ES2227163T3

ES2227163T3 - Capa superficial bioactiva principalmente para protesis e implantes medicos.

Info

Publication number: ES2227163T3
Application number: ES01916831T
Authority: ES
Inventors: Vinzenz M. Frauchiger; Falko Schlottig; Marcus Textor; Beat Gasser
Original assignee: ROBERT MATHYS STIFTUNG; Stratec Medical AG; Dr HC Robert Mathys Stiftung
Current assignee: ROBERT MATHYS STIFTUNG; Synthes GmbH; Dr HC Robert Mathys Stiftung
Priority date: 2001-04-02
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2021-04-02
Also published as: CN1505532A; DE50104050D1; EP1372749B1; PT1372749E; CA2442582C; EP1372749A1; CA2442582A1; CN1296101C; DK1372749T3; JP2004531305A; WO2002078759A1; AU2001244019B2; PL362841A1; US20050019365A1; ATE278427T1

Abstract

Capa de superficie bioactiva, en particular para implantes médicos y prótesis médicas, en la que: A) un porcentaje variable de la capa de superficie se compone de fases de fosfato cálcico, B) la capa de superficie comporta un porcentaje atómico comprendido entre 25 y 95 por ciento de óxido metálico del material metálico de base; C) el espesor de la capa está comprendido entre 0, 1 y 50, 0 ìm, D) la capa de superficie está realizada de manera porosa, E) la capa de superficie contiene fosfatos cálcicos amorfos o nanocristalinos y F) en el conjunto de la capa de superficie, la relación Ca/P está comprendida entre 0, 5 y 2, 0; caracterizada porque G) los iones de Ca y los iones de PO4, almacenados en la capa de superficie, están repartidos sobre el conjunto de la capa de óxido metálico; H) la densidad de los poros en la superficie de la capa superficial está comprendida entre 104 y 108 poros/mm2 y I) los fosfatos cálcicos amorfos o nanocristalinos así como las fracciones de hidroxilapatita ocasionalmente presentes constituyen un porcentaje volúmico de 1 a 40 por ciento del conjunto de la capa de superficie.

Description

Capa superficial bioactiva principalmente para prótesis e implantes médicos.

La invención se refiere a una capa de superficie bioactiva según el preámbulo de la reivindicación 1 así como un procedimiento que permite fabricar una capa de superficie porosa que contiene fosfato de calcio según el preámbulo de la reivindicación 16.

Gracias a la Patente US-A-5 478 237 SHIZAWA, se conoce un implante dentario en titanio que, por medio de una oxidación anódica del substrato, está provisto de una capa de superficie que contiene iones de calcio e iones de fosfato, más concretamente en la forma de cristales de hidroxilapatita. El inconveniente de este revestimiento reside en el hecho de que los cristales de hidroxilapatita son esencialmente insolubles, de modo que los iones de calcio y los iones de fosfato no pueden incorporarse en el hueso. Otro inconveniente de este revestimiento cristalino conocido reside en su fragilidad que trae consigo el riesgo de una exfoliación del revestimiento. Por último, el procedimiento de fabricación divulgado es un proceso de dos etapas, lo que ha de considerarse como una desventaja.

La invención pretende subsanar este inconveniente. El problema que constituye la base de la invención es crear una capa de superficie bioactiva porosa que contiene fosfato de calcio (CaP), la cual presenta fosfato de calcio de una alta solubilidad, de modo que pueda asegurar la función de dispensadora de fosfato de calcio necesaria para la osteogenesis.

La invención resuelve el problema planteado con la ayuda de una capa de superficie que presenta las características de la reivindicación 1.

Otras realizaciones ventajosas de la invención están indicadas en las reivindicaciones subordinadas.

Las ventajas obtenidas gracias a la invención residen esencialmente en el hecho de que, gracias a la capa de superficie según la invención que tiene fases de fosfato de calcio almacenadas de manera soluble en la estructura porosa, el hueso puede crecer con más rapidez en la estructura de soporte porosa. No se trata solamente de una impregnación superficial realizada con iones de calcio e iones de fosfato, sino también una microestructuración que puede obtenerse por el procedimiento según la invención en función de la selección de los parámetros de proceso, recubriendo la estructura de superficie existente y al mismo tiempo realizando una incorporación de fases de fosfato de calcio amorfas o nanocristalinas, y por lo tanto solubles, en la capa de óxido metálico formada, bajo descarga disruptiva, por oxidación anódica. El procedimiento según la invención presenta la ventaja de ser un proceso, de una sola etapa, que se desarrolla con rapidez y que es adecuado también para formas geométricas complejas.

En una forma de realización preferida de la invención, la capa de superficie contiene, además, hidroxilapatita.

Preferentemente, la relación Ca/P está comprendida, en el conjunto de la capa de superficie, entre 1,0 y 1,8, es decir que es prácticamente semejante a la del TCP (fosfato tricálcico), del HA (hidroxiapatito) y del HA deficiente en calcio. Se ha demostrado que una relación Ca/P situada próxima a la de la hidroxilapatita (1,67), que es una materia ósea inorgánica natural, constituye una relación Ca/P óptima en lo que respecta a las fracciones de la capa que entra en
solución.

En otra forma de realización preferida de la invención, los fosfatos de calcio amorfos o nanocristalinos y/o la hidroxilapatita constituyen un porcentaje en volumen de 1 a 40 por ciento del conjunto de la capa de superficie. Al estar la fase de fosfato cálcico integrada en la capa de salida, en el momento del crecimiento del material que constituye el substrato, se obtiene una mejor adherencia.

En otra forma de realización preferida de la invención, la capa de superficie contiene una relación atómica comprendida entre 25 y 95 por ciento de óxido metálico, preferentemente entre 30 y 80 por ciento. En el caso de estos porcentajes de óxido metálico, la resistencia mecánica y química de la matriz de capa se hace óptima.

En otra forma de realización preferida de la invención, el óxido metálico existe bajo la forma de cristales, preferentemente con un tamaño de los cristales comprendido entre 10 y 150 nanómetros, lo que es favorable para la solubilidad de los iones Ca y de los iones P.

En otra forma de realización preferida de la invención, el óxido metálico es del dióxido de titanio, preferentemente bajo la forma de anatasa o de rutilo, los cuales presentan una estructura cristalina específica.

En otra forma de realización preferida de la invención, los iones de Ca^{2+} y los iones de PO_{4}^{3-}, almacenados en la capa de superficie, están repartidos en el conjunto de la capa de óxido metálico. Contrariamente a una simple impregnación superficial, una tal constitución de superficie homogénea presenta la ventaja de permitir liberar cantidades suficientemente importantes de calcio y de fósforo por unidad de superficie para la osteogenesis.

En otra forma de realización preferida de la invención, el espesor de la capa de superficie está comprendido entre 0,5 y 10,0 \mum. Dicha capa relativamente delgada es ventajosa en lo que respecta a la adhesión, en particular en caso de solicitación de cizallamiento. Además, garantiza una protección óptima contra la corrosión y, en particular, contra el desgaste por frotamiento mecánico sin, sin embargo, presentar el peligro de un comportamiento frágil y/o tensiones en caso de esfuerzo mecánico (en particular, en caso de solicitación de cizallamiento) o de carga térmica, como sucede a menudo cuando las capas son demasiado gruesas.

En otra forma de realización preferida de la invención, los poros de la capa de superficie porosa contienen sustancias activas desde el punto de vista farmacológico, preferentemente péptidos, factores de crecimiento, proteínas de morfogénesis ósea, antibióticos o anti-inflamatorios. La ventaja de estas sustancias suplementarias reside en su efecto inductivo. Tales sustancias activas permiten favorecer, en el plano biológico o bioquímico, el proceso de curación del tejido óseo. La cinética de liberación (liberación en el tiempo de la sustancia activa o de sustancias activas por unidad de superficie) puede entonces regularse por intermedio de la selección del tamaño de los poros (diámetro) y del volumen de los poros (diámetro de los poros, densidad de los poros).

La capa de superficie, según la invención, es preferentemente aplicada sobre un substrato que contiene uno o varios de los elementos siguientes: Ti, Zr, Ta, Nb, Al, V, Mg o sus aleaciones. Los elementos Ti, Zr, Ta, Nb, Al, V, Mg son igualmente designados por el término de metales válvulas (véase M.M. Lohrengel, "Capas de óxido anódico delgadas sobre aluminio y otros metales válvulas", Materials Science and Engineering, R11, nº. 6, 15 de diciembre de 1993). El revestimiento de tales substratos con la capa de superficie según la invención se considera muy especialmente ventajoso.

La capa de superficie, según la invención, aplicada sobre estos substratos, se compone preferentemente, al menos en parte, de óxidos o de óxidos mixtos nanocristalinos o microcristalinos del substrato metálico. Esto proporciona una capa estructurada porosa, al menos osteoconductora y permite así un contacto directo con el hueso.

El componente principal de la capa de superficie está constituido preferentemente por el óxido o el óxido mixto nanocristalino o microcristalino del material metálico de base, de manera característica con un porcentaje volúmico comprendido entre 60 y 99 por ciento.

En una forma de realización preferida, el substrato se compone preferentemente de materias plásticas, y más preferentemente de polioximetileno (POM), polieter-eter-cetona (PEEK), cetona de poliéster (PAEK), polieterimida (PEI) o polímero de cristal líquido (LCP), de polimetilpenteno (PMP), polisulfona (PSU), polietersulfona (PESU o PES), tereftalato de polietileno (PETP), polimetilmetacrilato (PMMA) o polietileno de ultra-alta densidad molecular (UHMW-PE), estando provisto el substrato de una capa metálica en metales válvulas. Por lo tanto, se puede aplicar a los implantes y a las prótesis elásticas.

El procedimiento según la invención que permite fabricar una capa de superficie bioactiva porosa que contiene fosfato de calcio sobre metales válvulas o sus aleaciones así como revestimientos en metales válvulas aplicados sobre un substrato, se caracteriza por las características de la reivindicación 16.

Las sustancias siguientes son adecuadas como agentes queladores:

a): ácidos carboxílicos inorgánicos, en particular ácidos bidentados o multidentados o sus carboxilatos, en particular: ácido cítrico, ácido tartárico, nitriloacetato (NTA), ácido etilendiamino tetraacético (EDTA), ácido ciclohexanodiamino tetraacético-1,2 (CDTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido hidroxietiletilendiamino triacético-2, ácido trietilenotetramino hexacético (TTHA);

b): cetonas, en particular dicetonas o multicetonas, especialmente dicetona \beta (CH_{3}-CO-CH_{2}-CO-CH_{3});

c): ácidos organofosfóricos y/u organofosforados (con = 2 grupos de fosfatos);

d): ácidos organofosfónicos y/u organofosfonatos (con = 2 grupos de fosfonatos);

e): ácidos organofosforosos y/u organofosfitos (con = 2 grupos de fosfitos);

así como sales apropiadas de todas las sustancias anteriormente mencionadas.

La función de agente complejante inorgánico está asegurada, de manera útil, por el CaX_{6}^{4-} y en particular con X = fluoruro.

La concentración del agente complejante está comprendida preferentemente entre 0,06 y 0,24 moles/litro. Preferentemente, se utiliza calcio-bis-(dihidrogenofosfato) como compuesto de fosfato con, de manera característica, una concentración comprendida entre 0,01 y 0,05 moles/litro. Los compuestos de calcio hidrosolubles (preferentemente, del acetato de calcio) se utilizan preferentemente con una concentración comprendida entre 0,03 y 0,15 moles/litro.

En calidad de aditivos básicos se utilizan, de manera apropiada, compuestos de hidróxido, preferentemente del hidróxido sódico o del hidróxido potásico, de manera característica con una concentración comprendida entre 0,5 y 1,5 moles/litro.

En una forma de realización preferida del procedimiento de revestimiento, los parámetros del proceso de anodización (tensión, corriente, frecuencia, duración del proceso de revestimiento, geometría del baño, etc.) se seleccionan de tal manera que la capa se forma por reacción entre el substrato y el electrolito, recristalizándose la capa ya formada parcialmente bajo la descarga disruptiva. Durante el proceso del revestimiento, la temperatura del electrolito está comprendida, de manera útil entre 10 y 90ºC, preferentemente entre 20 y 75ºC.

Los revestimientos son realizados preferentemente, bien sea sobre todas las caras, bien sea de manera parcial, sobre substratos compuestos de los elementos Ti, Zr, Ta, Nb, Al, V, Mg o sus aleaciones o también sobre revestimientos metálicos que forman capas de barrera con respecto a cualesquiera substratos de cualquier forma y naturaleza de superficie. De manera ventajosa, la topografía o morfología de superficie está influida por el pretratamiento químico y/o mecánico de la superficie de origen, pudiendo ser el pretratamiento químico un procedimiento de corrosión y el pretratamiento mecánico un procedimiento de granallado.

La invención y mejoras de la invención se explicarán a continuación, más en detalle, con ayuda de un ejemplo de realización.

Ejemplo

un disco cilíndrico de titano puro (altura: 1 mm, diámetro: 7 mm) se ha colocado, a una temperatura de 25ºC, en la solución electrolítica siguiente:

10,5 g de fosfato dicálcico

22 g de diacetato cálcico

74 g de sal disódica de ácido etilendiamino tetraacético

13 g de hidróxido de sodio

y mezclado con el agua extra-pura de forma que se obtenga un volumen total de un litro;

y fue revestido de manera galvanostática durante 90 segundos a una intensidad de corriente de 80 mA.

El revestimiento gris claro así obtenido presenta, en porcentaje atómico, las relaciones de concentración siguientes: Ca/Ti: 1,05 P/Ti: 0,83 y Ca/P: 1,27.

Claims

1. Capa de superficie bioactiva, en particular para implantes médicos y prótesis médicas, en la que:

A): un porcentaje variable de la capa de superficie se compone de fases de fosfato cálcico,

B): la capa de superficie comporta un porcentaje atómico comprendido entre 25 y 95 por ciento de óxido metálico del material metálico de base;

C): el espesor de la capa está comprendido entre 0,1 y 50,0 \mum,

D): la capa de superficie está realizada de manera porosa,

E): la capa de superficie contiene fosfatos cálcicos amorfos o nanocristalinos y

F): en el conjunto de la capa de superficie, la relación Ca/P está comprendida entre 0,5 y 2,0;

caracterizada porque

G): los iones de Ca y los iones de PO_{4}, almacenados en la capa de superficie, están repartidos sobre el conjunto de la capa de óxido metálico;

H): la densidad de los poros en la superficie de la capa superficial está comprendida entre 10^{4} y 10^{8} poros/mm^{2} y

I): los fosfatos cálcicos amorfos o nanocristalinos así como las fracciones de hidroxilapatita ocasionalmente presentes constituyen un porcentaje volúmico de 1 a 40 por ciento del conjunto de la capa de superficie.

2. Capa de superficie según la reivindicación 1, caracterizada porque se compone de hidroxilapatita.

3. Capa de superficie según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene, además, hidroxilapatita.

4. Capa de superficie según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la densidad de los poros está comprendida entre 10^{5} y 10^{7} poros/mm^{2}.

5. Capa de superficie según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la relación Ca/P está comprendida, en el conjunto de la capa de superficie, entre 1,0 y 1,8.

6. Capa de superficie según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene una relación atómica de 30 a 80 por ciento de óxido metálico.

7. Capa de superficie según la reivindicación 6, caracterizada porque el óxido metálico está presente bajo la forma de cristales, preferentemente con una magnitud de cristales comprendida entre 10 y 150 nanómetros.

8. Capa de superficie según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque el óxido metálico es dióxido de titanio.

9. Capa de superficie según la reivindicación 8, caracterizada porque el dióxido de titanio está presente bajo la forma de anatasa o de rutilo.

10. Capa de superficie según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el espesor de la capa está comprendido entre 0,5 y 10,0 \mum.

11. Capa de superficie según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque los poros de la capa de superficie porosa contienen sustancias activas desde el punto de vista farmacológico, preferentemente péptidos, factores de crecimiento, proteínas de morfogénesis ósea, antibióticos o anti-inflamatorios.

12. Substrato que presenta una capa de superficie según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho substrato contiene uno o varios de los elementos siguientes: Ti, Zr, Ta, Nb, Al, V, Mg (metales válvulas) o sus aleaciones.

13. Substrato según la reivindicación 12, caracterizado porque la capa de superficie se compone, al menos parcialmente, de óxidos nanocristalinos o microcristalinos o de óxidos mixtos del substrato metálico.

14. Substrato según la reivindicación 13, caracterizado porque el componente principal de la capa de superficie se compone, en una realización preferida, del óxido o del óxido mixto nanocristalino o microcristalino del material metálico de base, preferentemente con un porcentaje volúmico comprendido entre 60 y 99 por ciento.

15. Substrato que tiene una capa de superficie según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el substrato se compone de materias plásticas, preferentemente polioximetileno (POM), polieteréter-cetona (PEEK), cetona de poliéster (PAEK), polieterimida (PEI) o polímero de cristal líquido (LCP), polimetilpenteno (PMP), polisulfona (PSU), poliétersulfona (PESU o PES), tereftalato de polietileno (PETP), polimetilmetacrilato (PMMA) o polietileno de ultra-alta densidad molecular (UHMW-PE), estando el substrato provisto de una capa metálica en metales válvulas.

16. Procedimiento que permite fabricar una capa de superficie bioactiva porosa, que contiene fosfato cálcico, realizada sobre metales válvulas o sobre sus aleaciones, así como revestimientos en metales válvulas sobre un substrato, procedimiento según el cual un substrato a revestir está expuesto, mediante anodización, a un electrolito acuoso que contiene iones de calcio e iones de fosfato que deben almacenarse en la capa en génesis y en cuyo momento tiene lugar, en la electrolisis, una modificación de superficie anódica-plasmaquímica bajo descarga disruptiva con tensión continua o con impulsos de tensión continua y cambio de la intensidad de la tensión en el transcurso del tiempo,

caracterizado porque

A): el electrolito acuoso está ajustado a un valor de pH superior o igual a 9 gracias a la adición de calcio y de fosfato y contiene al menos los componentes siguientes:

B1): uno o varios agentes queladores orgánicos o agentes complejantes inorgánicos con una concentración comprendida entre 0,01 y 6,00 moles/litro;

B2): uno o varios compuestos de fosfato con una concentración comprendida entre 0,01 y 6,00 moles/litro, preferentemente entre 0,01 y 0,05 moles/litro;

B3): uno o varios compuestos de calcio hidrosolubles que permite ajustar la relación calcio/fosfato deseada en una concentración comprendida entre 0,01 y 6,00 moles/litro y

B4): uno o varios aditivos básicos con una concentración comprendida entre 0,01 y 6,00 moles/litro con el fin de ajustar el valor de pH deseado.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente quelador es un ácido carboxílico inorgánico, preferentemente un ácido de enlace bidentado o multidentado o sus carboxilatos.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el ácido carboxílico inorgánico se selecciona entre los grupos siguientes: ácido cítrico, ácido tartárico, nitriloacetato (NTA), ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA), ácido ciclohexanodiamino tetraacético-1,2 (CDTA), ácido dietilenotriamino pentaacético (DTPA), ácido hidroxietiletilenodiamino triacético-2, ácido trietilenotetramino hexaacético (TTHA).

19. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente quelador es una cetona, preferentemente una dicetona o una multicetona.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque la dicetona es la dicetona \beta (CH_{3}-CO-CH_{2}-CO-CH_{3}).

21. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente quelador es un ácido organofosfórico o un organofosforado con, preferentemente, \geq 2 grupos de fosfatos.

22. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente quelador es un ácido organofosfónico o un organofosfonato con, preferentemente, \geq 2 grupos de fosfonatos.

23. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente quelador es un ácido organofosforoso o un organofosfito con, preferentemente, \geq 2 grupos de fosfitos.

24. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizado porque el agente quelador se presenta bajo la forma de sal.

25. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente complejante inorgánico comprende CaX_{6}^{4-}, preferentemente con X = fluoruro.

26. Procedimiento según la reivindicación 16 ó 25, caracterizado porque el agente complejante presenta una concentración comprendida entre 0,06 y 0,24 moles/litro.

27. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 26, caracterizado porque el compuesto de fosfato es bis-(dihidrógeno-fosfato) de calcio.

28. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 27, caracterizado porque el compuesto de fosfato presenta una concentración comprendida entre 0,01 y 0,05 moles/litro.

29. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 28, caracterizado porque el compuesto de calcio hidrosoluble es el acetato de calcio.

30. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 29, caracterizado porque el compuesto de calcio hidrosoluble presenta una concentración comprendida entre 0,03 y 0,15 moles/litro.

31. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 30, caracterizado porque el aditivo básico es un compuesto de hidróxido, preferentemente del hidróxido sódico o del hidróxido potásico.

32. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 31, caracterizado porque el aditivo básico presenta una concentración comprendida entre 0,5 y 1,5 moles/litro.

33. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 32, caracterizado porque los parámetros del proceso de anodización (tensión, corriente, frecuencia, duración del proceso de revestimiento, geometría del baño, etc.) son seleccionados de tal manera que la capa se forma por reacción entre el substrato y el electrolito, donde la descarga disruptiva da lugar a la recristalización parcial de la capa ya formada.

34. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 33, caracterizado porque, durante el proceso de revestimiento, la temperatura del electrolito está comprendida entre 10 y 90ºC, preferentemente entre 20 y 75ºC.

35. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 34, caracterizado porque los revestimientos son realizados, bien sea en todas las caras, bien sea de manera parcial, sobre substratos compuestos de los elementos siguientes: Ti, Zr, Ta, Nb, Al, V, Mg o sus aleaciones o también sobre revestimientos metálicos que forman capas de barrera respecto a cualesquiera substratos de cualquier forma y naturaleza de superficie.

36. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 a 35, caracterizado porque la topografía o morfología de superficie está influida por pretratamientos químicos y/o mecánicos de la superficie de origen.

37. Procedimiento según la reivindicación 36, caracterizado porque el pretratamiento químico es un procedimiento de corrosión.

38. Procedimiento según la reivindicación 36, caracterizado porque el pretratamiento mecánico es un procedimiento de granallado.