JP2006022114A - Ｎ−アシルアミノアミドファミリー化合物と少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の組み合わせを含む化粧品用又は皮膚用組成物 - Google Patents

Ｎ−アシルアミノアミドファミリー化合物と少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の組み合わせを含む化粧品用又は皮膚用組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】
皮膚加齢及び／又は光加齢の徴候を改善するのに適した化粧品用又は皮膚用組成物及び、皮膚に適用する、頭皮を含む、ボディ又は顔の皮膚の美容処理方法を提供する。
【解決手段】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物と少なくとも１種のメタロプロテイナーゼ阻害化合物との組み合わせを含むことを特徴とする化粧品用又は皮膚用組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、化粧品用又は皮膚用組成物の分野に関する。本発明は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリー化合物のエラスターゼ阻害化合物と、マトリックスメタロプロテイナーゼの合成及び／又は放出及び／又は活性の少なくとも１種のアンタゴニストの組み合わせを含む、新規な化粧品用又は皮膚用組成物に関する。このような組成物は、好ましくは、それらのいくつかに関しては、皮膚の徴候が直接にＵＶに繰り返しさらされることにより誘発される慢性的な微小炎症プロセスの結果である、皮膚加齢及び／又は光加齢の徴候を改善するのに適している。
ヒトの皮膚は２つの区画、すなわち深部区画である真皮と表層区画である表皮からなる。天然のヒトの表皮は、主に３種の細胞型、すなわち、大部分を構成するケラチノサイトと、メラノサイトと、ランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、それ自身の機能により、皮膚組織体が果たす本質的な役割に寄与している。
真皮は表皮に堅牢な支持部を付与している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は主に線維芽細胞によって合成される成分から形成される、コラーゲン、エラスチン及び基底物質と呼ばれる物質とから構成される。白血球、肥満細胞又は組織マクロファージも含有している。さらに、真皮には血管と神経線維も交差している。
通常は化学的、物理的又は細菌由来であり得る表層皮膚のストレス中に、表皮の表層のケラチノサイトは、いくつかの皮膚浸入細胞を誘引するようにされた生物学的メディエイターを放出し、それら自身は一時的な局所的刺激が持続する原因となっていることが知られている。
このようにストレスを受けたケラチノサイトにより産生され得る生物学的メディエイターには、炎症部位に白血球を補充する因子である化学誘引性サイトカインであるケモカインが含まれ、これにはより詳細には好中球を補充する因子であるインターロイキン８(ＩＬ-８)が含まれる。
刺激を受け又は攻撃された部位に浸入したこのような細胞はついで酵素を放出し、そのなかに白血球エラスターゼを見出すことができる。なかでもこのような酵素の作用によって結合組織中の細胞外支持弾性線維が変化し、それによって皮膚弾性の低減に至るおそれがある。
さらに、カテプシンＧとの相乗作用で、白血球エラスターゼは、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を解離させうることもまた知られている。
よって、長期間のうちに、例えばＵＶに長時間さらされたり刺激性の薬剤によって生じる表層皮膚のマイクロストレスの蓄積により、皮膚本来の弾性の喪失度合いが多かれ少なかれ加速されるおそれがある。ついで、細胞外空間と下にある結合組織中の弾性線維により形成された配列が、漸次破壊され得る。その結果、真皮の弾性配列が変化した皮膚の加速した加齢(シワがあり及び／又は柔軟性が低下した皮膚)、並びにより目立ったシワ(より深いシワ)に至る。
さらに、真皮の耐性は膠原線維によってもまた確保されている。このような線維は互いにシールされた原線維からなり、よって１０種を越える様々な構造を形成している。真皮の耐性はまた全ての方向に互いに充填された膠原線維の絡み合いによる。膠原線維は皮膚及び／又は粘膜の弾性及び張りに寄与している。
膠原線維は絶えず再生されているが、このような再生は年齢と共に減少し、また真皮は薄くなってしまう。この真皮の薄層化は、また、病理的原因、例えばコルチコイドホルモンの分泌過多、ある種の病気また更にはビタミン欠乏症（ビタミンＣの場合は壊血病）にもよる。また、外的要因、例えば紫外線、タバコ又はある種の処理（例えば、グルココルチコイド、ビタミンＤ及びその誘導体）が、さらに、皮膚及びそのマトリックスタンパク質比率、より詳細にはコラーゲンに影響を及ぼすことが認識されている。
非常に耐性があるが、膠原線維はある種の酵素、いわゆるコラゲナーゼに敏感である。膠原線維が変化すると、たるみやシワのある外観の皮膚になるが、滑らかで引き締まった外観の皮膚を好む人々は常にこれらに抵抗しようとしている。
さらに、更年期における真皮に関する主な変化は、弾性組織が変化し、コラーゲンの割合と真皮の厚みが減少することである。これにより、更年期の女性の皮膚及び／又は粘膜はより薄くなる。そして、女性は、「乾燥肌」又は皮膚の突張感を感じたり、コジワが増加したり、表面の細かいシワが顕著に増加する感じを持つ。皮膚は触ると荒れた外観を呈する。最後に、皮膚の柔軟性が低減する。
(化学的、物理的、細菌的又は神経発生的な)皮膚ストレスの際に、ケラチノサイトは、皮膚組織に向けて血液区画のある種の炎症細胞を誘引可能な生物学的メディエイター(化学誘引性因子と称される)を放出する。このような細胞が、局所的な刺激の発生と、それに続く刺激の持続の原因である。
ストレスを受けたケラチノサイトにより産生され得る化学誘引性因子の中でも、インターロイキン８(ＩＬ-８)は、より詳細には、多核好中球を補充する因子である。刺激を受け又は攻撃された領域に浸入したこのような細胞は、白血球エラスターゼ及び他のプロテアーゼ(メタロプロテイナーゼ、プロテアーゼセリン等)を含む酵素を放出する。
このような酵素の作用により、結合組織中の細胞外支持弾性線維が変化する。カテプシンＧとの相乗作用で、白血球エラスターゼはまたケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を解離させることができる(Ludolph-Hauserら, Exp. Dermatol. 1999 8(1) 46-52)。近年、白血球エラスターゼは、そのフィブロネクチン改変活性のために、乾燥痂皮の保持と足の静脈潰瘍の生成の原因であるとされている(Herrick Ｓら, Lab. Invest. 1997(3) 281-288)。(例えば、日光に長時間さらされた結果として生じる)局所化した改変マイクロストレスの蓄積により、長期間のうちに皮膚本来の弾性の喪失が加速される結果になり得る。ついで、下にある結合組織の弾性線維と細胞外空間の配列が、漸次破壊される。この加速された変化は、エラスターゼの作用に弾性線維がより敏感であるということに特徴付けられる皮膚の正常な加齢プロセスに累積される(Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262(1)97-111)。
特表平１０−５１３１６８号公報 国際公開第９８／５５０７５号パンフレット 特開２０００−２５６１２２号公報 特開２００１−１３９４６６号公報 国際公開第９９／４５８９９号パンフレット 特開２０００−１１９１４４号公報
細胞間空間における弾性線維の改変活性を遅延化させるように分子を皮膚組織に導入可能であることは従来技術において知られている。
しかし、これは必ずしも満足のいくものではなかった。実際、原線維配列は複雑で、数多くの他の酵素活性が、エラスチンとコラーゲンを分解し、その結果、エラスチンと区別される部位を通して、コラーゲン-エラスチン(collageno-elastic)皮膚配列メッシュを破壊し組織崩壊させうる。このような酵素には、ゼラチンの形態をした変性コラーゲン(ＭＭＰ-９及びＭＭＰ-２等)又は天然のコラーゲン(ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-２及びＭＭＰ-３等)のいずれかを分解するようにされたゼラチナーゼ及びメタロプロテイナーゼが含まれる。
本発明に係る技術的解決手段は、エラスターゼ活性の調節因子(白血球エラスターゼを阻害するＮ-アシルアミノアミド誘導体)に加えて、皮膚マトリックス配列の整合性を妨害する他の酵素をまた調節可能な一又は複数の活性成分を、組成物の形態で導入することである。
このような新規な組み合わせは、日光にさらされている領域(頭皮、ボディ、顔、唇)を手入れするための化粧品用組成物、潰瘍のある領域を手入れするための化粧品用組成物、練り歯磨き又は口内洗浄剤、及び一般的にいわゆる「皮膚抗加齢」用化粧品用調製物で、その目的が支持組織及び皮膚のマトリックスエレメントの構造の時間生物学的破壊を遅延化することにあるもの全てに使用することができる。
従って、本発明の目的は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物と少なくとも１種のメタロプロテイナーゼ阻害剤との組み合わせを含むことを特徴とする、化粧品用又は皮膚用組成物を提供することにある。
本発明において「メタロプロテイナーゼ阻害剤」とは、マトリックスメタロプロテイナーゼの合成及び／又は放出及び／又は活性のアンタゴニスト化合物を意味するものと理解される。
本発明の他の目的は、以下に定義するような化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む、ボディ又は顔の皮膚の美容処理方法を提供することにある。
実際、式(Ｉ)の化合物はエラスターゼ活性の阻害活性を示し、よってそれらを弾性線維変化を制限する及び／又は該変化に抗するために使用することができることが見出されている。
従って、それらは組成物自体又は該組成物の調製に使用することができ、該化合物又は組成物は、皮膚加齢の徴候を予防的及び／又は治療的に処置するのに適している。
少なくとも１種のメタロプロテイナーゼ阻害剤とのＮ-アシルアミノアミド類の新規な組み合わせにより、コラーゲン分解に関与している酵素と、エラスチン分解に関与してる酵素との双方に対して効果をもたらすことにより、マトリックス組織の抗加齢効果を有意に強化することが可能になる。
本発明においては、エラスターゼ活性の調節因子(すなわち、白血球エラスターゼの酵素活性のＮ-アシルアミノアミド誘導体阻害剤)、{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸が、皮膚のメタロプロテイナーゼの活性、合成又は放出を阻害可能な一又は複数の活性剤と組み合わせられる。
得られた組成物は加齢による疾患を処置するのに適しており、及び／又はより詳細には皮膚加齢及び／又は光加齢の全ての徴候を処置するようになされている。
より好ましくは、この新規な組み合わせは、日光にさらされている領域(頭皮、ボディ、顔、唇)を手入れするための化粧品用調製物、及び一般的にいわゆる「抗皮膚加齢」用化粧品用調製物で、その目的が支持組織及び皮膚のマトリックスエレメントの構造の破壊を遅延化することにあるもの全てに使用される。
如何なる理論にも縛られるものではないが、本出願人は、皮膚の表層のケラチノサイトのレベルに、細胞間空間の弾性線維の改変活性を遅延可能な化合物を導入することで、表層皮膚のストレスの結果による皮膚加齢の加速現象を低減することができ、このような化合物とメタロプロテイナーゼ阻害剤とを組み合わせることで、それらの効果がかなり強化されると考えている。
好ましいＮ-アシルアミノアミド化合物
本発明において使用可能な化合物は、よって、次の式(Ｉ)：
Figure 2006022114
[上式中：
− Ｙ基はＯ又はＳを表し、
− Ｒ１基は：
(ｉ)水素原子、
(ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基で、Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
(ｉｉｉ)-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される基で；
Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
を表し；
− Ｒ２基は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６鎖の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
− Ｒ３基は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ) -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ) -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される基を表し、ここで：
−ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
−Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基であり、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
−Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素を表し；
− Ｘは、-ＯＨ；-ＯＲ４；-ＮＨ２；-ＮＨＲ４；-ＮＲ４Ｒ５；-ＳＲ４；-ＣＯＯＲ４；-ＣＯＲ４から選択される基であり；
ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、またＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；さらに該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；またここで該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；該Ｒ４及びＲ５基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す]
のものである。
このような定義にまた含まれるものは、前記化合物の無機又は有機酸塩類、並びに分離形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体である。
直鎖状、環状又は分枝状の炭化水素基とは、なかでもアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルケニル又はアルキニル型の基を意味している。
Ｒ３基に存在するＣ６Ｈ５基は芳香族の環状基として理解すべきものである。
好ましくは、Ｙ基は酸素を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基、又は水素を表す。特に、置換基は-ＯＨ；-ＯＲ；及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｒ１基は、-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。
好ましくは、Ｒ２基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
特に、置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ter-ブチル又はイソブチル基を表す。
好ましくは、Ｒ３基は、-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である基；もしくは-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である基を表す。
好ましくは、Ａは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基である。
Ａの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され、ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｂは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Ｂの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され、ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｒ３基は次の式：
Figure 2006022114
[ここでＡ及びＢは上述した意味を有する]
の一つから選択される基である。
より詳細には、二価のＡ基は、メチレン、エチレン、プロピレンであってよい。
Ｂ基は、好ましくは一又は複数のハロゲン、より詳細には塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、より好ましくは完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)、例えば過フッ化された、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である。最も好ましいものは、特にペルフルオロメチル基(-ＣＦ３)である。
より好ましくは、Ｘ基は、-ＯＨ又は-ＯＲ４基から選択される基を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｘ基は-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す。
特に好ましい化合物には：
− {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
− {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
− [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
− [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、及び
− [２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ]酢酸エチル、
が含まれる。
本発明の化合物は、当業者が自身の知識に基づき容易に調製することができる。より詳細には、カルボン酸、アルデヒド、アミノ化合物及びイソニトリルを、Ｕｇｉ反応に従い、互いに反応させることができる。
明らかに、本発明の化合物の合成の際には、出発化合物に存在する種々の基の性質に応じて、当業者であれば、いくつかの置換基をそれらが反応列に関与しないように確実に保護するであろう。
本発明の組成物に使用される化合物の量は、使用される化合物の種類、処置されるヒト及び／又は所望する効果に応じて、当業者により容易に決定され得る。一般的に、この量は、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％の範囲にある。
式(Ｉ)の化合物は、通常は、化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をさらに含有する化粧品用又は製薬用組成物を含む、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、ガレノス形態及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択できる。
一般的に、このような媒体は、無水又は水性であってよい。また、それは水相及び／又は脂肪相を含有してもよい。
好ましいメタロプロテイナーゼ阻害剤
本発明において、「メタロプロテイナーゼ阻害剤」とは、皮膚のメタロプロテイナーゼに対して阻害活性を示すあらゆる分子及び／又は植物又は細菌抽出物を意味する。
メタロプロテイナーゼは、より詳細にはY. HEROUYら, European Journal of Dermatology, n°3, vol.10, 2000年4-5月, 173-180頁に記載されている。
よって、メタロプロテイナーゼファミリーは、構造及び基質特異性に関する類似性に基づき、いくつかの明確に定義された群を有する(Woessner J.F., Faseb Journal, Vol.5, 1991, 2145)。このような群には、原線維コラーゲンを分解するようなコラゲナーゼ(ＭＭＰ-１すなわち間質コラゲナーゼ、ＭＭＰ-８すなわち好中球コラゲナーゼ、ＭＭＰ-１３すなわちコラゲナーゼ３、ＭＭＰ-１８すなわちコラゲナーゼ４)、ＩＶ型コラーゲン又は任意の形態の変性コラーゲンを分解するゼラチナーゼ(ＭＭＰ-２又はゼラチナーゼＡ(７２ｋＤａ)、ＭＭＰ-９すなわちゼラチナーゼＢ(９２ｋＤａ))、広範囲の活性スペクトルが細胞外マトリックスタンパク質、例えば糖タンパク質（フィブロネクチン、ラミニン）、プロテオグリカン等を示すストロメライシン(ＭＭＰ-３すなわちステロメライシン１、ＭＭＰ-１０すなわちストロメライシン２、ＭＭＰ-１１すなわちストロメライシン３)、マトリライシン(ＭＭＰ-７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ-１２)又は膜メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ-１４、ＭＭＰ-１５、ＭＭＰ-１６及びＭＭＰ-１７)さえも含まれ得る。
メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰｓ)は、活性部位において３つのシステイン残基及びメチオニンと配位結合した亜鉛原子を有し、中性のｐＨで基底層及び細胞外マトリックスの巨大分子成分（コラーゲン、エラスチン等）を分解するタンパク質分解酵素ファミリー（エンドプロテアーゼ）のメンバーである。このような酵素は生物界に非常に広く分布しているが、通常の生理学的状態、例えば器官の成長及び組織の再生の際に、微弱な発現であるが存在する。
しかしながら、ヒトにおけるそれらの過剰発現と活性化は、マトリックスの破壊及び再生に関与する数多くのプロセスに至る。これは、例えば細胞外マトリックスの抑制のない再吸収に至る。
よって、長期にわたって紫外線、より詳細にはＵＶＡ及び／又はＵＶＢにさらされると、コラゲナーゼの発現、特にＭＭＰ-１の発現を刺激するという影響が出てくる。これは、光誘発される皮膚加齢の要素の一つである。さらに、ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-２及びＭＭＰ-９の活性が年齢に応じて増加し、そのような増加が、細胞成長の遅延を伴って、皮膚の自然加齢に寄与することが知られている(ＷＯ９８／３６７４２)。
メタロプロテイナーゼは、不活性な形態(プロ酵素)で生成され分泌される。そのような不活性な形態、すなわち酵素原は、ついで、プロペプチド領域が除去されて細胞外環境において活性化される。このファミリーのメンバーは互いに活性化しうる。よって、ＭＭＰ活性の調節が、遺伝子発現レベル(転写及び翻訳)、酵素原形態の活性のレベル、又は活性形態の局部制御レベルで生じる。
ＭＭＰ活性の天然の制御因子は、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤すなわちＴＩＭＰ(メタロプロテイナーゼの組織阻害剤)である。しかしながら、ＭＭＰの発現は、成長因子、サイトカイン、癌遺伝子産物(ras, jun)又はマトリックス成分によってもまた調節される。
本発明においてメタロプロテイナーゼ阻害剤とは、遺伝子発現レベル(転写及び翻訳)、ＭＭＰ酵素原形態の活性化レベル、又は活性形態の局部制御レベルのいずれかでＭＭＰ活性を調節可能なあらゆる分子を意味する。
より好ましくは、本発明の組成物は、メタロプロテイナーゼ阻害剤が、ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-２、ＭＭＰ-３、ＭＭＰ-７、ＭＭＰ-９、ＭＭＰ-１１、ＭＭＰ-１２、ＭＭＰ-１３、ＭＭＰ-１４、ＭＭＰ-１５、ＭＭＰ-１６及びＭＭＰ-１７から選択されるメタロプロテイナーゼの阻害剤から選択されることを特徴としている。本発明のメタロプロテイナーゼ阻害剤は、メタロプロテイナーゼの天然阻害剤、特にメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(ＴＩＭＰ)、例えばＴＩＭＰ-１、ＴＩＭＰ-２、ＴＩＭＰ-３及びＴＩＭＰ-４の名称で従来から知られているペプチド(Woessner J.F., Faseb Journoal, 1991)であってよい。
あるいは、本発明での使用に適したメタロプロテイナーゼ阻害剤は、天然又は合成由来のＭＭＰ-１阻害剤であってもよい。「天然由来」とは、天然由来のエレメント、一般的には植物から様々な抽出方法を用いて得られる、様々な濃度の溶液の、あるいは純粋な状態のメタロプロテイナーゼ阻害剤を意味する。「合成由来」とは、化学合成によって得られる、純粋な状態又は種々の濃度の溶液としてのメタロプロテイナーゼ阻害剤を意味する。
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、メタロプロテイナーゼ阻害活性を有することが知られている、ウルソル酸又はカロチノイド又はビタミンＣ又はゲニステイン等のイソフラボン類を含む天然抽出物であってもよい(米国特許第６１３０２５４号)。
本発明の好ましい実施態様では、天然由来のメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばリコピン又はイソフラボンが使用される。メタロプロテイナーゼに対するリコピンの活性は欧州特許出願公開第１０９０６２８号に開示されている。
他の好ましい実施態様では、メタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＭＭＰ-１メタロプロテイナーゼ転写阻害剤、例えばレチノール又はその誘導体、レチノイン酸とその誘導体である。組み合わせられる阻害剤は、また、レチノイン酸とその誘導体、アダパレン(adapalene)又はまた類似ペプチド及び／又はブリティシュ・バイオテック(British Biotech)社から販売されているマリマスタット(Marimastat)((ＢＢ２５１６)＝[２Ｓ-[Ｎ４(Ｒ*), ２Ｒ*, ３Ｓ]]-Ｎ４[２,２-ジメチル-１-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル]-Ｎ１,２-ジヒドロキシ-３-(２-メチルプロピル)ブタンジアミン)、バチマスタット(Batimastat)((ＢＢ９４)＝[４-(Ｎ-ヒドロキシアミノ)-２Ｒ-イソブチル-３Ｓ-(チオフェン-２-イルチオメチル)-スクシニル]-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド)の誘導体、又はまた天然の生物学的阻害剤、例えばメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(ＴＩＭＰ)、並びにその構造的及び／又は機能的類似物、さらにはこのような天然阻害剤を合成及び／又は放出する誘導因子から選択できる。メタロプロテイナーゼの転写及び／又は合成に間接的に作用するサンスクリーン剤もまた本発明において有用である。
より好ましくは、本発明の組成物はメタロプロテイナーゼ阻害剤としてレチノールを含有する。
理想的には、日光にさらされている領域(頭皮、ボディ、顔、唇)を手入れするための化粧品用調製物、一般的に「皮膚抗加齢」化粧品用組成物で、その目的が支持組織及び皮膚のマトリックスエレメントの構造の時間生物学的破壊を遅延化することを目的とするもの全てにこのような新規な組み合わせを使用することができる。
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、好ましくは組成物の全重量に対して１０−１２〜５％、より好ましくは１０−１０〜２％である。明らかに、メタロプロテイナーゼ阻害剤が植物抽出物を含有する溶液の形態で存在している場合、当業者であればメタロプロテイナーゼの活性及び／又は合成及び／又は放出に対して予期される効果が得られるように、本発明の組成物中のそのような溶液の量を調節することができるであろう。
少なくとも１種のＮ-アシルアミノアミド化合物と少なくとも１種のメタロプロテイナーゼ阻害剤との組み合わせは、より詳細には、単独又は混合物として、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、特によって化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体を含有する化粧品用又は製薬用組成物に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物のガレノス形態及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択することができる。
一般的に、このような媒体は、無水又は水性であってよい。よって、それは水相及び／又は脂肪相を含有してもよい。
皮膚へ適用するためには、組成物は、特に、水性又は油性の溶液；ローション又はセラム型の分散液；水相に油相を分散させる(Ｏ／Ｗ)か、又は逆(Ｗ／Ｏ)によって得られるミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション；水性もしくは無水ゲル型又はクリーム型のソフトなコンシステンシーのエマルション又は懸濁液；マイクロカプセル又は微小粒子；イオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。
毛髪へ適用するためには、組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態；クリーム、ゲル、エマルション、フォームの形態；又は加圧された噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態にすることができる。
組成物が水性形態、特に水性分散液、エマルション又は溶液である場合、それは、水、花の水及び／又は鉱水を含み得る水相を含有可能である。
前記水相は、Ｃ１-Ｃ６モノアルコール及び／又はポリオール、例えばグリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコールをさらに含有することができる。
本発明の組成物がエマルションの形態である場合、それは、界面活性剤を、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１〜３０重量％の範囲の量でさらに含有していてもよい。また本発明の組成物は、オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン、脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール又はセチルアルコール、又はポリオールと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルから選択される、少なくとも１種の共乳化剤をさらに含有することができる。
本発明の組成物は、特に２５℃で液状の脂肪体(fatty bodies)からなる脂肪相、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来で、揮発性又は非揮発性の油；２５℃で固体状の脂肪体、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ；ペースト状の脂肪体；ガム；及びそれらの混合物をさらに含有可能である。
揮発性油は、一般的に２５℃で少なくとも０．５ミリバール(５０Ｐａ)に等しい飽和蒸気圧を有する油である。
脂肪相成分には：
− ３〜８、好ましくは４〜６のケイ素原子を有する環状揮発性シリコーン類、
− ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン型のシクロコポリマー類、
− ２〜９のケイ素原子を有する直鎖状揮発性シリコーン類、
− 揮発性の炭化水素系油、例えばイソパラフィン類、特にイソドデカン及びフッ化油、
− ポリ(Ｃ１-Ｃ２０)アルキルシロキサン類、特にトリメチルシリル末端基を有するもので、特に直鎖状のポリジメチルシロキサン類及びアルキルメチルポリシロキサン類、例えばセチルジメチコーン(ＣＴＦＡ名)、
− フッ化されていてもよい脂肪族及び／又は芳香族基、又は官能基、例えばヒドロキシル、チオール及び／又はアミン基で変性されたシリコーン類、
− フェニル化されたシリコーン油、
− 動物、植物又は鉱物由来の油、特に、ポリオールと脂肪酸のエステル類から形成される動物性又は植物性油、特に、流動トリグリセリド類、例えばヒマワリ、コーン、大豆、マロー、グレープシード、ゴマ、ヘーゼルナッツ、アプリコット、アルモンド又はアボカドの油；魚油、トリカプロカプリル酸グリセロール、又はＲ１が７〜１９の炭素原子を有する高級脂肪酸残基を表し、Ｒ２が３〜２０の炭素原子を有する分枝状の炭化水素性鎖を表す式Ｒ１ＣＯＯＲ２の植物性又は動物性油、例えばプルセリン(Purcellin)油；パラフィン油、流動パラフィン、ペルヒドロスクアレン、小麦胚芽、カロフィラム、ゴマ、マカダミア、グレープシード、菜種、コプラ、落花生、パーム、ヒマシ、ホホバ、オリブ又は穀物胚芽の油；脂肪酸エステル類；アルコール類；アセチルグリセリド類；アルコール又は多価アルコールのオクタノアート類、デカノアート類又はリシノレアート類；脂肪酸トリグリセリド類；グリセリド類；
− フッ化油及び過フッ化油；
− シリコーンガム類；
− 動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ類、例えばマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、流動パラフィン、オゾケライト、モンタンロウ；ミツロウ、ラノリンとその誘導体；キャンデリラロウ、オーリクリー及びモクロウ、ココアバター、コルク繊維又はサトウキビのロウ；２５℃で固体状の硬化油、２５℃で固体状のグリセリド類及び脂肪エステル類、オゾケライト；ポリエチレンロウ及びフィッシャー-トロプシュ合成法により得られるロウ；２５℃で固体状の硬化油；ラノリン；２５℃で固体状の脂肪エステル類；シリコーンロウ；又はフッ化ロウ、
が含まれる。
また、知られているように、本発明の組成物は当該分野で通常の構成剤(ビルダー)、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、活性剤、特に親水性又は親油性の化粧品用又は製薬用活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、顔料、真珠母、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤及び着色物質を含有してもよい。このような構成剤は、その性質に応じて、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体中に導入できる。
このような構成剤の種類及び量は、所望の提供形態の組成物が得られるように、当業者が自身の知識に基づいて選択できる。とにかく、当業者であれば、考慮される添加により本発明の組成物の有利な特性が変化しないか又は実質的に変化しないように留意して任意の補足的な化合物及び／又はその量を選択するであろう。
本発明の化粧品用又は製薬用組成物は、特に潰瘍のある領域又は特にＵＶにさらされる及び／又は刺激物質に接触することで生じる皮膚ストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメントするようになされた組成物の形態にすることができる。
従って、本発明の組成物は、特に：
− 頭皮を含む顔又はボディの皮膚を手入れ、トリートメント、洗浄又は保護するための製品、例えば顔又はボディのための(デイ、ナイト、保湿(hydrating))手入れ用組成物；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔のためのマット用(mating)組成物；炎症のある皮膚のための組成物；メークアップ除去用組成物；特に保湿性のあるボディミルク、場合によっては日焼け後用のボディミルク；
− 日光保護用、人工的にサンタン状態にする(自己サンタン)又は日焼け後の手入れ用組成物；
− 毛髪用組成物、特に日光保護用クリーム又はゲル；毛髪再生用又は発毛用組成物を含む頭皮の手入れ用組成物；駆虫用シャンプー：
− 顔の皮膚、ボディ又は唇のメークアップ製品、例えばファンデーションクリーム、ティントクリーム、頬又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗目の隈(アイリング)用スティック、コンシーラスティック、リップスティック、唇の手入れ製品；及び
− 口腔の衛生製品、例えば練り歯磨き又は口内洗浄剤；
の形態を示すことができる。
本発明の組成物は、抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、及び日光保護のための組成物、又は日焼け後用組成物としての、好ましい用途が見出されている。
また、本発明の目的は、少なくとも１種のメタロプロテイナーゼ阻害剤とＮ-アシルアミノアミドファミリーの化合物の組み合わせを含む化粧品用組成物を皮膚に適用し、接触させて放置し、場合によってはすすぐことを含む、ボディ又は顔の皮膚、特に頭皮を美容処理する工程を含む方法を提供することである。
本発明の美容処理方法は、上述した化粧品用組成物を、前記組成物の通常の使用技術に従い、適用することにより実施することができる。例えば：皮膚もしくは乾燥した毛髪へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は抗日光用組成物の適用；湿った毛髪への頭皮用ローションの適用、歯肉への練り歯磨きの適用。
次の実施例において、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチルの調製
Figure 2006022114
０．６３ｍｌのイソブチルアルデヒドと１ｍｌのトリフルオロメチルアミン(１．１５当量)を、撹拌しつつ１５ｍｌのメタノールに混合する。放置し、２０℃で１５分間反応させ、その後０．４６ｍｌの酢酸を添加(１．１５当量)し、２０℃で１０分間反応させる。ついで、０．８ｍｌの９５％イソシアノ酢酸エチル(１当量)を添加し、２０℃で４８時間反応させる。
ロトベーパー(rotovapor)を使用して反応媒体を濃縮し、残査をシリカカラムにより精製する(溶離剤：ヘプタン：３／酢酸エチル：７；Ｒｆ＝０．５)。
２．４５ｇのロウ質固体の形態の化合物が得られ、収率は９１％であった。
ＮＭＲ１Ｈ(２００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、１．３(３Ｈ；ｔ)、１．８(３Ｈ；ｓ)、２．３(１Ｈ；ｍ)、４．０(２Ｈ，ｑ)、４．２(２Ｈ；ｑ)、４．４(２Ｈ；ｄ)、７．３(１Ｈ；ｔ)、７．５(４Ｈ；ｍ)
実施例２
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸の調製
Figure 2006022114
実施例１で調製された２ｇの化合物を３０ｍｌのアセトンに溶解する。３０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、２０℃で６時間反応させる。ロトベーパーを使用して反応媒体を濃縮する。水性残査を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させる。
得られた残査を１０％エタノールで塩基性水混合物に溶解し、ついで濃ＨＣｌにより、再度ｐＨ２に酸性化する。ＣＨ２Ｃｌ２による新たな抽出を実施し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトベーパーにて真空下で濃縮して乾燥させる。
１．３ｇのわずかに明るい褐色の固体が得られ、収率は７０％であった。
ＮＭＲ１Ｈ(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、３．７(２Ｈ；ｍ)、１．８(４Ｈ；ｍ)、４．８(２Ｈ；ｄ)、７．６(４Ｈ；ｑ)、８．４(１Ｈ；ｔ)、１２．５(１Ｈ；ｓ)
実施例３
本発明の化合物の抗エラスターゼ活性を、インビトロでヒト白血球エラスターゼ(ＥＬＨ)と比較することにより測定する。
次の方法で試験を実施する：
ＥＬＨ(ｍｌ当たり４０ミリ単位)と０．１％の試験化合物を塗布したＭｅ-ＯＳＡＡＰＶ-ｐ-ＮＡ(メチル-Ｏ-スクシナート アラニン アラニン プロリン バリン-ｐ-ニトロアニリン)基質を３７℃で６０分間インキュベートする。
その後、コントロールエラスターゼ活性の阻害％を分光測光法により測定する。
試験した化合物は次のものである：
化合物Ａ：{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸
化合物Ｂ：(２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ)酢酸エチル
化合物Ｃ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
化合物Ｄ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル。
次の結果が得られた：
Figure 2006022114
同じ方法で、コントロールエラスターゼ活性の阻害％を、種々の濃度の化合物Ａに対して測定する。
次の結果が得られた：
Figure 2006022114
よって、化合物Ａは、少量であっても、強いエラスターゼ活性阻害を生じる。
実施例４
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＥＬＨ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価する。
次の方法で試験を実施する。
２人の異なるドナーから切断されたヒトの新鮮な皮膚を、予めエタノール溶液に入れられた、任意に０．１％の試験化合物と任意に１０μｇ／ｍｌのＥＬＨを含有する、２０μｌの緩衝液(ｐＨ７．４)により２０℃で２時間処理する。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセンテージをこのようにして評価する。
次の結果が得られた：
Figure 2006022114
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して有意な保護効果が生じることが見出された。
実施例５
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＥＬＨ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価する。
次の方法で試験を実施する。
３人の異なるドナーからの正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に取り替える。
皮膚の断片に、場合によっては培養培地１ｍｌ当たり０．５μｇのＥＬＨを添加する。
予めエタノール溶液に０．２重量％で入れられた５μｌの試験化合物を２日毎に添加する。
皮膚を３７℃で１０日間、生存させて維持する。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセンテージをこのようにして評価する。
次の結果が得られた：
Figure 2006022114
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して有意な保護効果が生じることが見出された。
実施例６
実施例２の化合物の活性を、ＵＶＡを照射(８Ｊ／ｃｍ２)した生存しているヒトの皮膚について評価する。
次の方法で試験を実施する。
４人の異なるドナーからの正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に取り替える。
予めエタノール溶液に０．２重量％入れられた５μｌの試験化合物を２日毎に皮膚の断片に添加する。
皮膚を３７℃で７日間、生存させて維持する。
皮膚を８Ｊ／ｃｍ２で一度照射する(ＲＭＸ-３Ｗ ビルバート-ローマット(Vilbert-Lourmat)ランプ)。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセンテージをこの方法で評価する。
次の結果が得られた：
Figure 2006022114
本発明の化合物は、皮膚の真皮表層に照射されたＵＶＡによる弾性線維の破壊に対して活性を有していることが見出された。
この化合物はまたコラーゲン保護に対して十分な効果を示す。
実施例７：局所適用用組成物
次のエマルションを従来の方法で調製する(重量％)：
Figure 2006022114
実施例９：顔の手入れ用クリーム
次の水中油型エマルションを従来の方法で調製する(重量％)：
Figure 2006022114
実施例９：顔用ミルク
次のミルクを従来の方法で調製する(重量％)：
Figure 2006022114
実施例１０：毛髪用ローション
次のローションを従来の方法で調製する(重量％)：
Figure 2006022114
このローションは、日光にさらされる前及び／又は後に、ＵＶの影響から保護するために、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
実施例１１：毛髪再生用ローション
次のローションを従来の方法で調製する(重量％)：
Figure 2006022114
この毛髪再生用ローションは脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。

Claims (23)

  1. Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物と少なくとも１種のメタロプロテイナーゼ阻害剤との組み合わせを含有し、上記Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物が、次の式(Ｉ)：
    Figure 2006022114
    [上式中：
    − Ｙ基はＯ又はＳを表し、
    − Ｒ１基は：
    (ｉ)水素原子、
    (ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基で、Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
    また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
    (ｉｉｉ)-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される基で；
    Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
    また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、さらに該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
    を表し；
    − Ｒ２基は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６鎖の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
    − Ｒ３基は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
    (ＩＩ) -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
    (ＩＩＩ) -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
    から選択される基を表し、ここで：
    −ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
    −Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基であり、
    ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
    また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
    −Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、
    ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
    また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素を表し；
    − Ｘは、-ＯＨ；-ＯＲ４；-ＮＨ２；-ＮＨＲ４；-ＮＲ４Ｒ５；-ＳＲ４；-ＣＯＯＲ４；-ＣＯＲ４から選択される基であり；
    ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；またＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；さらに該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；またここで該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；該Ｒ４及びＲ５基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す]
    の化合物、その無機又は有機酸塩類、分離形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体であることを特徴とする化粧品用又は皮膚用の組成物。
  2. 式(Ｉ)の化合物が：
    − Ｙ基が酸素を表し；及び／又は
    − Ｒ１基は置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基、又は水素を表し；及び／又は
    − Ｒ１の置換基が-ＯＨ；-ＯＲ；及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択され、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；及び／又は
    − Ｒ２基は置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；及び／又は
    − Ｒ２の置換基が-ＯＨ及び-ＯＲから選択され、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；及び／又は
    − Ｒ３基が、-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である基；もしくは-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である基を表し；及び／又は
    − Ｒ３のＡ基は置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基であり；及び／又は
    − Ｒ３のＢ基は置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基であり；及び／又は
    − Ａ及び／又はＢの置換基が-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され、ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；及び／又は
    − Ｘ基が-ＯＨ又は-ＯＲ４基から選択される基を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；及び／又は
    − ＸのＲ４の置換基が-ＯＨ又は-ＯＲから選択され、ここでＲは、置換、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す；
    ものである請求項１に記載の組成物。
  3. Ｒ１基が１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する炭化水素基であり、及び／又はＲ２基が１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する炭化水素基である請求項２に記載の組成物。
  4. 式(Ｉ)の化合物が：
    − Ｒ１基が-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表し；及び／又は
    − Ｒ２基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ter-ブチル又はイソブチル基を表し；及び／又は
    − Ｒ３基が次の式：
    Figure 2006022114
    [ここで、二価のＡ基はメチレン、エチレン、プロピレンであり、及び／又はＢ基は一又は複数のハロゲンで置換された、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である]
    の一つから選択される基を表し、
    − Ｘ基が-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す；
    ものである請求項１ないし３の何れか１項に記載の組成物。
  5. Ｒ３基において、Ｂ基は塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である請求項４に記載の組成物。
  6. Ｒ３基において、Ｂ基は完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である請求項５に記載の組成物。
  7. 式(Ｉ)の化合物が、次の化合物：
    − {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
    − {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
    − [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
    − [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
    − [２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ]酢酸エチル、
    から選択される、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物が、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％の範囲の量で存在している請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害化合物が、組成物の全重量に対して０．０００１〜５重量％の範囲の量で存在している請求項８に記載の組成物。
  10. メタロプロテイナーゼ阻害剤が、ＭＭＰ-１、ＭＭＰ-２、ＭＭＰ-３、ＭＭＰ-７、ＭＭＰ-９、ＭＭＰ-１１、ＭＭＰ-１２、ＭＭＰ-１３、ＭＭＰ-１４、ＭＭＰ-１５、ＭＭＰ-１６及びＭＭＰ-１７から選択されるメタロプロテイナーゼの活性及び／又は発現及び／又は合成の阻害剤から選択されることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. メタロプロテイナーゼ阻害剤がメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(ＴＩＭＰ)であることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の組成物。
    れか１項に記載の組成物。
  12. メタロプロテイナーゼの組織阻害剤が、ＴＩＭＰ-１、ＴＩＭＰ-２、ＴＩＭＰ-３又はＴＩＭＰ-４であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
  13. メタロプロテイナーゼ阻害剤が天然又は合成由来である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の組成物。
  14. メタロプロテイナーゼ阻害剤が、アダパレン又は類似ペプチド及び／又はマリマスタット、バチマスタットの誘導体、及び／又はカロチノイド、及び／又はサンスクリーン剤、及び／又はビタミンＣ、及び／又はイソフラボンから選択されることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の組成物。
  15. メタロプロテイナーゼ阻害剤が、レチノールとその誘導体、又はレチノイン酸とその誘導体、又はゲニステイン、又はダイドゼイン、又はリコピンから選択されることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の組成物。
  16. メタロプロテイナーゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して１０−１２〜５％であることを特徴とする請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の組成物。
  17. メタロプロテイナーゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して１０−１０〜２％であることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
  18. 潰瘍のある領域、又は皮膚のストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメントするようになされた化粧品用又は皮膚用組成物の形態をしている、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。
  19. ストレスもしくはマイクロストレスがＵＶにさらされる及び／又は刺激物質に接触することで生じるものである、請求項１８に記載の組成物。
  20. − 頭皮を含む顔又はボディの皮膚の手入れ、トリートメント、洗浄又は保護のための製品；
    − 日光保護用、人工的にサンタン状態にする(自己サンタン)又は日焼け後の手入れ用組成物；
    − 毛髪用組成物；
    − 顔の皮膚、ボディ又は唇のメークアップ製品；
    − 口腔衛生製品；
    の形態を示す、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。
  21. 顔又はボディのための(デイ、ナイト、保湿)手入れ用組成物；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔のためのマット用組成物；炎症のある皮膚のための組成物；日光保護用クリーム又はゲル；毛髪再生用又は発毛用組成物を含む頭皮の手入れ用組成物；ファンデーションクリーム、ティントクリーム、頬又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗目の隈用スティック、コンシーラスティック、リップスティック、リップケア製品；練り歯磨き又は口内洗浄剤；の何れかの形態を示す、請求項２０に記載の組成物。
  22. 抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、又は日光保護のための組成物、又は日焼け後用組成物の形態をしている、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の組成物。
  23. 請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む、ボディ又は顔の皮膚の美容処理方法。
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