ES2227468T3 - Aryl-8-azabicyclo 3.2.1]octanos para el tratamiento de la depresion. - Google Patents
Aryl-8-azabicyclo 3.2.1]octanos para el tratamiento de la depresion.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** en la que: A está opcionalmente presente y es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, dioxinilo o pirimidinilo; X es NH, O ó S; n es 0 a 3; Ar1 es fenilo o piridilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos; Ar2 es indolilo, benzimidazolilo, fenilo, naftilo, antrafenilo, fenantrenilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos; la línea de puntos representa un doble enlace opcional; con la condición de que cuando A es ciclopentilo o pirrolilo, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3.
Description
Aril-8-azabiciclo[3.2.1.]octanos
para el tratamiento de la depresión.
La presente invención se refiere a derivados de
aril-8-azabiciclo[3.2.1]octano
y de
aril-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
que tienen actividad farmacológica, a los procedimientos para su
preparación, a los métodos que los utilizan, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen así como a su utilización para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las
enfermedades afectadas por trastornos de los sistemas neurológicos
afectados por serotonina, tales como la depresión y la
ansiedad.
Los productos farmacéuticos que aumentan la
neurotransmisión serotonérgica son útiles para el tratamiento de
muchos trastornos psiquiátricos, incluyendo la depresión y la
ansiedad. La primera generación de fármacos para la afección a la
serotonina no selectivos operó mediante varias funciones
fisiológicas que están dotadas de varios riesgos de efecto
secundario. Los fármacos recetados más frecuentemente, los
inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI), actúan
principalmente inhibiendo 5-HT, que se libera en la
sinapsis, siendo eliminado activamente de la fisura sináptica
mediante un vehículo de transporte de serotonina presináptico
(5-HT-T).
La presente invención se refiere a una nueva
clase de moléculas que tienen capacidad para actuar en el
transportador 5-HT. Dichos compuestos son por lo
tanto potencialmente útiles destinado al tratamiento de la depresión
así como de otros trastornos por serotonina.
Algunas de las presentes moléculas tienen una
segunda actividad como agonistas/inhibidores parciales del receptor
1_{A} de serotonina (5-HT_{1A}). Como los SSRI
necesitan varias semanas antes de que se observe su efecto
terapéutico completo, su mecanismo de acción no se puede explicar
únicamente mediante la inhibición de
5-HT-T. Se cree que este efecto
retardado es debido a la implicación de autorreceptores de
5-HT_{1A}. Se ha sugerido anteriormente (Artigas
et al., TiPs, 1993, 14, 262) que la eficacia de
los inhibidores de reabsorción se puede atenuar mediante la
activación de los receptores 5-HT_{1A} que produce
la reducción de la tasa de inflamación de las neuronas
5-HT. La administración repetida de SSRI, que
produce la desensibilización de los receptores
5-HT_{1A}, se supone que se necesita antes de que
se observe el efecto antidepresor de estos compuestos. El soporte
para la desensibilización de 5-HT_{1A} en el
hombre se presenta en un estudio del trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD) (Lesch et al.,
Psychopharm. 1991, 105, 415), en el que los pacientes
a los que se administró tratamiento repetido con los SSRI
desarrollaron tolerancia a la respuesta hipotérmica provocada por la
administración de la ipsapirona antagonista de
5-HT_{1A}. De este modo un antagonista doble
SSRI/5-HT_{1A} proporcionaría actividad
antidepresora con una entrada rápida en acción. Los estudios que
utilizan una combinación de un SSRI (fluoxetina) y antagonistas de
5-HT_{1A} (pindolol) parecen apoyar esta
hipótesis (Artigas et al., Arch. Gen. Psychiat. 1994,
51, 248 y Perez et al., Arch. Gen. Psychiat.
1999, 56, 375).
Las ariloxialquil aminas han demostrado
previamente que efectúan la reabsorción de 5-HT. La
patente U.S. nº 5.614.523 (Audia et al.) expone una serie de
indoloxietilpiperazinas que afectan a los receptores
5-HT_{1A} y
5-HT-T. La patente U.S. nº 5.627.196
(Audia et al.) da a conocer una serie de
indoloxietiltetrahidropiridinas y indoloxietilpiperidinoles que
afectan a los receptores 5-HT_{1A} y
5-HT-T. La patente U.S. nº 5.741.789
(Hibschman et al.) da a conocer una serie de
quinolinoxietilpiperidinas que afectan a los receptores
5-HT_{1A} y
5-HT-T. La patente U.S. nº 5.789.402
(Audia et al.) expone una serie de indoloxietilpiperidinas
que afectan a los receptores 5-HT_{1A} y
5-HT-T. La presente invención
difiere de estas patentes en que se utilizan estructuras con anillo
8-azabiciclo[3.2.1]octano y
8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
en lugar de las correspondientes
piperidinas/tetrahidropiridinas.
Se ha demostrado anteriormente que los
8-azabiciclo[3.2.1]octano y
8-azabiciclo-[3.2.1]oct-2-eno
efectúan la reabsorción de 5-HT-T.
El documento WO 9713770 (Moldt et al.) da a conocer una
serie de fenil propenos que afectan al receptor
5-HT-T. El documento WO 9716451
(Scheel-Krügger et al.) expone una serie de
derivados de propano fusionados que actúan como inhibidores de
reabsorción del neurotransmisor. El documento WO 9965492 (Audia
et al.) proporciona una serie de aril tropenos/tropanos que
afecta al receptor 5-HT-T. La
presente invención se diferencia de estas referencias en que una
cadena de ariloxi alquilo se ha unido a las estructuras de aril
8-azabiciclo[3.2.1]octano y aril
8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno.
La presente invención comprende compuestos
representados por la fórmula I:
en la
que:
A está opcionalmente presente y es un resto que
se combina con los átomos de carbono a los que está unido para
completar un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo,
dioxinilo o pirimidinilo;
X es NH, O ó S;
n es un entero de 0 a 3;
Ar_{1} es fenilo o piridilo sustituido con 0 a
2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los
grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y
combinaciones de los mismos;
Ar_{2} es indolilo, benzimidazolilo, fenilo,
naftilo, antrafenilo, fenantrenilo, benzofurilo o benzotionilo,
sustituido con 0 a 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y
combinaciones de los mismos;
la línea de puntos representa un doble enlace
opcional;
con la condición de que cuando A es ciclopentilo
o pirrolilo, Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 1
sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
Ar_{2} es uno de entre
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo, R_{3} se selecciona de
entre hidrógeno, halo, hidroxilo y alquilo
C_{1}-C_{3}, con la condición de que no más de
dos entre R_{1}, R_{2} y R_{3} sean distintos de
hidrógeno
en las que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo,
o
en las que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo o
hidroxilo;
entonces X es distinto de O;
y todas las formas cristalinas y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención comprende además una
composición farmacéutica que comprende un compuesto según la
invención en combinación o asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención comprende asimismo
procedimientos de preparación y utilización de los compuestos y
formulaciones de la invención, unos procedimientos serán descritos
con mayor detalle a continuación.
En una forma de realización preferida, está
presente A. Más preferentemente, A es un resto que se combina con
los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo
ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo o piridinilo. Todavía más
preferentemente, A es un resto que se combina con los átomos de
carbono a los que está unido para completar un grupo pirrolilo o
piridinilo.
En otra forma de realización preferida, X es NH u
O.
En otra forma de realización preferida adicional,
n es 1 ó 2. Más preferentemente, n es 1.
En otra forma de realización preferida adicional,
Ar_{1} es un grupo fenilo. Más preferentemente, Ar_{1} es un
grupo fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, trifluorometilo,
hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos. Más
preferentemente, Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con 0 a 2
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por grupos alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, trifluorometilo,
trifluormetoxi y combinaciones de los mismos.
En otra forma de realización preferida adicional,
Ar_{2} es indolilo, fenilo, naftilo, benzofurilo o benzotienilo.
Más preferentemente, Ar_{2} es indolilo, naftilo, benzofurilo o
benzotienilo.
En otra forma de realización preferida adicional,
Ar_{2} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3}, halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o
trifluormetoxi y combinaciones de los mismos. Más preferentemente,
Ar_{2} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por halo, ciano, trifluorometilo, difluormetilo,
hidroxilo o trifluormetoxi y combinaciones de los mismos.
En otra forma de realización preferida adicional
está presente el doble enlace opcional.
Un aspecto preferido de la invención comprende
compuestos de fórmula I en los que:
A es un resto que se combina con los átomos de
carbono a los que está unido para completar un grupo ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo o piridinilo,
X es un grupo NH, O ó S;
n es 1 a 2;
Ar_{1} es fenilo o piridilo sustituido con 0 a
2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los
grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, trifluorometilo,
hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos;
Ar_{2} es un grupo indolilo, fenilo, naftilo,
benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi y
combinaciones de los mismos;
y todas las formas cristalinas y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más preferidos de esta invención
son los compuestos de fórmula I en los que:
A es un resto que se combina con los átomos de
carbono a los que está unido para completar un grupo pirrolilo o
piridinilo,
X es un grupo NH u O;
n es 1;
Ar_{1} es fenilo sustituido con 0 a 2 grupos
seleccionados de entre alcoxi C_{1}-C_{3},
halo, trifluorometilo, trifluormetoxi y combinaciones de los
mismos;
Ar_{2} es un grupo indolilo, naftilo,
benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos halo,
ciano, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o
trifluormetoxi;
y todas las formas cristalinas y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En esta memoria, el término alquilo, si se
utiliza solo o como parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de
cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 3 átomos de
carbono. Por ejemplo, en el término alquilo están comprendidos
metilo, etilo, propilo e isopropilo. El grupo alquilo puede estar
sustituido o insustituido. El número de átomos de carbono
mencionados anteriormente en el grupo alquilo se refiere al eje
central de carbonos y no incluye los átomos de carbono de los
sustituyentes, tales como las sustituciones alcoxi y similares.
Alcoxi, si se utiliza solo o como parte de otro
grupo, incluye grupos alcoxi de cadena lineal y ramificada que
contienen de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, en el término
alquilo están comprendidos metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. El
grupo alcoxi puede estar sustituido o insustituido. El número de
átomos de carbono mencionados anteriormente en el grupo alcoxi no
incluye los átomos de carbono de los sustituyentes, tales como las
sustituciones alquilo y similares.
Halógeno o halo tal como se utiliza en esta
memoria significa cloro, bromo, yodo y flúor.
Ejemplos de A son pirrolilo, piridilo, dioxinilo
y ciclopentilo.
Ejemplos de X son O, NH y S.
Ejemplos de n son 1 y 2.
Ejemplos de Ar_{1} son metoxifenilo, fenilo,
clorofenilo y trifluorometilfenilo.
Ejemplos de Ar_{2} son naftilo, indolilo,
metoxinaftilo y diclorofenilo.
En algunos ejemplos está presente el doble
enlace. En otros ejemplos está ausente el doble enlace.
Los compuestos muy preferidos de la presente
invención incluyen:
4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
3-{8-[2-(1H-indol-4-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
éter 5-quinolínico de
2-[3-(1H-indol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
8-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
6-metoxi-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
6-cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;
aceptable del mismo;
N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
6-metoxi-8-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-quinolina
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;
aceptable del mismo;
8-[2-(indan-4-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
4-{2-[3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;
aceptable del mismo;
3-naftalen-2-il-8-[2-(3-trifluorometil-fenoxi)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
3-{8-[3-(1H-indol-4-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]etoxi}-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
4-[3-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-propoxi]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
4-{3-[3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]propoxi-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
8-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}quinolina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y,
8-({2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}sulfanil)quinolina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entiende que la definición de los compuestos
de fórmula I, cuando Ar contiene carbonos asimétricos, abarca todos
los estereoisómeros posibles y las mezclas de los mismos que posee
la actividad expuesta más adelante. En particular, abarca
modificaciones racémicas y cualquiera de los isómeros ópticos que
posea la actividad indicada. Se pueden obtener isómeros ópticos en
forma pura por técnicas de separación habituales conocidas en la
materia.
Las sales farmacéuticamente aceptables son
aquellas procedentes de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como:
láctico, cítrico, acético, tartárico, succínico, maleico, malónico,
oxálico, fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico,
sulfúrico, metansulfónico y similares. Cuando Ar contenga un grupo
carboxilo, se pueden formar las sales de los compuestos de esta
invención con bases, tales como de metales alcalinos (Na, K, Li) o
de metales alcalinotérreos (Ca o Mg) y similares.
Se ha observado que los compuestos de fórmula I
tienen afinidad para el transportador con reabsorción de
5-HT. Ellos son por consiguiente útiles en el
tratamiento de enfermedades afectadas por trastornos de los sistemas
neurológicos afectados por serotonina, tales como la depresión y la
ansiedad.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta
invención en combinación o asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones están adaptadas
preferentemente a la administración oral o subcutánea. Sin embargo,
se pueden adaptar a otros modos de administración.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por vía oral o parenteral, puros o en combinación con
los vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos
aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden también
actuar como agentes potenciadores del sabor, lubricantes,
solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, suavizantes,
adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores del
comprimido o un material de encapsulación. En los polvos, el
vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el
ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el
ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las
necesarias propiedades de compresión en proporciones adecuadas y se
compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y comprimidos
contienen preferentemente hasta el 99% de principio activo. Se
puede utilizar cualquiera de los vehículos sólidos conocidos por
los expertos en la técnica con los compuestos de esta invención.
Los vehículos sólidos particularmente adecuados incluyen, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo
punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Se pueden utilizar vehículos líquidos para la
preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires de los compuestos de esta invención. Los compuestos de
esta invención se pueden disolver o poner en suspensión en vehículo
líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, disolvente
orgánico, una mezcla, tanto de aceites como de grasas
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos adecuados de vehículos
líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua,
alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes
polihídricos, p. ej., glicoles) y sus derivados y aceites (p. ej.
aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para
administración parenteral el vehículo puede ser también un éster
aceitoso tal como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo.
En las composiciones para administración parenteral se utilizan
vehículos líquidos esterilizados.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o suspensiones esterilizadas se pueden utilizar por
ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
Se pueden también administrar por vía intravenosa soluciones
esterilizadas. Las composiciones para administración oral pueden
estar bien en forma de composición líquida o sólida.
Para obtener constancia de administración, se
prefiere que una composición de la invención esté en forma de dosis
unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas comprenden
comprimidos, cápsulas y polvos en saquitos o viales. Dichas formas
de dosis unitaria pueden contener desde 0,1 hasta 100 mg de un
compuesto de la invención y preferentemente de 2 a 50 mg. Las
formas de dosificación unitaria todavía más preferidas contienen de
5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos
de la presente invención se pueden administrar por vía oral en un
intervalo de dosis desde aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg o
preferentemente en un intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Dichas
composiciones se pueden administrar normalmente de 1 a 6 veces al
día, más frecuentemente de 1 a 4 veces al día.
Las composiciones de la invención se pueden
formular con excipientes convencionales, tales como una carga, un
agente disgregador, un aglutinante, un lubricante, un agente
potenciador del sabor, y similares. Éstas se formulan de manera
convencional, por ejemplo, de manera similar a las utilizadas para
los agentes antihipertensores, diuréticos y
\beta-bloqueantes conocidos.
Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar
tal como se describe a continuación. En particular esta invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I tal como el definido en esta memoria que comprende uno de
los siguientes:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que A, Ar_{1}, X y n son
tal como se definen en esta memoria, y Z es un grupo saliente, p.
ej. halógeno, con un compuesto de
fórmula:
en la que Ar_{2} y la línea de
puntos son tal como se definen en esta memoria;
o
- b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que A, Ar_{1} y X son tal
como se definen en esta memoria con un compuesto de
fórmula:
en la que Ar_{2} y la línea de
puntos son tal como se definen en esta memoria y Z es un grupo
saliente, p. ej. halógeno, en presencia de una base;
o
- c)
- transformar un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; o
- d)
- redisolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un isómero específico de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las reacciones descritas
anteriormente los sitios/grupos reactivos pueden estar protegidos
durante la reacción y eliminarse después de ésta.
En un aspecto de la presente invención, se pueden
preparar compuestos de fórmula I en los que X = NH, O u S y A =
pirrol, haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de
Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1.]octano
u -octeno con el correspondiente
pirrolil-Ar_{1}-X-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-haluro
en presencia de un disolvente apropiado y una base, tal como se
ejemplifica en el Esquema I. De este modo se puede hacer reaccionar
un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV en
presencia de un disolvente apropiado tal como DMSO, DMF, EtOH o MeOH
y en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, Et_{3}N o
i-Pr_{2}NEt a 80ºC para dar un compuesto de fórmula II, en
el que Y es H o 1 a 2 sustituyentes definidos para Ar_{1}.
Esquema
I
Los
naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octenos/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octanos
de fórmula III se pueden preparar según el Esquema II. De este modo
el bromonaftaleno (fórmula V) y otros bromoarenos se pueden litiar
por reacción con n-BuLi, s-BuLi o t-BuLi en un
disolvente etéreo tal como THF, DME o Et_{2}O, seguido de adición
de N-Boc-tropinona para dar tropinol
(fórmula VI). El tratamiento de tropinol con TFA u otros ácidos en
un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} o
Cl(CH_{2})_{2}Cl produce la desprotección del
grupo Boc así como la eliminación de H_{2}O para dar
naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno
(fórmula VII). Además de Boc, otros grupos protectores con
nitrógeno útiles para estas reacciones son bien conocidos por los
especialistas expertos (por ejemplo, véase Greene y Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley
Interscience, Nueva York, 1999) y se pueden utilizar en la puesta en
práctica de esta invención. La reducción del
naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno
(fórmula VII) al correspondiente
naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
saturado (fórmula VIIa) se puede realizar en condiciones de
hidrogenación utilizando un catalizador de metal precioso tal como
paladio sobre carbón en un disolvente apropiado tal como EtOH, EtOAc
o MeOH.
Esquema
II
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
según el Esquema III. De este modo, se hacen reaccionar tio, amino y
oxiindoles con 2-clorometanol,
2-cloroetanol,
2-cloro-n-propanol o
2-cloro-n-butanol en presencia de
azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo y trifenilfosfina, en
un disolvente adecuado tal como THF, CH_{2}Cl_{2} o MeCN para
producir IV según el procedimiento de Mitsunobu en Synthesis
1981, 1; estudio reciente: Hughs, Org. React. 1992, 42, 337.
Se pueden preparar asimismo compuestos tio, amino y
oxiheterocíclicos similares.
Esquema
III
Los compuestos de fórmula I en los que X = NH, O
ó S, Ar_{1} es fenilo y A = piridinilo (sustituyentes NH, O y S
están en la posición 8 de la quinolina) requieren una vía de
preparación diferente debido a la posición del nitrógeno de la
quinolina. Los compuestos de fórmula I, en los que X = NH, Ar_{1}
es fenilo y A = piridinilo se pueden preparar haciendo reaccionar
la correspondiente 8-haloquinolina con el
correspondiente compuesto
Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1]oct(a/e)no-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-NH_{2}
en presencia de NaOt-Bu y un catalizador adecuado como se
ejemplifica en el Esquema IV. De este modo, los compuestos de
fórmula IX se hacen reaccionar con compuestos de fórmula X,
Pd_{2}dba_{3} catalítico o Pd(OAc)_{2}, BINAP
catalítico u otros ligandos de fosfina adecuados conocidos por los
especialistas expertos, en presencia de NaOt-Bu, en PhMe o
THF a 80ºC para dar compuestos de tipo VII según el procedimiento
descrito por Buchwald en Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995,
34, 1348.
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
según el Esquema V. La alquilación de la amina secundaria en un
compuesto de fórmula VII o de fórmula VIIa con cloruro de
2-(N-Boc amino)etilo (preparado según el
procedimiento de Tanaka (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36,
3125) en presencia de Et_{3}N en un disolvente tal como
CH_{2}Cl_{2} o DMF da el derivado de etilamina
N-Boc de fórmula XI. La eliminación del grupo Boc
se realiza por tratamiento con TFA en un disolvente tal como
CH_{2}Cl_{2} para dar
naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
de fórmula IX.
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso en que el bromoareno sea un
3-bromoindol, se puede sintetizar
3-indolilpropeno (fórmula IX) según el Esquema VI.
De este modo, el
3-Br-N-TBS-indol
(fórmula XII), preparado según el procedimiento de Bosch en J.
Org. Chem. 1994, 59, 10, se litia utilizando un
alquil-litio tal como t-BuLi a continuación
se hace reaccionar con
N-Boc-tropinona para dar tropinol
(fórmula XIII). La desprotección tanto de los grupos TBS como la
eliminación de H_{2}O tiene lugar con TFA u otros ácidos para dar
3-indol-8-azabiciclo[3.2.1]octeno,
XIV. La reducción utilizando gas hidrógeno, un catalizador de metal
precioso tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado
tal como EtOH, MeOH o EtOAc da
indol-8-azabiciclo[3.2.1]octano,
XIVa.
Esquema
VI
\vskip1.000000\baselineskip
Las 8-bromoquinolinas, tal como
un compuesto según la fórmula X, se pueden sintetizar como se
muestra en el Esquema VII. Las 2-nitroanilinas de
fórmula XV se pueden transformar en sus correspondientes
nitroquinolinas (fórmula XVI) por una reacción de Skraup utilizando
glicerol, 3-NO_{2}-PhSO_{3}Na en
H_{2}SO_{4} concentrado caliente, según Palmer en J. Chem.
Soc. 1962, 3645, la reducción de la nitroquinolina a la
correspondiente quinolinamina (fórmula XVII) se puede realizar
utilizando H_{2}, un catalizador de metal precioso tal como Pd
sobre carbono en un disolvente tal como EtOAc o EtOH o hierro,
NH_{4}Cl y H_{2}O en un disolvente alcohólico. La diazotación
del compuesto de fórmula XVII utilizando NaNO_{2} en HBr, seguido
de calentamiento en presencia de CuBr y más HBr a temperatura
elevada produce la 8-bromoquinolina de fórmula
X.
\newpage
Esquema
VII
Los compuestos de fórmula I en los que X = O y
A-Ar_{1} forman un 8-quinolinilo
se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente
8-hidroxiquinolina con el correspondiente compuesto
de
Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1]oct(a/e)no-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-haluro
en presencia de NaH, como se ejemplifica en el Esquema VIII
siguiente. De este modo se hace reaccionar un compuesto de fórmula
XIX con el compuesto de fórmula XX, una dispersión de NaH en aceite
mineral, en un disolvente apropiado tal como DMSO o DMF a 80ºC para
producir el compuesto de fórmula XVIII.
Esquema
VIII
Se puede preparar
naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(fórmula XIX) según el Esquema IX. De este modo se hacen reaccionar
los
naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octenos/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octanos
de fórmulas VII y VIIa con 2-bromoetanol en
presencia de K_{2}CO_{3} a 80ºC en un disolvente apropiado tal
como DMF, DMSO o EtOH para producir el compuesto de fórmula XXII. La
transformación del correspondiente cloruro (fórmula XIX) se puede
realizar utilizando MsCl, una base de amina terciaria tal como
Et_{3}N o i-Pr_{2}NEt en un disolvente tal como
CH_{2}Cl_{2}, Cl(CH_{2})_{2}Cl o DMF.
Esquema
IX
La secuencia del Esquema VI se puede aplicar
también a los indoles de fórmulas XIV y XIVa para sintetizar los
correspondientes indoles de fórmula XIX o fórmula XVII.
Los compuestos de fórmula I en los que X = S se
pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente
8-tioquinolina con el correspondiente
Ar_{2}-8-azabiciclo-[3.2.1]oct(a/e)no-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-haluro
en presencia de NaH, como se ejemplifica en el siguiente Esquema X.
De este modo un compuesto de fórmula XIX se puede hacer reaccionar
con un compuesto de fórmula XXIII en un disolvente adecuado tal
como DMSO, DMF, MeCN o EtOH a una temperatura elevada tal como 50ºC
para producir un compuesto de fórmula XXII. La síntesis de los
compuestos de fórmula XIX se ilustra en el Esquema IX, anterior.
Esquema
X
La síntesis de los compuesto de fórmula XXIII se
presenta en el Esquema XI, en el que un compuesto de fórmula X se
hace reaccionar con un alquil-litio tal como
n-BuLi, s-BuLi o t-BuLi en un disolvente etéreo
tal como THF o Et_{2}O, se deja en agitación durante 0 a 60
minutos y a continuación se enfría con una suspensión de S_{8} en
benceno o tolueno según el procedimiento de Bergman et al.,
Isr. J. Chem. 1969, 7, 477.
Esquema
XI
La presente invención proporciona además un
compuesto de la invención para su utilización como sustancia activa
terapéutica. Los compuestos de fórmula I son de utilización
particular en el tratamiento de enfermedades afectadas por
trastornos de la serotonina.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar determinadas formas de realización de la presente
invención, pero no se deberían considerar como limitativas del
alcance de esta invención.
Etapa
1
A 2,0 g (1,5 mmoles) de
4-hidroxi-indol en 50 ml de THF a
0ºC se añade 6,3 g (24 mmoles) de Ph_{3}P, 1,51 ml (1,81 g, 22,53
mmoles) de 2-cloroetanol y 3,78 ml (4,19 g, 24,03
mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. Después de agitar a 23ºC
durante 20 h, se evapora la mezcla de reacción oscura hasta un
aceite negro. Se añade dietil éter (30 ml), se agita la solución
oscura en una placa con agitador magnético, y se añade 200 ml de
hexanos (para precipitar Ph_{3}PO). Después de agitar a 23ºC
durante 30 min, se filtra la mezcla y se evapora el filtrado hasta
un aceite amarillo claro. La cromatografía de flash en gel de
SiO_{2}, eluyendo con hexanos/EtOAc (8/1 a 4/1), da 1,13 g (5,78
mmoles, rendimiento del 39%) del compuesto del título como un sólido
blanco desvaído. MS (ES) m/z 196 (MH)^{+}.
Etapa
2
Se añaden 12 ml de n-BuLi/hexanos
2,5 M a una solución a -78ºC de 6,20 g (29,9 mmoles) de
2-bromonaftaleno y 125 ml de THF. Después de agitar
a -78ºC durante 30 min se añade gota a gota una solución de 6,40 g
(28,4 mmoles) del éster tert-butílico del ácido
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
y 14 ml de THF. Se deja la reacción que continúe a -78ºC durante 30
min y a continuación se calienta a 23ºC durante 6 h. Después del
enfriamiento con 100 ml de NaOH 1 N y extracción con 3 \times 100
ml de EtOAc, se lavan los extractos orgánicos combinados con 1
\times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se seca
sobre MgSO_{4}, se filtra y se eliminan los volátiles. La
cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con
hexanos/EtOAc (4/1 a 1/1), da 7,00 g (19,8 mmoles, rendimiento del
66%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES)
m/z 354 (M^{+}+H, 100).
Etapa
3
Se agitan a 23ºC éster tert-butílico del
ácido
3-hidroxi-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
(6,80 g, 19,3 mmoles) y 10 ml de TFA en 80 ml de CH_{2}Cl_{2}
durante 2,5 h. Se eliminan los volátiles y se divide el residuo
entre 100 ml de NaHCO_{3} y 100 ml de EtOAc. Se extrae la capa
acuosa con 2 \times 50 ml de EtOAc, y se lavan los extractos
orgánicos combinados con 3 \times 50 ml de H_{2}O, 1 \times 50
ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
arrastran para dar 4,50 g (19,1 mmoles, rendimiento del 100%) del
compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES) m/z (intensidad
relativa): 236 (M^{+}+H, 100).
Etapa
4
Se calientan a 100ºC durante 24 h
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol
(170 mg, 0,87 mmoles), 469 mg (1,74 mmoles) de
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
y 10 ml de DMSO. Después de enfriar a 23ºC, se vierte la mezcla de
reacción naranja en 100 ml de H_{2}O. La extracción con
CH_{2}Cl_{2}(2 \times 50 ml), combinando las capas
orgánicas y lavando con H_{2}O (4 \times 50 ml), salmuera (1
\times 50 ml), secando sobre MgSO_{4} y la evaporación da un
aceite naranja. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2}
eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (40/1 a 10/1), da 216 mg (0,59 mmoles,
rendimiento del 63%) del compuesto del título como un sólido blanco
desvaído. Se prepara la correspondiente sal de oxalato combinando
el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH.
Precipita un sólido blanco. La recristalización en EtOH/Et_{2}O da
la sal del oxalato del compuesto del título como un sólido blanco
desvaído. Punto de fusión: 212-215ºC; MS (ES)
m/z 395 (MH)^{+}.
Etapa
1
A 4,8 g (15,5 mmoles) de
3-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol
en 60 ml de THF a -78ºC se añaden 19,1 ml (32,5 mmoles) de una
solución 1,7 M de t-BuLi/pentano en gotas durante 10 min.
Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, se añaden 3,48 g
(15,5 mmoles) del éster tert-butílico del ácido
3-oxo-azabiciclo
[3.2.1]octano-8-carboxílico
en 20 ml de THF por medio de una cánula durante 5 minutos. Después
de agitar a 23ºC durante 3 h, se vierte la mezcla de reacción en
NaHCO_{3} acuoso sat. y se extrae con 2 \times 50 ml de EtOAc.
Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de
H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4},
se filtran y se evaporan hasta un aceite naranja. La cromatografía
de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
(80/1 a 20/1), da 3,74 g (8,2 mmoles, rendimiento del 53%) del
compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES) m/z 457
(MH)^{+}.
Etapa
2
A 1,25 g (2,74 mmoles) de
3-{1-[tert-butil(dimetil)silil]-1H-indol-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añaden 6 ml
de TFA. Después de agitar a 23ºC durante 45 min, se vierte la
mezcla de reacción en NaHCO_{3} (300 ml) acuoso sat. y se extrae
con 3 \times 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos
orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times
100 ml de salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan para dar 603 mg (2,24 mmoles, rendimiento del 82%) del
compuesto del título como un aceite amarillo/naranja. MS (ES)
m/z 269 (MH)^{+}.
Etapa
3
Se añaden 246 mg (1,78 mmoles) de K_{2}CO_{3}
a 200 mg (0,89 mmoles) de
3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-1H-indol,
174 mg (0,89 mmoles) de
4-(2-cloroetoxi)-1H-indol
y 10 ml de MeCN. Después de calentar a 80ºC durante 12 h, se enfría
la mezcla de reacción a 23ºC, se filtra a través de Celite y se
evapora hasta un aceite amarillo claro. La cromatografía de flash en
gel de SiO_{2} eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (20/1 a 10/1), da 208
mg (0,54 mmoles, rendimiento del 61%) del compuesto del título como
un sólido blanco desvaído. Se prepara la correspondiente sal de
oxalato combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido
oxálico en EtOH/Et_{2}O. La sal oxalato del compuesto del título
precipita como un sólido blanco desvaído. La recristalización en
EtOH/Et_{2}O da la sal del oxalato del compuesto del título como
un sólido blanco desvaído. Punto de fusión:
135-138ºC; MS (ES) m/z 384
(MH)^{+}.
Etapa
1
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1 excepto que se utiliza
5-hidroxiquinolina en lugar de
4-hidroxiindol. Rendimiento: 41%; MS (ES)
m/z 208 (MH)^{+}.
Etapa
2
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3 excepto que se utiliza
5-(2-cloro-etoxi)-quinolina
en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol.
Rendimiento: 59%. Se prepara la correspondiente sal de oxalato
combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en
EtOH/Et_{2}O. La sal oxalato del compuesto del título precipita
como un sólido blanco desvaído. La recristalización en
EtOH/Et_{2}O da la sal del oxalato del compuesto del título como
un sólido blanco desvaído. Punto de fusión: 91-93ºC
(dec.); MS (ES) m/z 396 (MH)^{+}.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1 excepto que se utiliza
8-hidroxibenzodioxano en lugar de
4-hidroxiindol. Rendimiento: 41%; MS (Cl)
m/z 215 (MH)^{+}.
Etapa
2
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3 excepto que se utiliza
5-(2-cloro-etoxi)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol.
Rendimiento: 70%. Se prepara la correspondiente sal de oxalato
combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en
EtOH/Et_{2}O. La sal oxalato del compuesto del título precipita
como un sólido blanco desvaído. Punto de fusión:
151-153ºC (dec.); MS (ES) m/z 414
(MH)^{+}.
Etapa
1
Se agitan a 80ºC en 8 ml de DMF durante 10 h
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
(1,0 g, 4,25 mmoles), 0,84 g (4,68 mmoles) de
2-cloroetilcarbamato de tert-butilo y 1,80 g
(12,8 mmoles) de K_{2}CO_{3}. Se vierte la mezcla de reacción
en 100 ml de H_{2}O y se extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc. Se
lavan los extractos orgánicos combinados con 3 \times 100 ml de
H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4},
se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash
del producto en bruto en gel de SiO_{2} (gradiente de EtOAc a
EtOAc: NH_{3} 2 M en MeOH 10:1) da 0,96 g (2,54 mmoles,
rendimiento del 60%) del compuesto del título como un sólido
blanco. Punto de fusión: 105ºC; MS (ES) m/z 379
(MH)^{+}.
Etapa
2
Se agita a 23ºC en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}
durante 2 h
2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilcarbamato
de tert-butilo (0,50 g, 1,30 mmoles) y 1 ml de ácido
trifluoracético. Se evaporan los volátiles y se divide el residuo
entre 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y 50 ml de EtOAc. Se
extrae la capa acuosa con 2 \times 25 ml de EtOAc, y se lavan los
extractos orgánicos combinados con 3 \times 50 ml de H_{2}O, 1
\times 50 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y
se evaporan para dar 0,22 g (0,79 mmoles, rendimiento del 60%) del
compuesto del título como un sólido naranja. Punto de fusión:
62-65ºC; MS (ES) m/z 279 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Se reflujan durante 12 h
4-metoxi-2-nitroanilina
(20,0 g, 119 mmoles), 34,0 g (369 mmoles) glicerol, 24,0 g (107
mmoles) sal sódica del ácido
3-nitrobencensulfónico, 25 ml de H_{2}O y 34 ml de
H_{2}SO_{4}. Se enfría la mezcla de reacción a 45ºC, se vierte
en 1 l de H_{2}O fría y se agita intensamente con 500 ml de
CH_{2}Cl_{2} durante 30 min. Se filtra la solución bifásica a
través de Celite y se extrae la capa acuosa con 3 \times 300 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos combinados con
1 \times 400 ml de H_{2}O, 1 \times 400 ml de salmuera, se
secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La
cromatografía de flash del producto en bruto en gel de SiO_{2},
eluyendo con hexanos/EtOAc (4/1), da 10,0 g (49,0 mmoles,
rendimiento del 42%) del compuesto del título como un sólido de
color tostado. MS (ES) m/z 205 (MH)^{+}.
Etapa
4
Una mezcla de 9,20 g (45,1 mmoles) de
6-metoxi-8-nitroquinolina,
1,8 g de Pd al 10%/C y 150 ml de THF se coloca a 40 psi de H_{2} y
se agita en un reactor Parr a 23ºC durante 4 h. Se elimina el Pd/C
por filtración a través de Celite y se evapora el disolvente. La
cromatografía de flash del producto en bruto en gel de SiO_{2},
eluyendo con hexanos/EtOAc (1/1 a 1/3), da 7,40 g (42,5 mmoles,
rendimiento del 95%) del compuesto del título como un sólido blanco
desvaído. MS (ES) m/z 175 (MH)^{+}.
Etapa
5
A 5,05 g (29,0 mmoles) de
6-metoxi-quinolin-8-ilamina
en 25 ml de HBr al 48% a 0ºC se añade una solución de 2,60 g (37,7
mmoles) y 20 ml de H_{2}O. Después de agitar a 0ºC durante 15
min, se añade gota a gota la mezcla resultante a una solución de
5,0 g (34,8 mmoles) de CuBr a 75ºC y 60 ml de HBr al 48%. Después de
5,5 h, se neutraliza la mezcla de reacción con 150 ml de NaOH 5N
enfriado en hielo, se agita la mezcla resultante con 300 ml de
EtOAc y se filtra a través de una almohadilla de Celite. Se extrae
esta mezcla con 2 \times 100 ml de EtOAc y se lavan los extractos
orgánicos combinados con 1 \times 200 ml de H_{2}O, 1 \times
200 ml de salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en gel de
SiO_{2}, eluyendo con hexanos/EtOAc (4/1 a 1/1), da 4,23 g (17,8
mmoles, rendimiento del 61%) del compuesto del título como un aceite
marrón. MS (ES) m/z 239 (MH)^{+}.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 23ºC durante 16 h una mezcla de 0,17
g, (0,61 mmoles) de
2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilamina,
0,13 g (0,55 mmoles) de
8-bromo-6-metoxiquinolina,
30 mg (0,03 mmoles) de Pd_{2}(dba)_{3}, 20 mg
(0,08 mmoles) de 2-(di-t-butilfosfina)bifenilo y 10 ml
de PhMe. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de H_{2}O y se
extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc. Se vierte la mezcla de
reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrae con 3 x 50 ml de EtOAc.
Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml
de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre
MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. Se somete el
producto en bruto a la cromatografía de flash en gel de SiO_{2}
eluyendo con EtOAc/NH_{3} 2 M en MeOH (40:1), para dar el
compuesto del título como un sólido desvaído. Este sólido se
disuelve en 4 ml de EtOH absoluto y se trata con 0,01 g (0,14
mmoles) (CO_{2}H)_{2} para dar 0,07 g (0,13 mmoles, 23ºC
de rendimiento) de la sal oxalato del compuesto del título como un
sólido verde oscuro: punto de fusión: 179-182ºC; MS
(ES) m/z 436 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
6-cloro-8-nitroquinolina
por el procedimiento descrito para el Ejemplo 5, Etapa 3, en el que
se utiliza
4-cloro-2-nitroanilina
en lugar de
4-metoxi-2-nitroanilina.
Rendimiento 42% de agujas de color tostado; punto de fusión:
149-155ºC; MS (ES) m/z 209
(MH)^{+}.
Etapa
2
Se añaden 5,0 g (90,6 mmoles) de hierro en polvo
a una solución de 6,30 g (30,3 mmoles) de
6-cloro-8-nitroquinolina,
14,7 g (272 mmoles) de NH_{4}Cl, 120 ml de H_{2}O y 250 ml de
EtOH y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2,5 h. Se
evaporan los volátiles y el residuo se agita en una mezcla de 200
ml de CH_{2}Cl_{2} y 300 ml de agua durante 30 min. Se filtra la
solución bifásica resultante a través de Celite, se separan las
capas y se extrae la capa acuosa con 2 \times 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1
\times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se
secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La
cromatografía de flash en gel de SiO_{2} eluyendo con
hexanos/EtOAc (10:1 a 4:1) da 2,80 (15,7 mmoles, rendimiento del
52%) del compuesto del título como un sólido de color tostado.
Punto de fusión: 70-73ºC; MS (ES) m/z 179
(MH)^{+}.
Etapa
3
Se sintetiza
8-bromo-6-cloroquinolina
por el procedimiento descrito para el Ejemplo 5, Etapa 5, en el que
se utiliza
6-cloro-quinolin-8-ilamina
en lugar de
6-metoxi-quinolin-8-il-amina.
Rendimiento: 77% de un sólido color tostado. MS (ES) m/z 243
(MH)^{+}.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza la
6-cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 6, en el que
se utiliza
8-bromo-6-cloroquinolina
en lugar de
8-bromo-6-metoxiquinolina
y se utiliza BINAP en lugar de
2-(di-t-butilfosfino)bifenilo. Se prepara la sal
oxalato del compuesto del título, un sólido de color tostado
preparado con 60% de rendimiento, como en el Ejemplo 5, Etapa 6.
Punto de fusión: 205-206ºC; MS (ES) m/z 441
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara la
N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 6, en el que
se utiliza
8-bromo-6-cloroquinolina
en lugar de
8-bromo-6-metoxiquinolina
y se utiliza BINAP en lugar de
2-(di-t-butilfosfino)bifenilo. Se sintetiza la sal
oxalato del compuesto del título, un sólido de color tostado
preparado con 49% de rendimiento, como en el Ejemplo 5, Etapa 6.
Punto de fusión: 199-200ºC; MS (ES) m/z 406
(MH)^{+}.
Etapa
1
Se agitan a 80ºC durante 12 h
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
(1,00 g, 4,25 mmoles), 1,05 g (8,40 mmoles) de
2-bromoetanol, 1,70 g (12,6 mmoles) de
K_{2}CO_{3} y 57 ml de DMF. Se vierte la mezcla de reacción en
300 ml de H_{2}O fría y se extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc.
Se lavan los extractos orgánicos combinados con 3 \times 100 ml
de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre
MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles para dar 1,08 g
(3,87 mmoles, rendimiento del 91%) del compuesto del título como un
sólido blanco. Punto de fusión: 113-114ºC; MS (ES)
m/z 280 (MH)^{+}.
Etapa
2
Se agitan a 23ºC durante 12 h
2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etanol
(0,95 g, 3,40 mmoles), 0,42 g (3,70 mmoles) de MsCl, 0,71 ml (515
mg, 5,10 mmoles) de Et_{3}N y 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se
vierte la mezcla de reacción en 200 ml de H_{2}O y se extrae con
3 \times 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos
orgánicos combinados con H_{2}O (3 \times 100 ml), salmuera (1
\times 100 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en gel de
SiO_{2}, eluyendo con EtOAc/MeOH (20/1 a 10/1), da 0,50 g (1,68
mmoles, rendimiento del 50%) del compuesto del título como un
sólido de color tostado. Punto de fusión: 122-123ºC;
MS (ES) m/z 298 (MH)^{+}.
Etapa
3
Se reflujan durante 30 min
2,4-dimetoxianilina (20,0 g, 131 mmoles), 8,70 ml
(7,30 g, 131 mmoles) de acroleína y 500 ml de HCl 1N. Se enfría la
mezcla de reacción a 23ºC, se vierte en 200 ml de EtOAc agitando a
fondo y se neutraliza con NaOH 10N. Se agita la solución bifásica
resultante durante 30 min y se filtra a través de Celite. Se
separan las capas y se extrae la capa acuosa con 3 \times 300 ml
de EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1
\times 400 ml de H_{2}O, 1 \times 400 ml de salmuera, se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La
cromatografía de flash en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc/hexanos 4/1
conteniendo MeOH al 10%, da 6,40 g (33,8 mmoles, rendimiento del
26%) del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. MS
(ES) m/z 190 (MH)^{+}.
Etapa
4
Se añade a -25ºC 16 ml (15,9 mmoles) de BBr_{3}
1M en CH_{2}Cl_{2} a una solución de 3,0 g (15,9 mmoles) de
6,8-dimetoxiquinolina y 160 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Después de agitar durante 2 h a -25ºC, se enfría la mezcla de
reacción con 300 ml de H_{2}O, se separan las capas en un embudo
de decantación y se extrae la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2}(2 \times 100 ml). Se lavan los extractos
orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times
100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en SiO_{2},
eluyendo con EtOAc/hexanos 3/1 conteniendo MeOH al 10%, da 0,96 g
(5,48 mmoles, rendimiento del 34%) del compuesto del título como un
sólido de color tostado. MS (ES) m/z 176
(MH)^{+}.
Etapa
5
Se agitan a 50ºC durante 16 h
8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
(0,50 g, 1,70 mmoles), 0,39 g (2,20 mmoles) de
6-metoxiquinolina-8-ol,
0,08 g (2,00 mmoles) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) y
3 ml de DMSO. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de H_{2}O
y se extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc. Se lavan los extractos
orgánicos combinados con 3 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times
100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se
evaporan los volátiles. Se somete el producto en bruto a una
cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con EtOAc y a
continuación EtOAc/NH_{3} 2M 40/1 en MeOH, para producir un
sólido blanco desvaído. Se trata este sólido con 0,06 g (0,67
mmoles) (CO_{2}H)_{2} en 4 ml de EtOH absoluto para dar
0,33 g (0,13 mmoles, 38% de rendimiento) de la sal oxalato del
compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión:
100-103ºC; MS (ES) m/z 437
(MH)^{+}.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
4-(2-cloroetoxi)-indano por el
procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Etapa 1, en el que se
utiliza 4-indanol en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol.
Rendimiento: 53%, da un aceite amarillo pálido. MS (ES) m/z
197 (MH)^{+}.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza
4-(2-cloroetoxi)-indano en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol.
Se prepara la sal oxalato del compuesto del título tratando el
compuesto del título con 1 equivalente de ácido oxálico en EtOH.
Rendimiento 37% da un sólido blanco. Punto de fusión:
172-174ºC; MS (ES) m/z 396
(MH)^{+}.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 2, excepto que se utiliza
2-bromo-6-metoxi-naftaleno
en lugar de 2-bromonaftaleno. Rendimiento: 43%; MS
(ES) m/z 384 (MH)^{+}.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 3, excepto que se utiliza éster
tert-butílico del ácido
3-hidroxi-3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1.]octano-8-carboxílico
en lugar de éster tert-butílico del ácido
3-hidroxi-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]octano-8-carboxílico.
Rendimiento: 85%; punto de fusión: 138ºC; MS (ES) m/z 266
(MH)^{+}.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza
3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo-[3.2.1.]octano-2-eno
en lugar de
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno.
Rendimiento: 44%. Se prepara la sal de oxalato tratando el
compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en
EtOH/Et_{2}O. Punto de fusión: 130ºC-132ºC
(dec.); MS (ES) m/z 425 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1, excepto que se utiliza
3-trifluorometilfenol en lugar de
4-hidroxiindol. Rendimiento: 99%; MS (Cl) m/z
225 (MH)^{+}.
Etapa
2
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza
1-(2-cloro-etoxi)-3-trifluorometil-benceno
en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol.
Rendimiento: 33%. Se prepara la sal oxalato del compuesto del
título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido
oxálico en EtOH. Punto de fusión: 128-130ºC (dec.);
MS (ES) m/z 424 (MH)^{+}.
Etapa
1
Se añaden 100 mg de Pd/C al 10% a 313 mg (1,33
mmoles) de
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
en 10 ml de EtOAc. Se coloca esta mezcla a 40 psi de H_{2} y se
agita en un hidrogenador Parr durante 47 h. Se filtra a
continuación la mezcla resultante a través de Celite y se evapora
para dar 197 mg (0,83 mmoles, 62% de rendimiento) del compuesto del
título como un sólido blanco. Punto de fusión:
189-194ºC; MS (ES) m/z 238
(MH)^{+}.
Etapa
2
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza
3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en lugar de
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno.
Rendimiento: 36%. Se prepara la sal oxalato del compuesto del
título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido
oxálico en EtOH. Punto de fusión: 119-120ºC (dec.);
MS (ES) m/z 397 (MH)^{+}.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A 4,0 ml (7,0 g, 31,18 mmoles) de
4-bromo-1,2-dicloro-benceno
en 100 ml de THF a -78ºC se añade 12,47 ml de una sólido 2,5 M de
n-BuLi en hexanos en gotas durante 5 min. Después de agitar
a -78ºC durante 45 min, se añaden 4,34 g (31,18 mmoles) de
tropinona en forma sólida. Se calienta la mezcla resultante a 23ºC y
se agita durante 18 h. Después de verterla en NaOH 2,5 N, la mezcla
de reacción se extrae con 2 \times 100 ml de EtOAc, se combinan
las capas orgánicas y se lavan con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1
\times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran
y se evaporan hasta un sólido blanco desvaído. La cromatografía de
flash en SiO_{2}, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (20/1 a 5/1), da
2,58 g (9,02 mmoles, rendimiento del 28%) del compuesto del título
como un sólido blanco. Punto de fusión: 153-154ºC;
MS (ES) m/z 287 (MH)^{+}.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A 2,35 g (8,76 mmoles) de
3-(3,4-dicloro-fenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
en 50 ml de Cl(CH_{2})_{2}Cl se añade 1,92 ml
(3,13 g, 26,67 mmoles) de SOCl_{2}. Después de agitar a 23ºC
durante 17 h, se vierte la mezcla de reacción en NaOH 5 N, se
extrae con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de
salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se extraen para
dar un aceite marrón. La cromatografía de flash en SiO_{2},
eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (4/1 a 10/1), da 1,24 g (4,62 mmoles,
rendimiento del 53%) del compuesto del título como un aceite
naranja. MS (ES) m/z 269 (MH)^{+}.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,31 ml (1,73 g, 12,08 mmoles) de
cloroformato de 1-cloroetilo a 1,08 g (4,03 mmoles)
de
3-(3,4-dicloro-fenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
en 20 ml de Cl(CH_{2})_{2}Cl y se calienta a
reflujo la mezcla resultante durante 24 h. La evaporación de todos
los volátiles da un aceite naranja que se disuelve en metanol (20
ml) y se calienta a reflujo durante 1 h. La evaporación de todos
los volátiles da un sólido naranja que se disuelve en 100 ml de
H_{2}O y se trata con 50 ml de NaOH 2,5 N. La extracción con 3
\times 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, la combinación de las capas
orgánicas y el lavado con 1 \times 50 ml de H_{2}O, 1 \times
50 ml de salmuera, el secado sobre MgSO_{4}, el filtrado y la
evaporación da un aceite naranja oscuro. La cromatografía de flash
en gel de SiO_{2}, eluyendo con EtOAc, a continuación
EtOAc/NH_{3} 2,0 M 10/1 en MeOH), da 511 mg (2,01 mmoles,
rendimiento del 50%) del compuesto del título como un aceite
naranja. La sal oxalato del compuesto del título se puede preparar
combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en
EtOH. Punto de fusión: 185-186ºC. MS (ES) m/z
255 (MH)^{+}.
Etapa
4
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza
3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
en lugar de
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno.
Rendimiento: 44%. Se prepara la sal oxalato correspondiente del
compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv.
de ácido oxálico en EtOH/Et_{2}O. Punto de fusión:
120-123ºC (dec.); MS (ES) m/z 414
(MH)^{+}.
Etapa
1
Se prepara el compuesto del título por el
procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Etapa 1, en el que se
utiliza 2-cloropropanol en lugar de
2-cloroetanol. Rendimiento: 17% da una cera
incolora pálida. MS (ES) m/z 210 (MH)^{+}.
Etapa
2
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3, excepto que se utiliza
4-(3-cloropropoxi)-1H-indol
en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol.
Rendimiento: 67% de una goma amarilla. Se prepara la sal de oxalato
correspondiente del compuesto del título tratando el compuesto del
título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Punto de fusión:
182-184ºC, MS (ES) m/z 398
(MH)^{+}.
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3, excepto que se utiliza
4-(3-cloropropoxi)-1H-indol
en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol
y
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno
en lugar de
3-(-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-1H-indol.
Se prepara la sal de oxalato correspondiente del compuesto del
título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido
oxálico en EtOH. Rendimiento: 35%. Punto de fusión:
118-123ºC; MS (ES) m/z 409,3
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3, excepto que se utiliza
4-(3-cloropropoxi)-1H-indol
en lugar de
4-(2-cloro-etoxi)il-1H-indol
y se utiliza
3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
en lugar de
3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-1H-indol.
Se prepara la sal de oxalato correspondiente del compuesto del
título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido
oxálico en EtOH. Rendimiento: 22% de un sólido blanco desvaído.
Punto de fusión: 150-153ºC; MS (ES) m/z 427,2
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título por el
procedimiento descrito para el Ejemplo 8, Etapa 1, excepto que se
utiliza
3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en lugar de
3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno.
Rendimiento: 70%; punto de fusión: 84-88ºC; MS (ES)
m/z 282 (MH)^{+}.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 2, excepto que se utiliza
2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanol
en lugar de
2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etanol.
Rendimiento: 91%; punto de fusión: 84-88ºC; MS (ES)
m/z 300 (MH)^{+}.
Etapa
3
Se prepara el compuesto del título por el
procedimiento descrito para el Ejemplo 8, Etapa 5, excepto que se
utiliza 8-hidroxiquinolina en lugar de
6-metoxiquinolina-8-ol.
Se prepara la sal de oxalato correspondiente del compuesto del
título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido
oxálico en DMF para precipitar un sólido blanco. Rendimiento: 51%;
punto de fusión: 110-113ºC; MS (ES) m/z 409
(MH)^{+}.
Etapa
1
Se añaden 4,4 ml (11 mmoles) de n-BuLi
(2,5 M en hexanos) en gotas durante 5 min a -78ºC a una solución de
2,37 g (11,1 mmoles) de 8-bromoquinolina en 20 ml
de éter dietílico (anhidro). Después de 15 min, se añade en gotas
durante 10 min una suspensión de 710 mg (22,2 mmoles) de azufre
elemental en 15 ml de benceno (anhidro) y a continuación se deja
calentar a 23ºC. Después de 21 h, se vierte la mezcla en 200 ml de
NaOH 2 N y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}(4
\times 50 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con
H_{2}O (1 \times 150 ml), salmuera (2 \times 150 ml), se secan
sobre MgSO_{4}, se filtra y se evaporan hasta un aceite. El
material en bruto purificado por cromatografía en gel de SiO_{2},
utilizando un gradiente de elución de hexanos/EtOAc (10:1 a 4:1 a
1:1) dio 317 mg (2,0 mmoles, rendimiento del 20%) del compuesto del
título como un sólido de color tostado. MS (ES) m/z: 162
(MH)^{+}.
Etapa
2
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 5, excepto que se utilizó
8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en lugar de
8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
y se utiliza 8-quinolinatiol en lugar de
6-metoxiquinolin-8-ol.
Rendimiento: 36% de un sólido tostado. Se prepara la sal de oxalato
correspondiente combinando el compuesto del título con 1 equiv. de
ácido oxálico en CH_{2}Cl_{2}/MeOH. para precipitar un sólido
blanco. Rendimiento: 71% Punto de fusión: 200-203ºC;
MS (ES) m/z 425.
La afinidad de los compuestos ilustrados en los
Ejemplos 1 a 18 del transportador 5-HT se demuestra
según los procedimientos de análisis normalizados farmacéuticamente
aceptados con compuestos representativos de la manera
siguiente:
Este ensayo se utiliza para determinar la
afinidad de los compuestos del transportador
5-HT.
El protocolo es similar al que utilizó Cheetham
et al., (Neuropharmacol., 1993, 32, 737). En
resumen, se incuban membranas corticales frontales preparadas a
partir de ratas S.D. macho con ^{3}H-paroxetina
(0,1 nM) durante 60 min. a 25ºC. Todos los tubos contienen
vehículo, compuesto de ensayo (una a ocho concentraciones) o una
concentración de saturación de fluoxetina (10 \muM) para definir
el enlace específico. Todas las reacciones se terminan por adición
de tampón Tris enfriado en hielo seguido de filtración rápida
utilizando un aparato de filtración Tom Tech para separar
la ^{3}H-paroxetina ligada de la libre. Se cuantifica la radioactividad ligada utilizando un contador Wallac 1205 Beta Plate®. Se utiliza análisis de regresión no lineal para determinar los índices IC_{50} que se transforman en índices K_{i} utilizando el procedimiento de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099):
la ^{3}H-paroxetina ligada de la libre. Se cuantifica la radioactividad ligada utilizando un contador Wallac 1205 Beta Plate®. Se utiliza análisis de regresión no lineal para determinar los índices IC_{50} que se transforman en índices K_{i} utilizando el procedimiento de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099):
K_{i} =
\frac{IC_{50}}{\text{Concentración de
radioligando/(1+KD)}}
Se siembra una línea celular de carcinoma humano
(células Jar) que posee bajas concentraciones endógenas del
transportador 5-HT en placas de 96 pocillos y se
trata con estaurosporina por lo menos 18 h antes del ensayo.
[Estaurosporina aumenta en gran medida la expresión del
transportador 5-HT]. El día del ensayo, se añade
vehículo, fluoxetina en exceso o el compuesto del ensayo en varios
pocillos de la placa. Todos los pocillos reciben a continuación
^{3}H-5-HT y se incuban a 37ºC
durante 5 min. Los pocillos se lavan a continuación con tampón Tris
HCl 50 mM (pH 7,4) enfriado en hielo y se aspira para eliminar el
^{3}H-5-HT libre. Se añade a
continuación 25 \mul de NaOH 0,25 M a cada pocillo para lisar las
células y se añade 75 \mul de mezcla de centelleo
(Microscint^{TM} 20) antes de la cuantificación en una máquina
TopCount de Packard. Los tubos con vehículo representan la absorción
total posible; la radioactividad contada en los tubos con
fluoxetina representa el enlace/absorción no específico y se
sustrae de la absorción total posible para dar la absorción total
específica posible. Este enlace no específico (normalmente en
número bajo) se sustrae a continuación de los recuentos obtenidas
en los pocillos con varios compuestos del ensayo (o diferentes
concentraciones de fármaco del ensayo) para dar la absorción
específica en presencia de fármaco. La absorción específica se
expresa a continuación en % de los valores de referencia y se
analiza utilizando análisis de regresión no lineal (Prizm) para
determinar los índices IC_{50}. Si el compuesto es activo para
inhibir la absorción de 5-HT, sus cuentas estarán
próximas a las obtenidas con fluoxetina.
Los resultados de estos dos ensayos se presentan
a continuación en la Tabla I.
La afinidad de los compuestos de la invención de
5-HT se demuestra según los procedimientos de
análisis normalizados farmacéuticamente aceptados con compuestos
representativos de la manera siguiente:
La clonación por PCR del subtipo de receptor
5-HT_{1A} humano procedente de un banco genómico
humano se ha descrito anteriormente (Chanda et al., 1993).
En todo este estudio se emplea una línea celular de ovario de
hámster chino estable que expresa el subtipo del receptor
5-HT_{1A} humano (células
h5-HT_{1A}\cdotCHO). Las células se mantienen en
DMEM enriquecido con suero de ternero fetal al 10%, aminoácidos no
esenciales y penicilina/estrepto-
micina.
micina.
Las células se cultivan con una confluencia del
95 al 100% como monocapa antes de recoger las membranas para los
estudios de enlace. Se rascan suavemente las células en las placas
de cultivo, se transfieren a tubos de centrifugadora y se lavan dos
veces por centrifugación (2000 rpm durante 10 min., 4ºC) en tampón
(Tris 50 mM; pH 7,5). Se toman alícuotas de los sedimentos
resultantes y se colocan a -80ºC. El día del ensayo, se descongelan
las células en hielo y se vuelven a poner en suspensión en tampón.
Los estudios se realizan utilizando
[^{3}H]8-OH-DPAT como
radioligando. El análisis del enlace se realiza en placas de
microvaloración de 96 pocillos con un volumen total final de 250
\muL de tampón. Se realizan experimentos de competencia utilizando
7 concentraciones de fármaco no marcado y una concentración de
ligando final de 1,5 nM. Se determina el enlace no específico en
presencia de 5HT 10 \muM. Se realiza el análisis de saturación
utilizando [^{3}H]8-OH-DPAT
a concentraciones que oscilan entre 0,3 y 30 nM. Después de 30
minutos de incubación a temperatura ambiente, se termina la
reacción por adición de tampón enfriado en hielo y filtración
rápida utilizando un recogedor de células M-96
Brandel (Gaithersburg, MD) a través de un filtro GF/B remojado
previamente durante 30 minutos en polietilenimina al 0,5%.
Se utiliza un protocolo es similar al utilizado
por Cheetham et al., (Neuropharmacol., 1993,
32, 737)para determinar la afinidad de los compuestos
por el transportador de serotonina. En resumen, se incuban membranas
corticales frontales preparadas a partir de ratas S.D. macho con
^{3}H-paroxetina (0,1 nM) durante 60 min. a 25ºC.
Todos los tubos contienen vehículo, compuesto de ensayo (una a ocho
concentraciones) o una concentración de saturación de fluoxetina
(10 \muM) para definir el enlace específico. Todas las reacciones
se terminan por adición de tampón Tris enfriado en hielo seguido de
filtración rápida utilizando un aparato de filtración Tom Tech para
separar la ^{3}H-paroxetina ligada de la libre.
Se cuantifica la radioactividad ligada utilizando un contador Wallac
1205 Beta Plate®. Se utiliza análisis de regresión no lineal para
determinar los índices IC_{50} que se transforman en índices
K_{i} utilizando el procedimiento de Cheng y Prusoff (Biochem.
Pharmacol. 1973, 22, 3099):
K_{i} =
\frac{IC_{50}}{\text{Concentración de
radioligando/(1+KD)}}
El análisis del enlace
[^{35}S]-GTP\gammaS es similar al utilizado por
Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol. 1993, 109,
1120). En resumen, se almacenan fragmentos de membrana del receptor
clonados 5-HT_{1A} (utilizados para los análisis
del enlace del receptor 5-HT_{1A}) a -70ºC hasta
que se necesiten. Cuando se necesitan, se descongelan rápidamente
las membranas, se centrifugan a 40.000 \times g durante 10
minutos y se vuelven a poner en suspensión a 4ºC durante 10 minutos
en un tampón de ensayo (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 3 mM, NaCl 100 mM,
EDTA 1 mM, GDP 10 \muM, DTT 500 mM, pH 8,0). Estas membranas se
incuban a continuación durante 30 min a 30ºC con
[^{35}S]GTPgS (1 nM) en presencia de vehículo, compuesto de
ensayo (concentraciones uno a ocho), o
8-OH-DPAT en exceso para definir la
respuesta máxima al agonista. Todas las reacciones se determinan
mediante la adición de tampón Tris enfriado en hielo seguido de
rápida filtración utilizando un aparato de filtración Tom Tech®
para separar el [^{35}S]GTPgS ligado del libre. Los
agonistas producen un aumento en la cantidad de
[^{35}S]GTPgS ligado mientras que los antagonistas no
producen aumento de enlace. Se hace el recuento de la
radioactividad ligada y analiza como anterior-
mente.
mente.
Los resultados de estos dos análisis se presentan
a continuación en la Tabla II.
Los datos siguientes demuestran que los
compuestos de esta invención tienen afinidad sustancial para el
transportador 5-HT y son útiles en el tratamiento de
las enfermedades afectadas por trastornos de los sistemas
neurológicos afectados por serotonina, tales como la depresión y la
ansiedad, mediante administración por vía oral, parenteral o
mediante aspiración en un paciente que los necesita.
Claims (30)
1. Compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A está opcionalmente presente y es un resto que
se combina con los átomos de carbono a los que está unido para
completar un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo,
dioxinilo o pirimidinilo;
X es NH, O ó S;
n es 0 a 3;
Ar_{1} es fenilo o piridilo sustituido con 0 a
2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los
grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y
combinaciones de los mismos;
Ar_{2} es indolilo, benzimidazolilo, fenilo,
naftilo, antrafenilo, fenantrenilo, benzofurilo o benzotionilo,
sustituido con 0 a 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y
combinaciones de los mismos;
la línea de puntos representa un doble enlace
opcional;
con la condición de que cuando A es ciclopentilo
o pirrolilo,
Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 1
sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
Ar_{2} es uno de entre
en los que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo, R_{3} se selecciona de
entre hidrógeno, halo, hidroxilo y alquilo
C_{1}-C_{3}, con la condición de que no más de
dos entre R_{1}, R_{2} y R_{3} sean distintos de
hidrógeno
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo,
ó
en las que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo o
hidroxilo;
entonces X es distinto de O;
y todas las formas cristalinas y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
está presente A.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el
que A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los
que está unido para completar un grupo ciclopentilo, ciclohexilo,
pirrolilo o piridinilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que A es un resto que se combina con
los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo
pirrolilo o piridinilo.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que X es NH u O.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 1 ó 2.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que Ar_{1} es fenilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que Ar_{1} está sustituido con 0 a
2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, hidroxilo o trifluormetoxi o combinaciones de los
mismos.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Ar_{1} está sustituido con 0 a
2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el
grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3}, halo,
trifluorometilo, y trifluormetoxi o combinaciones de los mismos.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que Ar_{2} es indolilo, fenilo,
naftilo, benzofurilo o benzotienilo.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que Ar_{2} es indolilo, naftilo,
benzofurilo o benzotienilo.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que Ar_{2} es indolilo o
naftilo.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que Ar_{2} está sustituido con 0 a
2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el
grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3}, halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o
trifluormetoxi o combinaciones de los mismos.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que Ar_{2} está sustituido con 0 a
2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el
grupo constituido por los grupos ciano, nitro, trifluorometilo,
difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi o combinaciones de los
mismos.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que Ar_{2} está sustituido con 0 a
2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el
grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3} y halo
o combinaciones de los mismos.
17. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
A es un resto que se combina con los átomos de
carbono a los que está unido para completar un grupo ciclopentilo,
ciclohexilo, pirrolilo o pirinidilo;
X es NH, O ó S;
n es de 1 a 2;
Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con 0 a 2
grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, trifluorometilo,
hidroxilo o trifluormetoxi; y
Ar_{2} es indolilo, fenilo, naftilo,
benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi,
y todas las formas cristalinas o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
A es un resto que se combina con los átomos de
carbono a los que está unido para completar un grupo pirrolilo o
pirinidilo;
X es NH, O ó S;
n es 1;
Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con 0 a 2
grupos se selecciona de entre el grupo que consta de los grupos
alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, trifluorometilo y
trifluormetoxi y combinaciones de los mismos; y
Ar_{2} es indolilo, naftilo, benzofurilo o
benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos halo, ciano,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi,
y todas las formas cristalinas o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Compuesto de fórmula I:
en la
que:
A es un resto que se combina con los átomos de
carbono a los que está unido para completar un grupo ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolilo, imidazolilo,
piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo;
X es NH, O ó S;
n es de 0 a 3;
Ar_{1} es fenilo sustituido con 0 a 2
sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los
grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y
combinaciones de los mismos; y
Ar_{2} es indolilo, benzimidazolilo, fenilo,
naftilo, antrafenilo, fenantrenilo, bencilo, benzofurilo o
benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi,
la línea de puntos representa un doble enlace
opcional;
con la condición de que cuando A es ciclopentilo
o pirrolilo,
Ar_{1} está opcionalmente sustituido con 1
sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}, y
Ar_{2} es uno de entre
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo, R_{3} se selecciona de
entre hidrógeno, halo, hidroxilo y alquilo
C_{1}-C_{3}, con la condición de que no más de
dos entre R_{1}, R_{2} y R_{3} sean distintos de
hidrógeno
en las que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo,
o
en las que R_{1} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, difluormetilo o
hidroxilo;
entonces X es distinto de O;
y todas las formas cristalinas o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que n es 1 ó 2.
21. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que: A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los
que está unido para completar un grupo ciclopentilo, ciclohexilo,
pirrolilo o piridinilo; n es 1; y, X es NH u O.
22. Composición seleccionada de entre el grupo
constituido por:
4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi]-1H-indol;
3-{8-[2-(1H-indol-4-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol;
5-quilonilil éter de
2-[3-(1H-indol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilo;
8-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno;
6-metoxi-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina;
6-cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina;
N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina;
6-metoxi-8-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-quinolina;
8-[2-(indan-4-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno;
4-{2-[3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol;
3-naftalen-2-il-8-[2-(3-trifluorometil-fenoxi)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno;
4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi]-1H-indol;
4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol;
3-{8-[3-(1H-indol-4-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol;
4-[3-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-propoxi]-1H-indol;
4-{3-[3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]propoxi-1H-indol;
8-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}quinolina;
8-({2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}sulfanil)quinolina;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
23. Formulación que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Formulación que comprende un compuesto según
la reivindicación 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Formulación según la reivindicación 23, en el
que dicho compuesto es uno de los compuestos de la reivindicación
22.
26. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I tal como el definido en la reivindicación 1,
que comprende uno de los siguientes:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que A, Ar_{1}, X y n son
tal como se definen en la reivindicación 1, y Z es un grupo
saliente, p. ej. halógeno, con un compuesto de
fórmula:
en la que Ar_{2} y la línea de
puntos son tal como se definen en la reivindicación 1;
o
- b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que A, Ar_{1} y X son tal
como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula:
en la que Ar_{2} y la línea de
puntos son tal como se definen en la reivindicación 1 y Z es un
grupo saliente, p. ej. halógeno;
o
- c)
- transformar un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; o
- d)
- redisolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un isómero específico de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 19,
en el que X representa NH, O o S y A se combina con los átomos de
carbono a los que está unido para completar un grupo
2-pirrolilo, procedimiento que comprende hacer
reaccionar el correspondiente compuesto de
Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1.]octano
u -octeno con el correspondiente
pirrolil-Ar_{1}-X-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-haluro
en presencia de una base.
28. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 19,
en el que X = NH, Ar_{1} es fenilo y A se combina con los átomos
de carbono a los que está unido para completar un grupo
2-piridinilo, comprendiendo dicho procedimiento
hacer reaccionar la correspondiente 8-haloquinolina
con el correspondiente compuesto
Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1]-octano/octeno-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-NH_{2}
en presencia de NaOt-Bu y un catalizador adecuado.
29. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 19,
en el que X = O ó S, Ar_{1} es fenilo y A se combina con los
átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo
2-piridinilo, comprendiendo dicho procedimiento
hacer reaccionar la correspondiente
8-XH-haloquinolina con el
correspondiente compuesto
Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1.]octano/octeno-CH_{2}-(CH_{2})_{n}
haluro en presencia de NaH.
30. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 22, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de la depresión.
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