TW589312B

TW589312B - Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes for the treatment of depression

Info

Publication number: TW589312B
Application number: TW091110010A
Authority: TW
Inventors: Adam Matthew Gilbert
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-14
Publication date: 2004-06-01
Also published as: ATE277924T1; US20030032645A1; US6632824B2; CA2446532A1; MXPA03010737A; EP1390364A1; EP1390364B1; DE60201440D1; CN100408575C; JP2004533459A; AR035898A1; WO2002096906A1; DK1390364T3; BR0209995A; ES2227468T3; DE60201440T2; CN1509287A

Description

589312 五、發明說明（1 ) 發明背景本發明是關於具有藥理活性之芳基-8-吖雙環[3.2.1]辛烷及芳基-8 -吖雙環[3 · 2 . 1 ]辛-2 -烯衍生物，及其用於治療受5 -經色胺（s e r 〇 t ο n i η )失調而影響之神經系統疾病，例如抑鬱及焦慮。可增強5 -羥色胺激性神經傳遞之藥劑可用於治療許多經神疾病，包括抑鬱及焦慮。第一代非選擇性5 -羥色胺作用藥劑是透過各種生理作用，而易導致數種嚴重的副作用。較近期之處方藥：選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑（SSRI s ) 主要作用是抑制5-ΗΤ被主動從突觸裂隙透過前突觸5-羥色胺運載體（serotonin transport carrier)移除。本發明是關於一群新穎分子，具有作用在5-HT運載體 (serotonin transportor)之能力。因此此等化合物可有效用於治療抑鬱症以及其他5 -羥色胺失調。部分本發明之分子具有第二種活性，其爲部分5-羥色胺 1 a 受體（5 · HT i a r e c e p t 〇 r)之激動劑（a g ο n i s t) / 抑制劑。由於SSRIs需要數週才能展現他們的全部治療效果，因此他們的作用機制不能只解釋爲透過5-HT-T之抑制作用。咸信此延遲效用是由於涉及到 5-HT1A自動受體 (autoreceptor)。先前已提出再攝取抑制劑之效力可經由活化5-HT1A自動受體而被減弱，導致5-HT神經元激發速率降低（Artigas et al_ TiPs，1993，14，262)。因此提出假設：這些化合物被觀察到抗抑鬱效力之前，反覆的 589312 五、發明說明（2) SSRI投藥是必須的，然而如此會造成5-htia受體脫敏感作用。在人體中5-HT1A的脫敏感作用可由強迫觀念及強迫行爲症（OCD)之硏究所示支持（Lesch et al. Psychopharm. 1991，105，415)，其中對病人給予SSRIs的反覆治療而導致對於投與5-11了^拮抗劑艾塞拜酮（ipsapirone)所誘發之低溫反應具耐受性。如此雙效SSRI/5-HT1A拮抗劑應能提供可開始迅速作用之抗抑鬱活性。使用SSRI氟苯氧丙胺（fluoxet ine)及5·ΗΤ1Α拮抗劑吲哚心安（pindolol )之組合硏究呈現支持此假設（Artigas et al. Arch. Gen. Ps ych i a t. 1 994，51，248 and Perez et a 1 . Arch. Gen· Psychiat. 1999， 56， 375)。先前已顯示芳氧烷基胺類可影響.5-HT再攝取。美國專利號5,6 1 4,523 (Audia et al.)揭示一系列吲哚氧基乙基六氫吡哄類可影響5-HT1A及5-HT-T受體。美國專利號 5,627,196(Audia et al.)揭示一系列吲哚氧基乙基四氫吡啶類及吲哚氧基乙基六氫吡啶醇類可影響彡^了^及5-HT-T 受體。美國專利號 5,741，789 (Hibschman et al.)教示一系列喹啉氧基乙基六氫吡啶類可影響5-耵^及5-HT-T受體。美國專利號5,789,402(Audia et al.)揭示一系列吲哚氧基乙基六氫吡啶類可影響5-ΗΤ1Α& 5_ΗΤ·Τ受體。本發明不同於這些專利，本發明使用8 -吖雙環[3 . 2 . 1 ] 辛烷及8 -吖雙環[3.2.1]辛-2-烯環結構取代對應之六氫吡啶類/四氫吡啶類。 589312 五、發明說明（3) 先前已顯示8 -吖雙環[3·2·1]辛烷類及8 -吖雙環[3.2.1] 辛-2-烯類可影響5-ΗΤ-Τ再攝取。WO 97 1 33 70 (Moldt et al .)教示一系列苯基托品烯類（t ropenes )可影響5-HT-T 受體。W〇 9716451(Scheel-Krtigger et al.)揭示一系列稠合托品院（t r o p a n e )衍生物，可作用爲神經傳遞物質再攝取抑制劑。WO 9965492 (Audia et al.)提供一系列芳基托品烯類/托品烷類可影響5-HT-T受體。本發明不同於這些參考文獻，本發明是芳氧基烷基鏈已接於芳基-8-吖雙環[3.2.1]辛烷及芳基-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯環結構。發明槪沭 . 本發明包括式I表示之化合物：

其中： A爲殘基，其與相連接之碳原子結合形成環丁基，環戊基’環己基，環庚基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，嗒畊基 ’或嘧啶基； X 爲 NH，0 或 S ; η爲整數〇至3 ; 八^爲苯基或吡啶基，其可經〇-2選自CVG烷基、（V C3烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、羥基、三氟甲氧基、及其組合之取代基取代； 589312 五、發明說明（4) Ar2爲明丨膝基’苯并咪哇基，苯基，萘基，萬基，伸菲基，苄基，苯并呋喃基，或苯并噻吩基，其可經〇-2選自 CVC3烷基、CVC3烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、羥基、或三氟甲氧基之取代基取代；以及全部之結晶形及其醫藥可接受鹽。本發明進一步包括含有本發明化合物組合或結合醫藥可接受載劑之醫藥組成物。本發明也包括製造及使用本發明化合物及配方之方法，該方法進一步詳細說明如下。發明之詳細說明本發明之較佳方面包括式I之化合物：其中： A爲殘基，其與相連接之碳原子結合形成環戊基，環己基，吡咯基，或吡啶基； X 爲 NH，0 或 S ; η 爲 1 - 2， ΑΓι爲苯基，其可經0-2選自（VC3烷基、烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、及其組合之取代基取代； A r2爲吲哚基，苯基，萘基，苯并呋喃基，或苯并噻吩基，其可經0-2選自CVC3烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、羥基、或三氟甲氧基之取代基取代 589312 五、發明說明（5) 以及全部之結晶形及其醫藥可接受鹽。本發明之更佳化合物爲式I之化合物中： A爲殘基，其與相連接之碳原子結合形成吡咯基或毗啶基； X爲NH或0 ; η爲1 ;

Aq爲苯基，其可經0-2選自Ci-G烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、及其組合之取代基取代；

Ar2爲吲哚基，萘基，苯并呋喃基，或苯并噻吩基，其可經0-2選自鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、羥基、或三氟甲氧基之取代基取代；以及全部之結晶形及其醫藥可接受鹽。本說明書中術數“烷基”不論是單獨使用或爲另一基之部分時’包括含1至3碳原子之直鏈及分支鏈烷基。例如甲基’乙基，丙基，異丙基包含於烷基。烷基可爲經取代或未經取代。前述烷基中的碳數是指碳的骨架，不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代等等。 “烷氧基”不論是單獨使用或爲另一基之部分時，包括含 1至3碳原子之直鏈及分支鏈烷氧基。例如甲氧基，乙氧基’丙氧基，異丙氧基包含於烷氧基。烷氧基可爲經取代 ^未經取代。前述烷氧基中的碳數不包括取代基的碳原子 ’例如烷基取代等等。文中所用鹵素或鹵意是指氯，溴，碘及氟。

五、發明說明（6) 本發明之極佳化合物包括： 4-[2-(3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基）·乙氧基]-1H-吲哚或其醫藥可接受鹽； 3- {8-[2-(1Η -吲哚-4-基氧基）乙基]-8-吖雙環[3.2.1] 辛-2-烯-3-基}-1Η-吲哚或其醫藥可接受鹽； 2-[3-(1Η -吲哚-3-基）-8 -吖雙環[3.2.1]辛-2·烯-8-基] 乙基5 -喹啉醚或其醫藥可接受鹽； 8-[2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚英-5-基氧基）-乙基]-3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯或其醫藥可接受鹽 6 -甲氧基- Ν-{2·[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯 -8 -基]乙基卜8 -喹啉胺或其醫藥可接受鹽； 6 -氯- N-{2-[3-(2 -萘基）-8 -吖雙環[3.2.1]辛-2-烯- 8-基]乙基卜8 -喹啉胺或其醫藥可接受鹽； N-{2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基卜8 -喹啉胺或其醫藥可接受鹽； 6-甲氧基- 8-[2-(3-萘-2-基-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基）-乙氧基]-喹啉或其醫藥可接受鹽； 8-[2-(氫茚-4-基氧基）-乙基]-3 -萘-2-基-8-吖雙環 [3.2.1]辛-2-烯或其醫藥可接受鹽； 4- {2-[3-(6 -甲氧基-萘-2-基）-8-吖-雙環[3.2.1]辛- 2-烯-8-基]-乙氧基丨-1H-吲哚或其醫藥可接受鹽； 3-萘-2-基- 8-[2-(3-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-8-吖-雙五、發明說明（7) 環[3·2·1]辛-2-烯或其醫藥可接受鹽； 4-[2-(3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基）-乙氧基]-1Η-吲哚或其醫藥可接受鹽； 4-{2-[3-(3,4-二氯-苯基）-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]-乙氧基吲哚或其醫藥可接受鹽； 3- {8-[3-(1Η -吲哚-4 -基氧基）丙基]-8 -吖雙環[3.2.1] 辛-2 -烯-3 -基丨-1 Η -吲哚或其醫藥可接受鹽； 4- [3-(3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2·1]辛-2-烯-8-基）-丙氧基]-1Η-吲哚或其醫藥可接受鹽； 4-{3-[3-(3,4-二氯苯基）-8-吖雙環[3·2·1]辛-2-烯- 8-基]丙氧基}-1Η-吲哚或其醫藥可接受鹽； 8-{2-[3-(2 -萘基）-8·吖雙環[3.2.1]辛-8-基]乙氧基} 喹啉或其醫藥可接受鹽； 8-({2-[3·(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}磺烷基）喹啉或其醫藥可接受鹽。需了解當Ar含有不對稱碳原子時，式I化合物之定義包括全部的可能立體異構物及其混合物，其所具活性討論如下。尤其是包括外消旋改良物及具有所指活性之任何鏡像異構物。鏡像異構物可經由技藝已知之標準分離技術獲得純化形式。醫藥可接受鹽類係衍生有機及無機酸類，例如乳酸，檸檬酸，乙酸，酒石酸，琥珀酸，順-丁烯二酸，丙二酸，草酸，反-丁烯二酸，氫氯酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫 589312 五、發明說明（8) 酸，甲磺酸等等。當Ar含有羧基時，本發明化合物可與鹼如鹼金屬（Na，K，Li)或鹼土金屬（Ca或Mg)形成鹽類。已知式I化合物對5-HT再攝取運載體具有親和力。因此可用於治療受5-羥色胺失調而影響之神經系統疾病，例如抑鬱及焦慮。本發明進一步提供含有本發明化合物組合或結合醫藥可接受載劑之醫藥組成物。此組成物較佳以口服或皮下投與。然而亦可應用其他的投與模式。本發明化合物可以淨配方或組合慣用醫藥載劑由口服或非經腸投與。適用之固體載劑可包括一種或多種物質作爲調味劑，潤滑劑，助溶劑，懸浮劑，塡裝劑，滑動劑，助壓劑，結合劑，藥錠崩散劑或包被膠囊物質。於粉末中，載劑爲細微分割固體，其混與細微分割之活性成分。於藥錠中，活性成分與載劑混合，該載劑具有適當比例之所需壓縮部份並緊壓爲預定形狀及大小。該粉末及藥錠可含有高達重量99%之活性成分。適合於本發明組成物之固體載劑包括磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，鈉羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，低熔點蠟，以及離子交換樹脂。液體載劑可用於製備本發明化合物之溶液，懸浮液，乳液，糖漿以及酏劑者。本發明之化合物可溶解或懸浮於醫藥可接受液體載劑，例如水，有機溶劑，或醫藥可接受油或脂肪，或其混合物。用於口服及非經腸投與之液體載劑 -10- 589312 五、發明說明（9) 適當實例包括水，醇（包括單元醇及多元醇，例如二醇）及其衍生物及油（例如分級分離之椰子油及花生油）。用於非經腸投與載劑亦可爲油性酯，例如油酸乙酯或肉宣蔻酸異丙酯。無菌液體載劑用於非經腸投與之組成物中。液體醫藥組成物以無菌溶液或懸浮液運用於肌肉內％腹膜內或皮下注射。無菌溶液也可用於靜脈內投與。適用於口服投與之組成物可爲液體或固體組成物形式。爲獲得投與的一致性，本發明之組成物以單位劑型爲佳。適合之單位劑型包括藥錠，膠囊及粉末於藥囊或小瓶。此等單位劑型可含有0 . 1至1 00 mg之本發明化合物，以2 至50 mg爲佳。又較佳之單位劑型含有5至25 mg之本發明化合物。本發明之化合物以約爲0.01至100 mg/kg之劑量範圍口服投與，或0.1至10 mg/kg之劑量範圍爲佳。此等組成物典型可一天投藥1至6次，更常見爲一天1 至4次。本發明之組成物以單位劑型爲佳。適合之單位劑型包括藥錠，膠囊及粉末於藥囊或小瓶。此等單位劑型可含有 0.1至100 mg之本發明化合物，以2至50 mg爲佳。又較佳之單位劑型含有5至25 mg之本發明化合物。本發明之化合物以約爲0.01至100 mg/kg之劑量範圍口服投與，或0.1至10 mg/kg之劑量範圍爲佳。此等組成物典型可一天投藥1至6次，更常見爲一天1至4次。本發明之組成物可與慣用賦形劑（例如塡裝劑，崩散劑 -11- 589312

五、發明說明（1〇) ，結合劑，潤滑劑，調味劑等等）製成配方。其係以慣用方法配方，例如類似用於抗高血壓劑、利尿劑及/3 ·阻斷劑之已知方法。以如下所述可合成式I之化合物。於本發明之一部分，式I化合物中X = NH、0或S，以及 A =吡咯時，可製備自對應之Ar2-8-吖雙環[3.2.1卜辛烷或 -辛烯化合物與對應之吡咯基- Aq-X - (CH2)n-CH2 -鹵化物於適當溶劑及鹼存在下反應，如流程圖I之舉例說明。如此式III化合物與式IV化合物在80°C於適當溶劑（例如 DMSO，DMF，EtOH，或 MeOH)及鹼（例如 K2C03，Et3N，或 i- Pr2NEt )存在下反應得到式II化合物。- . 、 .· 流程圖I

X = NH, 0, S η = 0-3 根據流程圖II可製備式III之萘基-8-吖雙環[3.2.1] 辛烯類/萘基-8-吖雙環[3.2.1]辛烷類。於溴萘（式V)及其他溴芳香烴可經由與n-BuLi，s-BuLi或t-BuLi於乙醚性溶劑（例如THF，DMF或Et20)中反應而被鋰化，隨後添加 N-Boc-托品酮得到托品醇（式VI )。托品醇處以TFA或其他酸類於溶劑如CH2C12，CHC13或Cl (CH2)2C1中引起Boc基 -12- 589312

五、發明說明（11 ) 之脫保護作用以及H20之消除而得萘基-8-吖雙環[3.2.1] 辛烯（式VII)。除Boc之外，可用於這些反應之其他氮保護基爲技藝已熟知（例如參閱 Greene and Wuts， Protective Groups in Organic Syntesis， 3rd Edition, Wiley Interscience，New York，1999)且可用於本發明之施行。使用貴金屬催化劑（例如鈀/碳）於適當溶劑（例如 EtOH，EtOAc，或MeOH)中透過氫化作用達到將萘基-8-吖雙環[3.2.1]辛烯（式VII)還原爲對應之飽和萘基-8-吖雙環[3·2· 1]辛烷（式 Vila)。流程圖II

N Boc

萘基-8-ΠΥ雙環[3.2.1]辛烷根據流程圖III可製備式IV之化合物。如此依據 Mitsunobu in Synthesis 1981， 1; recent review: Hughs，Org· React. 1 992，42，337 之程序將硫基、胺基及氧基吲哚於二乙基-或二異丙基疊氮二羧酸及三苯基膦存在下，在適當溶劑（例如THF，CH2C12或MeCN)中與2-氯甲醇、2-氯-正-丙醇或2-氯-正-丁醇反應以製造IV。 -13- 589312 五、發明說明（12)

流程圖III

xlC丨 H DEAD, Ph3P, THF, 23 °C X = NH, 0,S n = 0-3

式I之化合物中X = NH、0或S，Ar1爲苯基以及A =吡碇基時（NH、0及S取代基位於喹啉的8 -位置），由於喹啉氮原子之位置而需要不同的製備路徑。式I之化合物中X = NH ，A q爲苯基以及A =吡啶基時，可如流程圖IV舉例說明製備，將對應之8-鹵喹啉與對應之Ar2-8-吖雙環[3.2.1]辛 (烷/烯）-CH2-(CH2)n-NH2K合物於NaOt-Bu及適當催化劑存在下反應。如此依據Buchwald in Angew. Chem.，Int. Ed. Engl. 1 995，34，1 349所述之程序將式IX化合物與式X化合物、催化劑Pd2dba3或Pd(0Ac)2、催化性BINAP 或技藝已知之其他適當膦配體，在80°C於NaOt-Βιι存在下於PhMe或THF中反應得到形VII之化合物。流程圖IV

cat. Pd2dba3, cat. BINAP NaOf-Bu, PhMe, 80 eC n = 0-3

根據流程圖V可製備式I X之化合物。以2 - ( N - Bo c胺基）氯乙烷〔依據 Tanaka(Chem. Pharm. Bull. 1988， 36, 3125)之程序製備〕於Et3N存在下於溶劑如CH2Cl2或DMF -14· 589312 五、發明說明（13 ) 中烷基化式VII或式Vila化合物之二級胺得到式XI之N-Boc乙基胺衍生物。經由處以TFA於溶劑如CH2Cl2完成 Boc基之移除而得到式IX之萘基-8-吖雙環[3·2·1]辛嫌/ 萘基-8 -吖雙環[3 · 2 · 1 ]辛烷。

流程圖V VII or Vila

c,^UNHBoc K2C03, DMF, 80 °C

BocHN

當溴芳香烴爲3-溴吲哚，3-吲哚托品烯（式IX)之情形可依據流程圖VI合成。如此依據Bosch in J. Org. Chem. 1 994，59，10之程序製備3-Br-N-TBS-吲哚托品烯（式XII) ，使用烷基鋰如t-BuLi鋰化，然後與N-Boc·托品酮反應得到托品醇（式XIII)。以TFA或其他酸類將TBS基脫保護並消除產生之H20而得3-吲哚-8-吖雙環[3 .2.1]辛烯（式 XIV )。使用氫氣，貴金屬催化劑（例如鈀/碳）於適當溶劑（例如EtOH，MeOH，或EtOAc)中還原得到吲哚-8-吖雙環 [3.2. 1]辛烷（式 XlVa)。

流程圖VT

口弓丨D朵托品院（XlVa) -15- 589312

五、發明說明（14) 8 -溴喹啉類如式X之化合物可如流程圖VII所示合成。式XV之2-硝基苯胺類可經由克斯洛浦反應（Skraup reaction)，依據 Palmer in J. Chem. Soc. 1 962，3645 使用甘油，3-N02PhS03Na於熱濃H2S04Na轉換爲其對應之硝基喹啉類，使用氫氣，貴金屬催化劑（例如鈀/碳）於溶劑如EtOAc或EtOH，或鐵，NH4C1及水於醇類溶劑中將硝基喹啉還原爲對應之喹啉胺（式XVII)。使用NaN02於HBr 將式XVII化合物重氮化作用，隨後於CuBr及額外HBr存在下，在提高之溫度中加熱製造式X之8-溴喹啉。

流程圖VII

OH H2, Pd/C q HO 丄 OH 八八 EtOH, THF. 23 eC 或 r v NH2 V-S03Na n〇2 Fe, NH4CI ΐ〇2 Et0H，H2〇,回流 nh2 02N (xw h2so小 H2〇,回流 (XVI) (XVII) 1. NaN02, HBrt0°C 2. CuBr, HBr, 75 eC

式I之化合物中X=〇，以及A-Aq形成8-喹啉基時可如下列流程圖VIII舉例說明製備自對應之8-羥噻啉與對應之Ar2-8-HY雙環[3 ·2, 1 ]辛（烷/烯）-CH2-(CH2)n-鹵化物於 NaH存在下反應。如此則在80°C，將式XIX化合物與式XX 化合物、分散於礦物油之NaH於適當溶劑如DMS0或DMF 中反應以製造式XVIII之化合物。

-16- 589312

五、發明說明（15) 流程圖VIII

根據流程圖IX可製備萘基-8-吖雙環[3.2.1]辛烯/萘基 -8-吖雙環[3·2· 1]辛烷（式XIX)。如此將式VII及Vila之萘基-8-吖雙環[3.2.1]辛烯類/萘基-8-吖雙環[3.2.1]辛烷類與2-溴乙醇在80°(：於K2C03存在下於適當溶劑（例如 DMF，DMSO，或EtOH)以製造式XXII化合物。使用MsCl，三級胺鹼如 Et3N或 i-Pr2NEt於溶劑如 CH2C12或 C1(CH2)2C1或DMF中轉換爲對應之氯化物（式XIX)。

流程圖IX

流程圖VI之順序亦可應用於式XIV及XIVa吲哚類以合成對應之式XIX及XV11吲哚類。式I之化合物中X = S時可如下列流程圖X舉例說明製備自對應之8-硫基喹啉與對應之Ar2-8-BY雙環[3.2.1]辛（烷/烯）-CH2-(CH2)n-鹵化物於NaH存在下反應。如此則在 -17- 589312 五、發明說明（16) 提高之溫度如5 0 °C，將式X I X化合物與式XXI I I化合物於適當溶劑如DMSO，DMF，MeCN或EtOH中反應以製造式 XXII之化合物。式XIX化合物之合成如上述流程圖IX之舉例說明。

流程圖X

式XXIII化合物之合成如流程圖XI所示，其中依據 Bergmqn et al. Isr. J. Chem. 1 969，7，477 將式 X 化合物與烷基鋰（例如n-BuLi，s-BuLi或t-BuLi)於乙醚性溶劑（例如THF或Et20)中反應，並攪拌0至60分鐘然後以S8於苯或甲苯之泥漿物淬熄。

本發明進一步提供使用本發明之化合物作爲活性治療用物質。特別是使用式I之化合物治療受5-羥色胺失調而影響之疾病。本發明進一步提供於哺乳動物（包括人類）治療抑鬱及焦慮之方法，其包括對遭受病苦之哺乳動物投與有效量之本 -18- 589312 五、發明說明（17 ) 發明化合物或醫藥組成物。下列實施例僅供舉例說明本發明之特定實施例，但不應被詮釋爲本發明之有限範圍。實施例1 _4-「2-(3-荟-2-基-8-吖-雙環「3.2.11辛-2-烯-8-基）-乙氧基1 - 1 Η -明丨矂

步驟1 4-(2-氯-乙氧基）-1Η -卩弓丨口朵

在 0°C 對 2.0 g(1.5 mmol)4-羥吲哚於 50 mL THF 添加 6.3 g(24 mmol)Ph3P， 1.51 mL(1.81 g， 22.53 mmol)2-氯乙醇及3.78 mL(4.19 g，24.03 mmol)二乙基疊氮二羧酸。在攪拌20小時之後，蒸發暗色反應混合物至黑色油狀物。添加二乙基醚（30 mL)，在磁性攪拌板上攪拌暗色溶液，並添加200 mL己烷（以沉澱Ph3P0)。在23°C 攪拌30分鐘後，過濾混合物並蒸發濾液至淡黃色油狀物。於Si02凝膠經快速色層分析以己烷/EtOAc(8/l至4/1) -19- 589312 五、發明說明（18) 離析得到1 . 13 g( 5 · 78 mmol，39%產量）灰白色固體之標題化合物。MS(ES)yw/z 196(MH)+。步驟2 3 -羥基-3-萘-2-基-8-吖-雙環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三丁酯

對-78°C 之 6.20 g(29.9 mmol)2-溴萘及 125 mL THF 添加12 mL之2.5M n-BuLi/己烷。在- 78°C攪拌30分鐘後，逐滴添加6.40 g(28.4 mmol)3-酮基-8-吖-雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯及14 mL THF乏溶液。在-78°C進行反應30分鐘，然後回溫至23°C達6小時。以1〇〇 mL 1N NaOH淬熄以及以3X100 mL EtOAc萃取之後，以IX 100 mL H20、1 X 100 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經Μβ〇4 乾燥，過濾並去除揮發物。於3丨02凝膠經快速色層分析以己烷/EtOAc(4/l 至 1/1)離析得到 7.00 g(19.8 mmol，66% 產量）白色固體之標題化合物。MS(ES)/w/z 354(M + + H ’ 100) 步驟3 3 -蔡-2-基- 8- ΠΥ -雙環[3·2·1]辛-2-燦 -20- 589312 五、發明說明（19)

在23t攪拌3-羥基-3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛烷 -8-羧酸第三丁酯（6.80 g，19.3 mmol)及 10 mL TFA 於 8 0 mL CH2C12達2 . 5小時。去除揮發物，然後將殘留物分配於100 mL飽和NaHC03及1〇〇 mL EtOAc之間，並以2 X 50 mL EtOAc 萃取水層，並以 3X50 mL H20、1X50 mL 鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並擠乾得到 4.50 g( 19 . 1 mmol，100%產量）白色固體之標題化合物。 MS(ES)/w/z (相對強度）：236 (M + + H，100)。步驟4 4-[2-(3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基）-乙氧基]-1Η -吲哚

在100 °C加熱4-(2-氯-乙氧基）-1Η-吲哚（170 mg， 0.87 mmol) ’ 469 mg(1.74 mmol)3-蔡 _2_基-8-叮-雙環 [3.2.1]辛-2-烯及1〇〇 mL DMS024小時。冷卻至23°C後，將橘色反應混合物倒入1〇〇 mL H20中。以CH2C12(4X 50 mL)萃取，合倂有機層並經h20( 4 X 50 mL)，鹽水（1 X -21 - 589312 五、發明說明（2〇) 5 0 mL)洗滌，經MgS04乾燥，並蒸發得到橘色油狀物。於 Si〇2凝膠經快速色層分析以CHCl3/MeOH(40/l至10/1)離析得到216 mg(0.59 mmol，63%產量）灰白色固體之標題化合物。經由1當量草酸於EtOH結合標題化合物製備對應之草酸鹽。得到白色固體沉澱物。從Et0H/Et20再結晶得到灰白色固體標題化合物之草酸鹽。mp : 2 1 2 - 2 1 5 °C。 MS(ES)/»/z 395 (MH)+ ° 實施例2 3-(8-「2·(1Η -吲哚-4 -某氣基）乙基卜8 -吖雙環「3.2.11 辛-2 -烯-3 -某丨-1 Η -卩弓丨哚

步驟1 第三丁基- 3-U -[第三丁基（二甲基）矽烷基]-1Η-吲哚-3 -基卜3 -羥基-8-吖雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸

在-78°C 對 4.8 g(15.5 _〇1)3-溴-1-(第三丁基-二甲基 -矽烷基）-1H -吲哚於 60 mL THF逐滴添加 19 · 1 mL (32.5 mmol)1.7M 之 t-BuLi/戊烷溶液 10 分鐘。在-78°C 攪拌30分鐘之後，透過導管添加3.48 g(15.5 mmol)3-酮 -22- 589312 五、發明說明（21 ) 基-8-吖-雙環[3· 2· 1]辛烷-8-羧酸第三丁酯於20 mL THF 達5分鐘。在23 °C攪拌3小時之後，將反應混合物倒入飽和NaHC03水溶液並以2 X 50 mL之EtOAc萃取。以1 X 100 mL H20、1 X 1〇〇 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04 乾燥，過濾並蒸發至橘色油狀物。於§丨02凝膠經快速色層分析以 CH2Cl2/EtOAc(80/l 至 20/1)離析得到 3.74 g( 8.2 mmol ， 5 3%產量）灰白色蠟狀之標題化合物。 MS(ES)w/z 457(MH)+ ° 步驟2 3-(8 -吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基）-1Η -吲哚

對 1.25 g(2.74 mmol)第二丁基[弟二丁基（一甲基）矽烷基]-1H-吲哚-3-基卜3-羥基-8-吖雙環[3 ·2· 1]辛烷-8-羧酸於25 mL CH2C12添加6 mL之TFA。在23°C攪拌 45分鐘後，將反應混合物倒入飽和NaHC03水溶液（ 300 mL) 並以 3 X 50 mL 之 CH2C12 萃取。以 1 x 1〇〇 mL H20、1 X 100 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經Na2S04乾燥，過濾並蒸發得到603 mg(2.24 mmol，82%產量）黃色/橘色油狀之標題化合物。MS(ES)/??/z 269 (MH)+。步驟3 3-{8-[2-(1Η -吲哚-4 -基氧基）乙基]吖雙環[3·2·1] -23- £*^4· 589312 五、發明說明（22 ) 辛-2-烯-3-基}-1Η-吲哚

對 200 mg(0.89 mmol)3-(8吖-雙環[3.2.1]辛·2_ 烯-3-基）-1Η-吲哚，174 mg(0.89 mmol)4-(2-氯-乙氧基）-1Η-吲哚以及 10 mL MeCN 添加 246 mg(1.78 mmol)K2C03。在 8 0°C加熱12小時之後冷卻至23 °C，透過賽力特矽藻土 (c e 1 i t e )過濾並蒸發至淡黃色油狀物。於S i 02凝膠經快速色層分析以CHCl3/MeOH(20/l至10/1)離析得到208 mg (0 . 54 mmol，61%產量）灰白色固體之標題化合物。經由1 當量草酸於Et0H/Et20結合標題化合物製備對應之草酸鹽。標題化合物沉澱物之草酸鹽爲灰白色固體。從 Et0H/Et20再結晶得到灰白色固體標題化合物之草酸鹽。 mp ： 1 3 5 - 1 38〇C ； MS(ES)/w/z 384(MH)+° 實施例3 2_· [ 3 - ( 1 Η -吲哚-3 -某）-8 -吖雙璟 f 3 · 2 . Π 辛-2 -烯-S -某 1 乙基5 - _瞅醗

步驟1 -24- 589312 五、發明說明（23 )

5-(2-氯-乙氧基）-喹啉除使用5-羥喹啉置換4-羥吲哚之外，依據實施例1步驟1之程序製備標題化合物。產量：41% ; MS(ES)/w/z 208(MH)+ 。步驟2 . 2-[3-(1Η -吲哚-3-基）·8 -吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基] 乙基5-喹啉醚

除使用5-(2 -氯-乙氧基）-喹啉置換4-(2 -氯-乙氧基）-1H-㈣哚之外，依據實施例2步驟3之程序製備標題化合物。產量：59%。經由1當量草酸於Et0H/Et20結合標題化合物製備對應之草酸鹽。從Et0H/Et20再結晶得到灰白色固體標題化合物之草酸鹽。nip : 91-93 °C (dec.); MS(ES)/w/z 396 (MH)+。實施例4 8 -「2-(2,3 -二氫-苯并「1,41二噚英-5-某氣基乙基卜 3 -萘-2-基-8-吖-雙環「3.2.11辛-2-烯 -25- 589312 五、發明說明（24 )

步驟1 5-(2 -氯-乙氧基）-2, 3 -二氫-苯并[1，4]二曙英

除使用8 -經苯并二噚院取代4 -經阿哚之外，依據實施例1步驟1之程序製備檩題化合物。產量：41 %， MS(CI)m/z 215(MH)+ ° 步驟2 8-[2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚英-5-基氧基）-乙基卜 3-萘-2-基-8-吖-雙瓌[3.2.1]辛_2-烯

除使用5-(2 -氯-乙氧基）-2, 3 -二氫-苯并[1，4]二噚英置換4-(2-氯-乙氧基）-1Η-吲哚之外，依據實施例2步驟3 之程序製備標題化合物。產量：70%。經由1當量草酸於 EtOH結合標題化合物製備對應之草酸鹽。題化合物沉澱物之草酸鹽爲灰白色固體。mp: 151-153 °C (dec·); MS(ES)/w/z 414(MH)+ 〇 -26- 589312 五、發明說明（25 ) 5 L甲氣某-N-丨2-『3·(2 -蒭miy雙環「3·2·π辛-2-烯二jjL基1乙某丨-8 -晻啉胺

步驟1 2-[3-(2 -萘基）-8-UY雙環[3.2.1]辛-2-儲-8-基]乙基胺基甲酸第三丁酯

在80°C攪拌3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯（ 1.0 g，4.25 mmol)，0.84 g(4.68 mmol)2 -氯乙基胺基甲酸第三丁酯，以及 1.80 g(12.8 mmol)K2C03 於 8 mL DMF 達6小時。將反應混合物倒入100 mL H20並以3X50 mL 之EtOAc萃取。以3X 100 mL H20、1 X 100 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物。粗製產物於Si02凝膠經快速色層分析（EtOAc至EtOAc : 2M NH3於 MeOH 10:1 之梯度）得到 0.96 g(2.54 _〇1，60% 產量）黃色固體之標題化合物。mp : l〇5°C ; MS(ES)/n/z 379 (MH) + 步驟2 -27- 589312 五、發明說明（26) 2-[3-(2-萘基）-8 -吖雙瓌[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙胺

在23°C攪拌2-[3-(2 -萘基）-8 -吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基胺基甲酸第三丁酯（0·50 2，i·30 mmo1)以及 1 mL三氟乙酸於20 mL CH2C12達2小時。蒸發揮發物’ 然後將殘留物分配於50 mL飽和NaHC03及50 mL EtOAc之間。2X25 mL EtOAc 萃取水層，並以 3X50 mL H20、IX 5 0 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥’過濾並蒸發得到0.22 g(0.79 mmol，60%產量）橘色固體之標題化合物。mp: 62 - 65°C ; MS(ES)/w/z 279 (MH)+。步驟3 6 -甲氧基-8-硝基喹啉

回流 4 -甲氧基-2 -硝基蝰啉（20.0 g，119 mmol)， 34.0 g( 369 mmol)甘油，24,0 g(107 _ol)3-硝基苯磺酸鈉鹽，25 mL H20以及34 mL H2S04達12小時。冷卻反應混合物至45°C，倒入1 L冷H20中並與500 mL CH2C12劇烈攪拌30分鐘。透過賽力特矽藻土過濾所得兩相溶液，並以 3 X 300 mL CH2C12 萃取水層。以 1 X 400 mL H20、1 X -28- 589312 五、發明說明（27 ) 400 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物。粗製產物於Si 02凝膠經快速色層分析，以己烷 /EtOAc(4/l)離析得到 10.0 g(49.0 mmol，42% 產量）黃褐色固體之標題化合物。MS(ES)/n/z 205 (MH)+。步驟4 6 -甲氧基-喹啉-8-基胺

在23°C將9.20 g(45.1 mmol)6-甲氧基-8-硝基喹啉， 1 .8 g之10% Pd/C以及150 mL THF之混合物置於40 psi 氫之下並在Parr反應器中搖動4小時。透過賽力特矽藻土過濾去除Pd/C並蒸發溶劑。於Si02凝膠經快速色層分析，以己烷 /EtOAc(l/l 至 1/3)得到 7.40 g(42.5 mmol， 95%產量）灰白色固體之標題化合物。MS(ES)/2?/z 175(MH) + ο 步驟5 8 -溴-6-甲氧基喹啉

在0°C對5.05 g(29.0 mmol)6-甲氧基-喹啉-8-基胺於 25 mL 之 48% HBr 添加 2.60 g(37.7 mmol)及 20 mL H20 -29- 五、發明說明（28) 溶液。在0 °c攪拌1 5分鐘後，將所得混合物逐滴加到 75°C 之 5.0 g(34.8 mmol)CuBr 及 60 mL 之 48% HBr 溶液。5.5小時之後，以150 mL冰冷卻之5N NaOH中和回流反應混合物，所得混合物與300 mL EtOAc攪拌並透過賽力特矽藻土墊過濾。以2X100 mL EtOAc萃取混合物，並以 1 X 200 mL H20、1 X 200 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經 Na2S04乾燥，過濾並蒸發揮發物。於3丨02凝膠經快速色層分析，以己烷/EtOAc(4/l 至 1/1)得到 4.23 g(17.8 mmol ，61%產量）棕色油狀之標題化合物。MS(ES)/»/z 239 (MH) + 步驟6 6 -甲氧基- N-{2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯 -8 -基]乙基卜8 -喹啉胺

在 23°C 攪拌 0·17 g(0.61 _〇1)2-[3-(2-萘基卜 8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙胺，0.13 g(0.55 _〇1)8-溴-6-甲氧基喹啉，30 mg(0.03 mmol)Pd2(dba)3，20 mg (0·08 mmol)2-(二-第三丁基膦）二苯基以及 10 mL PhMe 之混合物16小時。將反應混合物倒入100 mL H20並以3 X50 mL 之 EtOAc 萃取。以 1X100 mL H20、1X100 mL 鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物 -30- 589312 五、發明說明（29 ) 。粗製產物於Si02凝膠經快速色層分析，以EtOAc至 EtOAc/2M NH3於MeOH (40/1)離析得到灰白色固體之標題化合物。將此固體溶解於4 mL絕對酒精中並處以0 . 0 1 g (0.14 111111〇1)((]〇3)2得到0.07运（0.13 111111〇1，23%產量）暗綠色固體之標題化合物之草酸鹽。mp : 1 79 - 1 82 °C ; MS(ES)/w/z 436 (MH)+ 0 實施例6 6-氯州-{2-「3-(2-棻基）-8-吖雙擐「3.2.11辛-2-烯-8-基1乙基卜8 -晻啉胺

步驟1 6 -氯· 8 -硝基喹啉

6 -氯-8 -硝基喹啉可經由實施例5步驟3所述方法製造，其中使用4 -氯-2-硝基睦啉取代4 -甲氧基-2-硝基睡啉。產量：42%之黃褐色針狀物；mp : 1 49 - 1 55 °C ; MS(ES)y??/z 209 (MH)+ ° 步驟2 6 -氯-喹啉-8 -基胺 •31 - 589312 五、發明說明（30 )

對 6.30 g(30.3 mmol)6-氯-8-硝基喹啉，14.7 g ( 272 mmol)NH4Cl，120 mL H20 以及 250 mL EtOH 之溶液添加5.0 g( 90.6 mmol)鐵粉，並回流所得混合物2.5小時。蒸發揮發物，然後將殘留物攪拌於200 mL CH2C12及 3 00 mL水之混合物30分鐘。透過賽力特矽藻土過濾所得兩相溶液，分開各層，並以2X100 mL CH2C12萃取水層。以1 X 100 mL H20、1 X 100 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經 MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物。於Si02凝膠經快速色層分析，以己烷/EtOAc(10/l至 4/1)離析得到 2.80 g (15 . 7 mmol，52%產量）黃褐色固體之標題化合物。mp : 70 - 73〇C ； MS(ES)/h/z 179(MH)+ 〇步驟3 8 -溴-6 -氯喹啉

8 -溴-6 -氯喹啉可經由實施例5步驟5所述方法合成，其中使用6-氯-喹啉-8-基胺取代6 -甲氧基-喹啉-8-基胺。產量：77%之黃褐色固體。MS(ES)/2?/z 243 (MH)+。步驟4 -32- 589312

五、發明說明（31 ) 6-氯- N-{2-[3-(2-萘基卜8-吖雙環[3.2.1]辛-2_烯基]乙基} - 8 -喹啉胺

6-氯·Ν-{2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛烯-8· 基]乙基卜8 -喹啉胺可經由實施例5步驟6所述方法合成，其中使用8-溴-6-氯喹啉取代8-溴_6_甲氧基唼啉，以及使用ΒΙΝΑΡ取代2_(二-第三丁基膦）二苯基。檫題化合物之草酸鹽如實施例5步驟6製備，爲黃褐色固體產量 60%, mp· 205 - 206°C ; MS(ES)/w/z 441(ΜΗ)+。實施例7 Ν二丄2 - f3-(2 -蒂基_)-8 -吖雙環「3211辛基]乙基8 -藤瞅胳

6?:〜Νφτ°° Η ^{2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[321]辛-2_烯_8_基]乙基}-8-喹啉可經由實施例5步驟6所述方法合成，其中使用8 -溴-6 -氯喹啉取代8 _溴-6 _甲氧基喹啉，以及使用 ΒΙ NAP取代2-(二-第三丁基膦）二苯基。標題化合物之草酸鹽如實施例5步驟6合成，爲黃色固體產量49%;11]1)·· 1 99 - 200〇C ； MS(ES)/w/z 406(MH)+〇 -33- 589312 五、發明說明（32 ) 實施例8 6 -甲氧基- 8-f2-(3-萘-2-基-8-吖雙環「3.2.Π辛-2-烯-8-基）-乙氧基卜晻啉

步驟1 2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙醇

在80 °C攪拌3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯 (1.00 g， 4.25 mmol) ， 1.05 g(8.40 mmol)2-溴乙醇，以及 1 . 70 g( 12 . 6 mmol )K2C03 以及 57 mL DMF 達 12 小時。將反應混合物倒入300 mL冷H20並以3X50 mL之EtOAc 萃取。以3 X 100 mL H20、1 X 100 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物得到1 .08 g (3.87〇1〇1〇1，91%產量）白色固體之標題化合物。111?:113-1 14°C ； MS(ES)/??/z 280 (MH)+ ° 步驟2 8-(2-氯乙基）-3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2·烯

-34- 589312 五、發明說明（33 ) 在23°C攪拌2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8·基]乙醇（0.95 g，3.40 mmol)，0.42 g(3.70 mmol) MsCl，0.71 mL(515 mg，5.10 mmol)Et3N 以及 20 mL CH2C12達12小時。將反應混合物倒入200 mL H20並以3 X50 mL 之 CH2C12 萃取。以 H20( 3 X 1 00 mL)、鹽水（IX 100 mL)洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物。於 Si02凝膠經快速色層分析，以 EtOAc /MeOH(20/l 至 10/1)離析得到 0.50 g(1.68 mmo 卜 50% 產量）黃褐色固體之標題化合物。mp: 1 22 - 1 23 °C ; MS(ES)/??/z 298(MH)+ ° 步驟3 6,8·二甲氧基喹啉

回流 2,4-二甲氧基苯胺（20.0 g，131 mmol )，8. 70 mL (7.30 g，131 mmol)丙烯醛，以及 500 mL IN HC1 達 30 分鐘。冷卻反應混合物至23t，倒入200 mL劇烈攪拌之 EtOAc，以1 ON NaOH中和。攪拌所得兩相溶液30分鐘並透過賽力特矽藻土墊過濾。分開各層並以3 X 300 mL EtOAc萃取水層。以1 X 400 mL H20、1 X 400 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物。於 Si02凝膠經快速色層分析，以含有10% MeOH之EtOAc/己 -35- 589312 五、發明說明（34 ) 烷（4/1 )離析得到6 · 40 g( 33 · 8 mmol，26%產量）灰白色固體之標題化合物。MS(ES)/»/z 190(MH)+。步驟4 6 -甲氧基嗟琳-8-醇

對-25°C之 3.0 g(15.9 mmol)6,8-二甲氧基喹啉以及 160 mL CH2C12 之溶液添加 16 mL(15.9 mmol)之 1M BBr3 於CH2C12。在- 25t攪拌2小時後，以300 mL H20淬熄反應混合物，於分液漏斗分開各層，並以CH2C12(2X100 mL) 萃取水相。以1 X 100 mL H20、1 X 100 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並去除揮發物。於Si02凝膠經快速色層分析以含有10% MeOH之EtOAc/己烷（4/1)離析得到0.96 g( 5 .48 mmol，34%產量）黃褐色固體之標題化合物。MS(ES)仞/z 176(MH)+ 〇步驟5 6 -甲氧基·8-[2-(3 -萘-2-基-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基）-乙氧基]-喹啉

在 50 °C攪拌 8-(2 -氯乙基）-3-(2 -萘基）-8-吖雙環 -36- 589312 五、發明說明（35 ) [3.2. 1]辛-2-烯（0.50 g ， 1.70 mmol) ， 0.39 g (2.20 mmol )6-甲氧基喹啉-8-醇，0.08 g(2.00 mmol)NaH(60%礦物油懸浮液）以及3 mL DMSO 16小時。將反應混合物倒入100 mL H20並以3X50 mL之EtOAc萃取。以1 X 100 mL H20、1 X 100 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發揮發物。粗製產物於Si02凝膠經快速色層分析，以EtOAc然後EtOAc/2M NH3於MeOH (40/1)離析得到灰白色固體產物。此固體處以0.06 g (0.67 mmol)(C02H)2 於 4 mL·絕對酒精得到 0.33 g (0.13 mmol，38%產量）白色固體之標題化合物之草酸鹽。 mp ： 1 00 - 1 03°C ； MS(ES)/w/z 437 (MH)+° 實施例9 8-[2-(氣茚-4-基氧基乙某卜3 -萘-2-基- S- 吖雙環· Γ 3 . 2 . 11 辛-2 -烯

步驟1 4-(2 -氯乙氧基）-氫化節

4-(2-氯乙氧基）-氫化茚可經由實施例1步驟1所述方 -37- 589312 五、發明說明（36 ) 法製造，其中使用4 -茚醇取代4 - ( 2 -氯-乙氧基）-1 Η -吲哚。產量：53%，淡黃色油狀物。197(ΜΗ)+。步驟2 8-[2-(氫茚-4-基氧基）-乙基卜3-萘_2_基_8_吖雙環 [3.2.1]辛-2-烯

&驟4之程序製備，其中使

標題化合物可依據實施例用4-(2-氯乙氧基）-哚。標題化合物處以之草酸鹽。產量： MS(ES)/w/z 396 (MH)+ 〇實施例10 4 - { 2 -「3 - ( 6 -甲氬甚-碁-9 嫌-8-基1-乙氣某引卩朵 -^Ui-吖-雙環「3.2. 11 辛-2

步驟1 3 -羥基- 3- (6 -甲氧基-萘-2 -8-羧酸第三丁酯 _)-8-吖-雙環[3.2.1]辛烷 -38、 589312 五、發明說明（37 ) 9〇〇r°Me

標題化合物可依據實施例1步驟2之程序製備，其中使用 2 -溴-6 -甲氧基-萘取代 2 -溴萘。產量：43% ; MS(ES)^/z 384(MH)+ ° 步驟2 3-(6 -甲氧基-萘-2-基）-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯

標題化合物可依據實施例1步驟3之程序製備，其中使用3 -羥基_3-(6 -甲氧基-萘-2-基）-8 -吖-雙環[3.2.1]辛烷 -8 -羧酸第三丁酯取代3 -羥基-3-萘-2-基- 8- ΡΪ-雙環 [3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯。產量：85%;11^:138°〇; MS(ES)/w/z 266 (MH)+ ° 4-{2-[3-(6-甲氧基-萘-2-基）-8-吖-雙環[3.2.1]辛- 2-烯-8 -基]-乙氧基} -1 Η -吲哚

標題化合物可依據實施例1步驟4之程序製備，其中使 -39- 589312 五、發明說明（38 ) 用3-(6 -甲氧基-萘-2-基）-8 -吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯取代 3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯。產量：44%。標題化合物處以1當量草酸於Et0H/Et20製備標題化合物之草酸鹽。mp : 130-1 32。(：（dec. ); MS (ES)iw/z 425 (MH) +。實施例1 1 3-萘-2-基-8-f2-(3 -三氟甲基-苯氩某乙基卜8 -吖-雙環 f 3 . 2 . 1 1 辛-2 -烯

步驟1 1-(2 -氯-乙氧基）-3-三議甲基-苯

標題化合物可依據實施例1步驟1之程序製備，其中使用3_二氟甲基酚取代仁羥吲哚。產量：99% ; MS(CI 225(MH)+ 。步驟2 3-萘-2-基- 8-[2-(3-三氟甲基-苯氧基）_乙基卜8_吖-雙環[3·2 _1 ]辛-2-烯

-40- 589312 五、發明說明（39 ) 標題化合物可依據實施例1步驟4之程序製備，其中使用1-(2 -氯-乙氧基）-3 -三氟甲基-苯取代4-(2 -氯-乙氧基 )-1H-吲哚。產量：33%。標題化合物處以1當量草酸於 EtOH製備標題化合物之草酸鹽。mp : 1 28 - 1 30°C (dec .：); MS(ES)/n/z 424(MH)+ ° 實施例1 2 4-「2-(3-萘-2-基-8-吖-雙環「3.2.11辛-2-烯-^甚、-7, 氣基1 - 1 Η -吲哚

步驟1 3-(2 -萘基）-8 -吖-雙環[3.2.1]辛烷

對 313 mg(1.33 mmol)3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛· 2-烯於10 mL EtOAc添加100 mg之10% Pd/C。將混合物置於40 psi氫之下並在Parr氫化器中搖動47小時。透過賽力特矽藻土過濾所得混合物並蒸發得到197 mg (0 · 83 mmol，62%產量）白色固體之標題化合物。11^:189-194〇C ; MS(ES)/2?/z 238 (MH)+ 〇步驟2 -41 - 589312

五、發明說明（4〇) • 2 · 1 ]辛-2-烯-8-基）-乙 4- [2-(3-萘-2-基-8-吖-雙瓌[3 氧基]-1H-卩弓丨口朵

標題化合物可依據實施例1步驟4之程序製備，其中使用3-(2 -萘基）-8-吖-雙環[3.2.1]辛烷取代3 -萘-2-基- 8-吖-雙環[3 .2.1]辛-2-烯。產量：36%。標題化合物處以1 當量草酸於EtOH製備對應之草酸鹽。mp : 119-120°C (dec · ) ; MS(ES)/w/z 397 (MH)+。

窗施例LI 4 -丨 2 -「3-(3，4 -二氯-苯基）- 8- ΠΥ -雙環「3. 9…11 辛-2-烯- 只-某1 -乙氧基丨-1 Η -吲哚

步驟1 3-(3,4- —•氯-本基）-8 -甲基- 8- 〇Υ -雙環[3.2 1]辛-3-醇

在-78°C 對 4.0 mL(7.04 g，31.18 mmol)4-漠.υ-二氯苯於100 mL THF逐滴添加12.47 mL之2.5M n-BuLi於己 -42- 五、發明說明（41) 烷5分鐘。在-78。(：攪拌45分鐘後，添加4.34 g (31 · 18 mmol)托品酮固體。所得混合物回溫至23〇c並攪拌 18小時。倒入2 · 5N NaOH之後，以2 X 100 mL EtOAc萃取反應混合物，以1X100 mL H20、1X100 mL鹽水洗滌合倂之有機物’經MgS04乾燥，過濾並蒸發爲灰白色固體。於 3102凝膠經快速色層分析以CHCl3/MeOH(20/l至5/1)離析得到2.58 g( 9.02 mmol，28%產量）白色固體之標題化合物〇 mp: 1 53 - 1 54〇C ; MS(ES)/i?/z 287(MH)+〇步驟2 3-(3,4-二氯-苯基）-8-甲基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯

對 2.35 g(8.76 mmol)3-(3,4-二氯-苯基）-8-甲基-8-吖 -雙環[3.2.1]辛-3-醇於 50 mL C1(CH2)2C1 添加 1.92 mL (3.13 g，26.67 mmol)S0Cl2。在 23°C 攪拌 17 小時後，將反應混合物倒入 5N NaOH，以 1 X 1 00 mL H20、1 X 1 00 mL 鹽水萃取，經MgS04乾燥，過濾並萃取得到棕色油狀物。於Si02凝膠經快速色層分析以CHCl3/MeOH(40/l至10/1) 離析得到1 .24 g( 4.62 mmol，53%產量）橘色油狀之標題化合物。MS(ES)/w/z 269(MH)+。步驟3 3-(3,4-二氯-苯基）-8-吖-雙環[3·2·1]辛-2-烯 -43- 589312 五、發明說明（42 )

對 1.08 g(4.03 mmol)3-(3,4-二氯-苯基）-8-甲基-8-吖 -雙環[3·2·1]辛-3-烯於 20 mL C1(CH2)2C1 添加 1.31 mL (1 . 73 g，12 · 08 mmol ) 1 -氯乙基胺基甲酸，並加熱所得混合物至回流24小時。蒸發全部揮發物得到橘色油狀物，將其溶解於甲醇（20 mL )並加熱至回流1小時。蒸發全部揮發物產生橘色固體，將其溶解於1〇〇 mL H20並處以 2.5N NaOH。以 3X25 mL CH2C12 萃取，以 1X50 mL H20、 1 X50 mL鹽水洗滌合倂之有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發爲暗橘色油狀物。於S i 02凝膠經快速色層分析，以 EtOAc 然後 EtOAc/2M NH3 於 MeOH (10/1)離析得到 511 mg (2.01 mmol，50%產量）橘色固體之標題化合物。經由1當量草酸於EtOH結合標題化合物製備標題化合物之草酸鹽。白色固體沉澱物。mp : 1 85 - 1 86 °C ; MS(ES)/w/z 255(MH)+ 。步驟4 4·{2-[3-(3,4-二氯-苯基）-8-吖-雙環[3.2·l]辛-2-烯-8-基]-乙氧基}-lH-吲哚

-44- 589312 >、發明說明（43) 依據實施例1步驟4之程序製備標題化合物，其中使用 3，（3, 4-二氯-苯基）-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯置換3-萘-2一棊-8-吖-雙環[3 .2.1]辛-2-烯。產量：44%。標題化合物經由處以1當量草酸於Et0H/Et20而製備對應之草酸鹽。⑽·· 1 20 - 1 23〇C (dec· ); MS (ES)yw/z 414 (MH) +。例 1 4 3^(8-「3-(111_吲哚-4-基氧基）丙某卜8-吖雙環「3.2.11 ^9.-烯-3 -某）-1 Η -吲哚

步驟1 4-(3-氯丙氧基）-1Η-吲哚

依據實施例1步驟1所述方法製備標題化合物，其中使用2-氯丙醇置換2-氯乙醇。產量：17%之淡無色蠟狀物。 MS(ES)ii?/z 210(MH)+ ° 步驟2 3-{8-[3-(1Η -吲哚-4 -基氧基）丙基]-8 -吖雙環[3.2.1] -45- 589312 五、發明說明（44 )

依據實施例2步驟3之程序製備標題化合物，其中使用 4 - ( 3 -氯丙氧基）-1Η -吲哚置換4 - ( 2 -氯乙氧基）_ 1 Η -吲哚。產量：67%之黃色膠狀物。標題化合物經由處以1當量草酸於 EtOH製備對應之草酸鹽。mp : 182- 1 84 °C ; MS (ES)仞/z 3 98 (ΜΗ ) +。實施例1 5 4 η - ( 3 萘-2,基-8 -吖-雙璟「3 · 2 · 1 1 辛-2 -烯-8 -基）-丙氢某1 - 1 Η -吲哚

依據實施例2步驟3之程序製備標題化合物，其中使用 4 - ( 3 -氯丙氧基）-1 Η -吲哚置換4 - ( 2 -氯乙氧基）-1 Η -吲哚，以及使用3 -萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯置換3-(8-吖-雙環[3 .2.1]辛-2-烯-3-基）-1Η-吲哚。標題化合物經由處以1當量草酸於EtOH製備對應之草酸鹽。產量：3 5%之白色固體。11^:118-123°〇；河3(£3)仍/2 409.3 (^111) + -46- 589312 五、發明說明（45 ) 實施例1 6 4-(3 -「3-(3,4-二氯苯基）-8-吖雙環「3.2.Π 辛-2-烯- 8-基1丙氧基丨-1 Η -吲哚

依據實施例2步驟3之程序製備標題化合物，其中使用 4-(3-氯丙氧基）-1Η-吲哚置換4-(2-氯乙氧基）-1Η-吲哚，以及使用3-(3, 4 -二氯-苯基）-8 -吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯置換3-(8-吖-雙環[3 .2.1]辛-2-烯-3-基）-1Η-吲哚。標題化合物經由處以1當量草酸於EtOH而製備對應之草酸鹽。產量：22%之灰白色固體。mp : 1 50 - 1 53 °C ; MS(ES)/n/z 427·2(MH)+ 。實施例1 7 8-(2 -「3-(2 -萘基）-8 -吖雙環「3.2.11辛-8-基1乙氧基1 晻啉

步驟1 2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-8-基]乙醇 -47- 589312 五、發明說明（46 )

標題化合物可依據實施例8步驟丨製備，其中使用3_ (2 -萘基）-8 -吖雙環[3.2.1]辛烷取代3-萘-2·基-8-Βγ -雙環[3.2.1]辛-2-燦。產里· 7〇% ; mp : 84-88 °C ; US(ES)w/z 282(MH)+ 0 步驟2 H0 8-(2 -氯乙基）-3-(2 -奈基）-8_πγ雙環[3·2·1]辛垸

標題化合物可依據實施例8步驟2製備，其中使用2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-8-基]乙醇置換2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙醇。產量： 91%; nip: 84-88 〇C (dec·); MS(ES)/w/z 300(MH)+〇步驟3 8-{2-[3-( 2-萘基）-8 -吖雙環[3.2.1]辛-8-基]乙氧基）喹啉

依據實施例8步驟5製備標題化合物，其中使用8-羥喹 -48- 589312 五、發明說明（47) 啉置換6 -甲氧基蝰啉-8 -醇。標題化合物經由處以1當量草酸於DMF以沉澱白色固體製備對應之草酸鹽。產量： 51%； mp ： 110-113°C ； MS(ES)/?i/z 409 (MH)+〇實施例18 8-Π2-「3-(2 -萘某）-8 -吖雙環「3.2.11辛-8-某1乙甚1碏烷基）晻啉

步驟1 8 -喹啉硫醇

對-78°C 之 2.37 g(ll.l mmol)8-溴喹啉於 20 mL 二乙基醚（無水）之溶液逐滴添加 4.4 mL( 11 mmol)之 n‘-BuLi (2. 5M於己烷）5分鐘。15分鐘之後，逐滴添加 710 mg (22.2 mmol)元素硫於15 mL苯（無水）之懸浮液10 分鐘，然後回溫至23 °C。21小時之後，將混合物倒入 200 mL 之 2N NaOH，並以 CH2C12(4 X 50 mL)萃取水層。以 H20( 1 X 1 50 mL)，鹽水（2 X 150 mL)洗滌合倂之有機物，經 MgS04乾燥，過濾並蒸發爲油狀物。粗製物於Si02凝膠經快速色層分析純化，使用己烷/EtOAc( 10 : 1至4: 1至1 : 1 ) -49- 589312 五、發明說明（48 ) 之梯度離析得到317 mg(2.0 mmol，20%產量）黃褐色固體之標題化合物。MS(ES)/??/z 162(MH)+。步驟2 8-({2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3·2·1]辛-8-基]乙基}磺烷基）喹啉

標題化合物可依據實施例8步驟5之程序製備，其中使用8-(2 -氯乙基）-3-(2 -萘基）-8 -吖雙環[3.2.1]辛烷取代 8-(2 -氯乙基）-3-(2 -萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯，以及使用8-喹啉硫醇取代6-甲氧基喹啉-8-醇。產量：36% 之黃褐色固體。標題化合物經由結合1當量草酸於 CH2Cl2/MeOH以沉澱白色固體製備對應之草酸鹽。產量： 71%； mp ： 200- 203〇C ； US(ES)m/z 425 (MH)+o 實施例19 實施例1-18舉例說明之化合物之5-HT運載體親和力之建立’是依據如下標準醫藥已接受之測試程序及代表性化合物：大鼠腦_3H -氟苯哌苯醚（3H-paroxetine)結合分析（RB 5-HT運載體）：此分析用於測定化合物之5 - HT運載體親和力。本方法類似於Che et ham等人所用之方法 -50- 589312

五、發明說明（49 ) (iVeurophr㈣⑶7 · · 1 993，32，7 3 7 )。簡言之，在 25°C 將製備自雄S.D.大鼠之額皮質膜與3H-氟苯哌苯醚（0.1 nM) 培育60分鐘。全部試管含有載劑，或受試化合物（1至8 濃度），或飽和濃度之氟苯氧丙胺（fluoxetine)(10 //M) 以界定專一性結合。全部反應經由添加冰冷Tr i s緩衝液終止，隨後使用Tom Tech過濾裝置快速過濾，將已結合者及游離之3H-氟苯哌苯醚分開。使用Wallac 1 205 Beta PI at，計數器定量結合之放射線活性。使用非線性回歸分析測定 IC5〇値，使用 Cheng and Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1 973，22，3099 )之方法將 IC5Q 値轉換 Ki 値 IC5〇 Ki =.................................................................................. 放射性配體濃度/ (1+KD) 經由含有人類5-HT運載體之細朐攝取3H-5-HT之抑制作用（HC 5-HT運載體）具有低量內生性5-HT運載體之人類癌細胞系（jar c e 1 1 s )置入96井平板，並於分析之前至少1 8小時處以星狀孢子素（staurosporine)[星狀孢子素可大大增加5-HT 運載體之表現]。分析當天添加載劑，過多之苯氧丙胺，或受試化合物到平板之各井內。然後全部井接受3H - 5 -HT並在37°C培育5分鐘。然後以冰冷50 mM Tris.HC緩衝液（pH 7. 4)洗滌各井，並抽吸去除游離之3h-5-HT。然 -51 589312 五、發明說明（5〇) 後添加25// 1之0.25M NaOH到各井以分解細胞，並於 Packard TopCoun t儀器定量之前添加75// 1閃爍劑雞尾酒 (MicroscintTM2 0)。含有載劑之試管代表全部可能之攝取 ;含有氟苯氧丙胺之試管所計數之放射線活性代表非專一性結合/攝取，且從全部可能之攝取減去得到全部可能之專一性攝取。然後從含有各種受試化合物（或不同濃度之受試藥劑）之井中所獲計數減去該非專一性結合（通常低數量）得到存在藥劑時之專一性攝取。然後以對照値之％表示專一性攝取，並使用非線性回歸分析（P r i zm )測定I C5〇値。若化合物在抑制5 -HT攝取具有活性，其計數將接近含有氟苯氧丙胺者所獲之値。此二分析結果示於下列表I中。 &_L·_貫例__1 8於大鼠腦3 Η -氟苯喊苯醉結合分析 (RB 5-ΗΤ,亂邀體丄及經由含有人類5_HJ運載體之細朐攝取 3Η-5-ΗΤ之抑_制作用（HC 5-ΗΤ運載體）之數攄 -52- 589312 五、發明說明（51 ) 化合物 η RB 5-ΗΤ運載體 HC 5-HT運載體 Κι (nM) IC5〇 (nM) 實施例1 2 0.20 55.1 實施例2 1 0.94 46.4 實施例3 1 2.27 86.5 實施例4 1 0.17 21.7 實施例5 1 2.67 42.8 實施例6 1 7.50 實施例7 1 1.61 實施例8 . 實施例9 1 5.00 .536 實施例10 1 1.11 58.6 實施例11 1 34.0 191.0 實施例12 1 0.39 35.7 實施例13 1 0.48 42.6 實施例14 1 0.65 實施例15 1 0.14 17.5 實施例16 1 0.65 39.2 實施例17 1 0.13 實施例18 1 0.06 3.5 本發明化合物之5-ΗΤ1Α親和力之建立，是依據如下標準醫藥已接受之測試程序及代表性化合物： -53- 五、發明說明（52) 人類5-HT^受體之潠殖：先前已敘述從人類基因體資料庫之PCR選殖人類5-HT1a 受體亞型（Chanda et al·，1993)。本硏究是使用可表現人類5-HTu受體亞型之穩定之中國倉鼠卵細胞系（h5-HT1A CHO cells)。細胞保持於補充以10%胎牛血淸，非必需胺基酸及青黴素/鏈黴素之DMEM中。放射件配體之結合採集膜於結合硏究之前細胞生長至95 - 1 00%群集之細胞單層。從培養板上輕輕的刮下細胞，轉移到離心管，於緩衝液（5〇1!^1^8;?117.5)經由離心洗滌兩次（2000 ”111 10分鐘；4t )。分裝所得小片（pel let )並置於- 80°C。分析當天將細胞置冰上解凍，並懸浮於緩衝液。本硏究是使用[3H]8-OH-DPAT爲放射性配體。結合分析在96井微滴定板中於最終總體積250 // L緩衝液進行。競爭實驗之進行係使用7種濃度之未標識藥劑以及1·5 nM之最終配體濃度。非專一性結合是於1 0 # ni 5 Η T存在下測定。飽和分析之進行是使用濃度範圍0·3·30 nM之[3H]8-OH-DPAT。在室溫培育30分鐘後，經由添加冰冷緩衝液終止反應並使用 M-96 Brandel Cell Harvester(Gaithersburg，MD) 透過預先浸泡於0.5%聚乙二亞胺30分鐘之GF/B濾紙快速過濾。 3H-氟苯哌苯醚結合以郭估藥劑對5-羥色胺運載體之親和力（HC 5-HT^結合分析）= -54- 五、發明說明（53) 使用類似於Cheet ham等人所用之方法 (yVei/ropi^r/^coi·· 1993，32，737)測定化合物對 5-經色胺運載體之親和力。簡言之，在25°C將製備自雄S.D·大鼠之額皮質膜與3H-氟苯哌苯醚（0.1 nM)培育60分鐘。全部試管含有載劑，或受試化合物（1至8濃度），或飽和濃度之氟苯氧丙胺（1 0 // Μ)以界定專一性結合。全部反應經由添加冰冷Tris緩衝液終止，隨後使用Tom Tech過濾裝置快速過濾，將已結合者及游離之3H-氟苯哌苯醚分開。使用Wallac 1 205 Beta Plate®計數器定量結合之放射線活性。使用非線性回歸分析測定IC5Q値，使用Cheng and Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973，22, 3099)之方法將IC5。値轉換Ki値；Ki =IC5Q/((放射性配體濃度 )/(1+KD))。使用f35S卜GTPr S結合至經選殖之人類5-HT1^受器評估對 5-HT^受器之激動劑作用/拮抗劑作用： [35S]-GTPr S 結合分析類似 Lazareno 及 Birdsall(5r. /· Phrywacoi. 1 993，109，1120)所用方法。簡言之，在 -70°C保存5-HT1A經選殖之受器膜片段（用於5-HT1A受器結合分析）直至需用。需用時快速解凍膜，以40,000 X g離心10分鐘並在4t：再懸浮於分析緩衝液（25 mM HEPES，3 Mm MgCl2，100 mM NaCl，1 mM EDTA，10 uM GDP，500 mM DTT，pH 8.0)10分鐘。然後在30t將這些膜與[35S]-GTPgS(l nM)於存在載劑、受試化合物（1至8濃度）、或過 -55- 589312 五、發明說明（54 ) 多8-0H-DPAT以界定最大激動劑之下培育30分鐘。全部反應經由添加冰冷Tr is緩衝液終止，隨後使用Tom Tech® 過濾裝置快速過濾，將已結合者及游離之[35S]-GTPgS分開。激動劑造成[35S]-GTPgS結合量增加，而拮抗劑未造成結合增加。結合之放射性活性如上計數及分析。此二分析結果示於下列表Π中。轰...11 ·亶施例L 1 -X於3H-氟茉嘁茏醚結合以評估藥劑對 U色胺JI載體之親和力5-叮^_結合分析）及使用 H5S1-GTP r s結合革經潠殖之人類 5-HT^受器（f 35S1-0I.PgS)評估對ii1A受器之激動劑作用/拮抗劑作用之數化合物 η HC 5-町^結合分析 [35S]-GTPgS Ki (nM) Emax，IC50 (nM) 實施例1 2 295.3 25% ， 243 nM 實施例2 2 111.1 0% ， 952 nM 實施例3 2 173.0 0% ， 1169 nM 實施例4 2 329.0 實施例18 1 256.0 以上數據顯示本發明之化合物對5_HT運載體具有實質親和力’可用於治療受5-羥色胺失調而影響之神經系統疾病’例如抑鬱及焦慮，其系對有其需要之病人經由口服，非經腸道或吸氣投與。熟習本技術之人士將想到本文中未舉例說明之本發明 -56- 589312 五、發明說明（55 ) 的許多變化。本發明不被局限於本文中舉例說明及敘述之實施例，而是包括受理之申請專利範圍內全部之請求內容及其相當事物。 -57-

Claims

589312 \

t、申請專利範圍第9 1 1 1 Ο Ο 1 0號「治療抑鬱症之芳基-8 - πγ雙環[3 . 2 .丨]辛烷」專利案 (92年12月修正）六申請專利範圍 1 . 一種式I之化合物，

其中： A可爲殘基，其與相連接之碳原子結合形成環丁基，環戊基，環己基，環庚基，二噚英基（d i ο X i n y丨），卩比略基或壯D定基； X 爲 NH，0 或 S ; η爲整數0至3 ; Αι、爲苯基，其可經0-2選自C!-C3院氧基、鹵素、或三氟甲基之取代基取代； A r2爲卩引卩朵基’苯基’奈基’其可經0 - 2選自c i - c 3院氧基、鹵素或三氟甲基之取代基取代；以及全部之結晶形及其醫藥可接受鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中： A可爲殘基，其與相連接之碳原子結合形成，環己基，吡咯基，或吡啶基； X爲ΝΗ，〇或S ; 589312 j^rjL· ----- 六、申請專利範圍 η 爲 1 - 2 ; Ah爲苯基，其可經0-2選自Ci-G烷氧基、鹵素、或三氟甲基之取代基取代； Ar2爲吲哚基，苯基，萘基，其可經0-2選自烷氧基、鹵素、或三氟甲基之取代基取代；以及全部之結晶形及其醫藥可接受鹽。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中： A可爲殘基，其與相連接之碳原子結合形成吡咯基或耻π定基； X爲NH或0 ; η爲1 ; ΑΓι爲苯基，其可經0-2選自Ci-G烷氧基、鹵素、或三氟甲基之取代基取代； Ar2爲吲哚基，萘基，其可經0-2選自鹵素或三氟甲基之取代基取代；以及全部之結晶形及其醫藥可接受鹽。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲1或2。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α可爲殘基，其與相連接之碳原子結合形成環戊基，環己基’吡咯基，或吡啶基；η爲1 ;以及X爲NH或0。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 4-[2-(3·萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基）-乙氧基]-1Η-吲哚； 589312

3·{8-[2-(1Η -吲哚-4-基氧基）乙基]-8 -吖雙環[3.2.1] 辛-2 -烯-3 -基} - 1 Η -吲哚； 2- [3-(1Η -吲哚-3-基）-8 -吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基] 乙基5-喹啉醚； 8-[2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚英-5-基氧基）-乙基]-3 -萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯； 6 -甲氧基- N- {2-[3-(2 -萘基）_8 -吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基卜8-喹啉胺； 6-氯- N-{2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3·2·l]辛-2-烯-8· 基]乙基}-8-喹啉胺； 1{2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基]乙基卜8 -喹啉胺； 6-甲氧基-8-[2-(3-萘-2-基-8-吖雙環[3.2.1]辛-2-烯 -8 -基）_乙氧基]-喹啉； 8-[2-(氫茚-4-基氧基）-乙基]-3 -萘-2-基-8-吖雙環 [3.2.1]辛-2-烯； 4-{2-[3-(6 -甲氧基-萘-2-基）-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2 -烯-8 -基]-乙氧基} -1Η -吲哚； 3- 萘-2-基- 8-[2-(3-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯； 4- [2-(3 -萘·2-基-8-吖-雙環[3.2·Π辛-2烯-8-基）-乙氧基]-lH-吲哚； 4-{2-[3-(3,4 -二氯-苯基）-8 -吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯 589312 立㈤範圍 -8 -基]•"乙氧基丨-1Η -11弓丨11 朵； 3- 丨8-[3-(1Η-吲哚-4-基氧基）丙基]-8-ΡΥ雙環[3·2· 1] 辛-2 -烯-3 -基} - 1Η -吲哚； 4- [3-(3-萘-2-基-8-吖-雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基）- 丙氧基]-1 Η -明丨卩朵， 4-{3-[3-(3,4-二氯苯基）-8-叮雙環[3.2.1]辛-2-_-8 -基]丙氧基} -1Η -吲味；

8-丨2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-8-基]乙氧基} 喹啉； 8-(丨2-[3-(2-萘基）-8-吖雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基} 磺烷基）喹啉；及其醫藥可接受鹽。 7 . —種製造式I化合物之方法’如申請專利範圍第1項所述

，其中X爲NH、0或S，以及A與相連接之碳原子結合形成2-吡咯基，該方法包括將對應之Ar2-8-吖雙環 [3.2. 1 ]-辛烷或-辛烯化合物與對應之吡咯基-A^-X-(CH2)n-CH2-鹵化物於鹼存在下反應。 8 . —種製造式I化合物之方法，如申請專利範圍第1項所述，其中X=NH，Aq爲苯基以及A與相連接之碳原子結合形成2-吡啶基，該方法包括將對應之8-鹵唼啉與對應之八1*2-8-吖雙環[3.2.1]辛（烷/烯）-^-((^2)„-關2化合物於NaOt-Bu及適當催化劑存在下反應。 9 . 一種製造式I化合物之方法，如申請專利範圍第1項所述 589312 4¾¾ 利範圍其中X=0或S’ Ari爲苯基以及A與相連接之碳原子結合形成2-吡啶基，該方法包括將對應之8-XH-喹啉與對應之Ar2-8 -吖雙環[3 · 2 . 1 ]-辛烷/辛烯- CH2- (CH2)n-鹵化物於NaH存在下反應。 1 0 · —種用於治療抑鬱之醫藥組成物，其包括有效量之如申請專利範圍第1項之化合物以及醫藥可接受載劑。