DE60220594T2

DE60220594T2 - Kosmetische und dermatologische Zusammensetzung enthaltend ein N-Acylaminoamid-Derivat und einen Metalloproteinase-Inhibitor

Info

Publication number: DE60220594T2
Application number: DE60220594T
Authority: DE
Inventors: Lionel Breton; Yann Mahe
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2001-06-26
Filing date: 2002-06-26
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2022-06-27
Also published as: FR2826266B1; CA2391585A1; US7838020B2; ES2286215T3; EP1275372A1; US6884425B2; JP2006022114A; JP2003048809A; DE60220594D1; JP4086867B2; US20050142081A1; ATE364370T1; US20030044438A1; FR2826266A1; EP1275372B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen. Sie bezieht sich auf neue kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen, die eine Assoziation zwischen einer Inhibitorverbindung der Elastase der Familie der N-Acylaminoamide und wenigstens einem Antagonisten der Synthese und/oder der Freisetzung und/oder der Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen umfassen. Diese Zusammensetzung ist vorzugsweise dazu bestimmt, die Hautanzeichen der Alterung und/oder die Hautanzeichen der Lichtalterung, die bei bestimmten von ihnen direkt das Resultat eines chronischen mikroinflammatorischen Prozesses sind, der durch wiederholte Expositionen gegenüber UV induziert ist.
Die menschliche Haut besteht aus zwei Kompartimenten, das heißt einem Oberflächenkompartiment, der Epidermis, und einem tiefen Kompartiment, der Dermis.
Die natürliche humane Epidermis besteht hauptsächlich aus drei Zelltypen, die die Keratinozyten, die in der Mehrzahl sind, die Melanozyten und die Langerhans'schen Zellen sind. Jeder dieser Zelltypen trägt durch seine typischen Funktionen zu der essentiellen Rolle bei, die die Haut im Organismus spielt.
Die Dermis liefert einen festen Träger bzw. eine feste Stütze für die Epidermis. Sie stellt auch ihr Nährelement dar. Sie besteht hauptsächlich aus Fibroblasten und einer extrazellulären Matrix, die selbst in erster Linie aus Kollagen, Elastin und einer Substanz, die Grundsubstanz genannt wird, besteht, deren Bestandteile durch Fibroblasten synthetisiert werden. Man findet dort auch Leukozyten, Mastozyten oder auch Gewebemakrophagen. Sie ist auch von Blutgefäßen und Nervenfasern durchdrungen.
Man weiß, dass die Keratinozyten der Oberflächenschichten der Epidermis während eines oberflächlichen Hautstresses, der chemischen, physikalischen oder bakteriellen Ursprungs ist, biologische Mediatoren freisetzen, die die Fähigkeit besitzen, bestimmte Zellen, die in die Haut infiltrieren, anzuziehen, die selbst für das Auftreten einer vorübergehenden lokalen Irritation verantwortlich sind.
Unter den biologischen Mediatoren, die durch die Keratinozyten, die Stress unterliegen, produziert werden können, wird man die Chemokine nennen, die chemisch anziehend wirkende Cytokine sind, die für die Anziehung von Leukozyten an die inflammatorischen Stellen verantwortlich sind, von denen Interleukin 8 (IL-8) insbesondere für die Anziehung der Neutrophilen verantwortlich ist.
Diese Zellen, die die gereizten bzw. irritierten oder befallenen Bereiche infiltrieren, setzen dann Enzyme frei, unter denen man die leukozytäre Elastase nennen kann.
Insbesondere unter der Wirkung dieses Enzyms können die elastischen Fasern der extrazellulären Stütze des Bindegewebes abgebaut werden und ziehen somit eine Verringerung der Elastizität der Haut nach sich.
Im Übrigen ist auch bekannt, dass die leukozytäre Elastase in Synergie mit Kathepsin G die Integrität der Epidermis dissoziieren kann, indem sie die interkeratinozytären intrazellulären Räume vergrößert.
Somit kann die Summe der oberflächlichen Hautmikrostress-Ereignisse, zum Beispiel erzeugt durch eine längere Expositi on gegenüber UV oder irritierenden Mitteln, einen mehr oder weniger beschleunigten Verlust der natürlichen Elastizität der Haut mit sich bringen. Das durch die elastischen Fasern des darunter liegenden Bindegewebes und die extrazellulären Räume gebildete Netzwerk kann dann progressiv destrukturiert werden. Daraus folgt eine beschleunigte Alterung der Haut (faltige und/oder weniger weiche Haut) über eine Veränderung des elastischen Dermisnetzwerks sowie eine Akzentuierung der Falten (tiefere Falten).
Außerdem weiß man, dass die Festigkeit der Dermis (Lederhaut) auch durch Kollagenfasern sichergestellt wird. Diese Fasern bestehen aus ineinander eingebetteten Fibrillen, die mehr als zehn Typen unterschiedlicher Strukturen bilden. Die Festigkeit der Dermis ist auch durch Verflechtung der Kollagenfasern bedingt, die in allen Richtungen gegeneinander gepresst sind. Die Kollagenfasern sind an der Elastizität und Tonizität der Haut und/oder der Schleimhäute beteiligt.
Die Kollagenfasern werden immer wieder erneuert, allerdings nimmt diese Erneuerung mit dem Alter ab, was auch ein Dünnerwerden der Dermis mit sich bringt. Dieses Dünnerwerden der Dermis wird auch durch pathologische Ursachen hervorgerufen wie zum Beispiel durch Hypersekretion von Corticosteroiden, bestimmte Pathologien oder auch Vitaminmangel (z.B. Vitamin C-Mangel bei Skorbut). Es ist auch bekannt, dass extrinsische Faktoren wie ultraviolette Strahlen, Tabak oder bestimmte Behandlungen (zum Beispiel mit Glucocorticoiden, Vitamin D und Derivaten) auch eine Wirkung auf die Haut und auf ihren Gehalt an Matrixproteinen, insbesondere Kollagen, haben.
Obgleich die Kollagenfasern sehr beständig sind, sind sie gegenüber bestimmten Enzymen, die Kollagenasen genannt werden, empfindlich. Ein Abbau der Kollagenfasern bringt ein schlaffes und faltiges Aussehen der Haut mit sich, das der Mensch, der das Aussehen einer glatten und straffen Haut bevorzugt, seit jeher zu bekämpfen versucht.
In der Menopause sind darüber hinaus die Hauptmodifikationen, die die Dermis betreffen, eine Veränderung des elastischen Gewebes und eine Verringerung des Kollagengehalts und der Dermisdicke. Dies führt bei der Frau in der Menopause zu einem Dünnerwerden der Haut und/oder der Schleimhäute. Die Frau spürt dann eine Empfindung von „trockener Haut" oder von Haut, die zieht, und man stellt eine Betonung von feinen Oberflächenfalten und Oberflächenfältchen fest. Die Haut präsentiert beim Abtasten ein runzliges Aussehen. Schließlich weist die Haut eine verminderte Geschmeidigkeit auf.
Bei Hautstress (chemischer, physikalischer, bakterieller oder neurogener) setzen die Keratinozyten biologische Mediatoren (chemisch anziehend wirkende Faktoren genannt) frei, die die Fähigkeit besitzen, bestimmte inflammatorische Zellen des Blutkompartiments zum Hautgewebe hinzuziehen. Diese Zellen sind für die Genese, dann für den Unterhalt einer lokalen Reizung verantwortlich.
Unter den chemisch anziehend wirkenden Faktoren, die durch die gestressten Keratinozyten produziert werden können, ist Interleukin 8 (IL-8) ganz spezifisch für das Rekruitment von polynukleären Neutrophilen verantwortlich. Diese Zellen, die die gereizten oder betroffenen Bereiche infiltrieren, setzen dann Enzyme frei, unter denen die leukozytäre Elastase und andere Proteasen (Metalloproteinasen, Serinproteasen usw.) sind.
Unter der Wirkung dieses Enzyms werden die elastischen Fasern der extrazellulären Stütze des Bindegewebes abgebaut. In Synergie mit Kathepsin G kann die leukozytäre Elastase auch die Integrität der Epidermis dissoziieren, indem die interzellu lären interkeratinozytären Räume vergrößert werden (Ludolph-Hauser et al. Exp. Dermatol. 1999 8(1) 46–52). Kürzlich wurde der leukozytären Elastase zur Last gelegt, über ihre Abbauaktivität für Fibronectin bei der Aufrechterhaltung von Dekubitalgeschwüren und dem Überleben von Venengeschwüren der Beine beteiligt zu sein (Herrick s et al. Lab. Invest. 1997(3) 281–288). Die Summe an lokalisiertem Abbau-Mikrostress (Folge zum Beispiel einer langen Sonneneinwirkung) kann über lange Zeit zu einem beschleunigten Verlust der natürlichen Elastizität der Haut führen. Das Netzwerk der elastischen Fasern des darunter liegenden Bindegewebes und der extrazellulären Räume wird dann nach und nach destrukturiert. Dieser beschleunigte Abbau kann sich mit dem normalen Alterungsprozess der Haut, der durch eine größere Empfindlichkeit der elastischen Fasern gegenüber der Wirkung der Elastase gekennzeichnet ist, kombinieren (Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262(1) 97–111).
Im Stand der Technik ist bekannt, in das Hautgewebe Moleküle einzubringen, die fähig sind, die Abbauaktivität der elastischen Fasern der interzellulären Räume zu verlangsamen.
Dies ist aber nicht immer ausreichend. In der Tat ist das fibrilläre Netzwerk kompliziert und es können zahlreiche andere enzymatische Aktivitäten das Elastin und das Kollagen abbauen und in der Folge an einer anderen Stelle des Elastins die Maschen des elastischen Kollagenhautnetzwerks destrukturieren und desorganisieren. Unter diesen Enzymen nennen wir die Metalloproteinasen und Gelatinasen, die fähig sind, natives Kollagen abzubauen (wie MMP-1, MMP-2 und MMP-14) oder in Form von Gelatine denaturiertes Kollagen abzubauen (wie MMP-9 und MMP-2).
Die technische Lösung gemäß der Erfindung besteht darin, zusätzlich zu einem regulatorischen Element für die Elastaseak tivität (das N-Acylaminoamid-Derivat, Inhibitor der enzymatischen Aktivität der leukozytären Elastase) einen Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe, die fähig sind, auch die anderen enzymatischen Aktivitäten zu regulieren, die mit der Integrität des Hautmatrixnetzwerks interferieren, in der Form von Zusammensetzungen zuzuführen.
Diese neue Assoziation kann in kosmetischen Pflegepräparationen für Bereiche, die der Sonne ausgesetzt sind (Kopfhaut, Körper, Gesicht, Lippen), kosmetischen Pflegepräparationen für ulzerierte Bereiche, in Zahnpasten oder Mundspülungen und ganz allgemein in allen kosmetischen Präparationen, die als „gegen Hautalterung" bzw. „Haut-Anti-Aging" genannt werden, die das Ziel haben, die chronobiologische Destrukturierung der Stützgewebe und der Architektur der Hautmatrixelemente zu verlangsamen, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach eine kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Assoziation zwischen einer Inhibitorverbindung der Elastase der Familie der N-Acylaminoamide und wenigstens einem Inhibitor der Metalloproteinase umfasst.
Unter „Inhibitor der Metalloproteinase" versteht man im Sinne der Erfindung eine Antagonistenverbindung der Synthese und/oder der Freisetzung und/oder der Aktivität der Matrixmetalloproteinasen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in einem Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haut des Körpers oder des Gesichts, hier eingeschlossen die Kopfhaut, bei dem man eine kosmetische Zusammensetzung, wie sie oben definiert ist, auf die Haut anwendet.
Es wurde in der Tat festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) eine Inhibitoraktivität für die Aktivität der Elastasen zeigen und dass sie somit eingesetzt werden können, um den Abbau der elastischen Fasern zu begrenzen und/oder zu bekämpfen.
Daraus folgt, dass sie in der Herstellung einer Zusammensetzung oder für die Herstellung einer Zusammensetzung verwendet werden können, wobei die Verbindungen oder die Zusammensetzung dazu bestimmt sind, die Hautzeichen der Alterung in präventiver und/oder heilender Art zu behandeln.
Die neue Assoziation der N-Acylaminoamid-Verbindungen mit wenigstens einem Inhibitor der Metalloproteinase erlaubt es, die Wirkung gegen eine Alterung des Matrixgewebes signifikant zu verstärken, und zwar durch Bereitstellung einer gleichzeitigen Wirkung auf Enzyme, die beim Abbau des Elastins impliziert sind, und auf Enzyme, die beim Abbau des Kollagens impliziert sind.
Gemäß der Erfindung wird das Regulatorelement der Elastaseaktivität (das heißt das N-Acylaminoamid-Derivat als Inhibitor der enzymatischen Aktivität der leukozytären Elastase {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methyl-butyrylamino}essigsäure) mit einem Wirkstoff oder mit mehreren Wirkstoffen, der fähig ist/die fähig sind, die Aktivität, die Synthese oder die Freisetzung der Metalloproteinasen der Haut zu inhibieren, kombiniert.
Die erhaltene Zusammensetzung ist dazu bestimmt, die Störungen der Alterung zu behandeln, und/oder ist spezifischer dazu bestimmt, alle Hautanzeichen der Alterung oder der Photoalterung zu behandeln.
Diese neue Assoziation kann vorteilhafterweise in kosmetischen Pflegepräparationen für die Bereiche, die der Sonne ausgesetzt sind (Kopfhaut, Körper, Gesicht, Lippen) und in allgemeiner Art in allen kosmetischen Präparationen, die als „gegen Hautalterung" bezeichnet werden, die eine Verlangsamung der Destrukturierung der Stützgewebe und der Architektur der Hautmatrixelemente haben, verwendet werden.
Ohne eine Bindung an eine Theorie eingehen zu wollen, geht die Anmelderin davon aus, dass die Tatsache, auf der Ebene der Keratinozyten der Oberflächenschichten der Haut Verbindungen zuzuführen, die fähig sind, die Abbauaktivität für die elastischen Fasern der interzellulären Räume zu verlangsamen, es ermöglichen kann, dieses Phänomen der beschleunigten Alterung der Haut infolge von Oberflächenhautstress zu vermindern, und dass die Assoziation dieser Verbindungen mit einem Inhibitor der Metalloproteinase ihre Wirkungen beachtlich verstärkt.
Die Druckschrift US-A-5 234 909 beschreibt Zusammensetzungen, die Dipeptidamide enthalten, die von Glycylserin abgeleitet sind, für die Behandlung und die Pflege der Haut.
N-Acylaminoamid-Verbindungen
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen entsprechen der folgenden Formel (I)
in der:

– der Rest Y für O steht,
– der Rest R1 einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Gruppierung -OH oder -P(O)-(OR)₂, wobei R Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl darstellt, substituiert ist;
– der Rest R2 einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert-Butyl- oder Isobutylrest darstellt;
– der Rest R3 eine Gruppierung darstellt, die unter den folgenden Formeln ausgewählt ist:
in denen der zweiwertige Rest A ein Methylen, ein Ethylen, ein Propylen ist, der Rest B ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest ist, der mit einem oder mehreren Halogen(en) substituiert ist, insbesondere mit Chlor, Brom, Iod oder Fluor, und vorzugsweise vollständig halogeniert ist (perhalogeniert ist), wie perfluoriert ist; als besonders bevorzugt kann man den Perfluormethylrest (-CF₃) nennen;
– der Rest X einen Rest darstellt, ausgewählt aus -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -O-C₃H₇ oder -OC₄H₉, deren Salzen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, deren optischen Isomeren in isolierter Form oder als razemisches Gemisch.

Unter den besonders bevorzugten Verbindungen kann man nennen:

– {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methyl-butyrylamino}essigsäure,
– {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methyl-butyrylamino}essigsäureethylester,
– [2-(Acetylbenzylamino)-3-methylbutyrylamino]essigsäure,
– [2-(Acetylbenzylamino)-3-methylbutyrylamino]essigsäureethylester,
– (2-{Benzyl-[(diethoxyphosphoryl)-acetyl]-amino}-3-methylbutyrylamino)essigsäureethylester.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in einfacher Weise vom Fachmann auf der Basis seines Fachwissens hergestellt werden. Man kann insbesondere eine Carbonsäure, einen Aldehyd, eine Aminverbindung und ein Isonitril nach der Ugi-Reaktion miteinander reagieren lassen.
Selbstverständlich kann der Fachmann bei der Synthese der Verbindungen gemäß der Erfindung und in Abhängigkeit von der Natur der verschiedenen Reste, die an den Ausgangsverbindungen vorliegen, dafür sorgen, dass bestimmte Substituenten geschützt werden, damit sie die Folge der Reaktionen nicht stören.
Die Menge an Verbindung, die in den Zusammensetzungen gemäß der Verbindungen zu verwenden ist, kann vom Fachmann leicht als Funktion der Natur der verwendeten Verbindung, der zu behandelten Person und/oder der gesuchten Wirkung bestimmt wer den. Ganz allgemein kann diese Menge zwischen 0,00001 und 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und vorzugsweise zwischen 0,0001 und 5 Gew.-% liegen.
Die Verbindungen der Formel (I) können insbesondere in einer Zusammensetzung verwendet werden, die ein physiologisch annehmbares Medium umfasst, insbesondere in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung, die demnach darüber hinaus ein kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbares Medium umfasst.
Das physiologisch annehmbare Medium, in dem die Verbindungen gemäß der Erfindungen verwendet werden können, sowie seine Bestandteile, ihre Menge, die galenische Form der Zusammensetzung und ihr Herstellungsmodus können vom Fachmann auf der Basis seines allgemeinen Fachwissens als Funktion des Typs der gesuchten Zusammensetzung gewählt werden.
Dieses Medium kann im Allgemeinen wasserfrei oder wässrig sein. Es kann eine wässrige und/oder eine Fettphase umfassen.
Bevorzugte Inhibitoren von Metalloproteinasen
Unter „Inhibitor der Metalloproteinase" versteht man gemäß der Erfindung jedes Molekül und/oder jeden pflanzlichen oder bakteriellen Extrakt, das/der eine inhibitorische Aktivität für die Aktivität, die Synthese oder die Freisetzung der Metalloproteinasen der Haut aufweist.
Die Metalloproteinasen sind insbesondere in dem Artikel von Y. HEROUY et al., European Journal of Dermatology, Nr. 3, Bd. 10, April-Mai 2000, S. 173–180, beschrieben.
Die Familie der Metalloproteinasen besteht somit aus mehreren Gruppen, die auf der Basis ihrer Ähnlichkeit bezüglich Struk tur und Substratspezifität gut definiert sind (siehe Woessner J. F., Faseb Journal, Bd. 5, 1991, 2145). Unter diesen Gruppen kann man nennen: Die Kollagenasen, die dazu bestimmt sind, die fibrillären Kollagene abzubauen (MMP-1 oder interstitielle Kollagenase, MMP-8 oder Neutrophilenkollagenase, MMP-13 oder Kollagenase 3, MMP-18 oder Kollagenase 4), die Gelatinasen, die das Kollagen des Typs IV oder jede Form von denaturiertem Kollagen abbauen (MMP-2 oder Gelatinase A (72 kDa), MMP-9 oder Gelatinase B (92 kDa)), die Stromelysine (MMP-3 oder Stromelysin 1, MMP-10 oder Stromelysin 2, MMP-11 oder Stromelysin 3), deren großes Aktivitätsspektrum sich auf die Proteine der extrazellulären Matrix richtet wie auf die Glycoproteine (Fibronectin, Laminin), Proteoglycane usw., Matrilysin (MMP-7). Metalloelastase (MMP-12) oder auf die Membranmetalloproteinasen (MMP-14, MMP-15, MMP-16 und MMP-17).
Metalloproteinasen (MMPs) sind die Mitglieder einer Familie proteolytischer Enzyme (Endoproteasen), die ein Zinkatom koordiniert mit 3 Cysteinresten und mit einem Methionin in ihrer aktiven Stelle besitzen und die die makromolekularen Bestandteile der extrazellulären Matrix und der Basalmembranen mit neutralem pH (Kollagen, Elastin usw.) abbauen. Diese Enzyme, die in der lebenden Welt sehr stark verbreitet sind, sind in den normalen physiologischen Situationen wie Wachstum der Organe und Erneuerung der Gewebe vorhanden, aber schwach exprimiert. Ihre Überexpression beim Menschen und ihre Aktivierung sind jedoch mit zahlreichen Prozessen verbunden, die die Destrukturierung und die Remodellierung der Matrix implizieren. Dies bringt zum Beispiel eine nicht kontrollierte Resorption der extrazellulären Matrix mit sich.
Demnach hat eine längere Exposition gegenüber ultravioletten Strahlen, insbesondere ultravioletten Strahlen des Typs A und/oder B, die Wirkung einer Stimulation der Expression der Kollagenasen, insbesondere der MMP-1. Genau diese ist eine der Bestandteile der lichtinduzierten Hautalterung. Außerdem weiß man, dass die Aktivität der MMP-1, MMP-2 und MMP-9 mit dem Alter zunimmt und dass diese Erhöhung mit der Verlangsamung des zellulären Wachstums zur chronologischen Alterung der Haut beiträgt ( WO 98/36742 ).
Die Metalloproteinasen werden in inaktiver Form (Proenzym) produziert und sekretiert. Diese inaktiven Formen, die Zymogene genannt werden, werden dann in der extrazellulären Umgebung durch Eliminierung einer Propeptidregion aktiviert. Die Mitglieder dieser Familie können sich gegenseitig aktivieren. Die Regulierung der Aktivität der MMPs produziert sich demnach auf dem Niveau der Expression der Gene (Transkription und Translation), auf der Ebene der Aktivierung der Zymogenform oder auf der Ebene der lokalen Kontrolle der aktiven Formen.
Die natürlichen Regulatoren der Aktivität der MMPs sind die Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen oder TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases). Allerdings wird die Expression der MMPs auch durch die Wachstumsfaktoren, die Cytokine, die onkogenen Produkte (Ras, Jun) oder auch die Matrixbestandteile moduliert.
Unter Inhibitor der Metalloproteinase gemäß der Erfindung versteht man jedes Molekül, das fähig ist, die Aktivität der MMPs entweder auf der Ebene der Expression der Gene (Transkription und Translation) oder auf der Ebene der Aktivierung der zymogenen Form der MMPs oder auch auf der Ebene der lokalen Kontrolle der aktiven Formen zu regulieren.
Eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Metalloproteinase unter Inhibitoren der Metalloproteinasen ausgewählt ist, die ausgewählt sind unter MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16 und MMP-17.
Der Inhibitor der Metalloproteinase gemäß der Erfindung kann ein natürlicher Inhibitor von Metalloproteinasen sein, insbesondere ein Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen (TIMP) wie zum Beispiel die Peptide, die auf dem Fachgebiet unter den Bezeichnungen TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und TIMP-4 (Woessner J.F., Faseb Journal, 1991) bekannt sind.
Als Variante können die Inhibitoren von Metalloproteinasen, die für eine Verwendung in der vorliegenden Erfindung zweckmäßig sind, Inhibitoren von MMP-1 mit natürlicher oder synthetischer Herkunft sein. Unter „natürlicher Herkunft" versteht man den Inhibitor von Metalloproteinase im reinen Zustand oder in Lösung in verschiedenen Konzentrationen, der durch verschiedene Extraktionsverfahren aus einem Element, im Allgemeinen einer Pflanze, natürlicher Herkunft erhalten wurde. Unter „synthetischer Herkunft" versteht man den Inhibitor von Metalloproteinase im reinen Zustand oder in Lösung mit verschiedenen Konzentrationen, der durch chemische Synthese erhalten wurde.
Der Inhibitor von Metalloproteinase kann auch ein natürlicher Extrakt sein, der Ursolsäure oder Carotinoide oder Vitamin C oder Isoflavone enthält, wie Genistein, das für seine Inhibitoraktivität gegenüber Metalloproteinase bekannt ist ( US6130254 ).
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man einen Inhibitor der Metalloproteinase natürlicher Herkunft wie Lycopen oder ein Isoflavon. Die Aktivität von Lycopen auf die Metalloproteinasen wurde in der Patentanmeldung EP-A-1090628 beschrieben.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Inhibitor der Metalloproteinase ein Transkriptionsinhibitor der Metalloproteinase MMP-1 wie Retinol oder seine Derivate, Retinoesäure und ihre Derivate.
Die zu assoziierenden Inhibitoren können auch aus Retinoesäure und ihren Derivaten, Adapalen oder auch analogen Peptiden und/oder Derivaten von Batimastat ((BB 94) = [4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thiophen-2-ylthiomethyl)-succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid), Marimastat ((BB 2516) = [2S-[N4(R*),2R*,3S]]-N4[2,2-Dimethyl-1-[(methylamino)carbonyl]propyl]-N-1,2-dihydroxy-3-(2-methylpropyl)butandiamid), im Handel von der Firma British Biotech, oder aus natürlichen biologischen Inhibitoren wie den Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen (TIMPs) sowie strukturellen und/oder funktionellen Analoga, sogar den Induktoren der Synthese und/oder der Freisetzung dieser natürlichen Inhibitoren ausgewählt werden.
Die Sonnenfilter, die indirekt auf die Transkription und/oder Synthese von Metalloproteinasen wirken, sind gemäß der Erfindung ebenfalls verwendbar.
Bevorzugter wird eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung Retinol als Inhibitor der Metalloproteinase enthalten.
Idealerweise kann diese neue Assoziation in kosmetischen Pflegepräparationen für Bereiche, die der Sonne ausgesetzt sind (Kopfhaut, Körper, Gesicht, Lippen), und im Allgemeinen in allen kosmetischen Präparationen, die als „gegen Hautalterung bezeichnet werden, die die Aufgabe haben, die chronobiologische Destrukturierung der Stützgewebe und der Architektur der Hautmatrixelemente zu verlangsamen, verwendet werden.
Der Inhibitor der Metalloproteinase stellt vorzugsweise 10^–12 bis 5% und vorzugsweise 10^–10 bis 2% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Wenn der Inhibitor der Metalloproteinase in Form einer Lösung vorliegt, die einen Pflanzenextrakt enthält, wird der Fachmann selbstverständlich wissen, wie er die Menge dieser Lösung in der Zusammensetzung der Erfindung einzustellen hat, so dass die erwartete Wirkung auf die Aktivität und/oder die Synthese und/oder die Freisetzung der Metalloproteinasen erreicht wird.
Die Assoziation wenigstens einer N-Acylaminoamid-Verbindung und wenigstens eines Inhibitors der Metalloproteinase kann insbesondere allein oder als Gemisch in einer Zusammensetzung, die ein physiologisch annehmbares Medium umfasst, insbesondere in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung, die demnach darüber hinaus ein kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbares Medium umfasst, verwendet werden.
Das physiologisch annehmbare Medium, in dem die Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, sowie seine Bestandteile, seine Menge, die galenische Form der Zusammensetzung und ihr Herstellungsmodus können vom Fachmann auf der Basis seiner Fachkenntnis in Funktion des Typs der gesuchten Zusammensetzung ausgewählt werden.
Ganz allgemein kann dieses Medium wasserfrei oder wässrig sein. Es kann demnach eine wässrige Phase und/oder eine Fettphase umfassen.
Für eine Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung insbesondere die Form einer wässrigen oder öligen Lösung, einer Dispersion des Lotions- oder Serumstyps; von Emulsionen mit flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz des Milchtyps, erhalten durch Dispersion einer Fettphase in einer wässrigen Phase (Ö/W) oder umgekehrt (W/Ö), von Suspensionen oder Emulsionen mit weicher Konsistenz des Creme- oder Geltyps, die wässrige oder wasserfrei sind, von Mikrokapseln oder Mikropartikeln, von vesikulären Dispersionen des ionischen und/oder nicht-ionischen Typs haben.
Für eine Anwendung auf die Haare kann die Zusammensetzung in der Form wässriger, alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösungen; in der Form von Cremes, Gelen, Emulsionen, Schäumen; in der Form von Zusammensetzungen für ein Aerosol, das auch ein unter Druck stehendes Treibmittel umfasst, sein.
Wenn die Zusammensetzung sich in wässriger Form, insbesondere in Form einer wässrigen Dispersion, Emulsion oder Lösung, präsentiert, kann sie eine wässrige Phase umfassen, die Wasser, ein Blumenöl und/oder ein Mineralwasser umfassen kann.
Die wässrige Phase kann außerdem Alkohole wie zum Beispiel C₁-C₆-Monoalkohle und/oder Polyole wie Glycerin, Butylenglycol, Isoprenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol umfassen.
Wenn die Zusammensetzung gemäß der Erfindung sich in Form einer Emulsion präsentiert, kann sie gegebenenfalls außerdem ein oberflächenaktives Mittel, vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfassen. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch wenigstens ein Co-Emulgiermittel umfassen, das unter Monostearat von oxyethyleniertem Sorbitan, Fettalkoholen wie Stearylalkohol und Cetylalkohol, oder Estern von Fettsäuren und Polyolen wie Glycerylstearat, ausgewählt werden kann.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch eine Fettphase umfassen, die insbesondere aus Fettkörpern, die bei 25°C flüssig sind, zum Beispiel Öle tierischer, pflanzlicher, mineralischer oder synthetischer Herkunft, die flüchtig sind oder nicht; Fettkörpern, die bei 25°C fest sind, zum Beispiel Wachse tierischer, pflanzlicher, mineralischer oder synthetischer Herkunft; pasteusen Fettkörpern, Gummen, deren Gemischen, besteht.
Die flüchtigen Öle sind im Allgemeinen Öle, die bei 25°C einen Sättigungsdampfdruck von wenigstens 0,5 Millibar (oder 50 Pa) haben.
Unter den Bestandteilen der Fettphase kann man nennen:

– cyclische flüchtige Silikone, die 3 bis 8 Siliciumatome, vorzugsweise 4 bis 6, haben;
– Cyclopolymere des Dimethylsiloxan/Methylalkylsiloxan-Typs;
– die linearen flüchtigen Silikone, die 2 bis 9 Siliciumatome haben;
– die flüchtigen Kohlenwasserstofföle wie zum Beispiel die Isoparaffine und insbesondere Isododecan und fluorierte Öle;
– die (C₁-C₂₀)-Polyalkylsiloxane und insbesondere die mit terminalen Trimethylsilylgruppierungen; unter diesen kann man die linearen Polydimethylsiloxane und die Alkylmethylpolysiloxane wie Cetyldimethicon (CTFA-Name) nennen;
– die Silikone, die durch aliphatische und/oder aromatische, gegebenenfalls fluorierte, Gruppierungen oder durch funktionelle Gruppierungen wie Hydroxyl-, Thiol- und/oder Amin-Gruppierungen modifiziert sind;
– die phenylierten Silikonöle;
– die Öle tierischer, pflanzlicher oder mineralischer Herkunft und insbesondere die tierischen oder pflanzlichen Öle, die von Estern von Fettsäure und Polyolen gebildet werden, insbesondere flüssige Triglyceride, zum Beispiel Sonnenblumen-, Mais-, Soja-, Kürbis-, Traubenkern-, Sesam-, Nuss-, Aprikosen-, Mandel- oder Avocadoöl; Fischöl, Glycerintricaprocaprylat oder pflanzliche oder tierische Öle der Formel R1COOR₂, worin R₁ den Rest einer höheren Fettsäure mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, zum Beispiel Purcellinöl; Paraffin-, Vaseline-, Perhydrosqualenöl, Weizenkeimöl, Calophyllumöl, Sesamöl, Macadamiaöl, Traubenkernöl, Rapsöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Palmöl, Rizinusöl, Jojobaöl, Olivenöl oder Getreidekeimöl; Fettsäureester; Alkohole; Acetylglyceride; Octanoate, Decanoate oder Ricinoleate von Alkoholen und Polyalkoholen, Triglyceride von Fettsäuren; Glyceride;
– fluorierte und perfluorierte Öle;
– Silikongummis;
– Wachse tierischer, pflanzlicher, mineralischer oder synthetischer Herkunft wie mikrokristalline Wachse, Paraffin, Petrolatum, Vaseline, Ozokerit, Montanwachs; Bienenwachs, Lanolin und seine Derivate; Candellila-, Ouricury-, Carnauba-, Japan-Wachs, Kakaobutter, die Wachse von Korkfasern oder Zuckerrohr; die hydrierten Öle, die bei 25°C fest sind, die Ozokerite, die Fettester und die Glyceride, die bei 25°C fest sind; die Polyethylenwachse und die Wachse, die durch Fischer-Tropsch-Synthese erhalten werden; hydrierte Öle, die bei 25°C fest sind; Lanoline; Fettester, die bei 25°C fest sind; die Silikonwachse; die fluorierten Wachse.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann in bekannter Art die Adjuvanzien umfassen, die auf dem betreffenden Gebiet üblich sind, wie zum Beispiel hydrophile oder lipophile Geliermittel, hydrophile oder lipophile Additive, Wirkstoffe, insbesondere hydrophile oder lipophile kosmetische oder pharmazeutische, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfüms, Füllstoffe, Pigmente, Perlmutt, UV-Filter, Ab sorptionsmittel für Geruch und Färbemittel. Diese Adjuvanzien können entsprechend ihrer Natur in die Fettphase, in die wässrige Phase und/oder in Lipidkügelchen eingeführt werden.
Die Natur und die Menge dieser Adjuvanzien können vom Fachmann auf der Basis seines Fachwissens so gewählt werden, dass die gewünschte Präsentationsform für die Zusammensetzung erhalten wird. Gegebenenfalls wird der Fachmann dafür sorgen, dass alle optionalen komplementären Verbindungen und/oder ihre Menge so gewählt werden, dass die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch den ins Auge gefassten Zusatz nicht oder im Wesentlichen nicht verändert werden.
Die kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können sich in Form einer Zusammensetzung präsentieren, die zur Pflege und/oder zur Behandlung der Bereiche bestimmt ist, die ulzeriert sind oder Hautstress oder Hautmikrostress unterworfen waren, der insbesondere durch eine Exposition gegenüber UV und/oder das Inkontaktbringen mit einem irritierenden Produkt erzeugt wurde.
So können sich die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung insbesondere in der Form:

– eines Produktes zur Pflege, Behandlung, Reinigung oder zum Schutz der Haut des Gesichts oder des Körpers, hier eingeschlossen die (behaarte) Kopfhaut, wie zum Beispiel einer Zusammensetzung zur Pflege (für Tag, Nacht, hydratisierend) des Gesichts oder des Körpers; einer Anti-Falten-Zusammensetzung oder einer Anti-Age-Zusammensetzung für das Gesicht; einer mattierenden Zusammensetzung für das Gesicht; einer Zusammensetzung für die irritierte Haut; einer Zusammensetzung zum Abschminken; einer Milch für den Körper, insbesondere hydratisierend, gegebenenfalls zur Anwendung nach dem Sonnen;
– einer Sonnenschutzzusammensetzung, einer Zusammensetzung zur künstlichen Bräunung (Selbstbräunungsmittel) oder einer Zusammensetzung zur Pflege nach dem Sonnen;
– einer Haarpflegezusammensetzung und insbesondere einer Sonnenschutzcreme oder eines Sonnenschutzgels;
– einer Zusammensetzung zur Pflege der Kopfhaut, insbesondere gegen Haarausfall oder für das Wiedersprießen der Haare; eines antiparasitären Shampoos;
– eines Make-up-Produkts für die Haut des Gesichts, des Körpers oder der Lippen, zum Beispiel eine Grundierung, eine getönte Creme, Schminke für Wangen oder Augenlider oder lockeres oder kompaktes Puder, ein Stift gegen Augenringe, ein Deckstift, ein Lippenstift, eine Lippenpflege;
– eines buccalen Hygieneprodukts, wie zum Beispiel Zahnpasta oder Mundspülung,

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung finden als Zusammensetzung zur Pflege der Haut des Gesichts vom Anti-Falten-Typ oder vom Anti-Age-Typ und als Sonnenschutzzusammensetzung oder Zusammensetzung zur Anwendung nach dem Sonnen bevorzugte Anwendung.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haut des Körpers oder des Gesichts, hier eingeschlossen die Kopfhaut bzw. die behaarte Kopfhaut, bei dem man eine kosmetische Zusammensetzung, die eine Assoziation zwischen einer Verbindung der Familie der N-Acylaminoamide und wenigstens einem Inhibitor der Metalloproteinase umfasst, auf die Haut aufträgt, sie im Kontakt mit dieser lässt und dann gegebenenfalls abspült.
Das Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Erfindung kann insbesondere verwendet werden, indem die kosmetischen Zusammensetzungen, wie die oben definierten, gemäß der üblichen Verwendungstechnik für diese Zusammensetzungen angewendet werden. Beispielsweise Auftragung von Cremes, Gelen, Seren, Lotionen, Milch zum Abschminken oder von Sonnenschutzzusammensetzungen auf die Haut oder auf die trockenen Haare; Auftragung einer Lotion für die Kopfhaut auf angefeuchtete Haare; Auftragung von Zahnpasta auf das Zahnfleisch.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen detaillierter erläutert.
Beispiel 1
Herstellung des {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methylbutyrylamino}essigsäureethylesters der Formel:
Man mischt 0,63 ml Isobutyraldehyd und 1 ml Trifluormethylphenylamin (1,15 Äq.) in 15 ml Methanol unter Rühren. Man lässt 15 Minuten bei 20°C reagieren, dann fügt man 0,46 ml Essigsäure (1,15 Äq.) hinzu und lässt 10 Minuten bei 20°C reagieren. Dann fügt man 0,8 ml Isocyanoessigsäureethylester mit 95% (1 Äq.) hinzu und lässt 48 Stunden bei 20°C reagieren.
Man konzentriert das Reaktionsmedium am Rotationsverdampfer und reinigt den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Heptan: 3/Ethylacetat: 7; Rf = 0,5).
Man erhält 2,45 g Verbindung in Form eines harzigen Feststoffs mit einer Ausbeute von 91%.
¹H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ ppm: 0.9 (6H; q), 1.3 (3H; t), 1.8 (3H; s), 2.3 (1H; m), 4.0 (2H; q), 4.2 (2H; q), 4.4 (2H; d), 7.3 (1H; t), 7.5 (4H; m)
Beispiel 2
Herstellung von {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methylbutyrylamino}essigsäure der Formel:
Man solubilisiert 2 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 30 ml Aceton. Dann fügt man 30 ml 2N Natriumcarbonatlösung hinzu und lässt während 6 Stunden bei 20°C reagieren. Man konzentriert das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer. Man säuert die verbleibende wässrige Phase durch Zusatz von konzentrierter HCl auf pH 2 an, dann extrahiert man mit CH₂Cl₂.
Die organische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat zur Trockne konzentriert.
Man erhält einen Rückstand, der durch ein Gemisch aus basischem Wasser mit 10% Ethanol solubilisiert wird, dann durch Zusatz von konzentrierter HCl erneut auf pH 2 angesäuert wird. Man extrahiert ein weiteres Mal mit CH₂Cl₂ und man trocknet die organische Phase auf Natriumsulfat, man filtriert und man konzentriert am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockne.
Man erhält 1,3 g der Verbindung in Form eines klaren, leicht kastanienfarbenen Feststoffs mit einer Ausbeute von 70%.
¹H-NMR (200 MHz; DMSO) δ ppm: 0.9 (6H; q), 3.7 (2H; m), 1.8 (4H; m), 4.8 (2H; d), 7.6 (4H; m), 8.4 (1H; t), 12.5 (1H; s)
Beispiel 3
Man bestimmt in vitro die Antielastaseaktivität von Verbindungen gemäß der Erfindung gegen humane leukozytäre Elastase („l'elastase leucocytaire humaine") (ELH).
Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Ein Substrat Me-OSAAPV-p-NA (Methyl-O-succinat-alanin-alanin-prolin-valin-p-nitroanilid), auf das ELH (40 Millieinheiten pro ml) und 0,1% der zu testenden Verbindung aufgetragen sind, wird bei 37°C während 60 Minuten inkubiert.
Dann bestimmt man durch Spektralphotometrie die prozentuale Inhibierung (% Inhibierung) der Vergleichselastaseaktivität.
Die getesteten Verbindungen sind die folgenden:

Verbindung A: {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methylbutyrylamino}essigsäure
Verbindung B: (2-{Benzyl-[(diethoxyphosphoryl)-acetyl]-amino}-3-methylbutyrylamino)essigsäureethylester
Verbindung C: [2-(Acetylbenzylamino)-3-methylbutyrylamino]essigsäure
Verbindung D: [2-(Acetylbenzylamino)-3-methylbutyrylamino]essigsäureethylester

Man erhält die folgenden Resultate:

Verbindung (Konzentration: 0,1%) % Inhibierung, bezogen auf die Vergleichselastaseaktivität

Verbindung A 67%

Verbindung B 17%

Verbindung C 20%

Verbindung D 13%
Man bestimmt in der gleichen Weise die % Inhibierung, bezogen auf die Vergleichselastaseaktivität, für die Verbindung A in verschiedenen Konzentrationen.
Man erhält die folgenden Resultate:

Konzentration der Verbindung A % Inhibierung, bezogen auf die Vergleichselastaseaktivität

0,01% 53%

0,05% 50%

0,1% 68%

0,2% 68%
Die Verbindung A ruft demnach eine starke Inhibierung der Elastaseaktivität selbst in schwacher Menge hervor.
Beispiel 4
Man evaluiert ex vivo die Aktivität der Verbindung des Beispiels 2 auf lebende humane Haut, die mit humaner leukozytärer Elastase (ELH) behandelt worden war.
Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Frische Schnitte menschlicher Haut, die von 2 unterschiedlichen Spendern stammen, werden während 2 Stunden bei 20°C mit 20 μl Pufferlösung (pH 7,4), die gegebenenfalls 10 μg/ml ELH und gegebenenfalls 0,1% der zu testenden Verbindung, die gegebenenfalls vorher in Ethanol in Lösung gebracht worden war, umfasst, behandelt.
Die elastischen Fasern werden mit (+)-Catechin blau gefärbt und morphometrisch durch computergestützte Bildanalyse quantifiziert. Auf diese Weise wird der mittlere Prozentwert der Dermisoberfläche, die mit elastischen Fasern besetzt ist, evaluiert.

Man erhält die folgenden Resultate:

	% Oberfläche, mit elastischen Fasernbesetzt
	Haut 1	Haut 2
Vergleich (nicht behandelte Haut)	12,7%	15,25%
Haut, behandelt mit ELH	4,85%	6,85%
Haut, behandelt mit ELH + Verbindung des Beispiels 2	13,95%	11,85%

Man stellt so fest, dass die Verbindung gemäß der Erfindung einen signifikanten Schutz der Haut gegenüber der Zerstörung der elastischen Fasern, der durch Elastase induziert wird, bildet.
Beispiel 5
Man evaluiert ex vivo die Aktivität der Verbindung des Beispiels 2 auf lebende menschliche Haut, die mit humaner leukozytärer Elastase (ELH) behandelt war.
Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Fragmente normaler menschlicher Haut, die von drei verschiedenen Spendern stammen, werden in Einsätze gelegt, die in Kulturvertiefungen positioniert sind. Auf den Boden der Vertiefungen gibt man Kulturmedium, supplementiert mit Antibiotika. Eine Passage erfolgt durch langsame Diffusion zwischen den zwei Kompartimenten durch eine poröse Membran (Porengröße: 12 μm).
Auf die Hautfragmente gibt man gegebenenfalls 0,5 μg ELH pro ml Kulturmedium.
Alle zwei Tage gibt man auf 5 μl der zu testenden Verbindung, die vorher mit 0,2 Gew.-% in Ethanol gelöst worden war, zu.
Die Hautfragmente werden während 10 Tagen bei 37°C am Leben gehalten.
Die elastischen Fasern werden mit (+)-Catechin blau gefärbt und morphometrisch durch computergestützte Bildanalyse quantifiziert. So wird der mittlere Prozentwert der Dermisoberfläche, die mit elastischen Fasern besetzt ist, evaluiert.
Man erhält die folgenden Resultate:

% Oberfläche, mit elastischen Fasern besetzt

Vergleich (nicht behandelte Haut) 7,4%

Haut, behandelt mit ELH 5,1%

Haut, behandelt mit ELH + Verbindung des Beispiels 2 7,1%
Demnach stellt man fest, dass die Verbindung gemäß der Erfindung einen deutlichen Schutz für die Haut gegenüber der Zerstörung der elastischen Fasern, die durch Elastase induziert wird, bildet.
Beispiel 6
Man evaluiert die Aktivität der Verbindung des Beispiels 2 auf lebende humane Haut, die durch UVA (8 J/cm²) bestrahlt worden war.
Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Fragmente normaler menschlicher Haut, die von vier verschiedenen Spendern stammen, werden in Einsätze gelegt, die in Kulturvertiefungen positioniert sind. Man gibt mit Antibiotika supplementiertes Kulturmedium auf den Boden der Vertiefungen. Eine Passage erfolgt durch langsame Diffusion zwischen den zwei Kompartimenten durch eine poröse Membran (Porengröße: 12 μm).
Das Kulturmedium wird alle drei Tage erneuert.
Auf die Hautfragmente gibt man alle zwei Tage 5 μl einer 0,2%igen Lösung der zu testenden Verbindung als Lösung in Ethanol.
Die Hautfragmente werden während 7 Tagen bei 37°C am Leben gehalten.
Die Hautfragmente werden einmal mit 8 J/cm² bestrahlt (Lampe Vilbert-Lourmat RMX-3W).
Die elastischen Fasern werden mit (+)-Catechin blau gefärbt und morphometrisch durch computergestützte Bildanalyse quantifiziert. Der mittlere Prozentwert der Dermisoberfläche, die durch die elastischen Fasern besetzt ist, wird auf diese Weise evaluiert.

Man erhält die folgenden Resultate:

	morphometrische Analyse der elastischen Fasern (Oberflächendermis)	morphometrische Analyse des Kollagens (Oberflächendermis)
nicht behandelte Haut	6,75%	87%
Haut, behandelt durch UVA (8 J/cm²)	3,9%	81%
Haut, behandelt durch UVA (8 J/cm²) + Verbindung	6,8%	92%

Man stellt fest, dass die Verbindung gemäß der Erfindung eine gute Aktivität gegenüber dem Abbau der elastischen Fasern in der Oberflächendermis der Haut, die durch UVA bestrahlt wurde, hat.
Diese Verbindung hat auch eine adäquate Wirkung auf den Schutz des Kollagens.
Beispiel 7: Zusammensetzung zur topischen Anwendung

In klassischer Art stellt man die folgende Emulsion her (Gew.-%):

– Verbindung des Beispiels 1	1%
– Retinol	0,1%
– Propylenglycolisostearat	13%
– Polyethylenglycol (8 OE)	5%
– Propylenglycol	3%
– Pentylenglycol	3%
– Gylcerylstearat und Polyethylenglycolstearat (100 OE)	5%
– Monostearat von oxyethyleniertem Sorbitan (20 OE)	0,5%
– oxyethylenierter (20 OE), oxypropylenierter (5 OP) Cetylalkohol	1%
– Geliermittel	0,5%
– C₁₂-₁₅-Alkylbenzoate	4%
– Ethanol	3%
– Natriumhydroxid	0,12%
– Konservierungsmittel	qs
– Wasser	qsp 100%

Beispiel 8: Pflegecreme für das Gesicht

Man stellt die folgende Öl-in-Wasser-Emulsion in klassischer Art her (Gew.-%):

– Verbindung des Beispiels 2	1%
– Lycopen (in Form von Lycomato^® mit 10% Lycopen in einem Tomaten-Resinoid, im Handel von Lycored^®)	0,001%
– Glycerylstearat	2%
– Polysorbat 60 (Tween 60^®, verkauft von der Firma ICI)	1%
– Stearinsäure	1,4%
– Triethanolamin	0,7%
– Carbomer	0,4%
– flüssige Fraktion von Shea-Butter	12%
– Perhydrosqualen	12%
– Antioxidans	qs
– Parfüm	qs
– Konservierungsmittel	qs
– Wasser	qsp 100%

Beispiel 9: Milch für das Gesicht

Man stellt die folgende Milch in der klassischen Art her (Gew.-%):

– Vaselineöl	7%
– Genistein	0,2%
– Verbindung des Beispiels 2	1%
– Glycerinmonostearat, Polyethylenglycol (100 OE)-stearat	3%
– Carboxyvinylpolymer	0,4%
– Stearylalkohol	0,7%
– Sojaproteine	3%
– NaOH	0,4%
– Konservierungsmittel	qs
– Wasser	qsp 100%

Beispiel 10: Haarlotion
Man stellt die folgende Lotion in der klassischen Art her (Gew.-%):

– Verbindung des Beispiels 1 1%

– Retinol 0,01%

– Propylenglycol 23%

– Ethanol 55%

– Wasser qsp 100%
Man kann diese Lotion auf die Kopfhaut von Personen mit Alopezie vor und/oder nach Exposition gegenüber der Sonne auftragen, um die Wirkungen des UV zu verhindern.
Beispiel 11: Lotion gegen Haarausfall

Man stellt die folgende Lotion auf klassische Weise her (Gew.-%):

– Verbindung des Beispiels 2	1%
– Lycopen (in Form von Lycomato^® mit 10% Lycopen in Tomaten-Resinoid, von Lycored^® im Handel)	0,0001%
– Propylenglycol	23%
– Ethanol	55%
– Aminexil	1,5%
– Wasser	qsp 100%

Diese Lotion gegen Haarausfall kann man auf die Kopfhaut der Personen mit Alopezie anwenden.

Claims

Kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung, umfassend eine Assoziation zwischen einer Inhibitorverbindung der Elastase der Familie der N-Acylaminoamide und wenigstens einer Inhibitorverbindung der Metalloproteinase, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibitorverbindung der Familie der N-Acylaminoamide eine Verbindung der Formel (I) ist:
in der – Y für Sauerstoff steht, – der Rest R1 einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Gruppierung -OH oder -P(O)-(OR)₂, wobei R Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl darstellt, substituiert ist; und/oder – der Rest R2 einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert-Butyl- oder Isobutylrest darstellt; und/oder – der Rest R3 eine Gruppierung darstellt, die unter den folgenden Formeln ausgewählt ist:
in denen der zweiwertige Rest A ein Methylen, ein Ethylen, ein Propylen ist und/oder der Rest B ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest ist, der mit einem oder mehreren Halogen(en) substituiert ist, insbesondere mit Chlor, Brom, Iod oder Fluor, und vorzugsweise vollständig halogeniert ist (perhalogeniert ist), wie perfluoriert ist, insbesondere der Perfluormethylrest (-CF₃) ist; – der Rest X einen Rest darstellt, ausgewählt aus -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -O-C₃H₇ oder -OC₄H₉, ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, ihre optischen Isomere in isolierter Form oder als racemisches Gemisch ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: – {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methyl-butyrylamino}essigsäure, – {2-[Acetyl-(3-trifluormethylphenyl)-amino]-3-methyl-butyrylamino}essigsäureethylester, – [2-(Acetylbenzylamino)-3-methylbutyrylamino]essigsäure, – [2-(Acetylbenzylamino)-3-methylbutyrylamino]essigsäureethylester, – (2-{Benzyl-[(diethoxyphosphoryl)-acetyl]-amino}-3-methylbutyrylamino)essigsäureethylester.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Inhibitorverbindung der Elastase der Familie der N-Acylaminoamide in einer Menge zwischen 0,00001 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und vorzugsweise zwischen 0,0001 und 5 Gew.-%, vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Metalloproteinase ausgewählt ist unter einem Inhibitor der Aktivität und/oder der Expression und/oder der Synthese der Metalloproteinase, ausgewählt unter MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16 und MMP-17.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Metalloproteinase ein Gewebeinhibitor der Metalloproteinasen (TIMP) wie die Peptide, die unter den Bezeichnungen TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und TIMP-4 bekannt sind, ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Metalloproteinase natürlicher oder synthetischer Herkunft ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Metalloproteinase ausgewählt ist aus Adapalen oder analogen Peptiden und/oder Derivaten von Batimastat, Marimastat und/oder Carotinoiden und/oder Sonnenfiltern und/oder Vitamin C und/oder Isoflavonen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Metalloproteinase ausgewählt ist unter Retinol und seinen Derivaten oder Retinoesäure und ihren Derivaten oder Genistein oder Daidzein oder Lycopen.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Metalloproteinase vorzugsweise 10^–12 bis 5% und bevorzugter 10^–10 bis 2% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung darstellt.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die sich in Form einer kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzung präsentiert, die zur Pflege und/oder zur Behandlung von Bereichen bestimmt ist, welche ulzeriert sind oder einem kutanen Stress oder kutanem Mikrostress unterworfen waren, der insbesondere durch eine Exposition gegenüber UV und/oder dem Inkontaktbringen mit einem reizenden Produkt erfolgte.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die sich in der Form: – eines Produktes zur Pflege, Behandlung, Reinigung oder zum Schutz der Haut des Gesichts oder des Körpers, hier eingeschlossen die Kopfhaut, wie zum Beispiel eine Zusammensetzung zur Pflege (für Tag, Nacht, hydratisierend) des Gesichts oder des Körpers; eine Anti-Falten-Zusammensetzung oder eine Anti-Age-Zusammensetzung für das Gesicht; eine mattierende Zusammensetzung für das Gesicht; eine Zusammensetzung für die irritierte Haut; – einer Sonnenschutzzusammensetzung, einer Zusammensetzung zur künstlichen Bräunung (Selbstbräunungsmittel) oder einer Zusammensetzung zur Pflege nach dem Sonnen; – einer Haar-Zusammensetzung und insbesondere einer Sonnenschutzcreme oder eines Sonnenschutzgels; einer Zusammensetzung zur Pflege der Kopfhaut, insbesondere gegen Haarausfall oder für das Wiedersprießen der Haare; – eines Make-up-Produktes für die Haut des Gesichts, des Körpers oder der Lippen, zum Beispiel Grundierung, eine getönte Creme, Schminke für Wangen oder Augenlider oder lockeres oder kompaktes Puder, ein Stift gegen Augenringe, ein Deckstift, ein Lippenstift, eine Lippenpflege; – eines buccalen Hygieneproduktes, wie zum Beispiel Zahnpasta oder Mundspülung, präsentiert.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die sich in Form einer Zusammensetzung zur Pflege der Haut des Gesichts, des Anti-Falten-Typs oder Anti-Age-Typs oder in Form einer Sonnenschutzzusammensetzung oder einer Zusammensetzung zur Anwendung nach dem Sonnen präsentiert.
Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haut des Körpers oder des Gesichts, hier eingeschlossen die Kopfhaut, bei dem man eine kosmetische Zusammensetzung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, auf die Haut anwendet.