ES2286215T3 - Composicion cosmetica o dermatologica que comprende un derivado de n-acilaminoamida y un inhibidor de metaloproteina. - Google Patents
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Abstract
Composición cosmética o dermatológica que comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas y al menos un compuesto inhibidor de metaloproteinasa, caracterizada porque el compuesto inhibidor de la familia de las N-acilaminoamidas es un compuesto de fórmula (I): en la que: - Y representa oxígeno - el radical R1 representa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido con un grupo -OH o -P(O)-(OR)2, representando R metilo, etilo, propilo o isopropilo; y/o - el radical R2 representa un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo o isobutilo; y/o - el radical R3 representa un grupo seleccionado de entre una de las siguientes fórmulas: en las que el radical divalente A es un metileno, un etileno, un propileno, y/o el radical B es un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido con uno o varios halógenos, en particular cloro, bromo, yodo o flúor, y, de manera preferida, totalmentehalogenado (perhalogenado), tal como perfluorado, en particular el radical perfluorometilo (-CF3), - el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH, -OCH3, -OC2H5, -O-C3H7 o -OC4H9, sus sales de ácido mineral u orgánico, sus isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica.
Description
Composición cosmética o dermatológica que
comprende un derivado de N-acilaminoamida y un
inhibidor de metaloproteína.
La presente invención se refiere al campo de las
composiciones cosméticas o dermatológicas. Se refiere a nuevas
composiciones cosméticas o dermatológicas que comprenden una
asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa de la
familia de las N-acilaminoamidas, y al menos un
antagonista de la síntesis y/o de la liberación y/o de la actividad
de metaloproteinasas de la matriz. Esta composición se destina
preferentemente a mejorar las señales cutáneas del envejecimiento
y/o del fotoenvejecimiento, señales cutáneas que, para algunas de
ellas, son directamente el resultado de un proceso microinflamatorio
crónico inducido por exposiciones repetidas a los UV.
La piel humana está constituida por dos
compartimientos, a saber, un compartimiento superficial, la
epidermis, y un compartimiento profundo, la dermis. La epidermis
humana natural está compuesta principalmente por tres tipos de
células que son los queratinocitos, muy mayoritarios, los
melanocitos y las células de Langerhans. Cada uno de estos tipos
celulares contribuye, mediante sus funciones propias, al papel
esencial desempeñado en el organismo de la
piel.
piel.
La dermis suministra a la epidermis un soporte
sólido. Es asimismo su elemento nutricio. Esta principalmente
constituido por fibroblastos y por una matriz extracelular compuesta
a su vez principalmente por colágeno, de elastina y de una
sustancia, denominada sustancia fundamental, componentes
sintetizados por el fibroblasto. También se encuentran leucocitos,
mastocitos o también macrófagos del tejido. Esta asimismo atravesada
por vasos sanguíneos y fibras nerviosas.
Se sabe que durante un estrés cutáneo
superficial, que puede ser en particular de origen químico, físico o
bacteriano, los queratinocitos de las capas superficiales de la
epidermis liberan mediadores biológicos que poseen la capacidad de
atraer ciertas células infiltrantes de la piel, responsables a su
vez del cuidado de una irritación local transitoria.
Entre los mediadores biológicos que se pueden
producir por los queratinocitos así estresados, se pueden citar las
quimioquinas que son citoquinas quimioatrayentes responsables del
reclutamiento de leucocitos en los sitios inflamatorios, incluyendo
la interleuquina 8 (IL-8) que es más particularmente
responsable del reclutamiento de los neutrófilos.
Estas células que se infiltran en las zonas
irritadas o agredidas liberan entonces unas enzimas entre las
cuales se puede citar la elastasa leucocitaria.
En particular, bajo la acción de esta enzima se
pueden degradar las fibras elásticas de apoyo extracelular del
tejido conjuntivo, y conlleva así una disminución de la elasticidad
de la piel.
Por otra parte, se conoce asimismo que, en
sinergia con la catepsina G, la elastasa leucocitaria puede disociar
la integridad de la epidermis ampliando los espacios intercelulares
interqueratinocíticos.
Así, a largo plazo, la suma de
micro-estrés cutáneos superficiales, generados, por
ejemplo, mediante una exposición prolongada a los UV o mediante
agentes irritantes, puede conllevar una pérdida más o menos
acelerada de la elasticidad natural de la piel. La red formada por
las fibras elásticas del tejido conjuntivo subyacente y de los
espacios extracelulares se puede desestructurar entonces
progresivamente. Esto da como resultado un envejecimiento acelerado
de la piel (piel arrugada y/o menos flexible) mediante la alteración
de la red elástica dérmica, así como una acentuación de las arrugas
(arrugas más profundas).
Por otra parte, se sabe que la solidez de la
dermis está asegurada asimismo por las fibras de colágeno. Estas
fibras están constituidas por fibrillas selladas entre sí, formando
así más de diez tipos de estructuras diferentes. La solidez de la
dermis se debe asimismo al enmarañamiento de las fibras de colágeno
empaquetadas entre sí en todos los sentidos. Las fibras de colágeno
participan en la elasticidad y en la tonicidad de la piel y/o de las
mucosas.
Las fibras de colágeno se renuevan
constantemente pero esta renovación disminuye con la edad, lo que
conlleva asimismo un adelgazamiento de la dermis. Este
adelgazamiento de la dermis se debe asimismo a causas patológicas
como, por ejemplo, la hipersecreción de hormonas corticoides,
ciertas patologías o también carencias vitamínicas (caso de la
vitamina C en el escorbuto). Se admite asimismo que factores
extrínsecos como los rayos ultravioleta, el tabaco o ciertos
tratamientos (glucocorticoides, vitamina D y derivados, por ejemplo)
tienen asimismo un efecto sobre la piel y sobre su porcentaje de
proteínas de la matriz, particularmente de colágeno.
Aunque muy resistentes, las fibras de colágeno
son sensibles a ciertas enzimas denominadas colagenasas. Una
degradación de las fibras de colágeno lleva al aspecto de piel
blanda y arrugada que el ser humano, que prefiere el aspecto de una
piel lisa y extendida, busca desde siempre combatir.
Por otra parte, en la menopausia, las
principales modificaciones en cuanto a la dermis son una alteración
del tejido elástico y una disminución del porcentaje de colágeno y
de grosor de la dermis. Esto conlleva, en la mujer menopáusica, un
adelgazamiento de la piel y/o de las mucosas. La mujer siente
entonces una sensación de "piel seca" o de piel estirada, y se
constata una acentuación de las arrugas finas y de arrugas pequeñas
de superficie. La piel presenta un aspecto rugoso al tacto.
Finalmente la piel presenta una flexibilidad disminuida.
Durante un estrés cutáneo (químico, físico,
bacteriano o neurógeno), los queratinocitos liberan mediadores
biológicos (denominados factores quimioatrayentes) que poseen la
capacidad de atraer ciertas células inflamatorias del
compartimiento sanguíneo hacia el tejido cutáneo. Estas células son
responsables de la génesis y después del cuidado de una irritación
local.
Entre los factores quimioatrayentes que se
pueden producir por los queratinocitos estresados, la interleuquina
8 (IL-8) es más específicamente responsable del
reclutamiento de los neutrófilos polinucleares. Estas células que
se infiltran en las zonas irritadas o agredidas liberan entonces
enzimas, entre ellas la elastasa leucocitaria y otras proteasas
(metaloproteinasas, serinaproteasas, etc.).
Bajo la acción de esta enzima, se degradan las
fibras elásticas de soporte extracelular del tejido conjuntivo. En
sinergia con la catepsina G, la elastasa leucocitaria puede asimismo
disociar la integridad de la epidermis ampliando los espacios
intercelulares interqueratinocíticos (Ludolph-Hauser
et al., Exp. Dermatol. 1999
8(1)46-52). Recientemente, la elastasa
leucocitaria se ha incriminado en el cuidado de escaras y en la
producción de úlceras venosas de las piernas, mediante su actividad
de degradación de la fibronectina (Eric S. et al., Lab.
Invest. 1997(3) 281-288). La suma de
microestrés localizados de degradación (debido, por ejemplo, a una
exposición prolongada al Sol) puede llegar, a largo plazo, a una
pérdida acelerada de la elasticidad natural de la piel. Entonces,
la red de las fibras elásticas del tejido conjuntivo subyacente y de
los espacios extracelulares está progresivamente desestructurada.
Esta degradación acelerada puede acumularse con el proceso de
envejecimiento normal de la piel, lo que se caracteriza por una gran
sensibilidad de las fibras elásticas a la acción de la elastasa
(Stadler R. y Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262 (1)
97-111).
En el estado de la técnica se conoce aportar, en
el tejido cutáneo, moléculas capaces de ralentizar la actividad de
degradación de las fibras elásticas de los espacios
intercelulares.
Sin embargo, esto no es siempre suficiente. En
efecto, la red fibrilar es compleja, y otras numerosas actividades
enzimáticas pueden también degradar la elastina y el colágeno y, por
consiguiente, desestructurar y desorganizar, mediante un sitio
distinto de la elastina, las mallas de la red cutánea
colageno-elástica. Entre estas enzimas, se pueden
citar las metaloproteinasas y gelatinasas capaces de degradar el
colágeno nativo (tal como MMP-1,
MMP-2 y
MMP-14), o desnaturalizado en forma de gelatina (tal como MMP-9 y MMP-2).
MMP-14), o desnaturalizado en forma de gelatina (tal como MMP-9 y MMP-2).
La solución técnica según la invención consiste
en aportar, además del elemento de regulación de la actividad de
elastasa (el derivado de N-acilaminoamida, inhibidor
de la actividad enzimática de la elastasa leucocitaria) uno o
varios agentes activos capaces de regular también las demás
actividades enzimáticas que interfieren con la integridad de la red
matricial cutánea, en forma de composiciones.
Esta nueva asociación se puede usar en
preparaciones cosméticas para el cuidado de las zonas expuestas al
Sol (cuero cabelludo, cuerpo, cara, labios), en las preparaciones
cosméticas para el cuidado de las zonas ulceradas, en las pastas de
dientes o lociones de aclarado bucal y, de manera general, en
cualquier preparación cosmética denominada de "antienvejecimiento
cutáneo", que tienen por objetivo ralentizar la desestructuración
cronobiológica de los tejidos de soporte y de la arquitectura de
los elementos matriciales cutáneos.
Por consiguiente, la invención tiene por objeto
una composición cosmética o dermatológica caracterizada porque
comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa
de la familia de las N-acilaminoamidas y al menos
un inhibidor de metaloproteinasa.
Mediante la expresión "inhibidor de
metaloproteinasa", en el sentido de la invención, se entiende un
compuesto antagonista de la síntesis y/o de la liberación y/o de la
actividad de las metaloproteinasas de la matriz.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento de tratamiento cosmético de la piel del cuerpo o de
la cara, incluyendo el cuero cabelludo, en el que se aplica sobre la
piel una composición cosmética tal como se define
anteriormente.
En efecto, se ha constatado que los compuestos
de fórmula (I) presentaban una actividad inhibidora de la actividad
de las elastasas, y que podían, por lo tanto, ser usados para
limitar y/o combatir la degradación de las fibras elásticas. Por lo
tanto, se pueden usar en o para la preparación de una composición,
estando los compuestos o la composición destinados a tratar, de
manera preventiva y/o curativa, las señales cutáneas del
envejecimiento.
La nueva asociación de los compuestos de
N-acilaminoamidas con al menos un inhibidor de
metaloproteinasa permite reforzar significativamente el efecto de
antienvejecimiento del tejido de la matriz, mediante la aportación
de un efecto al mismo tiempo sobre enzimas implicadas en la
degradación de la elastina y sobre enzimas implicadas en la
degradación del colágeno.
Según la invención, el elemento regulador de la
actividad de elastasa (es decir el derivado
N-acilaminoamida, inhibidor de la actividad
enzimática de la elastasa leucocitaria), el ácido
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético,
se combina con uno o varios agentes activos capaces de inhibir la
actividad, la síntesis o la liberación de las metaloproteinasas de
la piel.
La composición obtenida está destinada a tratar
los trastornos del envejecimiento y/o está destinada más
específicamente a tratar cualquier señal cutánea del envejecimiento
y/o del fotoenvejecimiento.
Preferentemente, esta nueva asociación se usa en
preparaciones cosméticas para el cuidado de las zonas expuesta al
Sol (cuero cabelludo, cuerpo, cara, labios), y, de manera general,
en cualquier preparación cosmética denominada de
"antienvejecimiento cutáneo", que tienen por objetivo
ralentizar la desestructuración de los tejidos de soporte y de la
arquitectura de los elementos de la matriz de la piel.
Sin querer estar vinculados por ninguna teoría,
se considera que el hecho de aportar, a nivel de los queratinocitos
de las capas superficiales de la piel, compuestos susceptibles de
ralentizar la actividad de degradación de las fibras elásticas de
los espacios intercelulares, puede permitir disminuir este fenómeno
de envejecimiento acelerado de la piel, debido a estrés cutáneos
superficiales, y que la asociación de estos compuestos con un
inhibidor de metaloproteinasa refuerza considerablemente sus
efectos. El documento US-A-5.234.909
describe composiciones que contienen amidas dipeptídicas derivadas
de glicil-serina, para el tratamiento y el cuidado
de la piel.
Los compuestos usados en la presente invención
corresponden por lo tanto a la fórmula (I) siguiente:
en la
que:
- el radical Y representa O,
- -
- el radical R1 representa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido con un grupo -OH o -P(O)-(OR)_{2}, representando R metilo, etilo, propilo o isopropilo,
- -
- el radical R2 representa un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo o isobutilo,
- -
- el radical R3 representa un grupo seleccionado de entre una de las siguientes fórmulas:
en las que el radical divalente A
es un metileno, un etileno, un
propileno.
El radical B es un radical metilo, etilo,
propilo o isopropilo, sustituido con uno o varios halógenos, en
particular cloro, bromo, yodo o flúor, y, de manera preferida,
totalmente halogenado (perhalogenado), tal como perfluorado; en
particular, se puede citar el radical perfluorometilo (-CF3) como
muy particularmente preferido,
- el radical X representa un radical
seleccionado de entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7} o -OC_{4}H_{9}, sus sales de
ácido mineral u orgánico, sus isómeros ópticos, en forma aislada o
en mezcla racémica.
Entre los compuestos particularmente preferidos,
se pueden citar:
- el ácido
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético,
- el acetato de
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}etilo,
- el ácido
[2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético,
- el acetato de
[2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]etilo
- el acetato de
(2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butirilamino)etilo.
Los compuestos según la invención se pueden
preparar fácilmente por el experto en la materia en base a sus
conocimientos generales. Se pueden en particular hacer reaccionar
juntos un ácido carboxílico, un aldehído, un compuesto aminado y un
isonitrilo, según la reacción de Ugi.
Por supuesto, durante la síntesis de los
compuestos según la invención, y en función de la naturaleza de los
diferentes radicales presentes en los compuestos de partida, el
experto en la materia podrá proteger ciertos sustituyentes para que
éstos no intervengan en la secuencia de reacciones.
La cantidad de compuestos a usar en las
composiciones según la invención se puede fácilmente determinar por
el experto en la materia, en función de la naturaleza del compuesto
a usar, de la persona a tratar y/o del efecto buscado. De manera
general, esta cantidad puede estar comprendida entre 0,00001 y 20%
en peso con relación al peso total de la composición, y
preferentemente entre 0,0001 y 5% en peso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
particular en una composición que comprende un medio
fisiológicamente aceptable, en particular en una composición
cosmética o farmacéutica que comprende, por lo tanto, por otra
parte, un medio cosmética o farmacéuticamente aceptable.
El medio fisiológicamente aceptable en el que
los compuestos según la invención se pueden usar, así como sus
componentes, su cantidad, la forma galénica de la composición y su
modo de preparación, se puede seleccionar por el experto en la
materia en base a sus conocimientos generales, en función del tipo
de composición buscada.
De manera general, este medio puede ser anhidro
o acuoso. Así, puede comprender una fase acuosa y/o una fase
grasa.
Mediante la expresión "inhibidores de
metaloproteinasa", se entiende según la invención, cualquier
molécula y/o extracto vegetal o bacteriano que presenta una
actividad inhibidora sobre la actividad, la síntesis o la
liberación de las metaloproteinasas de la piel.
Las metaloproteinasas se describen en particular
en el artículo de Y. HEROUY et al., European Journal of
Dermatology, nº 3, vol. 10, abril-mayo de 2000, p.
173-180.
Así, la familia de las metaloproteinasas está
constituida por varios grupos bien definidos basados en sus
similitudes en términos de estructura y de especificidad por el
sustrato (véase Woessner J. F., Faseb Journal, vol. 5, 1991, 2145).
Entre estos grupos, se pueden citar las colagenasas destinadas a
degradar los colágenos fibrilarios (MMP-1 o
colagenasa intersticiales, MMP-8 o colagenasa de
neutrófilos, MMP-13 o colagenasa 3,
MMP-18 o colagenasa 4), las gelatinasas que degradan
el colágeno de tipo IV, o cualquier forma de colágeno
desnaturalizado (MMP-2 o gelatinasa A (72 kDa),
MMP-9 o gelatinasa B (92 kDa)), las estromelisinas
(MMP-3 o estromelisina 1, MMP-10 o
estromelisina 2, MMP-11 o estromelicina 3) cuyo
amplio espectro de actividad se dirige a las proteínas de la matriz
extracelular tales como las glicoproteínas (fibronectina, laminina),
los proteoglicanos, etc., la matrilisina (MMP-7),
la metaloelastasa (MMP-12) o también las
metaloproteinasas membranarias (MMP-14,
MMP-15, MMP-16 y
MMP-17).
Las metaloproteinasas (MMP) son miembros de una
familia de enzimas proteolíticas (endoproteasas) que poseen un
átomo de zinc coordenado con 3 restos de cisteína y con una
metionina en su sitio activo, y que degradan los componentes
macromoleculares de la matriz extracelular y de las láminas basales
a un pH neutro (colágeno, elastina, etc.). Estas enzimas están
presentes de forma extensa en el mundo vivo ampliamente, pero
expresadas débilmente, en situaciones fisiológicas normales, tal
como el crecimiento de órganos y la renovación de los tejidos. Sin
embargo, su sobreexpresión en el ser humano y su activación están
relacionadas con numerosos procesos que implican la destrucción y
la remodelación de la matriz. Eso conlleva, por ejemplo, una
resorción no controlada de la matriz extracelular.
Así, la exposición prolongada a los rayos
ultravioleta, particularmente a los rayos ultravioleta de tipo A
y/o B, tiene por efecto una estimulación de la expresión de las
colagenasas, particularmente de la MMP-1. Esta es
uno de los componentes del envejecimiento cutáneo
foto-inducido. Además, se sabe que la actividad de
las MMP-1, MMP-2 y
MMP-9 aumenta con la edad, y que este aumento
contribuye, con la disminución del crecimiento celular, al
envejecimiento cronológico de la piel (documento WO 98/36742).
Las metaloproteinasas están producidas y
segregadas en forma inactiva (pro-enzima). Estas
formas inactivas, denominadas zimógenos, se activan después en el
medio extracelular mediante eliminación de una región propeptídica.
Los miembros de esta familia se pueden activar entre sí. La
regulación de la actividad de las MMP se produce así a nivel de la
expresión de los genes (transcripción y traducción), a nivel de la
activación de la forma zimógena, o a nivel del control local de las
formas activas.
\newpage
Los reguladores naturales de la actividad de las
MMP son los inhibidores del tejido de las metaloproteinasas o TIMP.
Sin embargo, la expresión de las MMP se modula asimismo mediante los
factores de crecimiento, las citoquinas, los productos oncogénicos
(ras, jun), o también los componentes de la matriz.
Mediante la expresión "inhibidor de
metaloproteinasas según la invención", se entiende cualquier
molécula capaz de regular la actividad de las MMP a nivel de la
expresión génica (transcripción y traducción), o bien a nivel de la
activación de la forma zimógena de las MMP, o también a nivel del
control local de las formas activas.
Preferentemente, una composición según la
invención se caracteriza porque el inhibidor de metaloproteinasa se
selecciona de entre un inhibidor de metaloproteinasa seleccionado de
entre las MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-7,
MMP-9, MMP-11,
MMP-12, MMP-13,
MMP-14, MMP-15,
MMP-16 y MMP-17.
El inhibidor de metaloproteinasa según la
invención puede ser un inhibidor natural de metaloproteinasas,
particularmente un inhibidor del tejido de las metaloproteinasas
(TIMP), tal como los péptidos conocidos en la técnica anterior bajo
las denominaciones TIMP-1, TIMP-2,
TIMP-3 y TIMP-4 (Woessner J. F.,
Faseb Journal, 1991).
Como variante, los inhibidores de
metaloproteinasas que convienen para el uso en la presente invención
pueden ser inhibidores de MMP-1 de origen natural o
sintético. Mediante la expresión "origen natural", se entiende
el inhibidor de metaloproteinasa en estado puro o en disolución a
diferentes concentraciones, obtenido mediante diferentes
procedimientos de extracción a partir de un elemento, generalmente
una planta, de origen natural. Mediante la expresión "origen
sintético", se entiende el inhibidor de metaloproteinasa en
estado puro o en disolución a diferentes concentraciones, obtenido
mediante síntesis química.
El inhibidor de metaloproteinasa puede ser
asimismo un extracto natural el ácido ursólico o carotenoides o
vitamina C o isoflavonas, tal como la genisteína conocida por su
actividad inhibidora de metaloproteinasa (documento US nº
6.130.254).
Según una forma de realización preferida de la
invención, se usa un inhibidor de metaloproteinasa de origen
natural, tal como el licopeno o una isoflavona. La actividad del
licopeno sobre las metaloproteinasas se ha descrito en la solicitud
de patente EP-A-1090628.
Según otro modo de realización preferido, el
inhibidor de metaloproteinasa es un inhibidor transcripcional de la
metaloproteinasa MMP-1, tal como el retinol o sus
derivados, el ácido retinoico y sus derivados.
Los inhibidores a asociar se podrán asimismo
seleccionar de entre el ácido retinoico o sus derivados, el
adapaleno o también péptidos análogos y/o derivados del Batimastat
((BB 94) =
[4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(tiofen-2-iltiometil)-succinil]-L-fenilalanin-N-metilamida),
del Marimastat ((BB 2516) =
[2S-[N4(R*),2R*,3S]]-N4[2,2-dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil]-N1,2-dihidroxi-3-(2-metilpropil)butanodiamida)
vendidos por la compañía British Biotech, o también inhibidores
biológicos naturales tales como los inhibidores del tejido de las
metaloproteinasas (TIMP), así como análogos estructurales y/o
funcionales, incluso inductores de la síntesis y/o de la liberación
de estos inhibidores naturales.
Los filtros solares, mediante una acción
indirecta sobre la transcripción y/o la síntesis de
metaloproteinasas, se pueden utilizar asimismo según la
invención.
Más preferentemente, una composición según la
invención contendrá un retinol como inhibidor de
metaloproteinasa.
Idealmente, esta nueva asociación se podrá usar
en preparaciones cosméticas para el cuidado de las zonas expuestas
al Sol (cuero cabelludo, cuerpo, cara, labios) y, de manera general,
en cualquier preparación cosmética denominada de
"antienvejecimiento cutáneo" que tienen por objetivo ralentizar
la desestructuración cronobiológica de los tejidos de soporte y de
la arquitectura de los elementos de la matriz de la piel.
El inhibidor de metaloproteinasa representa
preferentemente de 10^{-12} a 5%, preferentemente de 10^{-10} a
2%, del peso total de la composición. Por supuesto, si el inhibidor
de metaloproteinasa está presente en forma de disolución que
contiene un extracto de planta, el experto en la materia sabrá
ajustar la cantidad de esta disolución en la composición según la
invención, a fin de obtener el efecto esperado sobre la actividad
y/o la síntesis y/o la liberación de las metaloproteinasas.
La asociación de al menos un compuesto
N-acilaminoamídico y de al menos un inhibidor de
metaloproteinasa se puede usar en particular, solo o en mezcla, en
una composición que comprende un medio fisiológicamente aceptable,
en particular en una composición cosmética o farmacéutica que
comprende, por otra parte, un medio cosmética o farmacéuticamente
aceptable.
El medio fisiológicamente aceptable en el que
los compuestos según la invención se pueden usar, así como sus
componentes, su cantidad, la forma galénica de la composición y su
modo de preparación, se puede seleccionar por el experto en la
materia en base a sus conocimientos generales, en función del tipo
de composición buscada.
De manera general, este medio puede ser anhidro
o acuoso. Así, puede comprender una fase acuosa y/o una fase
grasa.
Para una aplicación sobre la piel, la
composición puede tener la forma en particular de disolución acuosa
o oleosa; de dispersión de tipo loción o suero; de emulsiones de
consistencia líquida o semilíquida de tipo lechoso obtenidas
mediante dispersión de una fase grasa en una fase acuosa
(aceite/agua) o la inversa (agua/aceite); de suspensiones o
emulsiones de consistencia blanda de tipo crema o gel acuoso o
anhidro; de microcápsulas o micropartículas; de dispersiones
vesiculares de tipo iónico y/o no iónico.
Para una aplicación en el cabello, la
composición puede estar en forma de disoluciones acuosas,
alcohólicas o hidroalcohólicas; en forma de cremas, de geles, de
emulsiones, de espuma; en forma de composiciones para aerosoles que
comprenden asimismo un agente propelente a presión.
Cuando la composición se presenta en forma
acuosa, en particular en forma de dispersión, de emulsión o de
disolución acuosa, puede comprender una fase acuosa, que puede
comprender agua, agua floral y/o agua mineral.
Dicha fase acuosa puede comprender además
alcoholes tales como monoalcoholes de
C_{1}-C_{6} y/o polioles tales como glicerol,
butilenglicol, isopropenglicol, propilenglicol,
polietilenglicol.
Cuando la composición según la invención se
presenta en forma de una emulsión, puede comprender además un
tensioactivo, preferentemente en una cantidad de 0,01 a 30% en peso
con relación al peso total de la composición. La composición según
la invención puede comprender asimismo al menos un coemulsionante
que se puede seleccionar de entre el monoestearato de sorbitán
oxietilenado, alcoholes grasos tales como el alcohol estearílico o
el alcohol cetílico, o ésteres de ácidos grasos y de polioles tales
como el estearato de glicerilo.
La composición según la invención puede
comprender asimismo una fase acuosa, constituida en particular por
cuerpos grasos líquidos a 25ºC, tales como aceites de origen animal,
vegetal, mineral o sintético, volátiles o no; de cuerpo graso
sólido a 25ºC tales como ceras de origen animal, vegetal, mineral o
sintético; de cuerpos grasos pastosos; de gomas; y de sus
mezclas.
Los aceites volátiles son generalmente aceite
que tienen, a 25ºC, una tensión de vapor saturante al menos igual a
0,5 milibares (es decir 50 Pa).
Entre los componentes de la fase grasa, se
pueden citar:
- -
- las siliconas volátiles cíclicas que tienen de 3 a 8 átomos de silicio, preferentemente de 4 a 6,
- -
- los ciclocopolímeros de tipo dimetilsiloxano/metilalquilsiloxano,
- -
- las siliconas volátiles lineales que tienen desde 2 hasta 9 átomos de silicio,
- -
- los aceites volátiles hidrocarbonados, tales como las isoparafinas y en particular el isododecano y aceites fluorados,
- -
- los polialquil(C_{1}-C_{20})siloxanos, y en particular los que presentan grupos terminales trimetilsililo, entre los cuales se pueden citar los polidimetilsiloxanos lineales y los alquilmetilpolisiloxanos tales como la cetildimeticona (nombre CTFA),
- -
- las siliconas modificadas mediante grupos alifáticos y/o aromáticos, eventualmente fluorados, o mediante grupos funcionales tales como grupos hidroxilos, tioles y/o amínicos,
- -
- los aceites de silicona fenilados,
- -
- los aceites de origen animal, vegetal o mineral, y en particular los aceites animales o vegetales formados por ésteres de ácido graso con polioles, en particular los triglicéridos líquidos, por ejemplo, los aceites de girasol, de maíz, de soja, de calabaza, de semillas de uva, de sésamo, de avellana, de albaricoque, de almendras o de aguacate; los aceites de pescado, el tricaprocaprilato de glicerol, o los aceites vegetales o animales de fórmula R_{1}COOR_{2} en la que R_{1} representa el resto de un ácido graso superior que comprende desde 7 hasta 19 átomos de carbono, y R_{2} representa una cadena hidrocarbonada ramificada que contiene desde 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el aceite de purcelina; el aceite de parafina, la vaselina, el perhidroescualeno, el aceite de gérmenes de trigo, de calofilo, de sésamo, de macadamia, de semillas de uva, de colza, de copra, de cacahuete, de palma, de ricino, de jojoba, de oliva o de gérmenes de cereales; ésteres de ácidos grasos; alcoholes; acetilglicéridos; octanoatos, decanoatos o ricinoleatos de alcoholes o de polialcoholes; triglicéridos de ácidos grasos; glicéridos;
- -
- los aceites fluorados y perfluorados,
- -
- las gomas de siliconas,
- -
- las ceras de origen animal, vegetal, mineral o sintético, tales como las ceras microcristalinas, la parafina, la parafina líquida, la vaselina, el ozoquerita, la cera de montan; la cera de abejas, la lanolina, y sus derivados; las ceras de Candelilla, de Ouricury, de Carnauba, del Japón, la manteca de cacao, las ceras de fibras de corcho o de caña de azúcar; los aceites hidrogenados sólidos a 25ºC, los ozoqueritas, los ésteres grasos y los glicéridos sólidos a 25ºC; las ceras de polietileno y las ceras obtenidas mediante síntesis de Fisher-Tropsch; aceites hidrogenados sólidos a 25ºC; lanolinas, ésteres grasos sólidos a 25ºC; las ceras de silicona; las ceras fluoradas.
Como es conocido, la composición según la
invención puede comprender los adyuvantes habituales en el campo
implicado, tales como los gelificantes hidrófilos o lopófilos, los
aditivos hidrófilos o lipófilos, los agente activos, en particular
cosméticos o farmacéuticos hidrófilos o lipófilos, los conservantes,
los antioxidantes, los disolventes, los perfumes, las cargas, los
pigmentos, los nácares, los filtros UV, los absorbentes de olor y
los colorantes. Estos adyuvantes, según su naturaleza, se pueden
introducir en la fase grasa, en la fase acuosa y/o en esférulas
lipídicas.
La naturaleza y la cantidad de estos adyuvantes
se pueden seleccionar por el experto en la materia, en base a sus
conocimientos generales, a fin de obtener la forma de presentación
deseada para la composición. En todo caso, el experto en la materia
se asegurará de seleccionar todos los eventuales compuestos
suplementarios y/o su cantidad, a fin de que las propiedades
ventajosas de la composición según la invención no estén, o
sustancialmente no estén, alteradas por la adición considerada.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas
según la invención se pueden presentar en particular en forma de
una composición destinada al cuidado y/o al tratamiento de las zonas
ulceradas o que hayan sufrido un estrés o un microestrés cutáneo,
en particular generado por una exposición a los UV y/o el contacto
con un producto irritante.
Así, las composiciones según la invención se
pueden presentar en particular en forma:
- -
- de un producto para el cuidado, el tratamiento, la limpieza o protección, de la piel de la cara o del cuerpo, incluyendo el cuero cabelludo, tal como una composición para el cuidado (de día, de noche, hidratante) de la cara o del cuerpo; una composición antiarrugas o antienvejecimiento para la cara; una composición para un aspecto mate para la cara; una composición para las pieles irritadas; una composición desmaquilladora; una leche corporal, en particular hidratante, eventualmente para después del Sol;
- -
- de una composición de protección solar, de bronceado artificial (autobronceadora) o para el cuidado después del Sol;
- -
- de una composición capilar, y en particular una crema o un gel protector solar; una composición para el cuidado del cuero cabelludo, en particular anti-caída o de crecimiento del cabello; un champú antiparasitario;
- -
- de un producto de maquillaje de la piel de la cara, del cuerpo o de los labios, tal como un maquillaje de base, una crema teñida, colorete o sombra de ojos, un polvo libre o compacto, una barra anti-ojeras, una barra disimulante, un lápiz de labios, un producto para el cuidado de los labios;
- -
- de un producto de higiene bucal tal como una pasta de diente o una loción de enjuague bucal.
Las composiciones según la invención encuentran
una aplicación preferida como composición para el cuidado de la
piel de la cara, de tipo antiarrugas o antienvejecimiento, y como
composición de protección solar o para después del Sol.
La presente invención tiene asimismo por objeto
un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel del cuerpo o
de la cara, incluyendo el cuero cabelludo, en el que se aplica sobre
la piel una composición cosmética que comprende una asociación
entre un compuesto de la familia de las
N-acilaminoamidas y al menos un inhibidor de
metaloproteinasa, se deja en contacto y después eventualmente se
aclara.
El procedimiento de tratamiento cosmético de la
invención se puede aplicar en particular aplicando las composiciones
cosméticas tales como se definen anteriormente, según la técnica de
uso habitual de estas composiciones. Por ejemplo: aplicación de
cremas, de geles, de sueros, de lociones, de leches desmaquilladoras
o de composiciones antisolares sobre la piel o sobre el cabello
seco; aplicación de una loción para el cuero cabelludo sobre
cabello húmedo; aplicación de pasta de diente sobre las encías.
La invención se ilustra más detalladamente en
los siguientes ejemplos.
Se mezclan 0,63 ml de isobutiraldehído y 1 ml de
trifluorometilfenilamina (1,15 eq.) en 15 ml de metanol, con
agitación. Se deja reaccionar durante 15 minutos a 20ºC, y después
se añaden 0,46 ml de ácido acético (1,15 eq.), y se deja reaccionar
durante 10 minutos a 20ºC. Entonces, se añaden 0,8 ml de
isocianoacetato de etilo al 95% (1 eq.) y se deja reaccionar
durante 48 horas a 20ºC.
El medio de reacción se concentra con el
rotovapor, y el residuo se purifica sobre una columna de sílice
(eluyente: heptano: 3/acetato de etilo: 7; Rf. = 0,5).
Se obtienen 2,45 g de compuesto en forma de un
sólido ceroso, con un rendimiento de 91%.
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3})
\delta ppm: 0,9 (6H; q), 1,3 (3H; t), 1,8 (3H; s), 2,3 (1H; m),
4,0 (2H, q), 4,2 (2H; q), 4,4 (2H; d), 7,3 (1H; t), 7,5 (4H; m).
Se solubilizan 2 g de compuesto preparado en el
ejemplo 1 en 30 ml de acetona. Se añaden 30 ml de sosa 2N y se deja
reaccionar durante 6 horas a 20ºC. El medio de reacción se concentra
con un rotovapor. La fase acuosa residual se acidifica a pH 2
mediante adición de HCl concentrado, y después se extrae mediante
CH_{2}Cl_{2}.
La fase orgánica se concentra hasta sequedad
después de secar sobre sulfato de sodio.
Se obtiene un residuo que se solubiliza mediante
una mezcla de agua básica con 10% de etanol, y después se acidifica
nuevamente mediante HCl concentrado a pH2. Se extrae nuevamente
mediante CH2Cl2 y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio,
se filtra y se concentra hasta sequedad a vacío con un
rotovapor.
Se obtienen 1,3 g de compuesto en forma de un
sólido ligeramente marrón claro, con un rendimiento de 70%.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO) \delta ppm:
0,9 (6H; q), 3,7 (2H; m), 1,8 (4H; m), 4,8 (2H; d), 7,6 (4H, m),
8,4 (1H; t), 12,5 (1H; s).
Se ha determinado in vitro la actividad
antielastásica de compuestos según la invención, frente a la
elastasa leucocitaria humana (ELH).
El ensayo se efectúa de la siguiente manera:
Se deja incubar, a 37ºC, durante 60 minutos, un
sustrato
Me-OSAAPV-p-NA
(metil-O-succinato alanina alanina
prolina valina p-nitroalanilida) en el que se aplica
la ELH (40 miliunidades por ml) y 0,1% del compuesto a ensayar.
Después, se determina mediante espectrofotometría el % de inhibición
de la actividad de elastasa testigo.
Los compuestos ensayados son los siguientes:
Compuesto A: ácido
{2-[acetil-(3-trifiuorometil-fenil)-amino]-3-metil-butiril-amino}
acético
Compuesto B: acetato de
(2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butiril-amino)
etilo
Compuesto C: ácido
[2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético
Compuesto D: acetato de
[2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]etilo
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen los siguientes resultados:
De la misma manera, se determina el % de
inhibición de la actividad de elastasa testigo para el compuesto A,
a diferentes concentraciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen los siguientes resultados:
Por lo tanto, el compuesto A provoca una fuerte
inhibición de la actividad de elastasa, incluso en una cantidad
baja.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha evaluado la actividad ex vivo del
compuesto del ejemplo 2 sobre pieles humanas supervivientes tratadas
mediante elastasa leucocitaria humana (ELH).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se efectúa de la siguiente manera:
Se tratan cortes frescos de pieles humanas, que
proceden de 2 donantes diferentes, durante 2 horas a 20ºC, mediante
20 \mul de disolución de tampón (pH 7,4) que comprende
eventualmente 10 \mug/ml de ELH y eventualmente 0,1% del
compuesto a ensayar, puesto previamente, de forma eventual, en una
disolución en etanol.
Las fibras elásticas se tiñen de azul usando (+)
catequina, y se cuantifican morfométricamente mediante análisis de
imagen asistido por ordenador. Se evalúa así el porcentaje de
superficie de la dermis medio ocupado por las fibras elásticas.
\newpage
Se obtienen los siguientes resultados:
Por lo tanto, se observa que el compuesto según
la invención genera una protección significativa de las pieles con
relación a la destrucción de las fibras elásticas inducida por la
elastasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha evaluado la actividad ex vivo del
compuesto del ejemplo 2 sobre pieles humanas supervivientes tratadas
mediante elastasa leucocitaria humana (ELH).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se ha efectuado de la siguiente
manera:
Se depositan fragmentos de piel humana normal
que proceden de tres donantes diferentes en insertos colocados en
pocillos de cultivo. Se añade un medio de cultivo suplementado con
antibióticos en el fondo de los pocillos. Se realiza un paso
mediante difusión lenta entre los dos compartimientos mediante una
membrana porosa (tamaño de los poros: 12 \mum).
El medio de cultivo se renueva cada tres
días.
Se añaden, sobre los fragmentos de piel,
eventualmente 0,5 \mug de ELH por ml de medio de cultivo.
Se añaden asimismo, cada dos días, 5 \mul del
compuesto a ensayar, previamente puesto en disolución a 0,2% en
peso en etanol.
Las pieles se mantienen supervivientes durante
10 días a 37ºC.
Las fibras elásticas se tiñen de azul con (+)
catequina, y se cuantifican morfométricamente mediante análisis de
imagen asistido por ordenador. Se evalúa así el porcentaje de
superficie de dermis medio ocupado por las fibras elásticas.
Se obtienen los siguientes resultados:
Por lo tanto, se observa que el compuesto según
la invención genera una protección significativa de las pieles con
relación a la destrucción de las fibras elásticas inducida por la
elastasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha evaluado la actividad del compuesto del
ejemplo 2 sobre pieles humanas supervivientes irradiadas mediante
UVA (8 J/cm^{2}).
El ensayo se efectúa de la siguiente manera:
Se depositan fragmentos de piel humana normal
que proceden de cuatro donantes diferentes colocados en pocillos de
cultivo. Se añade un medio de cultivo suplementado con antibióticos
en el fondo de los pocillos. Se realiza un paso mediante difusión
lenta entre los dos compartimientos mediante una membrana porosa
(tamaño de los poros: 12 \mum).
El medio de cultivo se renueva cada tres
días.
Se añaden, sobre los fragmentos de piel, cada
dos días, 5 \mul de una disolución al 0,2% del compuesto a
ensayar, en disolución en etanol.
Las pieles se mantienen supervivientes durante 7
días a 37ºC.
Las pieles se irradian una sola vez con 8
J/cm^{2} (Lámpara de Vilbert-Lourmat
RMX-3W).
Las fibras elásticas se tiñen de azul con (+)
catequina, y se cuantifican morfométricamente mediante análisis de
imagen asistido por ordenador. Se evalúa así el porcentaje de dermis
medio ocupado por las fibras elásticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa que el compuesto según la invención
tiene realmente una actividad frente a la degradación de las fibras
elásticas en la dermis superficial de pieles irradiadas mediante
UVA.
Este compuesto presenta asimismo un efecto
adecuado sobre la protección del colágeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara la emulsión siguiente de manera
convencional (% en peso):
\newpage
Se prepara la emulsión de aceite en agua
siguiente de manera convencional (% en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara la leche siguiente de manera
convencional (% en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara la loción siguiente de manera
convencional (% en peso):
Se puede aplicar esta loción sobre el cuero
cabelludo de los individuos alopécicos, para prevenir los efectos de
los UV, antes y/o después de la exposición al Sol.
Se prepara la loción siguiente de manera
convencional (% en peso):
Se puede aplicar esta loción anticaída sobre el
cuero cabelludo de los individuos alopécicos.
Claims (13)
1. Composición cosmética o dermatológica que
comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa
de la familia de las N-acilaminoamidas y al menos
un compuesto inhibidor de metaloproteinasa,
caracterizada porque el compuesto
inhibidor de la familia de las N-acilaminoamidas es
un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- Y representa oxígeno
- el radical R1 representa un radical metilo,
etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido con un grupo
-OH o -P(O)-(OR)_{2}, representando R metilo, etilo,
propilo o isopropilo; y/o
- el radical R2 representa un radical metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo o isobutilo; y/o
- el radical R3 representa un grupo seleccionado
de entre una de las siguientes fórmulas:
en las que el radical divalente A
es un metileno, un etileno, un propileno, y/o el radical B es un
radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido con uno o
varios halógenos, en particular cloro, bromo, yodo o flúor, y, de
manera preferida, totalmente halogenado (perhalogenado), tal como
perfluorado, en particular el radical perfluorometilo
(-CF3),
(-CF3),
- el radical X representa un radical
seleccionado de entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-O-C_{3}H_{7} o -OC_{4}H_{9}, sus sales de
ácido mineral u orgánico, sus isómeros ópticos, en forma aislada o
en mezcla racémica.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre los
siguientes compuestos:
- el ácido
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético,
- el acetato de
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}etilo
- el ácido
[2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético,
- el acetato de
[2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]etilo
- el acetato de
(2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butirilamino)etilo
3. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, en la que el compuesto inhibidor de la elastasa de la
familia de las N-acilaminoamidas está presente en
una cantidad comprendida entre 0,00001 y 20% en peso con relación
al peso total de la composición, y preferentemente entre 0,0001 y 5%
en peso.
4. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque el inhibidor de
metaloproteinasa se selecciona de entre un inhibidor de la
actividad y/o de la expresión y/o de la síntesis de metaloproteinasa
seleccionada de entre MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-7, MMP-9,
MMP-11, MMP-12,
MMP-13, MMP-14,
MMP-15, MMP-16 y MMP-17.
MMP-15, MMP-16 y MMP-17.
5. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque el inhibidor de metaloproteinasa
es un inhibidor del tejido de metaloproteinasas (TIMP), tal como los
péptidos conocidos bajo las denominaciones
TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4.
TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4.
6. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque el inhibidor de metaloproteinasa
es de origen natural o sintético.
7. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque el inhibidor de metaloproteinasa
se selecciona de entre el adapaleno o péptidos análogos y/o
derivados del Batimastat, del Marimastat y/o los carotenoides y/o
los filtros solares y/o la vitamina C y/o las isoflavonas.
8. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque el inhibidor de metaloproteinasa
se selecciona de entre el retinol y sus derivados, o el ácido
retinoico y sus derivados, o la genisteína o la daidzeína o el
licopeno.
9. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque el inhibidor de
metaloproteinasa representa preferentemente entre 10^{-12} y 5%,
preferentemente entre 10^{-10} y 2%, del peso total de la
composición.
10. Composición según una de las
reivindicaciones anteriores, que se presenta en forma de una
composición cosmética o dermatológica destinada al cuidado y/o al
tratamiento de zonas ulceradas o que han sufrido un estrés o
microestrés cutáneo, en particular generado por una exposición a los
UV y/o el contacto con un producto irritante.
11. Composición según una de las
reivindicaciones 1 a 9, que se presenta en forma:
- de un producto para el cuidado, el
tratamiento, la limpieza o protección de la piel de la cara o del
cuerpo, incluyendo el cuero cabelludo, tal como una composición
para el cuidado (de día, de noche, hidratante) de la cara o del
cuerpo; una composición antiarrugas o antienvejecimiento para la
cara; una composición para dar un aspecto mate para la cara; una
composición para las pieles irritadas;
- de una composición de protección solar, de
bronceado artificial (autobronceadora) o para el cuidado después del
Sol;
- de una composición capilar, y en particular
una crema o un gel protector solar; una composición para el cuidado
del cuero cabelludo, en particular anti-caída o de
crecimiento del cabello;
- de un producto de maquillaje de la piel de la
cara, del cuerpo o de los labios, tal como un maquillaje de base,
una crema teñida, colorete o sombra de ojos, un polvo libre o
compacto, una barra anti-ojeras, una barra
disimulante, un lápiz de labios, un producto para el cuidado de los
labios;
- de un producto de higiene bucal tal como una
pasta de dientes o una loción de enjuague bucal.
12. Composición según una de las
reivindicaciones 1 a 9, que se presenta en forma de una composición
para el cuidado de la piel de la cara, de tipo antiarrugas o
antienvejecimiento, o de una composición de protección solar o para
después del Sol.
13. Procedimiento de tratamiento cosmético de la
piel del cuerpo o de la cara, incluyendo el cuero cabelludo, en el
que se aplica sobre la piel una composición cosmética tal como se
define en una de las reivindicaciones 1 a 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0108433A FR2826266B1 (fr) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Composition cosmetique ou dermatologique comprenant une association entre un compose de la famille des n-acylaminoamides et au moins un inhibiteur de metalloproteinases matricielles |
| FR0108433 | 2001-06-26 |
Publications (1)
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