JP2004533459A - 鬱病の治療のための、アリール−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬理学活性を有するアリール−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびアリール−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン誘導体、それらを調製する方法、それらを用いる方法、それらを含む医薬組成物、およびセロトニンに影響される神経系の障害によりもたらされる疾患、鬱病および不安症などの治療におけるその使用に関する。
【0002】
発明の背景
セロトニン作用性の神経伝達を高める医薬は、鬱病および不安症を含む多くの神経医学的疾患の治療に有用である。非選択的セロトニン作用薬の第一世代は、種々の生理学的的機能により作用したが、いくつかの副作用の不都合を付与した。より最近の処方薬、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRIs)は、シナプスにおいて放出される5−HTが、シナプス前部のセロトニントランスポートキャリア(5−HT−T)によりシナプスクレフトから能動的に移動するのを阻害することにより主に作用する。
【0003】
本発明は、5−HTトランスポーターにて作用する能力を有する分子の新規クラスに関する。そのような化合物はそれゆえ、鬱病ならびに他のセロトニン疾患の治療に潜在的に有用である。
本分子のいくつかは、セロトニン1Aレセプター(5−HT1A)の部分的アゴニスト/インヒビターとしての第2の活性を有する。SSRIは完全な治療効果が認められるまでに数週間を要するので、その活性メカニズムは5−HT−Tの阻害によるのみでは説明できない。この遅延した効果は、5−HT1Aオートレセプターの関与によると考えられる。再取り込みインヒビターの効力は、5−HTニューロンの発火率の低下を生じる5−HT1Aレセプターの活性化により弱化され得ることがすでに示唆されている(Artigas et al. TiPs, 1993, 14, 262)。5−HT1Aレセプターの脱感作を引き起こすSSRIの反復投与が、これらの化合物の抗鬱効果が認められるまで必要であると仮定される。ヒトにおける5−HT1Aの脱感作に関するサポートは、強迫性疾患(OCD)の研究(Lesch et al. Psychopharm. 1991, 105, 415)により示されており、その研究でSSRIでの反復処置を施された患者は、5−HT1Aアンタゴニストイプサピロンの投与により誘導される低体温反応に対して抵抗性を発達させた。つまり、二重のSSRI/5-HT1Aアンタゴニストにより、活性化が迅速に開始して、抗鬱活性が提供される。SSRI(フルオキセチン)および5-HT1Aアンタゴニスト(ピンドルオール)の組み合わせを用いる研究は、この仮説を指示すると考えられる(Artigas et. al. Arch. Gen. Psychiat. 1994, 51, 248 and Perez et al. Arch. Gen. Psychiat 1999, 56, 375)。
【0004】
アリールオキシアルキルアミンは、5-HT-再取り込みをもたらすことがすでに示されている。米国特許第5,614,523号(Audia et al.)は、5-HT1Aおよび5-HT-Tレセプターに影響をおよぼすインドールオキシエチルピペラジンのシリーズを開示する。米国特許第5,627,196号(Audia et al.)は、5-HT1Aおよび5-HT-Tレセプターに影響をおよぼすインドールオキシエチルテトラヒドロピリジンおよびインドールオキシエチルピペリジノールのシリーズを開示する。米国特許第5,741,789号(Hibschman et al.)は、5-HT1Aおよび5-HT-Tレセプターに影響をおよぼすキノリノキシエチルピペリジンのシリーズを教示する。米国特許第5,789,402号(Audia et al.)は、5-HT1Aおよび5-HT-Tレセプターに影響をおよぼすインドールオキシエチルピペリジンのシリーズを開示する。本発明は、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよび8−アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン環構造を対応するピペリジン/テトラヒドロピリジンの変わりに用いる点でこれらの特許文献のものと異なる。
【0005】
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよび8−アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンは、5−HT−Tの再度の取り込みをもたらすことがすでに示されている。WO9713770号(Moldt et al.)は、5−HT−Tレセプターに影響を及ぼすフェニルトロペンのシリーズを教示する。WO9716451号(Scheel-Krugger et al.)は、神経伝達物質再取り込みインヒビターとして作用する縮合トロパン誘導体のシリーズを開示する。WO9965492号(Audia et al.)は、5−HT−Tレセプターに影響を及ぼすアリールトロペン/トロパンのシリーズを提供する。本発明は、アリールオキシアルキル鎖がアリール8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびアリール8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン構造に結合しているという点でこれらの引用物と異なる。
【0006】
発明の概要
本発明には、式I:
【0007】
【化1】
【0008】
(式中、
Aは、任意に存在し、そして付加されるところの炭素原子とシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ジオキシニル、またはピリミジニル基を完成する基である;
Xは、NH、O、またはSである;
nは、0〜3の整数である;
Ar1は、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される0−2個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジルである;
Ar2は、0−2個のC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせで置換されるインドリル、ベンズイミダゾリル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンジル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである;
点線は、任意の二重結合を示す)
により表される化合物およびその全結晶形態およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【0009】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬上許容されるキャリアと組み合わせて、またはそれと共に含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物および製剤を作製および使用する方法であって、方法が以下に詳細に記載するものである方法を含む。
【0010】
詳細な記載
好ましい具体例では、Aは存在する。より好ましくは、Aは、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である。さらにいっそう好ましくは、Aは、付加されるところの炭素原子とピロリルまたはピリジニル基を完成する基である。
さらに好ましい具体例では、Xは、NHまたはOである。
よりいっそう好ましい具体例では、nは、1または2である。より好ましくは、nは1である。
【0011】
さらにいっそう好ましい具体例では、Ar1は、フェニル基である。より好ましくは、Ar1はC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される0−2個の置換基で置換されるフェニル基である。より好ましくは、Ar1は、C1−C3アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびその組み合わせから成る群から選択される0−2個の置換基で置換されるフェニル基である。
【0012】
いっそうさらに好ましい具体例では、Ar2は、インドリル、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである。より好ましくは、Ar2は、インドリル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである。
【0013】
さらに他の好ましい具体例では、Ar2は、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ、およびその組み合わせから成る群から選択される0−2個の置換基で置換される。より好ましくは、Ar2は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ、およびその組み合わせから成る群から選択される0−2個の置換基で置換される。
さらに他の好ましい具体例では、任意の二重結合は存在する。
【0014】
本発明の好ましい態様は、
Aは、付加されるところの炭素原子と共に、シクロペンチル、 シクロヘキシル、 ピロリルまたはピリジニル基を完成する基である;
Xは、NH、 OまたはS基である;
nは1-2である;
Ar1は、C1-C3 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、 ハロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ヒドロキシルおよびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから選択される0−2個の置換基で置換されるフェニル基である;
Ar2は、0-2個のC1-C3 アルコキシ、 ハロ、 シアノ、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 ジフルオロメチル、 ヒドロキシルまたはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、 フェニル、 ナフチル、 ベンゾフリルまたはベンゾチエニルである;
式Iの化合物および全結晶形態およびその医薬上許容される塩である。
【0015】
本発明のより好ましい化合物は、
Aは、付加されるところの炭素原子と共にピロリルまたはピリジニル基を完成する基である;
Xは、NHまたはO基である;
nは、1である;
Ar1は、C1-C3 アルコキシ、 ハロ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシおよびその組み合わせから選択される0−2個の基で置換されるフェニル;
Ar2は、0-2個のハロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ジフルオロメチル、 ヒドロキシルまたはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、 ナフチル、 ベンゾフリルまたはベンゾチエニルである;
式Iの化合物およびその全結晶形態およびその医薬上許容される塩である。
【0016】
本明細書において、アルキルなる用語は、単独で用いられようとまたは他の基の部分として用いられようと、1〜3個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。例えば、メチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピルが、アルキルなる用語により包含される。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。アルキル基における炭素原子の前記の数は炭素骨格を意味し、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は含まない。
【0017】
アルコキシは、単独で用いられようとまたは他の基の部分として用いられようと、1〜3個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖のアルコキシ基を含む。例えば、メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシがアルコキシなる用語により包含される。アルコキシ基は置換されていても非置換であってもよい。アルコキシ基の中の炭素原子の前記の数は、アルキル置換基などの置換基の炭素原子は含まない。
【0018】
本明細書中に用いられるハロゲンまたハロなる用語は、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素を意味する。
Aの例は、ピロリル、 ピリジル、 ジオキシニル、 シクロペンチルである。
Xの例は、O、 NH および Sである。
nの例は、1 および 2である。
Ar1の例は、メトキシフェニル、 フェニル、 クロロフェニル およびトリフルオロメチルフェニルである。
Ar2の例は、ナフチル、 インドリル、 メトキシナフチル、およびジクロロフェニルである。
いくつかの例では、二重結合が存在する。他の例では、二重結合は存在しない。
【0019】
本発明の非常に好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
2-[3-(1H-インドール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル 5-キノリンイル エーテル または医薬上許容されるその塩;
8-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン または医薬上許容されるその塩;
6-メトキシ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン または医薬上許容されるその塩;
【0020】
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン または医薬上許容されるその塩;
N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン または医薬上許容されるその塩;
6-メトキシ8-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-キノリン または医薬上許容されるその塩;
8-[2-(インダン-4-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン または医薬上許容されるその塩;
4-{2-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
【0021】
3-ナフタレン-2-イル-8-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン または医薬上許容されるその塩;
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
4-{2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
3-{8-[3-(1H-インドール-4-イルオキシ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
4-[3-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-プロポキシ]-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
【0022】
4-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]プロポキシ-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
8-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル] エトキシ}キノリン または医薬上許容されるその塩; および、
8-({2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エチル} スルファニル) キノリン または医薬上許容されるその塩。
【0023】
Arが不斉炭素を含む場合、式Iの化合物の定義は以下に示す活性を有する全可能な立体異性体およびその混合物を包含すると理解される。特に、望ましい活性を有するラセミ変異体およびあらゆる光学異性体を包含する。光学異性体は、当該分野で公知の標準的な分割法により純粋形態で得られてよい。
【0024】
医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、蓚酸、フマル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸などの有機および無機酸から誘導されるものである。Arがカルボキシル基を含む場合、本発明の化合物の塩は、アルカリ金属(Na、K、Li)またはアルカリ土類金属(CaまたはMg)などの塩基と形成されてよい。
【0025】
式Iの化合物は、5−HT再取り込みトランスポーターに対してアフィニティを有することが見出された。それらはそれゆえ、セロトニンに影響される神経系の障害によりもたらされる疾患、鬱病および不安症などの治療に有用である。
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬上許容されるキャリアと組み合わせて、またはそれと共に含む医薬組成物を提供する。組成物は、好ましくは、経口または皮下投与に適合される。しかし、それらは投与の他の様式のために適合されてよい。
【0026】
本発明の化合物は、経口または非経口にて、そのままもしくは常套の医薬キャリアと組み合わせて投与されてよい。適用可能な固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る1つまたはそれ以上の物質またはカプセル化物質が含まれ得る。散剤では、キャリアは、細分された活性成分と組み合わせる細分された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適当な比率で混合され、所望の形およびサイズにて圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは99%までの活性成分を含む。当業者に公知の固体キャリアのいずれかを本発明の化合物と共に用いてよい。特に適当な固体キャリアには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低溶融ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【0027】
液体キャリアを本発明の化合物の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製するのに用いてよい。本発明の化合物は、水、有機溶媒、その両方の混合物または医薬上許容されるオイルまたは脂肪などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁することができる。経口および非経口投与のための液体キャリアの適当な例には、水、アルコール(1価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む)およびその誘導体およびオイル(例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油)が含まれる。非経口投与のためには、キャリアは、エチルオレエートおよびイソプロピルミリステートなどの油状エステルであってもよい。滅菌液体キャリアを非経口投与のための組成物に用いる。
【0028】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注入により利用することができる。滅菌溶液はさらに静脈内に投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体組成物形態のいずれかであってよい。
【0029】
投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は、単位投与製剤であることが好ましい。適当な単位投与製剤には、錠剤、カプセル、およびサシェまたはバイアル中の散剤が含まれる。そのような単位投与製剤は、0.1〜100mgの本発明の化合物、および好ましくは2〜50mgを含んでよい。さらにいっそ好ましい単位投与製剤は、5〜25mgの本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、約0.01〜100mg/kgの投与範囲にて、好ましくは0.1〜10mg/kgの投与範囲にて経口投与することができる。そのような組成物は、典型的には、1日1〜6回、通常1日1〜4回投与されてよい。
【0030】
本発明の組成物は、常套の賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、風味剤などと共に処方されてよい。それらは常套の方法で、例えば、公知抗高血圧剤、利尿剤、およびβ−ブロッキング剤に関して用いられているものと同様の方法で処方される。
【0031】
式Iの化合物は、以下に記載のごとく合成されてよい。特に、本発明により、本明細書中に定義する式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、以下のa)〜d)の1つを含むものが提供される。
【0032】
a)式:
【化2】
(式中、A、Ar1、X、およびnは本明細書中に定義するものであり、Zはハロゲンなどの遊離基である)の化合物を、式:
【化3】
(式中、Ar2および点線は本明細書中に定義するものである)の化合物と反応させること;または、
【0033】
b)式:
【化4】
(式中、式中、A、Ar1、X、およびnは本明細書中に定義するものである)の化合物を、式:
【化5】
(式中、Ar2および点線は本明細書中に定義するものであり、Zは例えばハロゲンなどの遊離基である)の化合物と塩基の存在下に反応させること;または、
【0034】
c)式(I)の塩基性化合物を医薬上許容されるその酸付加塩へと変換すること;または、
【0035】
d)式(I)の化合物の異性体混合物を分割して、式(I)の特定の異性体またはその医薬上許容される酸付加塩を単離すること。
前記反応のいずれにおいても、反応部位/基は反応中保護されてよく、そしてその後除去されてよい。
【0036】
本発明の1態様では、X=NH、O、またはSであり、A=ピロールである式Iの化合物は、対応するAr2−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタンまたは−オクテン化合物を対応するピロリル−Ar1−X−(CH2)n−CH2−ハロゲン化物と適当な溶媒および塩基の存在下でスキームIに示すごとく調製してよい。つまり、式IIIの化合物を式IVの化合物と、DMSO、DMF、EtOH、またはMeOHなどの適当な溶媒の存在下で、およびK2CO3、Et3N、またはi−Pr2NEtなどの塩基の存在下に80℃にて反応させて、YがHまたはAr1に関して定義する1−2個の置換基である式IIの化合物を得てよい。
【0037】
【化6】
【0038】
式IIIのナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクテン/ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタンは、スキームIIに従い調製してよい。つまり、ブロモナフタレン(式V)および他のブロモアレンをn−BuLi、s−BuLiまたはt−BuLiを、THF、DME、またはEt2Oなどのエーテル溶媒中で用いる反応によりリチオ化した後、N−Boc−トロピノンを添加してトロピノール(式VI)を得る。トロピノールの、TFAまたは他の酸をCH2Cl2、CHCl3またはCl(CH2)2Clなどの溶媒中で用いる処理により、Boc基の脱保護が生じ、ならびにH2Oが除去されて、ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(式VII)を得る。Bocに加えて、、これらの反応に有用な他の窒素保護基が当業者に周知であり(例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley Interscience, New York, 1999を参照されたい)、そして、本発明の実施に用いてよい。ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(式VII)の、対応する飽和ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(式VIIa)への還元は、高価な金属触媒、パラジウム炭素などを、EtOH、EtOAcまたはMeOHなどの適当な溶媒中で用いる水素化条件により達成することができる。
【0039】
【化7】
【0040】
式IVの化合物は、スキームIIIに従い調製してよい。つまり、チオ、アミの、およびオキシインドールを2−クロロメタノール、2−クロロエタノール、2−クロロ−n−プロパノール、または2−クロロ−n−ブタノールとジエチル−またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンの存在下、THF、CH2Cl2、またはMeCNなどの適当な溶媒中で反応させ、Mitsunobu in Synthesis 1981, 1; recent review: Hughs, Org. React. 1992, 42, 337に従いIVを得る。同様のチオ、アミノ、およびオキシ−ヘテロ環化合物を同様に調製してよい。
【0041】
【化8】
【0042】
X=NH、O、またはSであり、Ar1がフェニルであり、およびA=ピリジニルである式Iの化合物(NH、O、およびS置換基はキノリンの8−位にある)は、キノリン窒素の位置のために異なる調製経路を必要とする。X=NH、Ar1がフェニル、およびA=ピリジニルである式Iの化合物は、対応する8−ハロキノリンを対応するAr2−8−アザビシクロ[3.2.1]オク(タ/テ)ン−CH2−(CH2)n−NH2化合物とNaOt−Buおよび適当な触媒の存在下、スキームIVに記載のごとく反応させることにより調製してよい。つまり、式IXの化合物は、式Xの化合物、触媒Pd2dba3またはPd(OAc)2、触媒BINAPまたは当業者に公知の他の適当なホスフィンリガンドをNaOt−Buの存在下、PhMeまたはTHF中80℃にて反応させて、Buchwald in Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348に記載される方法に従いタイプVIIの化合物を得る。
【0043】
【化9】
【0044】
式IXの化合物は、スキームVに従い調製してよい。式VIIまたは式VIIaの化合物の第2アミンの2−(N−Bocアミノ)エチルクロライド(Tanaka (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125)の方法に従い調製された)をEt3Nの存在下、CH2Cl2またはDMFなどの溶媒中で用いるアルキル化により、式XIのN−Bocエチルアミン誘導体を得る。Boc基の除去を、TFAをCH2Cl2などの溶媒中で用いる処理により行い、式IXのナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン/ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを得る。
【0045】
【化10】
【0046】
ブロモアレンが3−ブロモインドールである場合、3−インドリルトロペン(式IX)はスキームVIに従い合成してよい。つまり、Bosch in J. Org. Chem. 1994, 59, 10の方法に従い調製した3−Br−N−TBS−インドール(式XII)をt−BuLiなどのアルキルリチウムを用いてリチオ化し、次いでN−Boc−トロピノンと反応させて、トロピノール(式XIII)を得る。TBS基の脱保護およびH2Oの除去をTFAまたは他の酸を用いて起こし、3−インドール−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンXIVを得る。水素ガス、パラジウム炭素などの高価な金属触媒をEtOH、MeOH、またはEtOAcなどの適当な溶媒中で用いる還元により、インドール−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンXIVaを得る。
【0047】
【化11】
【0048】
式X記載の化合物などの8−ブロモキノリンは、スキームVIIに示すごとく合成してよい。式XVの2−二トロアニリンは、対応するニトロキノリン(式XVI)へと、グリセロール、3−NO2PhSO3Naを熱濃H2SO4中Palmer in J. Chem. Soc. 1962, 3645に従い用いるSkraup反応により変換してよく、ニトロキノリンの対応するキノリンアミン(式XVII)への還元は、H2、Pd炭素などの高価な金属触媒をEtOAcまたはEtOHなどの溶媒中で、または鉄、NH4ClおよびH2Oをアルコール溶媒中で用いて行ってよい。式XVIIの化合物のNaNO2をHBr中で用いるジアゾ化の後、CuBrおよび追加のHBrの存在下、高温で加熱することにより、式Xの8−ブロモキノリンを得る。
【0049】
【化12】
【0050】
X=Oであり、およびA−Ar1が8−キノリニルを形成する式Iの化合物は、対応する8−ヒドロキシキノリンを対応するAr2−8−アザビシクロ[3.2.1]オク(タ/テ)ン−CH2−(CH2)n−ハロゲン化化合物と、NaHの存在下、以下のスキームVIIIに記載のごとく反応させることにより調製してよい。つまり、式XIXの化合物を式XXの化合物、鉱油中のNaHディスパーションと、DMSOまたはDMFなどの適当な溶媒中80℃にて反応させ、式XVIIIの化合物を得る。
【0051】
【化13】
【0052】
ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクテン/ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(式XIX)は、スキームIXに従い調製してよい。つまり、式VIIおよびVIIaのナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクテン/ナフチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを2−ブロモエタノールと、K2CO3の存在下80℃にてDMF、DMSO、またはEtOHなどの適当な溶媒中で反応させて、式XXIIの化合物を得る。対応するクロライド(式XIX)への変換は、MsCl、Et3Nまたはi−Pr2NEtなどの第三アミン塩基をCH2Cl2、Cl(CH2)2ClまたはDMFなどの溶媒中で用いて行ってよい。
【0053】
【化14】
【0054】
スキームVIの一連の反応を、式XIVおよびXIVaのインドールに適用して、式XIXまたは式XVIIの対応するインドールを合成してもよい。
X=Sである式Iの化合物は、対応する8−チオキノリンを対応するAr2−8−アザビシクロ[3.2.1]オク(タ/テ)ン−CH2−(CH2)n−ハロゲン化化合物とNaHの存在下、以下のスキームXに示すごとく反応させることにより調製してよい。つまり、式XIXの化合物を、式XXIIIの化合物と、DMSO、DMF、MeCN、またはEtOHなどの適当な溶媒中、50℃などの高温で反応させて、式XXIIの化合物を得てよい。式XIXの化合物の合成を、前記スキームIXに示す。
【0055】
【化15】
【0056】
式XXIIIの化合物の合成をスキームXIに示すが、ここで、式Xの化合物をn−BuLi、s−BuLiまたはt−BuLiなどのアルキルリチウムと、THFまたはEt2Oなどのエーテル溶媒中で反応させ、0〜60分間攪拌し、次いでベンゼンまたはトルエン中S8のスラリーでBergman et al. Isr. J. Chem. 1969, 7, 477の方法に従いクエンチする。
【0057】
【化16】
【0058】
本発明により、さらに、活性治療物質としての使用のための本発明の化合物が提供される。式Iの化合物は、セロトニンの障害によりもたらされる疾患の治療に特に有用である。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における鬱病および不安症を治療する方法であって、罹患した哺乳動物に本発明の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
以下の実施例を本発明の所定の具体例を示すために示すが、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【0059】
実施例 1
4-[2-(3- ナフタレン -2- イル -8- アザ - ビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル )- エトキシ ]-1H- インドール
【化17】
【0060】
ステップ 1
4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドール
【化18】
【0061】
50 mL THF中2.0 g (1.5 mmol)の4-ヒドロキシインドールに、0 ℃にて6.3 g (24 mmol) Ph3P, 1.51 mL (1.81 g, 22.53 mmol) 2-クロロエタノール および 3.78 mL (4.19 g, 24.03 mmol) ジエチルアゾジカルボキシレートを添加した。23 ℃にて20時間後、暗色の反応混合物を蒸発させて、黒色オイルを得る。ジエチルエーテル (30 mL) を添加し, 磁気攪拌プレート上で攪拌した暗色の溶液、および200 mL ヘキサン を添加する(Ph3POを沈殿させるために)。23 ℃にて 30 分間攪拌後、混合物を濾過し、次いで濾過物を蒸発させて、明黄色オイルを得た。 ヘキサン/EtOAc (8/1〜4/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、1.13 g (5.78 mmol, a 39% 収率)の標題化合物をオフホワイトの固体、MS (ES) m/z 196 (MH)+として得た。
【0062】
ステップ 2
3-ヒドロキシ-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化19】
【0063】
6.20 g (29.9 mmol) 2-ブロモナフタレンおよび 125 mLのTHF中の-78℃の溶液へ、12 mL の2.5 M n-BuLi/ヘキサンを添加する。-78 ℃にて30分間攪拌後、6.40 g (28.4 mmol)の3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび 14 mL THFの溶液を滴下する。反応を-78 ℃にて 30分間進行させた後、23 ℃へと6時間暖める。100 mLの1N NaOHでクエンチおよび3 × 100 mLのEtOAcで抽出後、合わせて有機層を, 合わせた有機層を1 × 100 mL H2O,、1 × 100 mL 塩水で洗浄後、MgSO4にて乾燥、濾過、および揮発性物質を除去する。ヘキサン/EtOAc (4/1 〜1/1)で溶離するSiO2ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、7.00 g (19.8 mmol, a 66% 収率)の標題化合物白色固体、MS (ES) m/z 354 (M++H, 100)として得る。
【0064】
ステップ 3
3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化20】
【0065】
3-ヒドロキシ- 3-ナフタレン-2-イル- 8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン- 8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (6.80 g, 19.3 mmol) および10 mL TFAを23℃にて80 mLのCH2Cl2中で2.5時間攪拌する。揮発性物質を除去し、残存物を100 mLの飽和 NaHCO3および100 mL EtOAcの間に分配する。水層を2 x 50 mL EtOAcで抽出し、合わせた有機層を3 x 50 mL H2O、1 x 50 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで取り分けて、4.50 g (19.1 mmol, a 100% 収率)の 標題化合物を白色固体、MS (ES) m/z (相対強度): 236 (M++H, 100)として得た。
【0066】
ステップ 4
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール
【化21】
【0067】
4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドール (170 mg, 0.87 mmol)、 469 mg (1.74 mmol) の3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンe および10 mL の DMSOを100 ℃にて24時間加熱する。 23℃へと冷却後、橙色の反応混合物を100 mLのH2Oに注ぐ。CH2Cl2 (2 x 50 mL)での抽出後、有機層を合わせ、H2O (4 x 50 mL)、塩水 (1 x 50 mL)で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、次いで蒸発させて、橙色のオイルを得る。CHCl3/MeOH (40/1〜10/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、216 mg (0.59 mmol, a 63% 収率)の 標題化合物 をオフホワイトの固体として得る。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1等量の蓚酸とEtOH中で合わせることにより調製する。白色固体沈殿。EtOH/Et2Oからの再血漿化により、標題化合物の蓚酸塩をオフホワイトの固体、mp: 212-215 ℃; MS (ES) m/z 395 (MH)+として得る。
【0068】
実施例 2
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール
【化22】
【0069】
ステップ 1
tert-ブチル-3-{1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1H-インドール-3-イル}-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
【化23】
【0070】
4.8 g (15.5 mmol)の3-ブロモ-1-(tert-ブチル-ジメチルシラニル)-1H-インドールの 60 mL THF溶液に、-78℃にて19.1 mL (32.5 mmol) の 1.7Mのt-BuLi/ペンタンの溶液を10分間かけて滴下する。-78℃にてfor 30分間攪拌後、3.48 g (15.5 mmol)の3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルの20 mL THF溶液 を、カニューレにて5分間かけて添加する。23℃にて 3時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水に注ぎ、2 x 50 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、 1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて、橙色のオイルを得る。CH2Cl2/EtOAc (80/1 〜20/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、3.74 g (8.2 mmol, 53% 収率)の 標題化合物をオフホワイトのワックス、MS (ES) m/z 457 (MH)+として得る。
【0071】
ステップ 2
3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドール
【化24】
【0072】
1.25 g (2.74 mmol) tert-ブチル-3-{1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1H-インドール-3-イル}-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートの 25 mL CH2Cl2溶液に、6 mLのTFAを添加する。23 ℃にて45分間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3 (300 mL)水中に注ぎ、次いで3 x 50 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、 1 x 100 mL の塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて、603 mg (2.24 mmol, an 82% 収率)の標題化合物を黄色/橙色オイル、MS (ES) m/z 269 (MH)+として得る。
【0073】
ステップ 3
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール
【化25】
【0074】
200 mg (0.89 mmol) 3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドール、 174 mg (0.89 mmol) 4-(2-クロロエトキシ)-1H-インドールおよび 10 mL MeCNに、 246 mg (1.78 mmol) K2CO3を添加する。 80 ℃にて12時間加熱後、反応混合物を23 ℃へと冷却し、セライトを通して濾過し、次いで蒸発させて、明黄色オイルを得る。CHCl3/MeOH (20/1 to 10/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、208 mg (0.54 mmol, a 61% 収率)の標題化合物 をオフホワイトの固体として得た。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1等量の蓚酸をEtOH/Et2O中で合わせることにより調製する。標題化合物の蓚酸塩の沈殿 をオフホワイトの固体。 EtOH/Et2Oからの再結晶化により、標題化合物の蓚酸塩をオフホワイトの固体、mp: 135-138 ℃; MS (ES) m/z 384 (MH)+として得る。
【0075】
実施例 3
2-[3-(1H- インドール -3- イル )-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル ] エチル 5- キノリニル エーテル
【化26】
【0076】
ステップ 1
【化27】
5-(2-クロロ-エトキシ)-キノリン
標題化合物を、5-ヒドロキシキノリンを4-ヒドロキシインドールの代わりに用いる以外は実施例 1、 ステップ 1の方法に従い調製する。収率: 41 %; MS (ES) m/z 208 (MH)+。
【0077】
ステップ 2
2-[3-(1H-インドール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル 5-キノリニル エーテル
【化28】
【0078】
標題化合物を、5-(2-クロロ-エトキシ)-キノリンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。収率: 59%. 対応している蓚酸塩を標題化合物を1等量の蓚酸とEtOH/Et2O中で合わせることにより調製する。標題化合物の蓚酸塩の沈殿をオフホワイトの固体。EtOH/Et2Oからの再結晶化により、標題化合物の蓚酸塩をオフホワイトの固体、mp: 91-93 ℃ (dec.); MS (ES) m/z 396 (MH)+として得る。
【0079】
実施例 4
8-[2-(2,3- ジヒドロ - ベンゾ [1,4] ジオキシン -5- イルオキシ )- エチル ]-3- ナフタレン -2- イル -8- アザ - ビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン
【化29】
ステップ 1
5-(2-クロロ-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン
【化30】
【0080】
標題化合物を、8-ヒドロキシベンゾジオキサンを4-ヒドロキシインドールの代わりに用いる以外は実施例 1, ステップ 1の方法に従い調製する。収率: 41 %; MS (CI) m/z 215 (MH)+。
【0081】
ステップ 2
8-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化31】
【0082】
標題化合物を、5-(2-クロロ-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2, ステップ 3の方法に従い調製する。収率: 70%。 対応している蓚酸塩を、標題化合物を1 等量の蓚酸と EtOH中で合わせることにより調製する。標題化合の蓚酸塩の沈殿 をオフホワイトの固体、mp: 151-153℃ (dec.); MS (ES) m/z 414 (MH)+として得る。
【0083】
実施例 5
6- メトキシ N-{2-[3-(2- ナフチル )-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル ] エチル }-8- キノリンアミン
【化32】
【0084】
ステップ 1
tert-ブチル 2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルカルバメート
【化33】
【0085】
3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(1.0 g, 4.25 mmol), 0.84 g (4.68 mmol) tert-ブチル 2-クロロエチルカルバメート, and 1.80g (12.8 mmol) K2CO3を80 ℃にて8 mL DMF中で10時間攪拌する。反応混合物を100 mL H2Oに注ぎ、3 x 50 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を3 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。粗生成物のSiO2ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc 〜 EtOAc:2M NH3 MeOH中10:1の勾配)により、0.96 g (2.54 mmol, a 60% 収率)の標題化合物を黄色固体、mp: 105 ℃; MS (ES) m/z 379 (MH)+として得る。
【0086】
ステップ 2
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルアミン
【化34】
【0087】
tert-ブチル 2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルカルバメート (0.50 g, 1.30 mmol)および1 mL トリフルオロ酢酸を23 ℃にて 20 mLのCH2Cl2中で2 時間攪拌する。揮発性物質を蒸発させて、残存物を50 mLの飽和NaHCO3および50 mL EtOAcの間に分配する。水層を2 x 25 mL EtOAcで抽出し、合わせた有機層を3 x 50 mL H2O、1 x 50 mL 塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて、0.22g (0.79 mmol, a 60% 収率)の標題化合物を橙色の固体、mp: 62-65 ℃; MS (ES) m/z 279 (MH)+として得る。
【0088】
ステップ 3
6-メトキシ8-ニトロキノリン
【化35】
【0089】
4-メトキシ2-ニトロアニリン (20.0 g, 119 mmol)、34.0 g (369 mmol) グリセロール, 24.0 g (107 mmol) 3-ニトロベンゼンスルホン酸 ナトリウム塩, 25 mL H2O および 34 mL H2SO4を12時間還流する。反応混合物を45℃へと冷却し、1 L の冷H2Oに注ぎ、500 mL のCH2Cl2と共に 30分間激しく攪拌する。生じた二相溶液をセライトを通して濾過し、水層を3 x 300 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を1 x 400 mL H2O、1 x 400 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。ヘキサン/EtOAc (4/1)で溶離するSiO2ゲル上粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、10.0 g (49.0 mmol, a 42% 収率) の標題化合物を黄褐色の固体、MS (ES) m/z 205 (MH)+として得る。
【0090】
ステップ 4
6-メトキシキノリン-8-イルアミン
【化36】
【0091】
9.20 g (45.1 mmol) 6-メトキシ-8-ニトロキノリン、1.8 g の10% Pd/C および 150 mL THFの混合物を40 psiのH2下に置き、Parr反応器中 23℃にて4 時間振とうする。Pd/Cをセライトを通す濾過により除去し、溶媒を蒸発させる。ヘキサン/EtOAc (1/1 〜 1/3)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、7.40 g (42.5 mmol, a 95% 収率)の 標題化合物 をオフホワイトの固体、 MS (ES) m/z 175 (MH)+として得る。
【0092】
ステップ 5
8-ブロモ-6-メトキシキノリン
【化37】
【0093】
25 mLの 48% HBr中5.05g (29.0mmol)の50.5g(29.0mmol)の6-メトキシキノリン-8-イル-アミンへ、0 ℃にて 2.60 g (37.7 mmol)の溶液 および 20 mLのH2Oを添加する。0 ℃にて15分間攪拌後、生じた混合物を5.0 g (34.8 mmol) CuBr および 60 mLの48% HBrの75℃の溶液へ滴下する。5.5時間後、反応混合物を150 mLの氷冷 5N NaOHで中和し、生じた混合物を300 mL EtOAcと共に攪拌し、セライトのパッドを通して濾過する。この混合物を2 x 100 mL EtOAcで抽出し、 合わせた有機層を1 x 200 mL H2O、 1 x 200 mL 塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。ヘキサン/EtOAc (4/1 〜1/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、4.23g (17.8 mmol, a 61% 収率) の標題化合物を褐色オイル、MS (ES) m/z 239 (MH)+として得る。
【0094】
ステップ 6
6-メトキシN-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン
【化38】
【0095】
0.17 g, (0.61 mmol) 2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルアミン、0.13 g (0.55 mmol) 8-ブロモ-6-メトキシキノリン, 30 mg (0.03 mmol) Pd2(dba)3, 20 mg (0.08 mmol) 2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルおよび10 mL PhMeの混合物をを23 ℃にて16時間攪拌する。反応混合物を100 mLの H2Oに注ぎ、3 x 50 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させる。粗生成物をSiO2上、EtOAc 〜 EtOAc/2M NH3 MeOH中(40/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに供し、標題化合物をオフホワイトの固体として得る。この固体を4 mL の 無水EtOHに溶解し、0.01 g (0.14 mmol) (CO2H)2で処理して、0.07 g (0.13 mmol, a 23% 収率) の標題化合物の蓚酸塩を濃緑色固体: mp: 179-182 ℃; MS (ES) m/z 436 (MH)+として得る。
【0096】
実施例 6
6- クロロ -N-{2-[3-(2- ナフチル )-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル ] エチル }-8- キノリンアミン
【化39】
【0097】
ステップ 1
6-クロロ-8-ニトロキノリン
【化40】
【0098】
6-クロロ-8-ニトロキノリンを、実施例 5、ステップ 3に関して記載する方法、4-クロロ-2-ニトロアニリンを 4-メトキシ2-ニトロアニリンに代わりに用いる、により作製する。収率: 42%の黄褐色の針状結晶; mp: 149-155 ℃; MS (ES) m/z 209 (MH)+。
【0099】
ステップ 2
6-クロロ-キノリン-8-イルアミン
【化41】
【0100】
6.30 g (30.3 mmol) 6-クロロ-8-ニトロキノリン、 14.7 g (272 mmol) NH4Cl, 120 mL H2O および 250 mL EtOHの溶液に、5.0 g (90.6 mmol)のFe粉末を添加し、生じた混合物を2.5時間還流する。揮発性物質を蒸発し、生じた残存物を200 mLのCH2Cl2および 300 mLの混合液中で30 分間攪拌する。生じた二相溶液をセライトを通して濾過し、層を分離し、水層を2 x 100 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。SiO2上ヘキサン/EtOAC (10/1 〜 4/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、2.80 g (15.7 mmol, a 52% 収率) の標題化合物を黄褐色固体、mp: 70-73℃; MS (ES) m/z 179 (MH)+として得る。
【0101】
ステップ 3
8-ブロモ-6-クロロキノリン
【化42】
【0102】
8-ブロモ-6-クロロキノリンを実施例 5, ステップ 5に関して記載されている方法、 6-クロロ-キノリン-8-イルアミンを6-メトキシキノリン-8-イル-アミンの代わりに用いる、により合成する。収率: 77% 収率の黄褐色固体。MS (ES) m/z 243 (MH)+.
【0103】
ステップ 4
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン
【化43】
【0104】
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミンを、実施例 5, ステップ 6に記載されている方法、8-ブロモ-6-クロロキノリンを8-ブロモ-6-メトキシキノリンの代わりに用い、 BINAPを2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルの代わりに用いる、により合成する。標題化合物の蓚酸塩、 60% 収率で調製される黄褐色固体を実施例 5、 ステップ 6のごとく調製する。mp: 205-206 ℃; MS (ES) m/z 441 (MH)+。
【0105】
実施例 7
N-{2-[3-(2- ナフチル )-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル ] エチル }-8- キノリンアミン
【化44】
【0106】
N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミンを、実施例 5、ステップ 6に記載の方法、8-ブロモ-6-クロロキノリンを8-ブロモ-6-メトキシキノリンの代わりに用い、 BINAPを2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルの代わりに用いる、により調製する。標題化合物の蓚酸塩、49% 収率で調製される黄色固体を実施例 5、ステップ 6におけるごとく合成する。 mp: 199-200 ℃; MS (ES) m/z 406 (MH)+.
【0107】
実施例 8
6- メトキシ 8-[2-(3- ナフタレン -2- イル -8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル )- エトキシ ]- キノリン
【化45】
【0108】
ステップ 1
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エタノール
【化46】
【0109】
3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(1.00 g, 4.25 mmol)、1.05 g (8.40 mmol) 2-ブロモエタノール、 1.70g (12.6 mmol) K2CO3 および 57 mL の DMFを80 ℃にて12時間攪拌する。反応混合物を300 mL の冷 H2Oに注ぎ、3 x 50 mL のEtOAcで抽出する。合わせた有機層を3 x 100 mL のH2O、 1 x 100 mL の 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させて、1.08 g (3.87 mmol, a 91% 収率) の標題化合物を白色固体、 mp: 113-114 ℃; MS (ES) m/z 280 (MH)+として得る。
【0110】
ステップ 2
8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化47】
【0111】
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エタノール (0.95 g, 3.40 mmol)、0.42 g (3.70 mmol) MsCl、 0.71 mL (515 mg, 5.10 mmol) Et3N および20 mL CH2Cl2を23℃にて 12 時間攪拌する。反応混合物を200 mL の H2Oに注ぎ、3 x 50 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をH2O (3 x 100 mL,)、塩水 (1 x 100 mL)で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。EtOAc/MeOH (20/1 〜 10/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、0.50 g (1.68 mmol, a 50% 収率) の標題化合物を黄褐色固体、mp: 122-123 ℃; MS (ES) m/z 298 (MH)+として得る。
【0112】
ステップ 3
6,8-ジメトキシキノリン
【化48】
【0113】
2,4-ジメトキシアニリン (20.0 g, 131 mmol)、8.70 mL (7.30 g, 131 mmol) のアクロレインおよび500 mL 1N HClを30分間還流する。反応混合物を23 ℃へと冷却し、200 mLの激しく攪拌したEtOAcに注ぎ、10N NaOHで中和する。生じた二相溶液を30分間攪拌し、セライトを通して濾過する。層を分離し、水層を3 x 300 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1 x 400 mL H2O、1 x 400 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させる。4/1 EtOAc/10% MeOHを含んでいるヘキサンで溶離するSiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより、6.40 g (33.8 mmol, a 26% 収率) の標題化合物 をオフホワイトの固体、MS (ES) m/z 190 (MH)+として得る。
【0114】
ステップ 4
6-メトキシキノリン-8-オール
【化49】
【0115】
3.0 g (15.9 mmol)の6,8-ジメトキシキノリンおよび 160 mL CH2Cl2の-25℃の溶液へ、16 mL (15.9 mmol) のCH2Cl2中1M BBr3を添加する。2時間-25 ℃にて攪拌後、反応混合物を300 mLの H2Oでクエンチし、層を分液漏斗にて分け、 水層をCH2Cl2 (2 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、 1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させる。3/1 EtOAc/MeOHを含んでいるヘキサン 10% MeOHで溶離するSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより、0.96 g (5.48 mmol, a 34% 収率)の標題化合物を黄褐色固体として得る。MS (ES) m/z 176 (MH)+。
【0116】
ステップ 5
6-メトキシ-8-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-キノリン
【化50】
【0117】
8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(0.50 g, 1.70 mmol), 0.39g (2.20 mmol)の6-メトキシキノリン-8-オール, 0.08 g (2.00 mmol) NaH (鉱油中60% の分散) および 3 mL DMSOを50 ℃にて 16時間攪拌する。反応混合物を100 mL のH2Oに注ぎ、 3 x 50 mL EtOAcにて抽出する。合わせた有機層を3 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。粗精製物をEtOAcおよび次いで40/1 EtOAc/2M NH3 MeOH中で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーに供し、オフホワイトの固体を得る。この固体を4 mLの無水EtOH中0.06 g (0.67 mmol)の(CO2H)2で処理し、0.33 g (0.13 mmol, a 38% 収率) の標題化合物蓚酸塩を白色固体、mp: 100-103 ℃; MS (ES) m/z 437 (MH)+として得る。
【0118】
実施例 9
8-[2-( インダン -4- イルオキシ )- エチル ]-3- ナフタレン -2- イル -8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン
【化51】
ステップ 1
4-(2-クロロエトキシ)-インダン
【化52】
【0119】
4-(2-クロロエトキシ)-インダンを、実施例 1, ステップ 1に記載する方法、 4-インダノールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる、により作製する。収率: 53% 収率の淡黄色オイル、MS (ES) m/z 197 (MH)+。
【0120】
ステップ 2
8-[2-(インダン-4-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化53】
【0121】
標題化合物を、4-(2-クロロエトキシ)-インダンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 1、 ステップ 4の方法に従い調製する。標題化合物の蓚酸塩を標題化合物を1 等量の蓚酸のEtOH溶液中で処理することにより調製する。収率: 37% 収率 of 白色固体、 mp: 172-174 ℃; MS (ES) m/z 396 (MH)+。
【0122】
実施例 10
4-{2-[3-(6- メトキシナフタレン -2- イル )-8- アザ - ビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル ]- エトキシ }-1H- インドール
【化54】
【0123】
ステップ 1
3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化55】
【0124】
標題化合物を、2-ブロモ-6-メトキシナフタレンを2-ブロモナフタレンの代わりに用いる以外は実施例 1、 ステップ 2の方法に従い調製する。収率: 43%; MS (ES) m/z 384 (MH)+。
【0125】
ステップ 2
3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化56】
【0126】
標題化合物を、3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルを3-ヒドロキシ-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 3の方法に従い調製する。収率 85%; mp: 138 ℃; MS (ES) m/z 266 (MH)+.
【0127】
ステップ 3
4-{2-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール
【化57】
【0128】
標題化合物を、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 44%. 標題化合物の蓚酸塩を標題化合物を 1等量の蓚酸とEtOH/Et2O中で処理することにより調製する。mp: 130-132 ℃ (dec.); MS (ES) m/z 425 (MH)+。
【0129】
実施例 11
3- ナフタレン -2- イル -8-[2-(3- トリフルオロメチルフェノキシ )- エチル ]-8- アザ - ビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン
【化58】
【0130】
ステップ 1
1-(2-クロロ-エトキシ)-3-トリフルオロメチルベンゼン
【化59】
【0131】
標題化合物を、 3-トリフルオロメチルフェノールを4-ヒドロキシインドールの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 1の方法に従い調製する。収率: 99%; MS (CI) m/z 225 (MH)+。
【0132】
ステップ 2
3-ナフタレン-2-イル-8-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化60】
【0133】
標題化合物を、1-(2-クロロ-エトキシ)-3-トリフルオロメチルベンゼンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 33%。標題化合物の蓚酸塩を、標題化合物を 1等量の蓚酸のEtOH溶液と処理することにより調製する。 mp: 128-130 ℃(dec.); MS (ES) m/z 424 (MH)+。
【0134】
実施例 12
4-[2-(3- ナフタレン -2- イル -8- アザ - ビシクロ [3.2.1] オクト -8- イル )- エトキシ ]-1H- インドール
【化61】
【0135】
ステップ 1
3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化62】
【0136】
313 mg (1.33 mmol)の3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの10 mL EtOAcの溶液に、100 mg の10% Pd/Cを添加する。この混合物を40 psiのH2下に置き、Parr水素化装置中で47時間振とうする。生じた混合物を次いでセライトを通して濾過し、蒸発させて、197 mg (0.83 mmol, a 62% 収率)の標題化合物を白色固体、mp: 189-194 ℃; MS (ES) m/z 238 (MH)+として得る。
【0137】
ステップ 2
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール
【化63】
【0138】
標題化合物を、 3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 36%。 対応している蓚酸塩を、標題化合物を1 等量の蓚酸をEtOH中で処理することにより調製する。mp: 119-120 ℃ (dec.); MS (ES) m/z 397 (MH)+。
【0139】
実施例 13
4-{2-[3-(3,4- ジクロロ - フェニル )-8- アザ - ビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル ]- エトキシ }-1H- インドール
【化64】
【0140】
ステップ 1
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化65】
【0141】
4.0 mL (7.04 g, 31.18 mmol)の4-ブロモ-1,2-ジクロロ-ベンゼンの 100 mL THF中の溶液に、-78℃にて12.47 mLの2.5 M の n-BuLiヘキサン溶液を5分かけて滴下する。-78 ℃にて45 分間攪拌後、 4.34 g (31.18 mmol)のトロピノンを固体として添加する。生じた混合物を23℃へと温め、18時間攪拌する。2.5 N NaOHへと注いだ後、反応混合物を2 x 100 mL EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥して、濾過および蒸発させて、オフホワイトの固体を得る。CHCl3/MeOH (20/1 〜 5/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、2.58 g (9.02 mmol, a 28% 収率)の標題化合物を白色固体、mp: 153-154 ℃; MS (ES) m/z 287 (MH)+として得る。
【0142】
ステップ 2
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化66】
【0143】
2.35 g (8.76 mmol) の 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール の 50 mL of Cl(CH2)2Cl中の溶液に、1.92 mL (3.13 g, 26.67 mmol) SOCl2を添加する。23 ℃にて17時間攪拌後、反応混合物を5 N NaOHに注ぎ、1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で抽出して、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて褐色オイルを得る。SiO2上 CHCl3/MeOH (40/1 〜 10/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、 1.24 g (4.62 mmol, a 53% 収率)の標題化合物を橙色のオイル、MS (ES) m/z 269 (MH)+として得る。
【0144】
ステップ 3
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化67】
【0145】
1.08 g (4.03 mmol) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの20 mL Cl(CH2)2Cl溶液に、1.31 mL (1.73 g, 12.08 mmol) の1-クロロエチル クロロホルメートを添加し、生じた混合物を24時間還流して加熱する。全揮発性物質を蒸発させ、橙色のオイルを得、これをメタノール (20 mL)に溶解し、1時間加熱して還流する。全揮発性物質を蒸発させて、橙色の固体を得、これを 100 H2Oに溶解し、50 mL の 2.5 N NaOHで処理する。3 x 25 mL CH2Cl2で抽出し、有機層を合わせ、1 x 50 mL H2O、1 x 50 mL 塩水にて洗浄後、MgSO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて濃橙色のオイルを得る。EtOAc、次いで、10/1 EtOAc/2.0M NH3 MeOH中)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、511 mg (2.01 mmol, a 50% 収率) の標題化合物を橙色の固体として得る。標題化合物の蓚酸塩を、標題化合物を 1 等量の蓚酸とEtOH中で合わせることにより調製する。白色固体沈殿、 mp: 185-186 ℃。 MS (ES) m/z 255 (MH)+。
【0146】
ステップ 4
4-{2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール
【化68】
【0147】
標題化合物を、3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 1, ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 44%。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1等量の蓚酸とEtOH/Et2O中で処理することにより調製する。mp: 120-123 ℃(dec.); MS (ES) m/z 414 (MH)+。
【0148】
実施例 14
3-{8-[3-(1H- インドール -4- イルオキシ ) プロピル ]-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -3- イル }-1H- インドール
【化69】
【0149】
ステップ 1
4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドール
【化70】
【0150】
標題化合物を、実施例 1、ステップ 1に記載の方法、2-クロロプロパノールを2-クロロエタノールの代わりに用いる、により調製する。収率: 17% 収率の淡い透明のワックスとして得る。 MS (ES) m/z 210 (MH)+。
【0151】
ステップ 2
3-{8-[3-(1H-インドール-4-イルオキシ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール
【化71】
【0152】
標題化合物を、4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。収率: 67%の黄色ガム。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1等量の蓚酸でEtOH中で処理することにより調製する。mp: 182-184 ℃, MS (ES) m/z 398 (MH)+。
【0153】
実施例 15
4-[3-(3- ナフタレン -2- イル -8- アザ - ビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル )- プロポキシ ]-1H- インドール
【化72】
【0154】
標題化合物を、4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに、3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1等量の蓚酸を用いて EtOH中で処理することにより調製する。収率: 35% of 白色固体、mp: 118-123 ℃; MS (ES) m/z: 409.3 (MH)+。
【0155】
実施例 16
4-{3-[3-(3,4- ジクロロフェニル )-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -2- エン -8- イル ] プロポキシ -1H- インドール
【化73】
【0156】
標題化合物を、4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに、3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。. 対応している蓚酸塩を標題化合物を1等量の蓚酸でEtOH中で処理することにより調製する。収率: 22% のオフホワイトの固体、mp: 150-153 ℃; MS (ES) m/z: 427.2 (MH)+。
【0157】
実施例 17
8-{2-[3-(2- ナフチル )-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -8- イル ] エトキシ } キノリン
【化74】
【0158】
ステップ 1
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エタノール
【化75】
【0159】
標題化合物を、3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 8, ステップ 1に従い調製する。収率: 70%; mp: 84-88 ℃; MS (ES) m/z: 282 (MH)+.
【0160】
ステップ 2
8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化76】
【0161】
標題化合物を、2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エタノールを2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エタノールの代わりに用いる以外は実施例 8, ステップ 2に従い調製する。収率: 91%; mp: 84-88 ℃; MS (ES) m/z: 300 (MH)+。
【0162】
ステップ 3
8-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エトキシ}キノリン
【化77】
【0163】
標題化合物を、8-ヒドロキシキノリンを6-メトキシキノリン-8-オールの代わりに用いる以外は実施例 8、ステップ 5に従い調製する。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1 等量の蓚酸で DMF中で処理することにより調製し、白色固体を沈殿させる。収率: 51%; mp: 110-113 ℃; MS (ES) m/z: 409 (MH)+。
【0164】
実施例 18
8-({2-[3-(2- ナフチル )-8- アザビシクロ [3.2.1] オクト -8- イル ] エチル } スルファニル ) キノリン
【化78】
【0165】
ステップ 1
8-キノリンチオール
【化79】
【0166】
2.37 g (11.1 mmol) 8-ブロモキノリンの 20 mL ジエチルエーテル (無水)中の-78℃溶液へ、4.4 mL (11 mmol) の n-BuLi (ヘキサン中 2.5 M)を5分かけて滴下する。15分後、710 mg (22.2 mmol)の硫黄原子の15 mL ベンゼン (anhyd.)中の懸濁液を10分かけて滴下し、23℃へと暖めた。21時間後、混合物を200 mLの2 N NaOHに注ぎ、次いで水層を CH2Cl2 (4 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を H2O (1 x 150 mL)、塩水 (2 x 150 mL)で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて、オイルを得る。粗物質をSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/ EtOAc (10:1 〜 4:1 〜 1:1)の勾配溶離を用いて精製し、317 mg (2.0 mmol, a 20% 収率)の標題化合物を黄褐色固体として得る。MS (ES) m/z: 162 (MH)+。
【0167】
ステップ 2
8-({2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エチル}スルファニル)キノリン
【化80】
【0168】
標題化合物を、8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンeの代わりに用い、8-キノリンチオールを6-メトキシキノリン-8-オールの代わりに用いる以外は実施例 8、ステップ 5に記載の方法により調製した。収率: 36%の黄褐色固体。対応している蓚酸塩を標題化合物を1 等量の蓚酸と、CH2Cl2/ MeOH中に合わせることにより調製し、白色固体を沈殿させる。収率: 71%; mp: 200-203 ℃; MS (ES) m/z: 425。
【0169】
実施例19
実施例1−18に示す化合物の5−HTトランスポーターアフィニティを、以下の典型的な化合物を用いて、標準的医薬上許容される試験法に従い確認する。
【0170】
ラットの脳の 3 H−パロキセチン結合アッセイ(RB 5HTトランスポーター):
このアッセイを用いて、化合物の5−HTトランスポーターアフィニティを決定する。
プロトコルは、Cheetham et. al. (Neuropharmacol.. 1993, 32, 737)により用いられるものと同様である。簡単には、雄のS.D.ラットから調製した前頭皮質膜を3H−パロキセチン(0.1nM)と60分間25℃にてインキュベートする。全チューブは、ビヒクル、試験化合物(1〜8つの濃度)、または特異的結合を決定するための飽和濃度のフロキセチン(10μM)のいずれかを含む。全反応を、氷冷トリスバッファーの添加により終結させた後、Tom Tech濾過装置を用いて遊離3H−パロキセチンから結合したものを分ける。結合放射能活性を、Wallac 1205 Beta Plate(登録商標)カウンターを用いて定量する。非線形回帰分析を用いてIC50値を決定し、これを、Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099)の方法を用いて変換する:
【0171】
【数1】
【0172】
ヒト5−HTトランスポーター(HC 5HTトランスポーター)を有する細胞による 3 H−5−HTの取りこみの阻害:
5−HT−トランスポーターの内在レベルが低いヒト癌細胞株(Jar細胞)を96ウェルプレートに蒔き、スタウロスポリンで少なくともアッセイ18時間前に処置する。[スタウロスポリンにより、5−HT−トランスポーターの発現が大いに増す。]アッセイ当日、ビヒクル、過剰のフルオキセチン、または試験化合物をプレートの種々のウェルに添加する。全ウェルに次いで3H−5−HTを入れ、37℃にて5分間インキュベートする。ウェルを次いで氷冷50mMトリスHCl(pH7.4)バッファーにて洗浄し、吸引して遊離3H−5−HTを除去する。25μlの0.25MのNaOHを次いで各ウェルに添加して細胞を溶解し、75μlのシンチレーションカクテル(MicroscintTM 20)をPackard TopCoutマシンでの定量前に添加する。ビヒクルを含むチューブは、トータルの取り込み可能性を示し、フルオキセチンでチューブにてカウントされる放射能活性は、非特異的結合/取りこみを示し、トータルの取りこみ可能性から差し引いて、トータルの特異的取りこみ可能性を得る。この非特異的結合(通常数は小さい)を次いで、種々の試験化合物(または異なる濃度の試験薬物)を含むウェルにて得られるカウントから差し引いて、薬物の存在下での特異的取りこみを得る。特異的取りこみを次いで対照値のa%として示し、次いで非線形回帰分析(Prizm)を用いて分析し、IC50値を決定する。化合物が5−HTの取りこみを阻害する活性を持つ場合、そのカウントはフルオキセチンを用いて得られるものに近似するであろう。
これらの2つのアッセイからの結果を表Iに以下に示す。
【0173】
【表1】
【0174】
本発明の化合物の5−HT1Aアフィニティを、以下のような典型的な化合物を用いて、標準的な医薬上許容される試験法に従い確認する。
【0175】
ヒト5−HT 1A レセプターのクローニング:
ヒトゲノムライブラリーからのヒト5−HT1AレセプターサブタイプのPCRクローニングは、すでに開示されている(Chanda et al., 1993)。ヒト5−TH1Aレセプターサブタイプを発現している安定なチャイニーズハムスター卵巣細胞株(h5-HT1A、CHO細胞)を本試験に用いる。細胞を、10%の子牛血清、非必須アミノ酸およびペニシリン/ストレプトマイシンを追加したDMEMに維持する。
【0176】
放射性リガンドの結合
細胞を95−100%コンフルエンシーへと単層として増殖させた後、膜を結合試験のために回収する。細胞を培養プレートから静かに擦り取り、遠心管へ移し、2回バッファー(50mM トリス;pH 7.5)中での遠心分離(2000 rpm10分間、4℃にて)により洗浄する。生じたペレットを等分し、−80℃に置く。アッセイ当日、細胞を氷上で溶解し、ついでバッファーに再懸濁する。試験を[3H]8−OH−DPATを放射性リガンドとして用いて行う。結合アッセイを96ウェルのマイクロタイタープレートにて、250μLの最終トータル容積のバッファー中で行う。比較実験を、7つの濃度の非標識薬物および1.5nMの最終リガンド濃度を用いることにより行う。非特異的結合を、10μMの5HTの存在下で決定する。飽和分析を、[3H]8−OH−DPATを0.3−30nMの範囲の濃度で用いることにより行う。室温にて30分間のインキュベーション後、反応を、氷冷バッファーの添加およびM−96Brandel Cellハーベスター(Gaithersburg, MD)を用い、30分間0.5%のポリエチレンイミンに予め浸したGF/Bフィルターを通す迅速濾過により終結させる。
【0177】
セロトニントランスポーターに対する薬物のアフィニティを評価するための 3 H−パロキセチン結合(HC5−HT 1A 結合アッセイ):
Cheetham et al. (Neuropharmacol. 1993, 32, 737)により用いられたもの同様のプロトコルを用いて、セロトニントランスポーターに対する化合物のアフィニティを測定する。簡単には、雄のS.D.ラットから調製した前頭皮質膜を3H−パロキセチン(0.1nM)と共に60分間25℃にてインキュベートする。全チューブは、ビヒクル、試験化合物(1〜8つの濃度)、または特異的結合を規定するための飽和濃度のフルオキセチン(10μM)のいずれかを含む。全反応を、氷冷トリスバッファーの添加により終結させた後、Tom Tech濾過装置を用いて遊離3H−パロキセチンから結合したものを分ける。結合放射能活性を、Wallac 1205 Beta Plate(登録商標)カウンターを用いて定量する。非線形回帰分析を用いてIC50値を決定し、これを、Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099)の方法を用いて変換する;Ki=IC50/(放射性リガンド濃度)/(1+KD))。
【0178】
クローン化ヒト5−HT 1A レセプターに対する [ 35 S ] −GTPγSの結合を用いる、5−HT 1A レセプターにおけるアゴニズム/アンタゴニズムの評価
[35S]−GTPγS結合アッセイは、Lazareno and Birdsall (Br. J. Pharmacol. 1993, 109, 1120)により用いられているものと同様である。簡単には、5−HT1Aクローン化レセプター膜フラグメント(5−HT1Aレセプター結合アッセイのために用いるような)を−70℃にて必要になるまで貯蔵する。必要になった時に、膜を迅速に溶解し、40,000×gにて10分間遠心分離し、4℃にて20分間アッセイバッファー(25mMのHEPES、3mMのMgCl2、100mMのNaCl、1mMのEDTA、10μMのGDP、500mMのDTT、pH8.0)に再懸濁する。これらの膜を次いで30分間30℃にて[35S]GTPgS(1nM)と共にビヒクル、試験化合物(1〜8つの濃度)、または最大のアゴニスト反応を規定するための過剰の8−OH−DPATの存在下にインキュベートする。全反応を、氷冷トリスバッファーの添加により終結させた後、Tom Tech(登録商標)濾過装置を用いる迅速濾過を行い、遊離[35S]GTPgSから結合したものを分ける。アゴニストにより、[35S]GTPgSの結合の量が増加し、一方、アンタゴニストにより、結合の増加は生じない。結合放射能活性は、前記のごとくカウントおよび分析する。
これらの2つのアッセイからの結果を以下に表IIに示す。
【0179】
【表2】
【0180】
前記データにより、本発明の化合物が5−HTトランスポーターに対して実質上のアフィニティを有し、そして、これらがセロトニンにより影響される神経系の疾患によりもたらされる病気の、例えば、鬱病および不安症などの治療を必要とする患者への経口、非経口投与、または吸入によるその治療に有用であることが示される。
【0181】
本明細書中に示していない本発明の多くの変更が当業者には思いつくであろう。本発明は本明細書中に明示され、および開示される具体例に制限されるべきでなく、添付の請求の範囲およびその均等物の範囲内の全対象事項が包含される。
Claims (30)
- 式I:
Aは、任意に存在し、および付加されるところの炭素原子とシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ジオキシニル、またはピリミジニル基を完成する基である;
Xは、NH、O、またはSである;
nは、0〜3である;
Ar1は、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる0−2個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジルである;および、
Ar2は、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる0−2個の置換基で置換されるインドリル、ベンズイミダゾリル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンジル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである;
点線は、任意の二重結合を示す)の化合物およびその全結晶形態またはその医薬上許容される塩。 - Aが存在する、請求項1記載の化合物。
- Aが、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である、請求項1または2記載の化合物。
- Aが、付加されるところの炭素原子とピロリルまたはピリジニル基を完成する基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- XがNHまたはOである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- nが1または2である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Ar1がフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- Ar1がC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる0-2個の置換基で置換される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- Ar1が、C1−C3アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる0−2個の置換基で置換される、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- Ar2が、インドリル、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- Ar2が、インドリル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- Ar2がインドリルまたはナフチルである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- Ar2が、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ、またはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる0−2個の置換基で置換される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- Ar2が、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基、またはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる0−2個の置換基で置換される、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- Ar2が、C1−C3アルコキシ、およびハロ、またはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる0−2個の置換基で置換される、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- Aは、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である;
Xは、NH、O、またはSである;
nは、1−2である;
Ar1は、0−2個のC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるフェニル基である;および、
Ar2は、0−2個のC1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項1記載の式Iの化合物、およびその全結晶形態またはその医薬上許容される塩。 - Aは、付加されるところの炭素原子とピロリルまたはピリジニル基を完成する基である;
Xは、NHまたはOである;
nは、1である;
Ar1は、C1−C3アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される0−2個の置換基で置換されるフェニル基である;
Ar2は、0−2個のハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項1記載の式Iの化合物およびその全結晶形態またはその医薬上許容される塩。 - 式I:
Xは、NH、O、またはSである;
nは、0〜3である;
Ar1は、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される0−2個の置換基で置換されるフェニルである;
Ar2は、0−2個のC1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、ベンズイミダゾリル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンジル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである)
の化合物、その全結晶形態、またはその医薬上許容される塩。 - nが1または2である、請求項19記載の化合物。
- Aは、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である;
nは1である;
XはNHまたはOである、請求項19記載の化合物。 - 4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール;
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール;
2-[3-(1H-インドール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル 5-キノリンイル エーテル;
8-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
6-メトキシ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン;
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン;
N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン;
6-メトキシ8-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-キノリン;
8-[2-(インダン-4-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
4-{2-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール;
3-ナフタレン-2-イル-8-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール;
4-{2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール;
3-{8-[3-(1H-インドール-4-イルオキシ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール;
4-[3-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-プロポキシ]-1H-インドール;
4-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]プロポキシ-1H-インドール;
8-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル] エトキシ}キノリン; および、
8-({2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エチル} スルファニル) キノリン
から成る群から選択される化合物およびその医薬上許容される塩。 - 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物および医薬上許容されるキャリアを含む製剤。
- 請求項19記載の化合物および医薬上許容されるキャリアを含む製剤。
- 化合物が請求項22の化合物の1つである、請求項23記載の製剤。
- 請求項1に定義する式Iの化合物の調製法であって、以下のa)〜d)の1つを含む方法:
a)式:
b)式:
c)式(I)の塩基性化合物を医薬上許容されるその酸付加塩へと変換すること;または、
d)式(I)の化合物の異性体混合物を分割して、式(I)の特定の異性体またはその医薬上許容される酸付加塩を単離すること。 - XがNH、O、またはSを示し、Aが付加されるところの炭素原子と2−ピロリル基を完成する請求項19に記載の式Iの化合物の作製方法であって、対応するAr2−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタンまたは−オクテン化合物を対応するピロリル−Ar1−X−(CH2)n−CH2−ハロゲン化物と塩基の存在下で反応させることを含む方法。
- X=NHであり、Ar1がフェニルであり、Aが付加されるところの炭素原子と2−ピリジニル基を完成する請求項19に記載の式Iの化合物の作製方法であって、対応する8−ハロキノリンを対応するAr2−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン/オクテン−CH2−(CH2)n−NH2化合物とNaOt−Buおよび適当な触媒の存在下に反応させることを含む方法。
- X=OまたはSであり、Ar1がフェニルであり、Aが付加されるところの炭素原子と2−ピリジニル基を完成する請求項19に記載の式Iの化合物の作製方法であって、対応する8−XH−キノリン化合物を対応するAr2−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン/オクテン−CH2−(CH2)n−ハロゲン化化合物と、NaHの存在下に反応させることを含む方法。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、治療を必要としている患者に投与することを含む、鬱病を治療するための方法。
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