ES2218328T3 - Derivados de epotilones, su preparacion y utilizacion. - Google Patents

Derivados de epotilones, su preparacion y utilizacion.

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ES2218328T3 ES01127352T ES01127352T ES2218328T3 ES 2218328 T3 ES2218328 T3 ES 2218328T3 ES 01127352 T ES01127352 T ES 01127352T ES 01127352 T ES01127352 T ES 01127352T ES 2218328 T3 ES2218328 T3 ES 2218328T3
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Abstract

Derivado de epotilón de la fórmula 1 significando R = H o alquilo C1-4; R1, R2 = H, alquilo C1-6, acilo C1-6, benzoílo, tri-alquil C1-4-sililo, bencilo o fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C6, hidroxi y halógeno; y realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; y formando Y y Z uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.

Description

Derivados de epotilones, su preparación y utilización.
El presente invento se refiere en términos generales a derivados de epotilones y a su utilización para la preparación de medicamentos. En particular, el presente invento se refiere a la preparación de los derivados de epotilones de las fórmulas generales 1, 2, 4, 5 y 7 seguidamente representadas, así como a su utilización para la preparación de agentes terapéuticos y de agentes para la fitoprotección (protección de las plantas).
1
2
3
4
5
En las precedentes fórmulas 1 hasta 7 se presentan los siguientes significados:
R =
H, alquilo C_{1-4};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} =
H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo, tri-alquil C_{1-4}-sililo, bencilo, fenilo, bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno,
realizándose también que dos de los radicales R^{1} hasta R^{5} se pueden unir para formar la agrupación -(CH_{2})_{n}- con n = 1 a 6 y que, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, se trata de radicales lineales o ramificados;
Y y Z o bien son iguales o diferentes y representan en cada caso hidrógeno, un halógeno, tal como F, Cl, Br ó I, un pseudo-halógeno, tal como -NCO, -NCS ó -N_{3}, OH, O-acilo (C_{1-6}), O-alquilo (C_{1-6}), O-benzoílo. Y y Z pueden ser también el átomo de O de un epóxido, no reivindicándose los epotilones A y B, o forman uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.
En la fórmula 4, X significa oxígeno, NOR^{3}, N-NR^{4}R^{5} y N-NHCONR^{4}R^{5}, teniendo los radicales R^{3} hasta R^{5} los significados antes indicados.
En la fórmula 5, X significa hidrógeno, alquilo C_{1-18}, acilo C_{1-18}, bencilo, benzoílo y cinamoílo.
Acerca de los epotilones A y B se remitirá al documento de solicitud de patente alemana DE-A-41 38 042. Los compuestos según la fórmula general 1 se pueden obtener partiendo de los epotilones A y B así como de sus derivados protegidos con O en posición 3 y/o en posición 7, mediante apertura del epóxido en 12,13. Para ello, se emplean hidrácidos halogenados en el seno de un disolvente preferiblemente no acuoso, obteniéndose las halogenohidrinas con X = Hal, Y = OH y con X = OH, Y = Hal. Los ácidos protónicos, tales como p.ej. ácido tolueno-sulfónico y ácido trifluoro-acético conducen, en presencia de agua, a dioles en 12,13, que a continuación, de acuerdo con procedimientos clásicos, se acilan (p.ej. con anhídridos de ácidos carboxílicos y piridina, o con una mezcla de trietil-amina y DMAP) o se alquilan (con halogenuros de alquilo y óxido de plata). Los grupos hidroxi en las posiciones 3 y 7 pueden ser protegidos para ello transitoriamente como un formiato (separación con una mezcla de NH_{3} y MeOH) o como el p-metoxi-bencil-éter (separación con DDQ).
Los compuestos según la fórmula general 2 se pueden obtener a partir de los epotilones A y B así como de sus derivados protegidos con O en posición 3 y/o con O en posición 7, mediante reducción, p.ej. con NaBH_{4} en metanol. Si en tal caso el OH situado en posición 3 y/o el OH situado en posición 7 están protegidos reversiblemente, entonces después de la acilación o alquilación y de la eliminación de los grupos protectores se pueden obtener derivados de la fórmula general 2 monosustituidos con O en posición 5 o disustituidos con O en posiciones 3,5 o en posiciones 5,7.
Los compuestos según la fórmula general 4 se obtienen a partir de los epotilones A y B o de sus derivados protegidos con O en posición 3 y/o en posición 7 por ozonolisis y tratamiento en condiciones reductoras, p.ej. con sulfuro de dimetilo. Las cetonas en C-16 se pueden transformar a continuación, de acuerdo con procedimientos clásicos habituales para un experto en la especialidad, en oximas, hidrazonas o semicarbazonas. Ellas se transforman además, mediante una olefinación de Wittig, Wittig-Horner, Julia o Petersen, en olefinas en C-16 / C-17.
Por reducción del grupo ceto en C-16, p.ej. con un hidruro de aluminio o de boro, son obtenibles los derivados con hidroxi en posición de la fórmula general 5. Éstos, cuando los OH en posición 3 y los OH en posición 7 son provistos de correspondientes grupos protectores, pueden ser acilados o alquilados de una manera selectiva. La puesta en libertad de los grupos OH en posición 3 y OH en posición 7 se efectúa, p.ej. en el caso de O-formilo, con una mezcla de NH_{3} y MeOH, o en el caso de O-p-metoxi-bencilo, mediante DDQ.
Los compuestos de la fórmula general 7 se obtienen a partir de los epotilones A y B o de sus derivados protegidos en el OH en posición 3 o en el OH en posición 7 mediante hidrólisis en condiciones básicas, p. ej. con NaOH en el seno de MeOH o de una mezcla de MeOH y agua. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula general 7 se obtienen a partir de epotilón A ó B o de sus derivados protegidos en el OH en posición 3 o en el OH en posición 7 mediante una hidrólisis enzimática, en particular con esterasas o lipasas. El grupo carboxilo se puede transformar en un éster por alquilación con diazo-alcanos, después de haber protegido el grupo OH en posición 19.
Además, los compuestos de la fórmula 7 se pueden transformar en un compuesto de la fórmula 1 por lactonización de acuerdo con los métodos de Yamaguchi (con una mezcla de cloruro de tricloro-benzoílo y DMAP), de Corey (con una mezcla de aldritiol y trifenil-fosfina) o de Kellogg (con un ácido omega-bromo-carboxílico y carbonato de cesio). Métodos de trabajo oportunos se encuentran en las citas de
Inanaga y colaboradores en Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (1979) 1989;
Corey y Nicolaou en J. Am. Chem. Soc., 96 (1974) 5.614; y
Kruizinga y Kellogg en J. Am. Chem. Soc., 103 (1981) 5.183.
Para la preparación de los compuestos conformes al invento se puede partir también del epotilón C ó D, pudiéndose remitir acerca de la derivatización a los métodos de derivatización precedentemente descritos. En tal caso, se puede hidrogenar selectivamente el doble enlace en 12,13, por ejemplo catalíticamente o con una diimina; o se puede epoxidar, por ejemplo con dimetil-dioxirano o con un perácido; o se puede transformar en los di-halogenuros, di-pseudo-halogenuros o di-aziduros.
El invento se refiere además a agentes para la fitoprotección (protección de las plantas) en agricultura, silvicultura y/o jardinería, que constan de uno o varios de los derivados de epotilones precedentemente expuestos, o bien que constan de uno o varios de los derivados de epotilones precedentemente expuestos junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales.
Finalmente, el invento se refiere a agentes terapéuticos, que constan de uno o varios de los compuestos precedentemente expuestos, o de uno o varios de los compuestos precedentemente expuestos junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales. Estos agentes pueden mostrar en particular actividades citotóxicas y/o producir una supresión inmunitaria, y/o emplearse para la represión de tumores malignos, siendo utilizables de modo especialmente preferido como agentes citostáticos.
El invento se explica y describe con mayor detalle a continuación mediante la descripción de algunos Ejemplos de realización selectos.
Ejemplos Ejemplo 1
Compuesto 1a
20 mg (0,041 mmol) de epotilón A se disuelven en 1 ml de acetona, se mezclan con 50 \mul (0,649 mmol) de ácido trifluoro-acético y se agitan durante una noche a 50ºC. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano y acetona, 85: 15).
Rendimiento: 4 mg (19%) del Isómero I
\hskip1.9cm
4 mg (19%) del Isómero II
Isómero I
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 85: 15): 
\hskip0.5cm
0,46
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3440 (s, ancho, hombro), 2946 (s, hombro), 1734 (vs), 1686 (m), 1456 (m), 1375 (w), 1256 (s, hombro), 1190 (w, ancho, hombro), 1071 (m, hombro), 884 (w), 735 (w) cm^{-1} \end{minipage}
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 493 (43 [M-H_{2}O]^{+}), 394 (47), 306 (32), 206 (30), 181 (40), 166 (72), 139 (100), 113 (19), 71 (19), 57 (24), 43 (24).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{39}O_{6}NS calculado: 493,2498 para [M-H_{2}O]^{+}
encontrado: 493,2478
Isómero II
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 85: 15): 
\hskip0.5cm
0,22
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm}3484 (s, ancho, hombro), 2942 (vs, hombro), 1727 (vs), 1570 (w), 1456 (m), 1380 (m), 1265 (s), 1190 (w), 1069 (m), 975 (w), cm^{-1} \end{minipage}
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 493 (21 [M-H_{2}O]^{+}), 394 (12), 306 (46), 206 (37), 181 (63), 166 (99), 139 (100), 113 (21), 71 (23), 57 (33), 43 (28).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{39}O_{6}NS calculado: 493,2498 para [M-H_{2}O]^{+}
encontrado: 493,2475
Ejemplo 2
Compuesto 1b
55 mg (0,111 mmol) de epotilón A se disuelven en 0,5 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,8 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se reúne con un tampón de fosfato 1 N de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano y metanol, 90: 10).
Rendimiento: 19 mg (32%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y metanol, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,46
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3441 (s, ancho, hombro), 2948 (s, hombro), 1725 (vs, hombro), 1462 (m), 1381 (w), 1265 (m), 1154 (w), 972 (m, ancho, hombro) cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 210 (4,29), 248 (4,11) nm,
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 529 (13 [M^{+}]), 494 (10), 342 (38), 306 (23), 194 (32), 164 (100), 140 (31), 113 (15), 57 (16).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{40}O_{6}ClNS calculado: 529,2265 para [M^{+}]
encontrado: 529,2280
Ejemplo 3
Compuesto 1c
25 mg (0,047 mmol) de 12-cloro-13-hidroxi-epotilón A (1b) se disuelven en 1 ml de diclorometano, y se reúnen con 29 mg (0,235 mmol) de dimetilamino-piridina, 151 \mul (1,081 mmol) de trietil-amina y 20 \mul (0,517 mmol) de ácido fórmico al 98%. La mezcla de reacción se enfría con una mezcla de hielo y cloruro de sodio. Después de haber alcanzado los -15ºC, se añaden a la mezcla de reacción 40 \mul (0,423 mmol) de anhídrido de ácido acético y se agita durante 70 minutos a -15ºC. Toda vez que un cromatograma de capa fina no indica ninguna conversión total, se añaden a la mezcla de reacción otros 6 mg (0,047 mmol) de dimetilamino-piridina, 7 \mul (0,047 mmol) de trietil-amina, 2 \mul de ácido fórmico al 98% (0,047 mmol) y 4 \mul (0,047 mmol) de anhídrido de ácido acético, y se agita durante 60 minutos. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente, se reúne con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano y acetona, 90: 10).
Rendimiento: 5 mg (18%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,67
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3497 (w, ancho, hombro), 2940 (s, ancho, hombro), 1725 (vs), 1468 (m, ancho, hombro), 1379 (m), 1265 (s), 1253 (s), 1175 (vs), 972 (m, ancho, hombro), 737 (s), cm^{-1} \end{minipage}
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 613 (9 [M^{+}]), 567 (43) , 472 (63), 382 (23), 352 (21), 164 (100), 151 (33), 96 (31), 69 (17), 44 (26). \end{minipage}
Alta resolución: C_{29}H_{40}O_{9}NSCl calculado: 613,2112 para [M^{+}]
encontrado: 613,2131
Ejemplo 4
Compuesto 1d
10 mg (0,020 mmol) de epotilón B se disuelven en 0,5 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se reúne con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano y acetona, 85: 15).
Rendimiento: 1 mg (9%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 85: 15): 
\hskip0.5cm
0,38
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 543 (3 [M^{+}]), 507 (14), 320 (19), 234 (9), 194 (17), 182 (23), 164 (100), 140 (22), 113 (14), 71 (13).\end{minipage}
Alta resolución: C_{27}H_{42}O_{6}NSCl calculado: 543,2421 para [M^{+}]
encontrado: 543,2405
Ejemplo 5
Compuesto 2a
100 mg (0,203 mmol) de epotilón A se disuelven en 4 ml de una mezcla (1: 1) de tetrahidrofurano y un tampón de fosfato 1 M de pH 7, y se reúnen con hidruro de boro y sodio (150 mg = 3,965 mmol) hasta que el educto haya acabado de reaccionar totalmente según el cromatograma de capa fina. A continuación, se reúne con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía en gel de sílice (con el agente eluyente: desde una mezcla de diclorometano y acetona, 95: 5 - gradiente - hasta una mezcla de diclorometano y acetona, 85: 15).
Rendimiento: (20%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 75: 25: 
\hskip0.5cm
0,27
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3413 (s, ancho, hombro), 2965 (vs, hombro), 1734 (vs), 1458 (m, ancho, hombro), 1383 (m, hombro), 1264 (s, ancho, hombro), 1184 (m, ancho, hombro), 1059 (s, hombro), 966 (s), 885 (w), 737 (m), cm^{-1} \end{minipage}
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 495 (6[M^{+}]), 477 (8), 452 (12), 394 (9), 364 (16), 306 (49), 194 (19), 178 (35), 164 (100), 140 (40), 83 (21), 55 (27).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{41}O_{6}NS calculado: 495,2655 para [M^{+}]
encontrado: 495,2623
Ejemplo 6
Compuestos 3a-d (los a-d son estereoisómeros)
100 mg (0,203 mmol) de un epotilón se disuelven en 3 ml de piridina, se mezclan con 50 \mul (0,686 mmol) de cloruro de tionilo y se agitan durante 15 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se reúnen con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto y la separación de los cuatro estereoisómeros 3a-d se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de tolueno y metanol, 90: 10).
Compuesto 3a
Rendimiento: 4 mg (12%)
R_{f} (en una mezcla de tolueno y metanol, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,50
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 2961 (m, ancho, hombro), 1742 (vs), 1701 (vs), 1465 (m, hombro), 1389 (m, hombro), 1238 (s, ancho), 1210 (vs, hombro), 1011 (s, hombro), 957 (s, ancho, hombro), 808 (m, hombro), 768 (s, hombro), cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 210 (4,50), 248 (4,35) nm,
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 539 (40 [M^{+}]), 457 (22), 362 (16), 316 (27), 222 (30), 178 (30), 164 (100), 151 (43), 96 (38), 69 (29), 55 (28), 43 (20).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
Compuesto 3b
Rendimiento: 14 mg (13%)
R_{f} (en una mezcla de tolueno y metanol, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,44
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 2963 (m, ancho, hombro), 1740 (vs), 1703 (s), 1510 (w), 1464 (m, ancho, hombro), 1389 (m, hombro), 1240 (s, ancho, hombro), 1142 (m), 1076 (w), 1037 (w), 1003 (m), 945 (s, ancho, hombro), 806 (m, hombro), 775 (s), 737 (m), cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 211 (4,16), 250 (4,08) nm,
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 539 (27 [M^{+}]), 475 (17) , 322 (41), 306 (67), 222 (16), 206 (17), 194 (19), 178 (32), 164 (100), 151 (33), 125 (18), 113 (15), 96 (39), 81 (23), 64 (58), 57 (42), 41 (19).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
encontrado: 539,1998
Compuesto 3c
Rendimiento: 4 mg (4%)
R_{f} (en una mezcla de tolueno y metanol, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,38
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 539 (51 [M^{+}]), 322 (22), 306 (53), 222 (36), 178 (31), 164 (100), 151 (41), 96 (25), 81 (20), 69 (26), 55 (25), 41 (25).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
encontrado: 539,2001
Compuesto 3d
Rendimiento: 1 mg (1%)
R_{f} (en una mezcla de tolueno y metanol, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,33
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 539 (69 [M^{+}]), 322 (35), 306 (51), 222 (41), 178 (31), 164 (100), 151 (46), 96 (31), 81 (26), 69 (34), 55 (33), 41 (35).\end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
encontrado: 539,1997
Ejemplo 7
Compuesto 4a
10 mg (0,020 mmol) de epotilón A se disuelven en 2 ml de diclorometano, se enfrían a -70ºC y a continuación se tratan durante 5 minutos con ozono hasta obtener una débil coloración de azul. La mezcla de reacción resultante se reúne a continuación con 0,5 ml de sulfuro de dimetilo y se calienta a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se pone en libertad con respecto del disolvente y finalmente se purifica por medio de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano, acetona y metanol, 85: 10: 5).
Rendimiento: 5 mg (64%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano, acetona y metanol, 85: 10: 5): 
\hskip0.5cm
0,61
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3468, (s, ancho, hombro), 2947 (s, ancho, hombro), 1734 (vs, hombro), 1458 (w), 1380 (w), 1267 (w), 1157 (w), 1080 (w), 982 (w), cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 202 (3,53) nm,
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 398 (2 [M^{+}]), 380 (4) , 267 (14), 249 (17), 211 (20), 193 (26), 171 (34), 139 (34), 111 (40), 96 (100), 71 (48), 43 (50). \end{minipage}
Alta resolución: C_{21}H_{34}O_{7} calculado: 398,2305 para [M^{+}]
encontrado: 398,2295
Ejemplo 8
Compuesto 6a
10 mg (0,018 mmol) de 3,7-di-O-formil-epotilón A se disuelven en 1 ml de diclorometano, se mezclan con 27 \mul (0,180 mmol) de 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y se agitan a la temperatura ambiente durante 60 minutos.
Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con un tampón de dihidrógeno-fosfato de sodio 1 M de pH 4,5 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. Después de haber eliminado el disolvente, el producto bruto resultante se disuelve en 1 ml de metanol, se mezcla con 200 ml de una solución amoniacal de metanol (2 mmol de NH_{3}/ml de metanol) y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío.
Rendimiento: 4 mg (22%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 85: 15): 
\hskip0.5cm
0,46
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3445 (w, ancho, hombro), 2950 (vs, ancho, hombro), 1717 (vs, hombro), 1644 (w), 1466 (m, hombro), 1370 (m, hombro), 1267 (s, ancho, hombro), 1179 (s, hombro), 984 (s, hombro), 860 (w), 733 (m), cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 210 (4,16) nm,
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 475 (28 [M^{+}]), 380 (21), 322 (37), 318 (40), 304 (66), 178 (31), 166 (100), 151 (29), 140 (19), 96 (38), 81 (20), 57 (26). \end{minipage}
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{5}NS calculado: 475,2392 para [M^{+}]
encontrado: 475,2384
Ejemplo 9
Compuesto 6b
50 mg (0,091 mmol) de 3,7-di-O-formil-epotilón A se disuelven en 1 ml de diclorometano, se mezclan con 2 ml (0,013 mmol) de 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y se agitan a 90ºC durante 12 horas.
Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con un tampón de dihidrógeno-fosfato de sodio 1 M de pH 4,5 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto. La purificación del producto bruto se efectúa por medio de una cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano y acetona, 90: 10).
Rendimiento: 7 mg (15%)
Código de sustancia
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,62
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 2951 (m, ancho, hombro), 1723 (vs), 1644 (w, ancho, hombro), 1468 (w), 1377 (w), 1271 (m, ancho, hombro), 1179 (s), 987 (m, ancho, hombro), 735 (w, ancho, hombro), cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 210 (4,44) nm,
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 503 (68 [M^{+}]), 408 (58), 390 (32), 334 (25), 316 (34), 220 (21), 206 (27), 194 (20), 181 (33), 164 (100), 151 (34), 139 (28), 113 (20), 96 (82), 81 (33), 67 (24), 55 (26), 43 (22). \end{minipage}
Alta resolución: C_{27}H_{37}O_{6}NS calculado: 503,2342 para [M^{+}]
encontrado: 503,2303
Ejemplo 10
Compuesto 6c
5 mg (0,009 mmol) de 3,7-di-O-formil-epotilón se disuelven en 1 ml de metanol, se mezclan con 150 \mul de una solución amoniacal de metanol (2 mmol de NH_{3}/ml de metanol) y se agitan durante una noche a 50ºC.
Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de tolueno y metanol, 90: 10).
Rendimiento: 3 mg (67%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y acetona, 90: 10): 
\hskip0.5cm
0,55
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 2934 (s, ancho, hombro), 1719 (vs, ancho, hombro), 1641 (m), 1460 (m, hombro), 1372 (s, hombro), 1237 (vs, ancho, hombro), 1179 (s, hombro), 1020 (s), 963 (s, hombro), 737 (vs) cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 210 (4,33) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 517 (57 [M^{+}]), 422 (58), 318 (31), 194 (20), 181 (34), 166 (100), 151 (31), 96 (96), 81 (32), 69 (27), 55 (29), 43 (69). \end{minipage}
Alta resolución: C_{28}H_{39}O_{6}NS calculado: 517,2498 para [M^{+}]
encontrado: 517,2492
Ejemplo 11
Compuesto 7a
20 mg (0,041 mmol) de un epotilón se disuelven en 0,5 ml de metanol, se mezclan con 0,5 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio y se agitan a la temperatura ambiente durante 5 minutos.
Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se ponen en libertad con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa en capas (agente eluyente: mezcla de diclorometano y metanol, 85: 15).
Rendimiento: 11 mg (52%)
R_{f} (en una mezcla de diclorometano y metanol, 85: 15): 
\hskip0.5cm
0,92
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3438 (s, ancho, hombro), 2971 (vs, ancho, hombro), 1703 (vs), 1507 (m), 1460 (s, hombro), 1383 (m, hombro), 1254 (w), 1190 (w, ancho, hombro), 1011 (w, ancho, hombro), 866 (w, ancho), 729 (s) cm^{-1} \end{minipage}
MS (20/70 eV): m/e (%) = \begin{minipage}[t]{115mm} 423 (0,1 [M^{+}]), 323 (4), 168 (89), 140 (100), 85 (31), 57 (67). \end{minipage}
Alta resolución: C_{23}H_{37}O_{4}NS calculado: 423,2443 para [M^{+}]
encontrado: 423,2410
Ejemplo 12
Compuesto 7b
5 mg (0,009 mmol) de 7-O-acetil-epotilón se disuelven en 1 ml de metanol, se mezclan con 200 \mul de una solución amoniacal de metanol (2 mmol) de NH_{3}/ ml de metanol) y se agitan a 50ºC durante dos días. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa de capas (agente eluyente: mezcla de tolueno y metanol 90: 10).
Rendimiento: 3 mg (59%)
R_{f}(mezcla de diclorometano y metanol, 90:10): 
\hskip0.5cm
0,63
IR (película): ny = \begin{minipage}[t]{115mm} 3441 (m, ancho, hombro), 2946 (s, hombro), 1732 (vs) 1600 (w), 1451 (m), 1375 (m), 1246 (s, ancho, hombro), 1013 (m, ancho, hombro) cm^{-1} \end{minipage}
UV (metanol): lambda_{máx} (log épsilon) = 211 (3,75), 247 (3,59) nm,
MS 20/70 eV): m/e (%): \begin{minipage}[t]{115mm} 567 (1 [M^{+}]), 465 (4), 422 (7), 388 (5), 194 (5), 182 (7), 168 (65), 164 (17), 140 (100), 97 (10), 71 (22), 43 (27).\end{minipage}
Alta resolución: C_{29}H_{45}O_{8}NS calculado: 567,2866 para [M^{+}]
encontrado: 567,2849
Ejemplo 13
50 mg de epotilón A se disuelven en 20 \mul de dimetil-sulfóxido y se diluyen con 30 ml de un tampón de fosfato (de pH 7,1, 30 mM). Después de haber añadido 5 mg de la esterasa de hígado porcino (de la entidad Boehringer Mannheim) se agita a 30ºC durante 2 días. Se acidifica con HCl 2 N a un pH de 5 y se extrae el ácido epotilónico 7 con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. Rendimiento: 48 mg (96%).
Ejemplo 14
48 mg del ácido epotilónico 7 se disuelven en 6 ml de THF absoluto y mediando agitación se reúnen con 40 \mul de trietil-amina y 16 \mul de cloruro de 2,4,6-tricloro-benzoílo. Después de 15 min se separa del precipitado por filtración y en el transcurso de 15 min se añade gota a gota, mediando rápida agitación, a una solución hirviendo de 20 mg de 4-dimetilamino-piridina en 200 ml de tolueno. Después de 10 min adicionales, se concentra por evaporación en vacío y el residuo se reparte entre acetato de etilo y un tampón de citrato (de pH 4). El residuo de la concentración por evaporación de la fase orgánica proporciona, después de separación por una HPLC preparativa, 15 mg de epotilón A.
Ejemplo 15 Epotilones C y D como compuestos de partida
A. La cepa de producción y las condiciones de cultivación son correspondientes a la patente de base de los epotilones.
B. Producción con DSM 6773
75 l de un cultivo se hacen crecer como se describe en la patente de base y se utilizan para la inoculación de un fermentador de producción con 700 l de un medio de producción a base de 0,8% de un almidón, 0,2% de glucosa, 0,2% de harina de soja, 0,2% de un extracto de levadura, 0,1% de CaCl_{2} x 2H_{2}O, 0,1% de MgSO_{4} x 7H_{2}O, 8 mg/l de Fe-EDTA, pH = 7,4, y opcionalmente 15 l de la resina adsorbente Amberlite XAD-16. La fermentación dura 7 - 10 días a 30ºC, la aireación se efectúa con 2 m^{3} de aire/h. Por regulación del número de revoluciones, el pO_{2} se mantiene en un 30%.
C. Aislamiento
La resina adsorbente se separa del cultivo con un filtro de tratamiento de 0,7 m^{2} y malla 100, y por lavado con 3 volúmenes de lecho de una mezcla de agua y metanol 2: 1 se libera de sustancias acompañantes polares. Por elución con 4 volúmenes de lecho de metanol, se obtiene un extracto bruto, que se concentra por evaporación en vacío hasta la aparición de la fase de agua. Ésta se extrae tres veces con el mismo volumen de acetato de etilo. La concentración por evaporación de la fase orgánica proporciona 240 g de un extracto bruto, que se reparte entre metanol y heptano, a fin de separar las sustancias acompañantes lipófilas. A partir de la fase de metanol se obtienen, mediante concentración por evaporación en vacío, 180 g de un material refinado, que se fracciona en tres porciones a través de Sephadex LH-20 (columna de 20 x 100 cm, con 20 ml/min de metanol). Los epotilones están contenidos en la fracción, en total de 72 g, eluida con unos tiempos de retención de 240 - 300 min. Para la separación de los epotilones, se cromatografía en tres porciones de presencia de Lichrosorb RP-18 (15 \mum, columna de 10 x 40 cm, agente eluyente 180 ml/min con una mezcla de metanol y agua 65:35). Después de los epotilones A y B se eluyen con R_{t} = 90-95 min el epotilón C y con R_{t} = 100-110 min el epotilón D, y después de haber concentrado por evaporación en vacío se obtienen como aceites incoloros en un rendimiento en cada caso de 0,3 g.
D. Propiedades físicas
6
Epotilón C 
\hskip0.5cm
R = H
Epotilón D 
\hskip0.5cm
R = CH_{3} Epotilón C
C_{26}H_{39}NO_{5}S [477]
ESI-MS (espectro de masas con ionización por proyección de electrones: (iones positivos): 478,5 para [M+H]^{+}
Para ^{1}H y ^{13}C véase la Tabla de NMR (resonancia magnética nuclear)
DC (cromatografía de capa fina): R_{f} = 0,82
Hoja de aluminio para DC: DC-Alufolie 60 F 254 Merck,
Agente eluyente: mezcla de diclorometano y metanol = 9:1.
Detección: Extinción de UV a 254 nm. Rociado con un reactivo de vainillina y ácido sulfúrico, coloración de
gris azulado al calentar a 120ºC.
HPLC (cromatografía de líquido de alto rendimiento): R_{t} = 11,5 min
Columna: Nucleosil 100 C-18 7 \mum, 125 x 4 mm
Agente eluyente: mezcla de metanol y agua = 65: 35
Caudal: 1 ml/min
Detección: con un conjunto de diodos
Epotilón D
C_{27}H_{41}NO_{5}S [491]
ESI-MS: (iones positivos): 492,5 para [M+H]^{+}
Para ^{1}H y ^{13}C véase la Tabla de NMR
DC: R_{f} = 0,82
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, agente eluyente: mezcla de diclorometano y metanol = 9:1
Detección: Extinción de UV a 254 nm. Rociado con un reactivo de vainillina y ácido sulfúrico, coloración de
gris azulado al calentar a 120ºC.
HPLC: R_{t} = 15,3 min
Columna: Nucleosil 100 C-18 7 \mum, 125 x 4 mm
Agente eluyente: mezcla de metanol y agua = 65:35
Caudal: 1 ml/min
Detección: con un conjunto de diodos.
TABLA Datos de ^{1}H- y ^{13}C-NMR de epotilón C y epotilón D en [D_{6}]DMSO a 300 MHz
7
Ejemplo 15 Epotilón A y 12,13-bis-epi-epotilón A a partir de epotilón C
50 mg de epotilón A se disuelven en 1,5 ml de acetona, y se mezclan con 1,5 ml de una solución 0,07 molar de dimetil-dioxirano en acetona. Después de haber reposado durante 6 horas a la temperatura ambiente, se concentra por evaporación en vacío y se separa por HPLC preparativa en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: mezcla de metil-terc.butil-éter, éter de petróleo y metanol 33:66:1).
\newpage
Rendimiento
25 mg de epotilón A, R_{t}= 3,5 min (HPLC analítica, 7 \mum, columna de 4 x 250 mm, agente eluyente, véase más arriba, caudal 1,5 ml/min)
y
20 mg de 12,13-bisepi-epotilón A, R_{t}= 3,7 min, ESI (iones positivos)
\hskip3cm
m/z = 494 [M+H]^{+} 
\hskip3cm
^{1}H-NMR en [D_{4}] metanol, señales seleccionadas: 
\hskip3cm
delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12-H), 3,16 (13-H), 5,54 (15-H), 6,69 (17-H), 1,20 (22- {}\hskip3,5cm H), 1,45 (23-H).
8
12,13-bisepi-epotilón A R = H

Claims (11)

1. Derivado de epotilón de la fórmula 1
9
significando
R = H o alquilo C_{1-4};
R^{1}, R^{2} = H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo, tri-alquil C_{1-4}-sililo, bencilo o fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno; y realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; y
formando Y y Z uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.
2. Derivado de epotilón de la fórmula 2
10
significando
R = H, alquilo C_{1-4};
R^{1}, R^{2}, R^{3} = H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo, tri-alquil C_{1-4}-sililo, bencilo o fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno; realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; y poseyendo Y y Z los significados de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Derivado de epotilón de la fórmula 4
11
significando
R = H, alquilo C_{1-4};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}= H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo, tri-alquil C_{1-4}-sililo, bencilo o fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno; realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados;
significando X oxígeno, NOR^{3}, N-NR^{4}R^{5} y N-NHCONR^{4}R^{5}, teniendo los radicales
R^{3} hasta R^{5} los significados antes indicados, y pudiendo
R^{4} y R^{5} también formar en común un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono; y poseyendo Y y Z los significados de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Derivado de epotilón de la fórmula 5
12
significando
R = H, alquilo C_{1-4};
R^{1}, R^{2} = H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo, tri-alquil C_{1-4}-sililo, bencilo o fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno; y realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; significando
X hidrógeno, alquilo C_{1-18}, acilo C_{1-18}, bencilo, benzoílo y cinamoílo, y poseyendo
Y y Z los significados de acuerdo con la reivindicación 1.
5. Derivado de epotilón de la fórmula 7
13
significando
R = H, alquilo C_{1-4};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} = H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo, tri-alquil C_{1-4}-sililo, bencilo o fenilo; bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno; y realizándose, en el caso de los grupos alquilo y acilo contenidos en los radicales, que se trata de radicales lineales o ramificados; y siendo
Y y Z o bien y representando en cada caso hidrógeno, un halógeno, un pseudo- halógeno, OH, O-acilo (C_{1-6}), O-alquilo (C_{1-6}) ó O-benzoílo.
6. Procedimiento para la preparación de un derivado de epotilón de la fórmula7 según la reivindicación 5, caracterizado porque un epotilón de los tipos A y/o B o un derivado protegido en el OH en posición 3 de los mismos y/o un derivado protegido en el OH en posición 7 de los mismos,
(a)
se hidroliza enzimáticamente, en particular con una esterasa o lipasa, o
(b)
se hidroliza en un medio alcalino, en particular con hidróxido de sodio en el seno de una mezcla de metanol y agua, y el derivado de epotilón de la fórmula 7 se obtiene y aísla.
7. Procedimiento para la preparación de un derivado de epotilón de la fórmula 1 según la reivindicación 1, caracterizado porque un derivado de epotilón de la fórmula 7 según la reivindicación 5 o como producto del procedimiento según la reivindicación 6, se lactoniza
(a) de acuerdo con el método de Yamaguchi, o
(b) de acuerdo con el método de Corey, o
(c) de acuerdo con el método de Kellogg,
y se transforma en el derivado de epotilón de la fórmula 1 y este producto de transformación se aísla.
8. Procedimiento para la preparación de epotilón A y/o 12,13-bisepi-epotilón A, caracterizado porque el epotilón C se epoxida, en particular con dimetil- dioxirano o con un perácido.
9. Procedimiento para la preparación de epotilón B y/o 12,13-bisepi-epotilón B, caracterizado porque el epotilón D se epoxida, en particular con dimetil-dioxirano o con un perácido.
10. Agente para la fitoprotección en la agricultura y silvicultura y/o en la jardinería, que consta de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, o de uno o varios de estos compuestos junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales.
11. Agente terapéutico, en particular para su empleo como agente citostático, que consta de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, o de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 junto con uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales.
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