ES2219656T3

ES2219656T3 - Composicion de implante que promueve la osteointegracion, conjunto de implante y uso.

Info

Publication number: ES2219656T3
Application number: ES95900040T
Authority: ES
Inventors: Cameron Malcolm Lang Clokie
Original assignee: McGill University
Current assignee: McGill University
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-14
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2014-11-14
Also published as: CA2151613C; AU8102894A; CA2176023A1; JPH08505559A; CA2151613A1; DE69433680D1; AU688406B2; NZ275780A; US5702695A; EP0679098B1; DE69433680T2; EP0726741A1; US5503558A; AU8102994A; EP0679098A1; WO1995013099A1; WO1995013028A1; DE69412120T2; DE69412120D1; EP0726741B1

Abstract

El uso de un factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) en la fabricación de una composición que promueve la osteointegración, para inyectar en un taladro de un hueso antes de insertar un implante en el taladro, estando presente el TGF-beta en un vehículo que tiene un estado líquido a una temperatura por debajo de la temperatura corporal normal y es gelificable a aproximadamente 37ºC, y estando presente dicho TGF-beta en dicho vehículo de la composición en una concentración eficaz en un espacio intermedio entre una superficie interior del taladro y una superficie exterior del implante, para promover la osteointegración en la interfase entre la superficie interior y la superficie exterior, siendo eficaz dicho vehículo en una forma de gel a aproximadamente 37ºC para prevenir la sedimentación del TGF-beta en la composición y proporcionar liberación sostenida lenta del TGF-beta, comprendiendo dicho vehículo líquido un copolímero de bloques de polioxialquileno inversamente soluble que tiene un peso molecular de al menos 1000 y tiene grupos hidroxilo terminales, disuelto en un medio acuoso, intercambiándose reversiblemente dicha composición entre los estados gel y líquido, dependiendo de la temperatura.

Description

Composición de implante que promueve la osteointegración, conjunto de implante y uso.

Esta invención se refiere a una composición para implante que promueve la osteointegración, al uso del factor de crecimiento transformante \beta en la fabricación de dicha composición, y a un montaje de implante.

Antecedentes de la técnica

Los implantes metálicos han revolucionado el campo de la odontología protésica y la ortopedia. El principio básico de los implantes es que los tornillos, normalmente de titanio, se insertan quirúrgicamente en los husos humanos proporcionando una base sobre la cual se puede construir un dispositivo protésico. Un sistema de implante metálico usado ampliamente en la odontología protésica es el sistema de Branemark, que se basa en el descubrimiento del Dr Per-Ingvar Branemark.

Una desventaja principal de la presente terapia de implante dental, tal como la del Sistema de Branemark, es la incomodidad para el paciente producida por dos procedimientos quirúrgicos prolongados, requiriéndose intervalos prolongados entre estos procedimientos y la inserción de la prótesis dental final.

En el procedimiento existente primero se inserta un elemento del implante de tipo tornillo en un taladro formado quirúrgicamente en el hueso y después se deja durante un periodo de aproximadamente tres a seis meses para permitir que el elemento del implante se integre o se suelde con el hueso; el elemento del implante tiene un taladro interior con rosca para el posterior montaje enroscado de una base soporte o apoyo para un dispositivo protésico. Se aplica una cubierta temporal sobre el extremo expuesto del elemento del implante, de modo que el elemento del implante está descargado dentro del hueso, debajo de los tejidos gingivales.

Cuando el elemento del implante se integra o suelda adecuadamente en el taladro del hueso, se separa la cubierta temporal y la base soporte se une con la rosca al elemento del implante mediante el taladro con rosca interior, de modo que se coloque en una conexión de apoyo transmucosa. Después de esta unión de la base soporte hay otro periodo de dos a tres semanas para permitir la cicatrización del tejido e integración de la base soporte con el tejido adyacente, donde después el dispositivo protésico se conecta a la base soporte. Se entenderá que la base soporte tiene un accesorio para montar el dispositivo protésico.

Así, los procedimientos existentes requieren un tiempo significativo para completarse, con la incomodidad y el coste que conlleva para el paciente.

En cirugía ortopédica, mucha de la terapia reconstructiva se basa en el anclaje de prótesis metálicas en el hueso, usando un cemento óseo de empaste, tal como poli(metacrilato de metilo). Sin embargo, se ha mostrado que esto conduce a la muerte de osteocitos debido a lesiones mecánicas, térmicas y químicas. Se puede producir rechazo final incluso si el implante está establemente anclado en el hueso, cuando los tejidos son dañados irreversiblemente durante la preparación del sitio receptor. Además, si el implante está conectado al entorno exterior o se pone en funcionamiento inmediatamente, tanto la tensión de carga inicial como el crecimiento interior de microorganismos del entorno exterior conducen a una prognosis pobre a largo plazo.

Las modificaciones del diseño del implante se usan en la cirugía reconstructiva facial mayor. La terapia de implante proporciona una base sobre la cual se pueden sujetar piezas maxilofaciales protésicas en pacientes que se han debilitado debido al cáncer, defectos de nacimiento o lesión traumática.

Descripción de la invención

Esta invención busca simplificar los procedimientos de implante, y reducir el gasto asociado con dichos procedimientos.

Además, esta invención también busca proporcionar una composición para implante que promueva la osteointegración.

Además, esta invención también busca proporcionar el uso de un factor de crecimiento \beta transformante en la fabricación de una composición que promueve la osteointegración.

Además, esta invención también busca proporcionar un montaje de implante.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una composición para implante que promueve la osteointegración, de acuerdo con la reivindicación 6.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un factor de crecimiento transformante \beta (TGF-\beta) en la fabricación de una composición que promueve la osteointegración para inyectar en un taladro de un hueso antes de insertar un implante en el taladro, de acuerdo con la reivindicación 1.

De acuerdo todavía con otro aspecto de la invención, se proporciona un montaje de implante que comprende, de forma combinada, la composición antes mencionada y un componente del implante que tiene un vástago para la inserción en un taladro en un hueso, y una base soporte para una prótesis, integrada con el vástago, estando situada la base soporte en un extremo del vástago, y estando adaptada para anclar la prótesis.

Descripción de realizaciones preferidas A) Implante

El implante se fabrica con un material que no es tóxico y es inocuo para los tejidos biológicos.

Adecuadamente, el implante es de titanio, pero el implante también se puede fabricar con un núcleo de otro metal o plástico, y una cubierta exterior de titanio.

La invención se describirá con más detalle para la realización particular en la que al menos la parte exterior del implante es de titanio, sea como parte de un implante que tiene un cuerpo de titanio o como un implante que tiene un revestimiento o cubierta exterior de titanio y un núcleo no expuesto de otro metal o material sólido, por ejemplo, plástico o cerámico.

En particular, el tipo de material usado para la implantación es un compromiso para satisfacer muchas propiedades diferentes de resistencia mecánica, elasticidad, maquinabilidad y reactividad química. En general, el titanio es el metal de elección para la osteointegración. El titanio puro comercial es un material relativamente no corrosivo y ligero que tiene la siguiente composición: titanio (Ti) 99,75%, hierro 0,05%, oxígeno 0,10%, nitrógeno 0,03%, carbón 0,05% e hidrógeno 0,012%. Milisegundos después de la fabricación, el titanio, como la mayoría de los metales, se cubre con una capa de óxido (TiO_{2}) de 2 a 5 nm de espesor. Esta capa de óxido aumenta con los años cuando está implantado en el cuerpo, y hay una zona de transición activa pero gradual desde el metal puro a través de la capa de óxido al lado orgánico. La pureza de un implante es importante porque pequeños cambios en la composición podrían cambiar sus propiedades electroquímicas. Durante la producción, la superficie del implante final no se toca con nada más que no sean instrumentos revestidos con titanio.

La superficie del implante puede tener adecuadamente hendiduras como las que se pueden producir por pulverización iónica; convenientemente estas hendiduras tienen una profundidad de 100 \mum para mejorar la profundidad del espacio intermedio entre la superficie interior del taladro en el que se va a insertar el implante, y la superficie exterior del implante, para la osteointegración en la interfase del implante y el taladro.

La superficie del implante también puede comprender otras irregularidades de la superficie que proporcionan una superficie exterior no lisa, por ejemplo, con salientes o rebordes que salen, que ayudan a proporcionar el espacio intermedio deseado para la osteointegración. Estos salientes o rebordes se extienden adecuadamente helicoidalmente sobre una parte de la superficie del implante y facilitan la inserción del implante en el taladro.

El espacio intermedio entre un implante de titanio y el hueso se puede presentar como una zona, no como un límite definido, donde los tejidos vivos y no vivos interaccionan dando como resultado la osteointegración. La zona de interfase es dinámica, remodelándose y adaptándose constantemente a las diferente tensiones a las que esta sometida. La zona se extiende desde la superficie metálica del implante por su capa de óxido al tejido óseo del hospedante.

Se describe en la presente invención un montaje de implante particular, concretamente un montaje de implante dental que comprende: a) un miembro del implante que tiene una parte de vástago alargado intraóseo y una parte de base transmucosa integrada con éste, b) una prótesis dental, y c) un miembro de cierre para sujetar dicha prótesis dental a dicho miembro del implante.

b) Implantación

El implante y el taladro formado quirúrgicamente en el hueso tienen un tamaño tal que el implante encaja ajustadamente en el taladro después de la fase de muerte del tejido óseo en la superficie interior del taladro. El encajado ajustado proporciona un espacio intermedio entre la superficie exterior del implante y la superficie interior del taladro de 10 a 100 micrómetros, preferiblemente hasta 50 micrómetros.

Después de insertar un implante metálico en el hueso, en fracciones de segundo la capa de óxido se expone a una variedad de biomoléculas de la sangre. Las fuerzas de unión finales entre el implante y el hueso están relacionadas con la adsorción o desorción de estas biomoléculas. No importa lo cuidadosamente que se haya preparado el hueso, inevitablemente aparecerá una zona límite necrótica alrededor de un defecto óseo creado quirúrgicamente. La anchura de la zona depende del calor fraccionario generado con la cirugía y el grado de perfusión. Para que se produzca la reparación en un sitio de implante, debe haber un número de células adecuadas, nutrición adecuada de esas células y un estímulo adecuado para la reparación ósea.

La herida en el sitio de la implantación sufre un proceso de cicatrización que está arbitrariamente dividido en cuatro fases. Durante la primera fase, la sangre y exudados se ponen en contacto con la superficie del implante y forman un coágulo de sangre. Éste contiene elementos celulares de la sangre y elementos no celulares de la red de fibrina. Se cree que entonces se produce la adsorción y desorción de proteínas. Después de unas horas, los leucocitos polimorfonucleares (PMN), monocitos y otras célula del hospedante se adhieren a, e influyen en la superficie del implante para empezar la osteogénesis. Esta adsorción de proteínas es crítica para la adhesión inicial de células, y por lo tanto para la fuerza de la unión final de hueso-superficie del implante. La segunda fase se produce 48 horas después y empieza con la organización tisular. Los fibroblastos empiezan a producir colágeno, proteínas no colagenosas y otras sustancias en la matriz extracelular. Brotan capilares y aparecen macrófagos y leucocitos polimorfonucleares y empiezan a disolver y sustituir el coágulo de sangre. Una semana después de la inserción del implante, se produce la entrada en la tercera fase. La generación de células específicas y sus tejidos, tales como osteoblastos, condroblastos, osteoclastos, tejido hematopoyético y nuevo tejido óseo, se hace evidente. Se forma un callo puente, que se origina a unos milímetros del margen del implante, en las superficies perióstica y endostal. Esto forma un callo tejido en conejos en dos semanas, que se extrapola a seis semanas para seres humanos. Después, la fase cuatro implica la generación de hueso nuevo y su remodelación. Esto empieza con un periodo de compactado laminar. La estructura reticular del callo formado durante la tercera fase ahora se llena de hueso laminar, y se postula que este procedimiento se completa en 18 semanas en seres humanos. La siguiente etapa es el remodelado de la interfase. Un milímetro de hueso cerca de la interfase experimenta necrosis cualquiera que sea la técnica quirúrgica usada. Esto proporciona algo de apoyo estructural durante la cicatrización inicial, pero finalmente es sustituido cortando o llenando conos que salen de la superficie endostal a las 18 semanas. La etapa final es la maduración que se produce aproximadamente 54 semanas después de la inserción del implante. La maduración y mantenimiento a largo plazo de la fijación ósea rígida implica el remodelado continuo de la interfase y su hueso de
soporte.

c) Hueso

La superficie de óxido de los implantes de titanio osteointegrados está cubierta por una capa muy fina de sustancia molida compuesta de proteoglicanos y glucosaminoglicanos unidos a una cadena principal de ácido hialurónico. Se cree que esta capa es particularmente importante ya que los proteoglicanos forman el pegamento biológico responsable de la adhesión entre células, fibrillas y otras estructuras.

Normalmente los filamentos de colágeno del hueso que rodea están dispuestos como una red tridimensional que rodea el implante a una distancia de 200 \ring{A} a 1 \mum. Gradualmente, la red filamentosa fina es sustituida por haces de fibras y fibrillas colagenosas, que son continuas con las del hueso que rodea. Los procesos desde los osteocitos también se aproximan a la superficie de titanio, aunque siempre están separados por una capa de sustancia molida de al menos 200 \ring{A} de espesor. Se pueden observar depósitos de calcio muy cerca de la superficie del implante, que carecen de límite claro desde éste.

Al lado de la sustancia molida hay una capa de una matriz colagenosa. Hay tres grupos principales de estructura de colágeno en la interfase. Las fibrillas de colágeno de tipo I están dispuestas de forma regular y se aproximan a la superficie de óxido llegando a no más de 500 \ring{A}. Se cree que una gran cantidad de fibrillas de colágeno de tipo I están asociadas con la osteointegración satisfactoria.

Más recientemente, el concepto de la capa de sustancia molida se ha puesto en cuestión. En un estudio in vitro, usando un método de cultivo de osteoblastos, se ha descrito que se ha encontrado que existe una capa amorfa cerca de la superficie de titanio. Ahora se han desarrollado técnicas que permiten la evaluación de la interfase entre un implante de titanio puro comercial y el hueso. Con la llegada de las técnicas de fractura y electropulido, se pueden obtener secciones delgadas para proporcionar la evaluación ultraestructural de los tejidos de la interfase.

d) Composición

La descripción antes mencionada en los apartados b) y c) pone de manifiesto que se producen una serie de reacciones complejas entre la superficie del implante y el tejido óseo.

La introducción de la composición de TGF-\beta en un vehículo líquido gelificable en el taladro del hueso antes de insertar el implante, se ha encontrado sorprendentemente que es eficaz para acelerar la colocación del implante.

Cuando se forma en el hueso el taladro para el implante, por ejemplo, mediante taladro, el taladro se llena rápidamente con sangre antes de colocar el implante, típicamente la sangre se aspira del taladro antes de insertar el implante, pero continuará entrando sangre en el taladro y normalmente la sangre es desplazada cuando se inserta el implante en el taladro. Los intentos anteriores de acelerar la colocación del implante se han dirigido a revestir el implante con un material de revestimiento adecuado, y el concepto de intentar insertar una composición en el agujero incluso lleno de sangre no se ha considerado, siendo, a primera vista impracticable.

Estos intentos previos han implicado formar un revestimiento de un gel, típicamente a temperatura ambiente, en la superficie del dispositivo del implante, donde después el revestimiento de gel se liofiliza en el dispositivo, y el dispositivo con el revestimiento liofilizado se somete a procedimientos de esterilización. Estas composiciones previas y revestimientos liofilizados que forman, son bastante diferentes de las composiciones líquidas de esta invención; las composiciones previas son esencialmente geles no vertibles en el sitio de uso, se aplican en forma de gel en el dispositivo del implante y son liofilizadas a un revestimiento sólido que se puede someter a técnicas de esterilización. En contraste, las composiciones de la invención son líquidas en el momento de uso, pero gelificables a 37ºC, y no se pretenden liofilizar.

En particular, las composiciones de la invención son líquidas en el sitio de uso. En algunos casos, dependiendo de las características del vehículo líquido, es necesario enfriar la composición a una baja temperatura a la cual la composición es líquida, y después el líquido gelifica cuando se expone a la temperatura corporal, aproximadamente 37ºC, cuando se inyecta en estado líquido en el taladro, antes de insertar el implante.

Se entenderá que la composición de la invención no tiene que ser necesariamente líquida a temperatura ambiente. Sin embargo, adecuadamente la composición debe tener un estado líquido a una temperatura distinta de la temperatura corporal normal, por debajo o encima de la temperatura corporal normal, y un estado de gel a la temperatura
corporal.

Se entenderá que la composición puede gelificar a una temperatura por encima o debajo de 37ºC, con la condición de que forme un gel cuando se expone al taladro del hueso, a temperatura corporal. Así, por ejemplo, la composición puede ser un gel a temperatura ambiente normal de aproximadamente 20ºC, puede tener un estado líquido por debajo de 10ºC, y cuando se inyecta en dicho estado líquido a una temperatura por debajo de 10ºC en el taladro, gelificará rápidamente cuando la temperatura de la composición alcance la temperatura de los alrededores, es decir, la temperatura corporal.

Así, "gelificable a aproximadamente 37ºC" significa que la composición en un estado líquido gelificará cuando se exponga a un entorno que tiene una temperatura de aproximadamente 37ºC; la gelificación se puede completar, de hecho, a una temperatura por encima o debajo de 37ºC.

En el estado líquido, la composición adecuadamente es un líquido que vierte y fluye fácilmente que tiene una consistencia o viscosidad comparable a la del agua de modo que se pueda inyectar fácilmente, y de hecho fluirá fácilmente a lo largo de conductos de diámetro pequeño. En el estado de gel, la composición esencialmente no vierte y no fluye fácilmente, y puede tener una consistencia o viscosidad comparable a la de la vaselina.

Sorprendentemente, se encuentra que la composición de la invención, cuando se introduce directamente en el taladro, no sólo mejora la colocación del implante reduciendo significativamente el tiempo para la osteointegración, si no que también promueve la hemostasis.

El factor de crecimiento transformante \beta (TGF-\beta) debe estar presente en la composición con una concentración eficaz para promover la osteointegración en la interfase entre la superficie interior del taladro en el hueso y la superficie exterior del implante, en el estrecho espacio intermedio entre estas dos superficies

En general, el espacio intermedio tendrá una anchura de 10 a 100 \mum, preferiblemente hasta 50 \mum, y el TGF-\beta estará presente en la composición con una concentración de 0,5 a 20 \mug/ml, preferiblemente 5 a 15 \mug/ml.

El vehículo es un líquido que tiene un estado de gel a aproximadamente 37ºC, y por lo tanto gelificará a la temperatura fisiológica en el taladro del hueso.

Esta gelificación de la composición líquida en el taladro sirve para prevenir la sedimentación del TGF-\beta en el taladro, y asegura que el TGF-\beta está disponible en toda la interfase en la que se requiere osteointegración. Adicionalmente, el gel proporciona una liberación lenta y sostenida del TGF-\beta.

Entre los vehículos líquidos adecuados que gelifican se incluyen colágeno y polímeros de la serie Pluronic (marca registrada) que son copolímeros de bloques de polioxialquileno que tienen grupos hidroxilo terminales, más especialmente copolímeros de bloques de \alpha-hidro-\omega-hidroxipoli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) que tienen un peso molecular de al menos 1.000 y típicamente de 1.000 a 16.000, en los que los segmentos de polioxipropileno son hidrófobos y los segmentos de polioxietileno son hidrófilos.

En general, los copolímeros de bloques se pueden representar por la fórmula:

HO(CH_{2}CH_{2}O)_{a}-(CH(CH_{3})CH_{2}O)_{b}-(CH_{2}CH_{2}O)_{c}H

donde el segmento b comprende al menos 15% en peso, y los segmentos a + c comprenden 20 a 85% en peso.

Esta última clase de copolímeros de bloques presentan características de solubilidad inversa y no son tóxicos o tiene baja toxicidad. Estos copolímeros de bloques, cuando se disuelven en agua o medio acuoso forman composiciones que gelifican cuando se eleva su temperatura, pero revierten a soluciones líquidas cuando se baja su temperatura. En otras palabras, los geles son reversibles; el enfriamiento del gel convierte el estado de gel en fase líquida, el aumento de temperatura convierte la fase líquida en el estado de gel. El gel se puede enfriar y calentar repetidamente sin otros cambios en las propiedades que la conversión entre los estados de gel y líquido.

Estos copolímeros de bloques cuando se disuelven en agua o medio acuoso, típicamente con una concentración de 15 a 60% en peso, dependiendo del peso molecular, forman vehículos líquidos adecuados para la composición de la invención.

Un copolímero de bloques especialmente preferido es el poliol Pluronic F-127, que químicamente es un éter-alcohol. Esta compuesto de óxido de etileno al 70% y óxido de propileno al 30% (en peso) y está disponible en el comercio en forma de copos blancos sólidos. Estas características están reflejadas en su nombre (F(copo)-12 (peso molecular aproximadamente 12.500)-7(óxido de etileno al 70%).

Pluronic F-127 tiene un punto de fusión de 56ºC y una gravedad específica de 1,04 (77ºC) y una viscosidad de 3.100 cps (Brookfield, sólido a 77ºC). Es soluble en agua, aunque se disuelve muy despacio, y gelifica en agua con concentraciones entre 15 y 30%, preferiblemente aproximadamente 25%, en peso. Cuando la concentración de F-127 aumenta el gel se hace más duro. Es más soluble en agua fría que caliente.

El poliol Pluronic F-127 es uno de una serie de copolímeros de bloques de alto peso molecular de óxido de etileno y propileno. Su síntesis se produce en condiciones de elevada temperatura y presión, y en presencia de catalizadores básicos, por ejemplo, NaOH o KOH, cuando se añade lentamente óxido de propileno a los dos grupos hidroxilo de un iniciador de propilenglicol para formar un polioxipropilenglicol de peso molecular 4000. Se hace referencia a éste como hidrófobo. A este hidrófobo, se añade lentamente óxido de etileno hasta que se alcanza un peso molecular final del producto de aproximadamente 12.500. Esta reacción se neutraliza con ácido fosfórico a pH 7.

En términos generales, se crea un hidrófobo de peso molecular deseado por adición controlada de óxido de propileno a propilenglicol. Después se añade óxido de etileno para interponer el hidrófobo entre sus grupos hidrófilos. Controlado por la longitud, el óxido de etileno puede representar, en peso, entre 15% y 85% de la molécula final.

Las formulaciones de alto peso molecular de los geles de Pluronic no son tóxicas. A medida que el peso molecular del hidrófobo (polioxipropileno) o la proporción de óxido de etileno (% de polioxietileno) aumenta, la toxicidad disminuye desde muy ligeramente tóxico a no tóxico. Las determinaciones de DL50 (dosis aguda y crónica incluida en alimento de roedores y perros) y el estudio de reproducción de tres generaciones, han determinado que los copolímeros de bloques de Pluronic no tienen efectos dañinos.

El factor de crecimiento transformante \beta_{1} tiene una serie de miembros distintos en su familia, por ejemplo, TGF-\beta_{1} y TGF-\beta_{2}. En la presente invención se prefiere especialmente TGF-\beta_{1}, sin embargo, se pueden usar otros miembros de la familia de TGF-\beta que promueven la osteointegración, así como mezclas de los diferentes miembros de la familia.

La composición se puede proporcionar adecuadamente combinada con instrucciones para usar la composición en la colocación de un implante en un taladro en un hueso, incluyendo dichas instrucciones orientaciones para la inyección de la composición líquida en el taladro, antes de insertar el implante en el taladro. Las instrucciones pueden aparecer adecuadamente en el empaquetamiento asociado con la composición, por ejemplo, en las etiquetas de un envase para la composición o en folletos contenidos en el empaquetamiento exterior que alberga un envase de la
composición.

La composición, en particular, tiene una forma líquida adecuada para o adaptada para ser inyectada en el taladro, antes de insertar un implante en el taladro.

e) Montaje de implante dental

Se describe en la presente invención un nuevo montaje de implante dental que tiene tres componentes básicos, comparado con los cinco componentes básicos de los montajes de implantes dentales anteriores, tales como los del Sistema de Branemark (Marca registrada de Nobelpharma).

La composición de la invención no se restringe al uso con el nuevo montaje, sin embargo, el montaje es especialmente adecuado para usar junto con la composición líquida de la invención y proporciona un montaje estructural menos complejo que se puede montar en un periodo de tiempo mucho más corto.

El montaje incluye un miembro del implante, una prótesis dental y un miembro de cierre para sujetar la prótesis dental al miembro del implante.

El miembro del implante tiene una parte de vástago alargado intraóseo y una parte de base transmucosa, integrada con la parte de vástago.

En particular, la prótesis dental tiene una parte central y una espiga que sale de la parte central, y la parte de base transmucosa tiene una cavidad que recibe el acoplamiento de la espiga para montar la prótesis dental en la parte de base transmucosa.

El taladro de la prótesis se extiende a lo largo de la parte central de la prótesis dental y comunica con un taladro que se extiende a lo largo de la espiga.

La espiga y la cavidad receptora de la parte de base transmucosa son adecuadamente de forma complementaria, para permitir la entrada axial de la espiga en la cavidad receptora, mientras que se evita la rotación relativa de la espiga y la cavidad receptora.

Un taladro con rosca en la parte de vástago alargado intraóseo del miembro del implante comunica con el taladro de la prótesis, y el miembro de cierre tiene un vástago alargado con rosca que se puede pasar por el taladro de la prótesis para la unión con rosca con el taladro con rosca en la parte de vástago intraóseo.

En una realización especialmente preferida, la parte de vástago intraóseo incluye una pluralidad de conductos de flujo, cada uno de los cuales tiene un extremo de entrada que comunica con el taladro con rosca de la parte de vástago intraóseo y un extremo de salida que comunica con una superficie exterior de la parte de vástago intraóseo.

En una realización especialmente preferida, la parte de vástago intraóseo tiene una pluralidad de acanaladuras definidas en su superficie exterior, cuyas acanaladuras tienen sustancialmente forma de C, y definen canales que se extienden axialmente a la superficie exterior de la parte de vástago intraóseo, desde un extremo interior de dicha parte de vástago hacia la parte de base transmucosa. Adecuadamente las acanaladuras se extienden dos tercios de la longitud de la parte de vástago intraóseo, y los extremos de salida de los conductos de flujo comunican con las acanaladuras.

Los conductos de flujo permiten la introducción de cantidades adicionales de la composición líquida de la invención al espacio intermedio entre el taladro del hueso y la parte de vástago intraóseo, después del montaje inicial.

Preferiblemente, la superficie de la parte de vástago intraóseo se trata por pulverización iónica para proporciona una pluralidad de hendiduras de tipo hoyitos para albergar la composición líquida en el espacio intermedio. Estas hendiduras típicamente tendrán una profundidad de hasta 100 \mum.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una vista despiezada de un montaje de implante dental de la técnica anterior;

La Figura 2 es un alzado esquemático de un montaje de implante dental montado de la invención;

La Figura 3 es una vista despiezada del montaje de implante dental de la Figura 2;

La Figura 4 es una sección transversal de un extremo inferior del vástago del miembro del implante del montaje de la Figura 2; y

La Figura 5 muestra un detalle de la superficie tratada por pulverización iónica del vástago del miembro del implante del montaje de la Figura 2.

Modos de llevar a cabo la invención

Haciendo referencia otra vez a la Figura 1, se muestra una vista despiezada de un montaje de implante dental 10 de la técnica anterior, del tipo usado en el Sistema de Branemark (Marca Registrada de Nobelpharma).

El montaje del implante dental 10 es para montar en el hueso 12 que tiene tejido de la encía 14 en los alrededores.

El montaje de implante dental 10, incluye un miembro del implante de tipo tornillo 16, una cubierta temporal 18, una base soporte o montaje de apoyo 20 y una prótesis dental 22.

Se lleva a cabo un taladro 26 en el hueso 12 para recibir el miembro del implante 16.

El miembro del implante 16 tiene un vástago alargado 28 que tiene una superficie con rosca 30, un collarín sin rosca 32 y una tuerca hexagonal terminal 34. Un taladro interior con rosca 36 se extiende desde la tuerca hexagonal 34 hacia dentro del miembro del implante 16.

El montaje de apoyo 20 incluye un manguito 42 y un tornillo de apoyo separado 42. El tornillo de apoyo 24 incluye un vástago con rosca 40 y una cabeza 38. El vástago 40 tiene un taladro interior con rosca 41. Un collarín anular 43 ajusta con la cabeza 38.

Un taladro 50 se extiende a través de la prótesis dental 22, dejando pasar un tornillo de montaje 44. El tornillo de montaje 44 tiene un vástago con rosca 46 y una cabeza 48.

En la unión del montaje del implante dental 10, se hacen incisiones en el tejido de la encía 14 sobre el hueso 12 y una solapa de tejido de la encía 14 se dobla hacia atrás para proporcionar acceso al hueso 12.

El taladro 26 se forma en el hueso expuesto 12 mediante taladro.

El vástago 28 del miembro del implante 16 se inserta en el taladro 26 y se enrosca en el taladro 26 mediante la superficie con rosca 30, para colocar de forma segura el miembro del implante 16 en el hueso 12. En relación con esto, el miembro del implante 16 es atornilla en el taladro 26 del hueso 12 hasta que el collarín sin rosca 32 y la tuerca hexagonal 34 están por debajo de la superficie del tejido de la encía 14 que lo rodea. Típicamente, la superficie con rosca 30 será de autoperforante.

La cubierta temporal 18 se aplica a la tuerca hexagonal 34 para cerrar temporalmente el taladro 36 en el miembro del implante 16, y la solapa previamente formada de tejido de la encía, después se restablece a la posición sobre la cubierta temporal 18, y se sutura en el sitio para proporcionar una superficie de tejido de la encía continuo.

Se requiere un periodo de tres a seis meses para permitir la cicatrización del tejido óseo y tejido de la encía alrededor del miembro del implante 16, y la osteointegración inicial del miembro del implante 16 con el hueso de alrededor.

Después del periodo de tres a seis meses, se perfora un pequeño agujero en el tejido de la encía 14 sobre la cubierta temporal 18, la cubierta temporal 18 se quita y el montaje de apoyo 20 se monta en el miembro del implante 16.

Montar el montaje de apoyo 20 implica montar el manguito 42 sobre la tuerca hexagonal 34 con la que encaja de forma que el manguito 42 descansa en el collarín 32. El manguito 42 está colocado debajo de la superficie del tejido de la encía 14, y se cierra en el sitio mediante el tornillo de apoyo 24 ajustando el vástago con rosca 40 con el taladro interior con rosca 36 del miembro del implante 16.

El manguito 42 del montaje de apoyo 20 forma así un elemento transmucosa adyacente al tejido de la encía 14 expuesto.

Ahora se requiere un periodo adicional, típicamente aproximadamente dos semanas, para cicatrizar el tejido de la encía en las cercanías del elemento transmucosa (manguito 42). Durante este periodo, se puede sujetar otra cubierta temporal (no se muestra) en la cabeza 38 del tornillo de apoyo 24 para cerrar el taladro 41.

Posteriormente, se aplica el collarín 43 sobre la cabeza 38 y se pone la prótesis dental 22 sobre la cabeza 38 del tornillo de apoyo 24, y se fija en una cara superior del collarín 43. El tornillo de montaje 44 se pasa por el taladro 50 de la prótesis dental 22, y el vástago con rosca 46 se atornilla para que ajuste con el taladro con rosca 41 en el tornillo de apoyo 24, para fijar de forma segura la prótesis dental 22 en el montaje de apoyo 20.

Haciendo referencia otra vez a las figuras 2 a 5, se ilustra un montaje de implante dental 100 de la invención.

El montaje de un implante dental 100 incluye un miembro del implante 102, una prótesis dental 104 y un tornillo de montaje 106.

El montaje del implante dental 102 tiene un vástago intraóseo 108 y una base transmucosa 110 integrada con el vástago 108.

El vástago 108 tiene una pluralidad, típicamente 3, acanaladuras 112 que se extienden axialmente a lo largo de la superficie exterior y terminan adyacentes a una parte con rosca 114 del vástago 108 (Figura 4). Las acanaladuras 112 definen canales de flujo 113 a lo largo de la superficie 116 del vástago 108 y están simétricamente espaciados en la superficie exterior 116.

La superficie exterior 116 está adecuadamente tratada por pulverización iónica (Figura 5) proporcionando una pluralidad de pequeñas hendiduras 118, que típicamente tienen una profundidad de hasta 100 micrómetros.

El vástago 108 tiene un taladro interior con rosca 120 en comunicación fluida con una pluralidad, típicamente 3, conductos de flujo 122, que terminan en aberturas 124. Cada abertura 124 se abre en una acanaladura 112, proporcionando de este modo un conducto de flujo desde el taladro 120 por los conductos de flujo 122 y aberturas 124 a los canales 113.

La base transmucosa 110 tiene un conducto ovoide 126 a través del cual comunica con el taladro con rosca interior 120 del vástago intraóseo 108. La base transmucosa 110 tiene un extremo superior acampanado que refleja el contorno anatómico normal de un diente, para proporcionar así una estética, función e higiene óptimos.

La prótesis dental 104 tiene una espiga ovoide 130 que sale de un cuerpo dental 138.

Un taladro 132 en la prótesis se extiende completamente a través de la prótesis dental 104 e incluye un taladro 134 en una espiga ovoide 130 que comunica con un taladro 136 de diámetro mayor en el cuerpo 138, formándose un fondo 140 en la unión del taladro 136 y el taladro 134.

El tornillo de montaje 106 incluye un vástago con rosca 142 y una cabeza 144.

Durante la instalación se usa una tapa 146 temporal junto con el montaje del implante dental 100; la tapa 146 tiene una cabeza 148, un vástago 150 y un conducto de inyección 152 que se extiende la longitud del vástago 150 y que tiene una abertura en la cabeza 148.

Así, el montaje del implante dental 100 de la invención comprende tres componentes básicos, el miembro del implante 102, la prótesis dental 104 y el tornillo de montaje 106, y utiliza la tapa temporal 146. En contraste, el montaje de implante dental 10 de la técnica anterior de la Figura 1, tiene cinco componentes básicos, el miembro del implante 16 de tipo tornillo, los dos montajes de apoyo componentes 20 que incluyen el tornillo de apoyo 24 y el manguito 42, la prótesis dental 22, y el tornillo de montaje 44, y se usa junto con la cubierta temporal 18, y posiblemente una segunda cubierta temporal.

El montaje de la invención, además de tener menos piezas, es de diseño menos complejo y permite que se complete el trabajo dental de reconstitución en un tiempo significativamente más corto.

En la operación, el tejido de la encía 156 sobre el sitio para el implante primero, se corta quirúrgicamente para formar una solapa para exponer el sitio, y se taladra un taladro 154 en el hueso 160. Estas etapas son las mismas que para el sistema de la técnica anterior descrito con referencia a la figura 1. La sangre se saca con sifón del taladro 154 que tiene una pared interior 162. La composición líquida de la invención se inyecta en el taladro 154, y después el miembro del implante 102 se inserta en el taladro, proporcionando un espacio intermedio 158 entre la pared del taladro 162 y la superficie exterior 116, cuyo espacio intermedio 158 está ocupado por la composición líquida. La colocación inicial del miembro del implante 102 permite una colocación de ajuste por presión sencilla del implante, puesto que típicamente las dos terceras partes inferiores del vástago intraóseo 108 no tienen rosca pero tienen las acanaladuras 112 en él. Después, la parte con rosca 114 del vástago 108, cuya parte con rosca 114 típicamente es de rosca autoperforante, permite la precisión de la fijación final del miembro del implante 102 en el taladro 154. En esta fijación final la base transmucosa 110 se extiende a la superficie del tejido de la encía 156 de alrededor.

En esta etapa la composición líquida de la invención se mantiene en el espacio intermedio 158 entre el taladro 154 y el vástago intraóseo 108. Los canales 113 facilitan el suministro de la composición líquida por todo el espacio intermedio 158, y las hendiduras 118 de la superficie 116 tratada por pulverización iónica, proporcionan múltiples sitios para mantener la composición líquida en el espacio intermedio 158, por toda la longitud del taladro 154.

La composición líquida promueve al osteointegración entre la superficie 116 del vástago intraóseo 108 que típicamente es una superficie de titanio biológicamente sin defectos, y la pared 162 del taladro 154. También se encuentra que la parte con rosca 114 proporciona una mayor retención de la altura ósea y mayor éxito a largo plazo.

En esta etapa se pone la tapa temporal 146 en la base transmucosa 110, de modo que la cabeza 148 proporciona una cubierta superior, y el vástago 150 se extiende axialmente al taladro interior con rosca 120.

Periódicamente, si se desea, se puede introducir composición líquida reciente al espacio intermedio 158 mediante inyección por el conducto de inyección 152 del vástago 150 de la tapa temporal 146, fluyendo de este modo la composición líquida desde el conducto de inyección 152 a los conductos de flujo 122 por las aberturas 124 y a los canales 113, desde los cuales la composición es suministrada al espacio intermedio 158.

La osteointegración entre la pared ósea 162 del taladro 154 y la superficie 116 del vástago intraóseo 108, y la cicatrización entre el tejido de la encía 156 y la base transmucosa 110, se completan en un periodo de no más de un mes, típicamente aproximadamente tres semanas.

En la etapa segunda y final de la instalación, se quita la tapa temporal 146, la prótesis dental 104 se pone insertando la espiga ovoide 130 en el conducto ovoide 126, de modo que la espiga ovoide 130 es recibida por acoplamiento por el conducto ovoide 126. La forma ovoide de acoplamiento de la espiga 130 y el conducto 126, permiten el movimiento axial de la espiga 130 en el conducto 126, pero prohíbe el movimiento rotatorio relativo, proporcionando de este modo resistencia y estabilidad a largo plazo en la prótesis final.

Finalmente, la prótesis dental 104, se fija en el sitio mediante el tornillo de montaje 106. El vástago con rosca 142 se pasa por el taladro de la prótesis 132 para el ajuste enroscado del taladro interior con rosca 120 con el vástago intraóseo 108, y se enrosca para el ajuste hasta que la cabeza 144 ajusta con el fondo 140.

El montaje de implante dental de la invención, permite montar una prótesis dental en un periodo de tiempo mucho más corto, con un acortamiento del periodo de incomodidad del paciente, usando un montaje con un número de piezas menor, con una reducción global del gasto total de la instalación.

Ejemplos Ejemplo 1

Se preparó un vehículo líquido basado en una solución acuosa de Pluronic F-127 mediante una técnica en "frío". En un vaso de precipitados de 250 ml que contiene 75 g de agua fría (5-10ºC), se añaden lentamente 25 g (solución al 25%) de la solución madre de F-127, en un periodo de 5-10 min. El vaso de precipitados contiene una barra agitadora magnética que proporciona un mezclamiento suave. La adición demasiado rápida de F-127 dará como resultado la formación de una bola que después requerirá muchas horas para volver a la solución. El mezclamiento de la solución puede tardar hasta 4 horas con agitación suave, o toda la noche si se deja en un estado inactivo. El vehículo se prepara y almacena a 4ºC. Se forman geles blandos de F-127 con concentraciones en agua de 18 a 25% en peso. Concentraciones mayores (30% o >) requieren temperaturas tan bajas como 0ºC. El gel es reversible, en cuanto que se puede calentar o enfriar una serie de veces sin alterar sus propiedades. Una consideración importante para el uso in vivo, es que F-127 en este intervalo de concentración (18-25%) gelifica rápidamente en el intervalo de 15-80ºC.

En estudios de cicatrización ósea con ratas, se añaden concentraciones de TGF-\beta_{1} (en HCl 5 mM, almacenado a 4ºC) entre 0,5 y 16 \mul en 100 \mul total de gel vehículo (F-127 al 25%) a 4ºC. Estas partes alícuotas se preparan y se guardan en hielo la mañana del experimento. Todas las puntas de pipetas, y tubo Ependorf se mantienen en hielo hasta que se aplica el TGF-\beta_{1} en el sitio de la herida. Cuando se aplican las composiciones a la zona herida, hay que darse prisa ya que la composición gelifica en segundos después de sacarla del hielo. Sin embargo, los problemas experimentados al aplicar las composiciones líquidas en el sitio de la herida, se pueden remediar devolviendo la composición al hielo.

Ejemplo 2

Los implantes de titanio se limpiaron en un limpiador de ultrasonidos durante 10 minutos puestos en un recipiente de vidrio en n-butanol hidratado, y después en etanol al 99% durante otros 10 min. Finalmente, los implantes se pusieron en un recipiente de titanio y se trataron en el autoclave con vapor de agua para la esterilización.

Se anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley que pesaban 300 g, con pentobarbital sódico, y se pusieron en una campana de flujo laminar para evitar la contaminación y minimizar el riesgo de infección. La pata trasera se inmovilizó, se preparó con una solución de Proviodine, se afeitó y se hizo una incisión longitudinal a lo largo del lado anterior de la tibia. La incisión se hizo a través de la piel, el músculo subyacente del vientre se separó cuidadosamente para exponer el periostio, al cual se le hizo una incisión longitudinal y después se recolocó para exponer el lado anterior de la tibia. Se seleccionó el sitio del implante y se taladró para formar un taladro con un taladro rotatorio redondo nº 1 a 1000 revoluciones por minuto. Se usó un dispositivo manual para perforar de titanio para perforar el sitio del taladro receptor. Se inyectó TGF-\beta en un vehículo Pluronic líquido en el taladro del hueso, y finalmente, se atornilló el implante de titanio (2,0 mm de longitud y 1,25 mm de diámetro) en la tibia. Se hizo un intento de ajustar ambas cortezas del hueso cuando se puso el implante, y todas las etapas de colocación del implante se llevan a cabo usando irrigación copiosa con solución salina. Después el periostio se volvió a aproximar, el músculo del vientre se cerró con suturas catgut planas, y la piel se suturó con suturas Dexon 4-0 (Marca registrada para un ácido poliglicólico).

Se observó el contacto deseado con la resolución del microscópico óptico entre la superficie del implante y el hueso, después de 3 semanas. Cuando se repitió el procedimiento sin usar el TGF-\beta, el contacto deseado no se observó hasta 6 semanas después.

Claims

1. El uso de un factor de crecimiento transformante \beta (TGF-\beta) en la fabricación de una composición que promueve la osteointegración, para inyectar en un taladro de un hueso antes de insertar un implante en el taladro, estando presente el TGF-\beta en un vehículo que tiene un estado líquido a una temperatura por debajo de la temperatura corporal normal y es gelificable a aproximadamente 37ºC, y estando presente dicho TGF-\beta en dicho vehículo de la composición en una concentración eficaz en un espacio intermedio entre una superficie interior del taladro y una superficie exterior del implante, para promover la osteointegración en la interfase entre la superficie interior y la superficie exterior, siendo eficaz dicho vehículo en una forma de gel a aproximadamente 37ºC para prevenir la sedimentación del TGF-\beta en la composición y proporcionar liberación sostenida lenta del TGF-\beta, comprendiendo dicho vehículo líquido un copolímero de bloques de polioxialquileno inversamente soluble que tiene un peso molecular de al menos 1000 y tiene grupos hidroxilo terminales, disuelto en un medio acuoso, intercambiándose reversiblemente dicha composición entre los estados gel y líquido, dependiendo de la temperatura.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el TGF-\beta es TGF-\beta_{1}.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que al menos una parte exterior del implante es de titanio y la superficie exterior de dicha parte exterior es titanio oxidado.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho implante es de titanio y/o tiene un núcleo que es metálico o no metálico.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el espacio intermedio tiene una anchura de 10 \mum a 100 \mum, preferiblemente hasta 50 \mum de anchura, y la composición líquida contiene 0,5 a 20 \mug/ml de
TGF-\beta_{1}.

6. Una composición para implante que promueve la osteointegración que tiene un estado líquido inyectable en un taladro en un hueso antes de insertar un implante en el taladro, fluyendo fácilmente dicho estado líquido a lo largo del espacio intermedio entre dicho taladro y dicho implante de 10 a 100 micrómetros de anchura, comprendiendo dicha composición un factor de crecimiento transformante \beta (TGF-\beta) en un vehículo líquido, siendo dicho vehículo líquido gelificable a aproximadamente 37ºC, estando presente dicho TGF-\beta en dicho vehículo líquido en una cantidad eficaz para promover la osteointegración de la interfase entre el taladro en el hueso para el implante y la superficie exterior del implante: siendo eficaz dicho vehículo en forma de gel a aproximadamente 37ºC para prevenir la sedimentación del TGF-\beta en la composición, y proporciona liberación sostenida y lenta del TGF-\beta en la interfase entre el taladro en el hueso para el implante y la superficie exterior del implante, comprendiendo dicho vehículo líquido un copolímero de bloques de polioxialquileno inversamente soluble que tiene un peso molecular de al menos 1000 y que tiene grupos hidroxilo terminales, disuelto en un medio acuoso, intercambiándose reversiblemente dicha composición entre los estados gel y líquido, dependiendo de la temperatura.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho TGF-\beta es TGF-\beta_{1}.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que dicho TGF-\beta está presente en una concentración de 5 a 15 \mug/ml.

9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que dicho vehículo líquido comprende un copolímero de bloques de polioxialquileno inversamente soluble, que tiene un peso molecular de al menos 1000 y tiene grupos hidroxilo terminales, disuelto en un medio acuoso, intercambiándose reversiblemente dicha composición entre los estados gel y líquido, dependiendo de la temperatura.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que dicho vehículo líquido es un líquido a una temperatura por debajo de 10ºC y comprende un copolímero de bloques de polioxialquileno inversamente soluble que tiene un peso molecular de aproximadamente 12.5000 y tiene grupos hidroxilo terminales, disuelto en un medio acuoso con una concentración de aproximadamente 15 a 30% en peso, estando compuesto dicho copolímero de bloques de aproximadamente óxido de etileno al 70% y óxido de propileno al 30%, en peso, intercambiándose reversiblemente dicha composición entre los estados gel y líquido, dependiendo de la temperatura.

11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la que dicho copolímero de bloques de polioxialquileno tiene un peso molecular de 1000 a 16.000, intercambiándose reversiblemente dicha composición entre los estados gel y líquido, dependiendo de la temperatura.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste esencialmente en dicho factor de crecimiento transformante \beta (TGF-\beta) en dicho vehículo, siendo dicho estado líquido un líquido que vierte y fluye fácilmente, que tiene una viscosidad comparable con la del agua de modo que se puede inyectar fácilmente y fluirá a lo largo del espacio intermedio entre el taladro y el implante de 10 a 100 micrómetros de anchura, siendo dicho gel esencialmente no vertible y teniendo una viscosidad comparable con la de la vaselina, comprendiendo dicho vehículo líquido un copolímero de bloques de polioxialquileno inversamente soluble que tiene un peso molecular de al menos 1000 y que tiene grupos hidroxilo terminales, disuelto en un medio acuoso.

13. Una composición de acuerdo con al reivindicación 12, en la que dicho vehículo líquido es un líquido a una temperatura por debajo de 10ºC y dicho copolímero de bloques de polioxialquileno tiene un peso molecular de aproximadamente 12.500, y está en dicho medio acuoso con una concentración de aproximadamente 15 a 30% en peso, estando compuesto dicho copolímero de bloques de aproximadamente óxido de etileno al 70% y óxido de propileno al 30%, en peso, intercambiándose reversiblemente dicha composición entre los estados gel y líquido, dependiendo de la temperatura.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en la que dicho TGF-\beta, es TGF-\beta_{1}, presente en una concentración de 5 a 15 \mug/ml.

15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, 11 a 14, en la que dicho copolímero de bloques de polioxialquileno está representado por

HO(CH_{2}CH_{2}O)_{a}-(CH(CH_{3})CH_{2}O)_{b}(CH_{2}CH_{2}O)_{c}H

16. Un montaje de implante que comprende, en forma combinada:

i) una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, y

ii) un componente del implante que tiene un vástago para insertar en un taladro en un hueso, y una base soporte para una prótesis, integrada con dicho vástago, colocándose dicha base soporte en un extremo de dicho vástago y teniendo medios para anclar la prótesis.

17. Un montaje de implante de acuerdo con la reivindicación 16, y que además incluye instrucciones para inyectar dicha composición en un taladro en un hueso en el cual se va a insertar dicho vástago, antes de insertar el vástago en el hueso.