JPS6072882A - 新規アイラントン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野及び構成 本発明は下記一般式（１）及び（Ｉ′）で表わされる新
規なアイラントン誘導体及びそれらの製造法に関する。

　以下オ（白 又は ■？ 〔式中、Ｒ４ｉ’ｊ低級アルキルアシル基又はベンゾイ
ル基を示し、Ｒ２は安息香酸残基、炭素数８〜２１のｐ
−アルキル安息香酸残基、炭素数６〜１９の２−メチル
飽和脂肪酸残基、炭素数４〜１９の２−メチル−２−不
飽和脂肪酸残基、３．４−ジメチル−４−メトキシエト
キシメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ジメ
チル−４−メトキシメチルオキシ−２−ペンテンＨ残Ｍ
、３　、４−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン
酸残基、炭素数９〜１９の３．４−ツメチル−４−アシ
ロキシ−２−ペンテン酸残基、炭素数８〜２１の３　、
４　、４−　トＩＪメチルー２−不飽和脂肪酸残基、Ｎ
−アシル−ＤＬ−アラニン残基（アシル塙の炭素数２〜
１２）、Ｎ−メチル−Ｎ−アシル−ＤＬ−アラニン残基
（アシル基の炭素数２〜１２）、トランス桂皮酸残基、
炭素数１〜１８のは鎖アルキルカルバミン酸残基、メト
キシメチル基、又ハメトキシエトキシメチル基を示し、
Ｒ３は安息香酸残基、炭素数８〜２１のｐ−アルキル安
息香酸残基、炭素数ｌ〜１２の２−メチル飽和脂肪酸残
基、炭素数４〜１９の２−メチル−２−不飽和脂肪酸残
基、３．４−ジメチル−４−メトキシエトキシメチルオ
キシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ジメチル−４−メ
トキシメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ジ
メチル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン酸残基、炭素数
９〜１９の３．４−ツメチル−４−アシロキシ−２−ペ
ンテン酸残基、炭素数８〜２１の３．４．４−１リメチ
ル−２−不飽和脂肪酸残基、Ｎ−メチル−Ｎ−アシル−
ＤＬ−アラニン残基（アシル基の炭素数２〜１２）、ト
ランス桂皮酸残基、メトキシメチル基、又はメトキシエ
トキシメチル基を示す。〕 発明の概要説明 天然物や天然物由来の化合物の抗腫瘍効果については従
来から種々試験されており、その中でいくつかのものは
制癌剤として実用に供されているが、これらを制癌剤と
して適用する場合、効力。

毒性等の諸点でいずれも一長一短があシ、未だ満足と百
えるものは存在しないのが現状である。

これら抗腫瘍作用を有する天然物として、旧くカラエチ
オビアにおいて癌の治療に用いられていたニガキ科植物
＋　Ｂｒｕｃｃａ　ａｎｔｉｄｙｓｅｎｔｅｒｌｃａＭ
ｌｌｌｌの有効成分プルセアンテン（Ｂｒｕｃｅａｎｔ
ｌｎ）が下記式（Ｘｌｌ）の化合物であることが確認さ
れた（　Ｋｕｐｃｈａｎ等、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
＋　３８　、１７８（１９７３）：米国特許第３９６９
３６９号、英国特許第１４４００９４号）。

Ｈ この確認を契機として同−植物及び同属植物中よシプル
セアンタリン、プルセインＢ、ジヒドロブルセアンテン
、ブルセインＤ、Ｅ、プルセオサイドＡ、デヒドロアイ
ランテノン、グラウカルビノンなどの天然又はそれらよ
り誘導されたクアシノイド系化合物が明らかにされその
制癌作用も試験されている（以上、上掲誌の他Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、＋４０．６４８（１９７５）、同誌並、
６５４（１９７５）。

同誌４６．１１．３８（１９８１）　、　Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍ、５ｃｌ−＋　６８　。

８８３（１９７９）。

しかし、これらクアシノイド系化合物は抗腫瘍作用は一
応認められるとしても、毒性、効力の点において、制癌
剤としての使用は未だ充分ではなかった。

本発明者らも従来からニガキ科、シンツユ（押倒）（又
はニワウルシ）　（Ａｉｌａｎｔｈｕｓ　ａｌｔｉｓｓ
ｌｍａ。

８ｗｔｎｇｌｅ＋　ｓｌｍａｒｕｂａｃｅａｅ　）の植
物体中に含まれるトリテルペンである下記式（■）の化
合物アイラントン Ｈ に着目し、その種々の誘導体を合成して薬理テストを行
なった結果、前記式（Ｉ′）で表わされる新規なアイラ
ントン誘導体が顕著な抗腫瘍作用を有することを見出し
た。

本発明に係る前記式（Ｉ）又は（■′）の新規外アイラ
ントン誘導体は上記式（■）のアイラントンを出発原料
として、例えば以下の工程によシ製造することができる
。

以下余白 （工Ｊ） （１・ （１６） 上記各式において、Ｒ，、Ｆ、２及びＲ３は前記定義の
通シである。なお、化合物（１）又は（１′）の原料で
ある１５β−ヒドロキシアイラントン−トリアセテート
の具体的な製造方法は特開昭５８−５２２８３号公部、
同５８−１３５８７８号公報に具体的に示されている。

また、前記式（１）又は（Ｉ（肛おいて、１５位が３．
４−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン酸残基も
しくは３．４−ジメチル−４−アシロキシ−２−ペンテ
ン酸残基の場合には上記化合物（ＩＩ）から次の工程で
合成することができる。

以下余白 １ｃ１１ （ｌｏ） 国 υ 田 閑 ○ 国 し 上記各式においてＲ１は前記定義の通りであシ、Ｒ′２
は炭素数２〜１２の直鎖飽和脂肪酸残基を示し、Ｒ／は
氷菓原子又は炭素数２〜１２０直鎖飽和脂肪酸残基金示
す。

以下余白 即ち、シンジーよシ常法によシ抽出、単雑したアイラン
トン（鴇を、例えば無水酢酸、アセチルクロライド、ベ
ンゾイルクロライド、クロロアセチルクロライドのよう
なアシル化剤を用いて常法によりアシル化して、１，１
２．２０−トリアジル化合動部）を製造する。この反応
はアイラントン（■中の遊離水酸基を次工程以後の還元
、脱水、酸化工程などにおける反応試薬から実質的に保
護するためのものであシ、従って任意のアシル化剤を使
用することができるが、一般には前記した例示の慣用の
アシル化剤を使用するのが有利である。

このアシル化工程において１１位のへミアセタール基が
開裂して２０位がアシル化される。

次いで、アシル基で保護されたトリアジル化合動部）を
例えば水素化ホウ素す）　ＩＪウム、水素化ホウ素リチ
ウムのような選択的還元試薬で還元して、１６位のケト
ン基のみを還元し、第二級アルコール（資）に転化せし
める。この際生成する化合物（ト）は当然立体異性体の
混合物であり、これをオキシ塩化リン、五酸化リンなど
の脱水剤で処理することによシ、対応する１５位及び１
６位の間に二重結合の入った化合物■が得られる。この
化合物閃を、更に例えばＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−
オキシド及び四酸化オスミウム、又は四酸化オスミウム
単独で酸化することにより、対応する１５゜１６一ジヒ
Ｐロキシ化合物（至）が得られる。

次に、この化合物（至）を例えば酸化銀のような酸化剤
を用いて緩和に酸化すると、１６−ケトン化合物（ＩＩ
）が得られる。このケトン化合物（ＩＩ）は、その１５
位の水酸基を、安息香酸、ｐ−アルキル安息香酸、２−
メチル飽和脂肪酸、２−メチル−２−不飽和脂肪酸、３
，４−ジメチル−４−メトキシエトキシメチルオキシ−
２−ペンテン酸、３，４−ジメチル−４−メトキシメチ
ルオキシ−２−ペンテン酸、３．４．４−）ジメチル−
２−不飽和脂肪酸、Ｎ−アシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−
メチル−Ｎ−アシル−ＤＬ−アラニン、式 の化合物、式 化合物、若しくはトランス桂皮酸でアシル化するか、１
５位の水酸基に直鎖アルキルイソシアネートを付加せし
めるか、又は１５位の水酸基をクロロメチルエーテルも
しくはクロロメチルメトキシエチルエーテルでエーテル
化することにより一般式（１）で表されるアイラントン
誘導体を製造することができる。

１６−ケト化合物（Ｉｆ）に対し前述したカルボン酸の
酸クロリド、酸無水物をトリエチルアミン、ピリジン等
の弱塩基を用い、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの塩基を用いアシル化するか又は前述したカルボ
ン酸と１−エチル−２−フルオロピリジニウムテトラフ
ルオロがレート、又ハエ−メチル−２−フルオロピリジ
ニウムトシレート又は１−メチル−２−クロロピリジニ
ウムトシレートとフッ化セシウム、ジメチルアミノビリ
ジンによりアシル化するか、カルボン酸と１．．１’−
カルボニルジイミダゾールによるアシル化により前述し
たカルデン酸残基を有する新規なアイシントン誘導体（
１）は得られる。

さらにアルキルイソシアナートとトリエチルアミンによ
るインシアナートの付加によシカルパミン酸残基を有す
る新規なアイラントン誘導体（Ｉ）が、クロロメチルメ
チルエーテル、クロロメチルメトキシエチルエーテルと
トリアルキルアミンによりエーテル基を有する新規なア
イシントン誘導体（Ｉ）が得られる。

新規なアイラントン誘導体（１）は比較的緩和な加水分
解条件で加水分解することにより、これも新規なアイラ
ントン誘導体（Ｉ′）にすることができる。この加水分
解反応をあまシ強い条件で実施すると１５位のエステル
基自体も加水分解されるので苛酷な加水分解条件は避け
なければならない。緩和な加水分解手段としては、例え
ばアルカリ金属アルコキサイドの希釈アルコール溶液で
反応させるのが好ましい。

式（Ｉ）又は（１′）の１５位が３，４−ジメチル−４
−ヒドロキシ−２−被ンテン酸残基又は３，４−ジメチ
ル−４−アシロキシ−２−ペンテン酸残基である場合に
は、本発明に係るアイラントン誘導体はまた次のように
して合成することができる。

即ち、先ず前記のようにして合成したケトン化合物（Ｉ
ｎを別途合成した３、４−ジメチル−４−メトキシエト
キシメチルオキシ−２−ペンテン酸、１−エチル−２−
フルオロビリジニラムチトラフ／ｌ／　オＣ１ｌ　ｙｌ
？レー）１−ｊ：１−メチル−２−フルオロピリジニウ
ムトシレート又は１−メチル−２−クロロピリジニウム
トシレート、フッ化セシウム及ヒ４−ジメチルアミノピ
リジンによジアシル化することによシ前記式（ト）の化
合物を得ることができ、この化合物（ｌｕｌｌは例えば
塩化メチレン中で臭化亜鉛と反応させることによシ、前
記式（財）の化合物とすることができる。そして式（財
）の化合物は、更に、炭素数２〜１２の直鎖飽和脂肪酸
の酸無水物、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノ
ピリジンによジアシル化して式（Ｖｌの化合物とするこ
とができる。

このようにしてアシル化された式（■の化合物又はアシ
ル化前の式（財）の化合物は前記した化合物（１）→化
合物（■′）の加水分解条件で選択的に脱アシル化して
式Ｍの化合物を得ることができる。

本発明に係る新規なアイラントン誘導体（１）又は（Ｉ
′）の置換基Ｒ２又はＲ３としては、例えば、安息香酸
残基、ｐ−メチル安息香酸残基、ｐ−エチル安息香酸残
基、ｐ−プロピル安息香酸残基、ｐ−ブチル安息香酸残
基、ｐ−ペンチル安息香酸残基、ｐ−ヘキシル安息香酸
残基、ｐ−へブチル安息香酸残基、ｐ−オクチル安息香
酸残基、ｐ−ノニル安息香酸残基、ｐ−デシル安息香酸
残基、ｐ−ウンデシル安息香酸残基、ｐ−ドデシル安息
香酸残基、ｐ−トリデシル安息香酸残基、ｐ−テトラデ
シル安息香酸残基、２−メチル−２−ゾロペン酸残基、
２−メチル−２−ブテン酸（チグリン酸）残基、２−メ
チル−２−ペンテン酸残基、２−メチル−２−ヘキセン
酸残基、２−メチル−２−ヘプテン酸残基、２−メチル
−２−オクテン酸残基、２−メチル−２−ノネン酸残基
、２−メチル−２−デセン酸残基、２−メチル−２−ウ
ンデセン酸残基、２−メチル−２−ドデセン酸残基、２
−メチル−２−トリデセン酸残基、２−メチル−２−テ
トラデセン酸残基、２−メチル−２−ペンタデセン酸残
基、２−メチル−２−へキサデセン酸残基、２−メチル
−２−へブタデセン酸残基、２−メチル−２−オクタデ
セン酸残基、２−メチルペンタン酸残基、２−メチルヘ
キサン酸残基、２−メチルへブタン酸残基、２−メチル
オクタン酸残基、２−メチルノナン酸残基、２−メチル
デカン酸残基、２−メチルウンデカン酸残基、２−メチ
ルドデカン酸残基、２−メチルトリデカン酸残基、２−
メチルテトラデカン酸残基、２−メチルペンタデカン酸
残基、２−メチルへキサデカン酸残基、２−メチルヘプ
タデカン酸残基、２−メチルオクタデカン酸残基、３，
４−ジメチル−４−メトキシエトキシメチルオキシ−２
−ペンテン酸残基、３．４−ジメチル−４−メトキシメ
チルオキシ−２−ヘンテン酸残基、３．４−ジメチル−
４−ヒＰワキシー２−ペンテン酸残基、３，４−ジメチ
ル−４−アセトキシ−２−ペンテン酸残基、３　。

４−ジメチル−４−プロピオニルオキシ−２−ペンテン
酸残基、３．４−ジメチル−４ブタノイルオキシ−２−
ペンテン酸残基、３，４−ツメチル−４−ペンタノイル
オキシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ジメチル−４−
ヘキサノイルオキシ−２−にンテン酸残基、３．４−ジ
メチル−４−ヘプタノイルオキシ−２−ペンテン酸残基
、３．４−ジメチル−４−オクタノイルオキシ−２−ペ
ンテン酸残基、３，４−ジメチル−４−ノナノイルオキ
シ−２−ペンテン酸残基、３，４−ジメチル−４−デカ
ノイルオキシ−２−ペンテン酸残基、３゜４−ジメチル
−４−ウンデカノイルオキシ−２−ペンテン酸残基、３
．４−４ジメチル−４−）Ｓデカソイルオキシ−２−ペ
ンテン酸残基、３．４．４−トリメチル−２−ペンテン
酸残基、３．４．４−トリメチル−２−ヘキセン酸残基
、３，４．４−トリメチル−２−ヘプテン酸残基、３，
４．４−トリメチル−２−オクテン酸残基、３．４．４
−トリメチル−２−ノネン酸残基、３．４．４−トリメ
チル−２−デセン酸残基、３，４．４−）ジメチル−２
−ウンデセン酸残基、３，４．４−トリメチル−２−ド
デセン酸残基、３，４．４−トリメチル−２−トリデセ
ン酸残基、３，４．４−トリメチル−２−テトラデセン
酸残基、３，４゜４−トリメチル−２−−（′ンタデセ
ン酸残基、３゜４　、４−　トＩＪメチル−２−へキサ
デセン酸残基、３．４．４−）ジメチル−２−へシタデ
セン酸残基、３．４．４−）リメ千ルー２−オクタデセ
ン酸残基、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−ＤＬ−アラニン
ｈ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル−ＤＬ−７ラニン
残基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブタノイル−ＤＬ−アラニン残
基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンタノイル−ＤＬ−アラニン残
基、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキサノイル−ＤＬ−アラニン残
基、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプタノイル−ＤＬ−アラニン残
基、Ｎ−メチル−Ｎ−オクタノイル−ＤＬ−アラニン残
基、Ｎ−メチル−Ｎ−ノナノイル−ＤＬ−アラニン残基
、Ｎ−メチル−Ｎ−デカノイル−ＤＬ−アラニン残基、
Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデカノイル−ＤＬ−アラニン’Ｉ
Ｉ、Ｎ−メチル−Ｎ−１’デカノイル−ＤＬ−アラニン
残基、３．５−ジメチル−２−ヘキセン酸残基、３・６
−シメチルー２−ヘプテン酸残＆、３．７−ジメ千ルー
２−オクテン酸残基、３．８−ジメチル−２−ノネン酸
残基、３，９−ジメチル−２−デセン酸残基、３．１０
−ジメチル−２−ウンデセン酸残基、３．１１−ジメチ
ル−２−ドデカン酸残基、３．１２−ジメチル−２−ト
リデセン酸残基、３．１３−ジメチル−２−テトラデセ
ン酸残基、３．１４−ジメチル−２−インタデセン酸残
基、３．１５−ジメチル−２−へキサデセン酸残基、３
．１６−シメチルー２−へブタデセン酸残基、３．１７
−シメチルー２−オクタデセン酸残基、３−メチル−２
，５−へキサジエン酸残基、３−メ メチル−２，６−へシタジエン酸残基、３−メチル−２
，７−オクタジエン酸残基、３−メチル−２，８−ノナ
ジェン酸残基、３−メチル−２，９−デカジエン酸残基
、３−メチル−２，１０−ウンデカジエン酸残基、３−
メチル−２，１１−ド（？０）７０１ デカジエン酸残基、３−メチル−２、１２−）　ＩＪデ
カジエン酸残基、３−メチル−２，１３−テトラデカジ
エン酸残基、３−メチル−２，１４−−！ンタデカジエ
ン酸残基、３−メ−ｆｆｉｖ−２ｊ　１５−ヘキサデカ
ジエン酸残基、３−メチル−２，１６−へブタデカジエ
ン酸残基、３−メチル−２゜１７−オクタデカジエン酸
残基、トランス−桂皮酸残基、メトキシメチル基、メト
キシエトキシメチル基などが例示される。

さらに本発明化合物（１）における置換基Ｒ２は、例え
ば、Ｎ−アセチル−ＤＬ−アラニン残基、Ｎ−プロピオ
ニル−ＤＬ−アラニン残基、Ｎ−ブタノイル−ＤＬ−ア
ラニン残基、Ｎ−ペンタノイル−ＤＬ−アラニン残基、
Ｎ−ヘキサノイル−ＤＬ−アラニア残基、Ｎ−ヘプタノ
イル−ＤＬ−アラニン残基、Ｎ−オクタノイル−ＤＬ−
アラニン残基、Ｎ−ノナノイル−ＤＬ−アラニン残基、
Ｎ−デカノイル−ＤＬ−アラニン残基、Ｎ−ウンデカノ
イル−ＤＬ−アラニン残基、Ｎ−ドデカノイル−ＤＬ−
アラニン残基、メチルカルバミン酸残基、エチルカルバ
ミン酸残基、（３１） プロピルカルバミン酸残基、ブチルカルバミン酸残基、
ヘプチルカルバミン酸残基、ヘキシルカルバミン酸残基
、ヘプチルカルバミン酸残基、オクチルカルバミン酸残
基、ノニルカルバミン酸残基、デシルカルバミン酸残基
、ウンデシルカルバミン酸残基、Ｐデシルカルバミン酸
残基、トリデシルｆＪ　／Ｉ／　ハＳン酸残基、テトラ
デシルカルバミン酸残基、ペンタデシルカルバミン酸残
基、ヘプタデシルカルバミン酸残基、ヘプタデシルカル
バミン酸残基、ヘプタデシルカルバミン酸残基、ヘプタ
デシルカルバミン酸残基、オクタデシルカルバミン酸残
基などが例示される。

実施例 以下に本発明の詳細な説明するが本発明の技術的範囲を
これらの実施例に限定するものでないことはいうまでも
ない。

１５β−ヒドロキシアイラントントリアセテ−）　５１
８ｍ９ｃ　１．０　ミリモル）と常法に従い合成したカ
ルボン酸の酸クロライド（３，０当量）を無水塩化メチ
レン２０ｍ１に溶かし、それにトリエチルアミン３０３
Ｔｎ９（３，０当量）を加え、室温で６時間攪拌した。

減圧下溶媒を留去後、得られた残油な、メルク社製シリ
カダル［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０（７０−２３０ｍｅ
ｓｈ）］７０．Ｐを充填したカラムに吸着させ、ベンゼ
ン：酢酸エチル−１：４の混液で溶出し、減圧下溶媒を
留去したところ、無色粉末として頭記の化合物が得られ
た。

表−１に上述の製法によシ合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

以下余白 実施例２：本発明化合物Ｉｌ〕（１５β−ヒト１５β−
ヒドロキシアイラントントリアセテ−）　６００ｍ９（
１，１６ミリモル）と常法に従込、合；成したカルボン
酸の酸クロライド（２，７当量）を無水塩化メチレン５
９ｍ１にとかし、それに無水炭酸カリウム１．６ｇ（１
０当量）を加え、−晩室温で攪拌した。飽和炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液を加え、３分間攪拌後、塩化メチレ
ンで４回抽出した。

塩化メチレン層を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。この溶媒層を減圧下に濃縮すると油
状物が残留した。この残留物をメルク社製シリカゲル［
Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　６０　（２３０−４００ｍｅｓｈ
、））２９０ゴを充填したカラムに吸着させた後、ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１の混液で、窒素ガス加圧下に
溶出し、溶媒を減圧下留去したところ、無色粉末として
頭記の化合物が得られた・ 表−２に上述の製法によシ合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

以下ｇＺ白 表−２つづき 実施例３：本発明化合物ＣＩ）（１５β−ヒトカル？ン
酸（３，２ミリモル、１．６当量）、１−エチル−２−
フルオローヒリジニウムテトラフルオロポレート８０９
■（３，８ミリモル、１０ｇ当量）を塩化メチレン１０
ｍ１に溶かし、フッ化セシウム１．７４１１（１１ミリ
モル、５．７当量）を加え室温で３０分攪拌した。

一方、１５β−ヒＰロキシアイラントントリアセテート
１．０３６ｇ（２ミリモル）を塩化メチレン２ｍｌにと
かす。その溶液に上述の溶液の上澄液を加え、次いでフ
ッ化セシウム１．７４Ｆ（ＩＩミリモル、５．７当量）
、４−ジメチルアミノピリジン１００”９を加え、室温
で３時間攪拌した。

この溶液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、この溶媒層を減圧下に濃縮
したところ、油状物が残留した。この残留物をメルク社
製シリカダル（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０　（２３０〜４
００メツシー））ｉｏ５ｍｌを充填したカラムに吸着さ
せた後、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１．２の混液で窒
素ガス加圧下に溶出し、溶媒を減圧下留去したところ、
無色粉末として頭記の化合物が得られた。

表−３に上述の製法によシ合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

以下余白 （４４） 実施例４：本発明化合物［１〕（１５β−ヒト１．１′
−力ル？ニルジイミダゾール２．０８１１（１，８当量
）およびＮ−メチル−Ｎ−ペンタノイル−ＤＬ−アラニ
ン２．０１．９　（１，５当量）を塩化メチレン３０ｍ
／にとかし、室温で２時間攪拌した。

次いで、この溶液に、１５β−ヒドロキシアイラントン
トリアセテート３．７１　＃　（７，２ミリモル）の塩
化メチレン（２０ｍ／）溶液を加え、室温で３０分間攪
拌した。塩化メチレン層は飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で２回、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残油を
メルク社製シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇａｌ　６０　（
２３０〜４００メツシユ）〕７５３ｄを充填したカラム
に吸着式せた後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３．
５の混液で窒素ガス加圧下に溶出し、溶媒を減圧下留去
すると、無色粉末として、頭記の化合物が得られた。

表−４に上述の製法によシ合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

■（下余白 実施例５：本発明化合物［Ｉ）（１５β−ヒト１５β〜
ヒドロキシアイラントントリアセテ−）５１ＦＩＩ９（
１ミリモル）を塩化メチレン１００ｍ１にとかす。その
溶液に直鎖アルキルイソシアネート（５当量）、トリエ
チルアミン３５０ｍ９（３，５当量）を加え、室温で一
晩攪拌した。この溶液をＩＮ塩酸で２回、飽和食塩水で
２回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、得られた残油を、メルク社製シリカケ゛
ル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０（２３０〜４００メツシ
ユ）〕１０６ｄを充填したカラムに吸着させた後、ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１．５の混液で、窪素ガス加圧
下に溶出し、溶媒を減圧下留去すると、無色粉末として
頭記の化合物が得られた。

表−５に上述の製法によシ合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

以下糸白 実施例６：本発明化合物〔■）（１５β−メト１５β−
ヒドロキシアイラントントリアセテ−）　１．０　＆　
（１，９ミリモル）、クロロメチルメチルエーテル又ハ
クロロメチルメトキシエチルエーテル（１，５当量）、
ジイソプロピルエチルアミン３５０ノｎ？（２７ミリモ
ル、１．４当量）を塩化メチレン７ｍｌにとかし、室温
で５時間１１ノ拌した。次いでクロロメチルメチルエー
テル又ハクロロメチルメトキシエチルエーテル（１，３
当量）、ジイソゾロビルエチルアミン３００■（２，３
ミリモル。

１．２当量）を加えたし、さらに−晩攪拌した。反応液
に水を加え、塩化メチレンで抽出し、その塩化メチレン
層を飽和硫酸水素カリウム水溶液で２回、飽和食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧
下溶媒を留去し、得られた残油をメルク社製シリカｒル
（Ｋｌｅｓｅ１ｇｅ１６０（２３０〜４００メツシユ）
〕２２９０ｍを充填したカラムに吸着させた後、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル−１：２の混液で、窒素ガス加圧下
に溶出し、溶媒を減圧下留去すると、無色粉末として頭
記の化合物が得られた。

表−６に上述の製法によシ合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

以下余白゛ 実施列７：本発明化合物ＣＤ　：　Ｃ１５β−（３′。

蕉 実諸例３により得られた１５β−（３’、４’−ジメチ
ル−４′−メトキシエトキシメチルオキシ−２′−ヘン
テノイル）オキシアイラントントリアセテ−）２．７８
．９（３，８ミリモル）を無水塩化メチレン３９ｍ１に
とかし、窒素ガス気流下臭化匪鉛４．８ｇを加え室温で
５時間攪拌した。塩化メチレンを加え、塩化メチレン部
を水、飽和炭酸水素す）ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下
留去すると、無色粉末として誤記化合物が２．５７１９
得られた。

表−７にその１１ｔ造式と物理化学的恒数を示す。

以下全白 些 実施例７によシ得られた１５β−（３ｚ４ｔ−ジメチル
−４′−ヒドロキシ−２′−ヘンテノイル）オキシアイ
ラントントリアセテ−）１．２５ｇ（１，９ミリモル）
をトリエチルアミン３００Ｉｖ（１，６当量）とＩＫ鎖
飽和脂肪酸の酸無水物（３当鎗）に溶かし、４−ジメチ
ルアミノピリジン７０〜を加え、室温で２時間３０分放
置した。エーテルを加え、エーテル溶液を２Ｎ塩酸で２
回、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で１回、水で１
回、飽オロ食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を、メルク
社製シリカゲル［Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ　６０　（２３０
〜４００メツシユ）〕２９０＃Ｉｌを充填したカラムに
吸着させた後、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の混液で
窒素ガス加圧下に溶出し、溶媒を減圧下留去すると、無
色粉末として誤記化合物が得られた。

表−８に上述の製法によシ合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

以下余白 トン〕の製法 実施列１〜４および６〜８で得られた１５β−ヒドロキ
シアイラントントリアセテートーカルゴン酸エステル類
、１５β−メトキシメチルオキシアイラントントリアセ
テート又は１５β−メトキシエトキシメチルオキシアイ
ラントントリアセテート（１，０ミリモル）を０．８５
当世のカリウムメトキシドを含むメタノール溶液中に溶
かし、窒素気流下、室温で２〜４時間撹拌した。反応液
にＩＮ塩酸を加えて、）Ｈを４〜５にし、メタノールを
留去後、残渣に水を加え、塩化メチレンで３回抽出した
。分取された塩化メチレン層を飽和食塩水で２回洗い、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。この乾燥抽
出液から減圧下に溶媒を除き、桟面をメルク社製シリカ
ｒル［Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ　６０（２３０〜４００メツ
シユ）〕１１０５ｍを充ｊｌたカラムに吸着させた後、
ベンゼン−ｈｅニーＦ−ル＝５：８の混液で、窒素ガス
加圧下に溶出し、溶媒を減圧下留去すると、頭韻化合物
（Ｉｂ）が無色粉末として得られた。

なお、上述のクロマトグラフィーにて分別された加水分
解が未完のモノアセテートとジアセテートとの混合物は
、これを１０倍量の無水ピリジンと２０倍址の無水酢酸
との混液中で室温下、４８時間攪拌して再びアセチル化
した後、上記と同様に加水分解することにより目的化合
物（Ｉりとして得られた。

表−９に上述の製法により合成した化合物の構造式と物
理化学的恒数を示す。

以下余白 実施りｕｌで得られ７’１−１５β−ヒドロキシアイラ
ントントリアセ−テート−２−メチル飽和脂肪酸エステ
ル類１．０ミリモルを０．８５当量のカリウムメトキシ
ド、０．８５当址の１８−クラウン−６を含むメタノー
ル溶液中に溶かし、窒素気流下、室温で４時間攪拌する
。以下、実施例９と全く同様に処理すると、頭韻の化合
物［１’ｌが得られた。

表−１０に上述の製法によυ合成した化合物の構造式と
物理化学的恒数を示す。

以下余白 （６？） 試験例二本発明化合物〔Ｉりの制癌作用（実験材料） 動物：マウス（ＢＤＦ、９４〜５週令、平均体重１８Ｉ
） 細胞：マウス白血病Ｐ３８８ 薬剤：　（Ｉ’Ｘ実施例化合物２９〜５３．２５種）（
実験方法） マウス白血病Ｐ３８８の細胞１０６個を、６匹１群のＢ
ＤＦ１系マウスの腹腔内へ接種する。接種１日後よシ表
−１１に示す量の薬剤を連日５日間に亘シ投与する。以
後、マウスの死亡日数から下式に従って延命率（ＩＬＳ
　）をぬる。

表−１１に示した如く、本発明化合物（１つは、マウス
白血病Ｐ３８８に対し著しい効果を有し、特に化合物番
号３５．５２は対照群に比し、２倍近い延命効果を有す
る事実が窺われる。この事実は、本発明化合物を将来制
癌剤として利用することへの展望を与えるものである。

以下余白 ８０９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 又は ９ 〔式中、Ｒ１は低級アルキルアシル基又はベンゾイル基
   を示し、Ｒ２は安息香酸残基、炭素数８〜２１のｐ−ア
   ルキル安息香酸残基、炭素数６〜１９の２−メチル飽和
   脂肪酸残基、炭素数４〜１９の２−メチル−２−不飽和
   脂肪酸残基、３，４−ジメチル−４−メトキシエトキシ
   メチルオキシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ツメチル
   −４−メトキシメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、３
   ．４−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン酸残基
   、炭素数９〜１９の３．４−ジメチル−４−アシロキシ
   −２−ペンテン酸残基、炭素数８〜２１の３　、４　、
   ４−　トＩＪメチルー２−不飽和脂肪酸残基、Ｎ−アシ
   ル−ＤＬ−アラニン残基、（アシル基の炭素数２〜１２
   ）、Ｎ−メチル−Ｎ−アシル−ＤＬ−アラニン残基（ア
   シル基の炭素数２〜１２）、トランス桂皮酸残基、炭素
   数１〜１８の直鎖アルキルカルバミン酸残基、メトキシ
   メチル基、又はメトキシエトキシメチル基を示し、Ｒ３
   は安息香ｅ残基、炭素数８〜２１のｐ−アルキル安息香
   酸残基、炭素数６〜１９の２−メチル飽和脂肪酸残基、
   炭素数４〜１９の２−メチル−２−不飽和脂肪酸残基、
   ３．４−ジメチル−４−メトキシエトキシメチルオキシ
   −２−ペンテン酸残基、３．４−ジメチル−４−メトキ
   シメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ツメチ
   ル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン酸残基、炭素数９〜
   １９の３．４−ジメチル−４−アシロキシ−２−ペンテ
   ン１４ｔ＆、炭素数８〜２１の３．４．４−１−リメテ
   ルー２−不飽和脂肪酸残基、Ｎ−メチル−Ｎ−アシル−
   ＤＬ−アラニン残基（アシル基の炭素数２〜１２）、ラ
   ンス桂皮酸残基、メトキシメチル基、又はメトキシエト
   キシメチル基を示す」で表されるアイラントン誘導体。 ２、一般式（ｎ） （式中、Ｒ１はアシル基を示す）で水石れる１５β−ヒ
   ドロキシアイラントン−トリアシレートの１５位水酸基
   を、安息香酸、ｐ−アルキル安息香酸、２−メチル飽和
   脂肪酸、２−メチル−２−不飽和脂肪酸、３．４−ツメ
   チル−４−メトキシエトキシメチルオキシ−２−ペンテ
   ン酸、３．４−ジメチル−４−メトキシメチルオキシ−
   ２−ペンテン酸、３，４．４−トリメチル−２−不飽和
   脂肪酸、Ｎ−アシル−ＤＬ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｎ
   −アシル−０Ｌ−アラニン、 １３）の化合物、式 化合物、若しくはトランス桂皮酸でアシル化するか、１
   ５位の水酸基に直鎖アルΦルイソシアネートを付加せし
   めるか、又は１５位の水酸基をクロロメチルメチルエー
   テルもしくはクロロメチルメトキシエチルエーテルでエ
   ーテル化することにより一般式（Ｉ） Ｒ１ 〔式中、Ｒ４はアシル基を示し、Ｒ２は安息香酸残基、
   ｐ−アルキル安息香酸残基、２−メチル飽和脂肪酸残基
   、２−メチル−２−不飽和脂肪酸残基、３．４−ジメチ
   ル−４−メトキシエトキシメチルオキシ−２−ペンテン
   酸残基、３．４−ツメチル−４−メトキシメチルオキシ
   −２−ペンテン酸残基、３．４−ジメチル−４−ヒドロ
   キシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ツメチル−４−ア
   シロキシ−２−ペンテン酸残基、３，４．４−トリメチ
   ル−２−不飽和脂肪酸残基、Ｎ−アシル−ＤＬ−７７二
   ン残基、Ｎ−メチル−Ｎ−アシル−ＤＬ−アラニン残基
   式 トランス桂皮酸残基、直鎖アルキルカルバミン酸残基、
   メトキシメチル基、又はメトキシエトキシメチル基を示
   す〕で表わされるアイラントン誘導体を製造するか、又
   は更に一般式（１）のアイラントン誘導体を更に加水分
   解して一般式（Ｉ′）以下余白 （式中、Ｒ３は安息香酸残基、ｐ−アルキル安息香酸残
   基、２−メチル飽和脂肪酸残基、２−メチル−２−不飽
   和脂肪酸残基、３，４−ツメチル−４−メトキシエトキ
   シメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、３．４−ジメチ
   ル−４−メトキシメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、
   ３．４−ツメチル−４−ヒドロキシ−２−ペンテン酸残
   基、３．４−ツメチル−４−アシロキシ−２−ペンテン
   酸残基、３，４．４−トリメチル−２−不飽和脂肪酸残
   基、Ｎ−メチル−Ｎ−アシル−ＤＬ−アラニン残基、式 トランス珪皮酸残基、メトキシメチル基、又はメトキシ
   エトキシメチル基を示す）で表わされるアイラントン誘
   導体を製造する方法。 ３、一般式＠） ＯＲ。 （式中、Ｒ１はアシル基を示す）で表わされる１５β−
   （３’、４’−ジメチル−４′−メトキシエトキシメチ
   ルオキシ−２′−ベンテノイル）オキシアイラントン−
   トリアシレートを塩化メチレン中において臭化亜鉛と反
   応させて一般弐〇） （式中、Ｒ１は上に定義した通シである）で表わされる
   １５β−（３’、　４’−・ジメチル−４′−ヒＰロキ
   シー２′−ベンテノイル）オキシアイラントン−トリア
   シレートに転化せしめるか、更に式（ＩＶ）の化合物の
   ４′位の水酸基を炭素数２〜１２０血鎖飽和脂肪酸でア
   シル化して一般式関 ａ１ （式中、Ｒ４は上に定義した通りであり、Ｒ′２は炭素
   数２〜１２の直鎖飽和脂肪酸残基を示す）で表わ（９） される１５β−（３’　、　４’−ツメチル−４′−ア
   シロキシ−２′−ベンテノイル）オキシアイラントン−
   トリアシレートに転化せしめるか、更にまた式■もしく
   は式（Ｖ）の化合物を加水分解して一般式（ロ）Ｈ （式中、Ｒ′３は水素又は炭素数２〜１２の直鎖飽和脂
   肪酸残基を示す）で表わされるアイラントン誘導体を製
   造するアイラントン誘導体の製法。