ES2219731T3 - Formamidas n,n-disustituidas como catalizadores de halogenacion. - Google Patents

Abstract

FORMAMIDAS N,N-DISUSTITUIDAS DE LA FORMULA: EN LA QUE R SUP,1} Y R{SUP,1} SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DEL: A. ALKILO C{SUB,5}-C{SUB,30} SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, ALQUENILO C{SUB,5}-C{SUB,30}, ALQUINILO Y GRUPOS RELACIONADOS; Y B. AMINOALKILO Y POLIAMINOALKILO, AMINOALQUENILO Y POLIAMINOALQUENILO, CADA UNO DE LOS CUALES SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO; EN DONDE LOS SUSTITUYENTES SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE DE CUALQUIER GRUPO FUNCIONAL QUE NO REACCIONE CON EL SUSTRATO A HALOGENAR O EL AGENTE DE HALOGENACION A UTILIZAR; Y MEZCLAS DE LOS MISMOS, EN DONDE LOS SUSTITUYENTES SE SELECCIONAN DE MODO QUE FORMEN FORMAMIDAS DE BAJA VOLATILIDAD Y UTILES COMO CATALIZADORES DE HALOGENACION. TALES CATALIZADORES SON GENERALMENTE MENOS PELIGROSOS DE UTILIZAR QUE LOS CATALIZADORES DE HALOGENACION TIPICOS DE FORMAMIDAS PUESTO QUE LOS SUBPRODUCTOS TOXICOS DEL CATALIZADOR SON TAMBIEN MENOS VOLATILES. SE PRESENTAN METODOS PARA LA UTILIZACION DE TALES CATALIZADORES.

Description

Formamidas N,N-disustituidas como catalizadores de halogenación.

La presente invención se refiere a formamidas N,N-disustituidas, derivadas de grasas naturales, como catalizadores de halogenación, y al uso de tales catalizadores para transformar grupos tiol e hidroxilo orgánicos en organohaluros.

Muchas reacciones para la conversión de grupos tiol e hidroxilo orgánico en organohaluros (por ejemplo, la preparación de cloruros de ácidos carboxílicos a partir de ácidos carboxílicos) se potencian mediante la presencia de formamidas N-alquiladas. Con frecuencia, estas reacciones requieren la presencia de tales catalizadores. La N,N-dimetil-formamida es una de las más comúnmente usadas. Por desgracia, bajo condiciones estándar de halogenación, el uso de N,N-dialquil(inferior)-formamidas da como resultado la formación de haluros de N,N-dialquil(inferior)-carbamoílo, que se ha descubierto que son cancerígenos para los animales. Tales haluros son particularmente peligrosos debido a su alta volatilidad. La Patente de EE.UU. Nº 4.880.576 describe N,N-dialquilformamidas como catalizadores de cloración, en las que un grupo alquilo es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, siendo el metilo el grupo preferido, y el otro grupo alquilo contiene al menos nueve átomos de carbono. El uso de tales catalizadores evita la formación de cloruros de N,N-dialquilcarbamoílo altamente volátiles. Sin embargo, una limitación de la utilidad de tales catalizadores es obtener la amina secundaria apropiada, en la que el grupo alquilo es pequeño, preferentemente metilo, y el otro es grande, superior a nueve carbonos. Además, aunque se reduce la volatilidad, no se elimina, de forma que hay riesgo para los trabajadores y para el medio ambiente a través de la exposición a cualquier haluro de N,N-dialquilcarbamoílo que se pueda formar.

Cuando los grupos alquilo son ambos grandes, cualquier haluro de N,N-dialquilcarbamoílo que se pueda formar durante la reacción de halogenación tendrá muy baja volatilidad, dando como resultado menos riesgo para los trabajadores y para el medio ambiente.

El documento EP-A-0645357 describe el uso de N,N-dialquil(C_{1}-C_{8})-formamidas como catalizadores de la halogenación.

La presente invención es el uso, como un catalizador de halogenación, de un compuesto, o mezcla de compuestos, de fórmula I:

IH---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---NR^{1}R^{2}

en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan ambos, independientemente, de grupos alquilo C_{12}-C_{24}, derivados de grasas naturales.

El término "alquilo" incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada.

Los catalizadores formados usando aminas mixtas, en las que los grupos alquilo contienen de doce a veinticuatro carbonos, tal como las aminas derivadas de las grasas naturales, se usan debido a su bajo coste y alto peso molecular.

Otra realización de esta invención es un procedimiento para convertir un sustrato en un organohaluro, que comprende las etapas de:

a. formar una mezcla que comprende el sustrato, un agente halogenante, y uno o más catalizadores de la fórmula:

H---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---NR^{1}R^{2}

en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan ambos, independientemente, de grupos alquilo C_{12}-C_{24}, derivados de grasas naturales.

b. mantener la mezcla a una temperatura en la que tenga lugar la formación del organohaluro.

El término "sustrato" significa un compuesto orgánico que contiene uno o más grupos hidroxilo o tiol conocido por los expertos en la materia, que pueden ser reemplazados por un halógeno usando agentes de halogenación típicos. Ejemplos de tales sustratos incluyen ácidos carboxílicos tales como el ácido benzoico, ácido hexanoico, ácido tricloroacético, y ácido succínico; compuestos N-heterocíclicos que llevan un grupo hidroxilo adyacente al nitrógeno, o sus formas tautómeras, tales como 2-hidroxipiridina, 2,6-dihidroxi-4-fenil-1,3,5-triazina, y 8-hidroxiquinolina; fenoles tales como ácido pícrico; tioles heterocíclicos tales como tiazol-2-tiol; y ácidos sulfónicos. La mezcla se puede formar combinando los componentes al mismo tiempo o añadiendo gradualmente uno o más componentes. El procedimiento preferido para formar la mezcla es añadir gradualmente el agente de halogenación a una premezcla de los restantes componentes. En tales casos, la temperatura de la premezcla puede estar por encima o por debajo de la temperatura de la etapa b.

La reacción de halogenación también se puede usar para otros tipos de conversiones tal como benzaldehído a benzalcloruro, ciertas reacciones de deshidratación, halogenación de acoplamientos de nucleósidos y nucleótidos, preparación de haluros de alquilo a partir de alcoholes, y la conversión de amidas secundarias en iminocloruros. El catalizador de esta invención es particularmente útil para los sustratos halogenantes tales como los ácidos tricloroacético, tereftálico, y piridinodicarboxílico que son difíciles de halogenar en ausencia de un cataliza-
dor.

El procedimiento se puede llevar a cabo en ausencia, o en presencia, de un disolvente. Cuando se usa un disolvente, deberá ser razonablemente inerte a las condiciones de reacción. Los disolventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos y no aromáticos tales como ciclohexano, tolueno, y xilenos; éteres y poliéteres tales como dietil-éter, di-n-butil-éter, y diglima; ésteres tales como acetato de etilo y de n-butilo; y haloalquilos y haloarilos tales como cloruro de metileno, dicloroetano, y diclorobenceno.

El agente de halogenación puede ser uno o más de los agentes típicamente usados para la halogenación de grupos hidroxilo orgánicos. Los agentes preferidos incluyen cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, fosgeno, cloruro de oxalilo, y sustitutos del fosgeno tales como di- o tri-fosgeno, complejo de trifenilfosfina-cloro, y sus correspondientes análogos de bromo.

Las temperaturas a las cuales se forma y se mantiene la mezcla, no son críticas. Se pueden elegir las mismas temperaturas o diferentes para cada etapa del procedimiento. Las temperaturas se deberán elegir para asegurarse de que la reacción transcurra a una velocidad controlada aceptable. Los factores a considerar en la elección de las temperaturas incluyen los puntos de fusión y de ebullición de los componentes de la mezcla y la estabilidad de las sustancias reaccionantes y de los productos, en particular la halogenación del propio agente.

El organohaluro se puede separar de la mezcla de reacción usando técnicas comunes de separación. El procedimiento preferido para los organohaluros que son suficientemente volátiles es separarlos del catalizador mediante un procedimiento de destilación. Esto permite que el catalizador residual sea reutilizado recargando simplemente el recipiente de reacción con sustrato adicional, agente halogenante y, cuando se usa, disolvente. Por eso, el procedimiento se puede llevar a cabo bien de forma continua o discontinua. Se pueden emplear también otros procedimientos razonables de separación, tal como precipitación del catalizador mediante enfriamiento y luego separándolo de la solución de organohaluro usando una filtración, cristalización del organohaluro (o cualquier producto posterior producido a través de posteriores reacciones) y separar el catalizador en solución en aguas madres o, en el caso de un catalizador de base polimérica, usando una simple separación física. Como alternativa, se puede utilizar la mezcla de organohaluros en reacciones posteriores sin aislamiento del organohaluro.

Se puede usar cualquier cantidad de catalizador, dependiendo de la velocidad de reacción deseada. Cuanto más grande es el uso de catalizador, más rápidamente transcurrirá la halogenación. Se prefiere que el uso de catalizador se mantenga en una relación de 0,01 a 100 por ciento en moles del sustrato para equilibrar el beneficio de la velocidad de reacción aumentada frente al coste del catalizador. Se prefiere más un uso de 0,5 a 5 por ciento en moles. Una ventaja de los catalizadores de esta invención es que son relativamente no volátiles. Como resultado, cuando se separa el organohaluro de la mezcla de reacción mediante destilación, el catalizador permanece detrás y se puede volver a usar. Además, cualquier haluro de carbamoílo resultante que se pueda formar como subproducto en la halogenación, es similarmente no volátil y, por lo tanto, menos peligroso.

El catalizador se puede preparar usando un procedimiento general que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla que comprende una amina de fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, uno o más equivalentes de formamida, y uno o más equivalentes de un ácido; (b) calentar la mezcla a una temperatura de, o por debajo de, su punto de ebullición para formar el catalizador; y (c) separar el catalizador de la mez-
cla.

Aunque la cantidad de la formamida usada en esta reacción no es crítica, al menos se requiere un equivalente. Se ha descubierto que utilizando hasta veinte equivalentes no afecta de forma adversa a la reacción. También se pueden usar codisolventes que no interfieran con la reacción. Tampoco, la cantidad de ácido es crítica mientras que se use al menos un equivalente. Se prefiere el uso de uno a tres equivalentes de ácido; lo que se prefiere más es usar únicamente un ligero exceso, o sea, aproximadamente 1,1 equivalentes. Se prefieren ácidos próticos fuertes. El más preferido el es ácido sulfúrico porque es soluble en agua y no es volátil. También son aceptables otros ácidos tales como ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido fórmico, ácido clorhídrico.

El producto catalizador, con frecuencia, solidificará cuando la mezcla se enfría. Bajo estas circunstancias, el catalizador se separa luego fácilmente de la mezcla. Con frecuencia, en particular a elevadas temperaturas, el catalizador se puede separar de la mezcla como un líquido inmiscible que se aísla fácilmente.

Los siguientes ejemplos describen en detalle algunas de las realizaciones de esta invención.

Ejemplo 1 Preparación de dioctilformamida (DOF) (comparativo)

1

R_{1} = C_{8}H_{17}

R_{2} = C_{8}H_{17}

Reactivo	P.M.	Cantidad	Moles	Eq.
Dioctilamina	241	5,0 g	0,021	1
Formamida	45	2,5 g	0,056	2,7
Ácido clorhídrico al 37%	36,5	6,1 g	0,062	2,9
Cumeno		40 g

A un matraz de 100 ml, de tres bocas, equipado con un termómetro, un agitador magnético y un condensador Dean-Stark Trap en la parte superior, se le añadió la dieoctilamina, el ácido clorhídrico y el cumeno. La mezcla se calentó a reflujo (\sim150ºC) para separar el agua. Después de que se hubo separado todo el agua (\sim1 h), se enfrió la mezcla a 120ºC y se añadieron 2,5 g de formamida. La mezcla resultante se agitó a 120ºC durante una noche. La reacción se completó durante este periodo, según se determinó mediante análisis de CG.

La mezcla se enfrió temperatura ambiente y se lavó con agua (3 \times 40 ml). La capa del producto, la superior, se concentró luego a vacío a 70ºC. Tras enfriar, se obtuvo un aceite amarillo claro (5,3 gramos, rendimiento del 95%). Su identidad se confirmó mediante RMN y CG-EM como dioctilformamida.

Ejemplo 2 Preparación de la di(sebo hidrogenado)formamida DTF

2

R_{1} = C_{16}H_{33}, C_{18}H_{37}

R_{2} = C_{16}H_{33}, C_{18}H_{37}, más cantidades menores de C_{14}H_{29}, C_{15}H_{31}, C_{17}H_{35}

Reactivo	P.M.	Cantidad	Moles	Eq.
Di(sebo hidrogenado)amina	480,5*	50,1 g	0,104	1
Formamida	45	50,5 g	1,12	10,8
H_{2}SO_{4} conc.	98	11,8 g	0,116	1,12
Agua (cada lavado)		80 g
*Peso molecular calculado según la composición esperada.

Se añadió di(sebo hidrogenado)amina y formamida a un matraz de fondo redondo de 500 ml con salida por el fondo, agitador en cabeza y atmósfera inerte de nitrógeno. El matraz se calentó usando una manta calefactora con agitación hasta que la mezcla de reacción alcanzó una temperatura de 85ºC. La di(sebo hidrogenado)amina se fundió a esta temperatura. Se añadió el ácido sulfúrico y luego la mezcla se calentó a 115ºC. La reacción se controló por cromatografía de gases. Entre 2 y 4,5 horas después de que la mezcla alcanzase 115ºC, se completó la conversión, según se juzga por la desaparición de 2 de los 3 grandes picos de amina en la cromatografía de gases (en nuestro análisis, el tercer gran pico se co-eluyó con uno de los picos del producto).

La mezcla se enfrió por debajo de 100ºC y se añadieron 80 g de agua fría. La mezcla se calentó luego a 90ºC, y se separó la capa acuosa, la inferior. Se realizaron dos lavados más con 80 g de agua a 90ºC. La capa del producto, la superior, se vertió a un cristalizador y se secó a vacío a 70ºC (como una masa fundida). Tras enfriar a temperatura ambiente, el producto (51,9 g, rendimiento del 98%) era un sólido de color marrón claro con aspecto de cera (p.f. 44-46ºC).

Ejemplo 3 Preparación de un cloruro de diácido de piridina usando (DOF) (comparativo)

3

\vskip1.000000\baselineskip

Reactivo	P.M.	Cantidad	Moles	Eq.
Diácido de piridina	341,2	50,0 g	0,146	1
n-butil-éter	130,0	50,0 g
Dioctilformamida	269,0	2,0 g	0,0074	0,05
Cloruro de tionilo	119,0	52,1 g	0,438	3,0

Se añadieron diácido de piridina, n-butil-éter (disolvente de la reacción), y dioctilformamida a un matraz de 250 ml equipado con un agitador magnético, cabeza de destilación/reflujo, y atmósfera inerte de nitrógeno, y un depurador cáustico. Con agua helada en el condensador, se calentó el matraz usando una manta calefactora a 95ºC. Se añadió a la mezcla de reacción el cloruro de tionilo, durante 3 horas, usando una bomba de jeringa. Se juzgó que la reacción se había completado, basándose en análisis FTIR (Infrarrojo por Transformada de Fourier) conectado directamente, cuando se finalizó la adición de cloruro de tionilo.

Se retiró el exceso de cloruro de tionilo y luego el n-butil-éter, a vacío, unas condiciones finales de 100ºC de temperatura y 15 mm de Hg de presión. Luego, se redujo la presión a 1-2 mm de Hg y la temperatura se elevó a 130ºC para destilar el cloruro de diácido de piridina. Se obtuvo un total de 47,8 g de producto (rendimiento del
86,2%).

Ejemplo 4 Preparación de un cloruro de diácido de piridina usando DTF

4

Reactivo	P.M.	Cantidad	Moles	Eq.
Diácido de piridina	341,2	58,4 g	0,171	1
Acetato de n-butilo		61,4 g
Di(sebo hidrogenado)-	508,0*	1,75 g	0,0034	0,020
formamida (DTF)
Cloruro de tionilo	119,0	46,5 g	0,391	2,28
*Peso molecular medio calculado según la composición esperada.

Se añadieron diácido de piridina, acetato de n-butilo (disolvente de la reacción), y di(sebo hidrogenado)formamida a un matraz de 200 ml equipado con un agitador magnético, cabeza de destilación/reflujo, y atmósfera inerte de nitrógeno, y un depurador cáustico. Con agua helada en el condensador, se calentó el matraz usando un baño de aceite caliente con agitación. Aunque la di(sebo hidrogenado)formamida no se disolvió a temperatura ambiente, el contenido del matraz se hizo homogéneo al calentar a 90ºC. Se añadió a la mezcla de reacción el cloruro de tionilo, durante 3 horas, usando una bomba de jeringa. La mezcla se agitó a 90ºC durante 2,5 horas adicionales.

Se retiró el exceso de cloruro de tionilo y luego el disolvente de acetato de n-butilo, a vacío, en unas condiciones finales de 100ºC de temperatura y 15 mm de Hg de presión. Luego, se redujo la presión a 1-2 mm de Hg para evaporar la fracción de cabeza de cloruro de diácido de piridina. Después de que se separara un corte preliminar de 2,7 gramos, se aumentó la temperatura del matraz a 130ºC, dando como resultado 56,9 gramos de destilado de cloruro de diácido (rendimiento del 91% de crudo después de ajustar para las muestras). Tratando el matraz con disolvente acetato de n-butilo e hidróxido de sodio acuoso diluido, se separa luego de forma eficaz el residuo del recipiente y se descompone cualquier cloruro de carbamoílo que se pudiera haber formado.

Claims (4)

1. El uso como un catalizador de halogenación de un compuesto de fórmula

H-C(O)-NR^{1}R^{2}

en la que R^{1}y R^{2} se seleccionan ambos, independientemente, de grupos alquilo C_{12}-C_{24}, derivados de grasas naturales.

2. Un procedimiento para convertir un sustrato que contiene uno o más grupos hidroxilo o tiol en un organohaluro, que comprende las etapas de:

a. formar una mezcla que comprende el sustrato, un agente halogenante, y uno o más catalizadores de la fórmula:

H-C(O)-NR^{1}R^{2}

en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan ambos, independientemente, de grupos alquilo C_{12}-C_{24}, derivados de grasas naturales, y

b. mantener la mezcla a una temperatura en la que la formación del organohaluro tiene lugar a una velocidad aceptable.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la mezcla comprende además uno o más disolventes.

4. El procedimiento de la reivindicación 2 ó 3, en el que el catalizador se reutiliza.