JPH0425269B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記一般式（）及び（′）で表わ
される新規なアイラントン誘導体に関する。 又は 〔式中、R₁は低級アルキルアシル基又はベン
ゾイル基を示し、R₂は３，４−ジメチル−４−
メトキシエトキシメチルオキシ−２−ペンテン酸
残基、３，４−ジメチル−４−メトキシメチルオ
キシ−２−ペンテン酸残基、炭素数９〜19の３，
４−ジメチル−４−アシロキシ−２−ペンテン酸
残基、炭素数８〜10の３，４，４−トリメチル−
２−不飽和脂肪酸残基、 式 又は 式 を示し、R₃は３，４−ジメチル−４−メトキシ
エトキシメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、
３，４−ジメチル−４−メトキシメチルオキシ−
２−ペンテン酸残基、炭素数９〜19の３，４−ジ
メチル−４−アシロキシ−２−ペンテン酸残基、
炭素数８〜10の３，４，４−トリメチル−２−不
飽和脂肪酸残基、 式 又は 式 を示す。〕 〔従来の技術〕 天然物や天然物由来の化合物の抗腫瘍効果につ
いては従来から種々試験されており、その中でい
くつかのものは制癌剤として実用に供されている
が、これらを制癌剤として適用する場合、効力、
毒性等の諸点でいずれも一長一短があり、未だ満
足と言えるものは存在しないのが現状である。 これら抗腫瘍作用を有する天然物として、旧く
からエチオピアにおいて癌の治療に用いられてい
たニガキ科植物、Brucca antidysenterica Mill、
の有効成分ブルセアンチン（Bruceantin）が下
記式（XII）の化合物であることが確認された
（Kupchan等、J.Org.Chem.，38，178（1973）；米
国特許第3969369号、英国特許第1440094号）。 この確認を契機として同一植物及び同属植物中
よりブルセアンタリン、ブルセインＢ、ジヒドロ
ブルセアンチン、ブルセインＤ，Ｅ、ブルセオサ
イドＡ、デヒドロアイランチノン、グラウカルビ
ノンなどの天然又はそれらより誘導されたクアシ
ノイド系化合物が明らかにされその制癌作用も試
験されている（以上、上掲誌の他J.Org.Chem.，
40，648（1975）、同誌40，654（1975）、同誌46，
1138（1981）、J.Pharm.Sci.，68，883（1979）。 しかし、これらクアシノイド系化合物は抗腫瘍
作用は一応認められるとしても、毒性、効力の点
において、制癌剤としての使用は未だ充分ではな
かつた。 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者らも従来からニガキ科、シンジユ（神
樹）（又はニワウルシ）（Ailanthus altissima，
Swingle，simarubaceae）の植物体中に含まれ
るトリテルペンである下記式（）の化合物アイ
ラントン に着目し、その種々の誘導体を合成して薬理テス
トを行なつた結果、前記式（′）で表わされる
新規なアイラントン誘導体が顕著な抗腫瘍作用を
有することを見出した。 〔課題を解決するための手段〕 本発明に係る前記式（）又は（′）の新規
なアイラントン誘導体は上記式（）のアイラン
トンを出発原料として、例えば以下の工程により
製造することができる。 上記各式において、R₁，R₂及びR₃は前記定義
の通りである。なお、化合物（）又は（′）
の原料である15β−ヒドロキシアイラントン−ト
リアセテートの具体的な製造方法は特開昭58−
52283号公報、同58−135878号公報に具体的に示
されている。 また、前記式（）又は（′）において、15
位が３，４−ジメチル−４−アシロキシ−２−ペ
ンテン酸残基の場合には上記化合物（）から次
の工程で合成することができる。 上記各式においてR₁は前記定義の通りであり、
R₂′は炭素数２〜12の直鎖飽和脂肪酸残基を示し、
R₃′は炭素数２〜12の直鎖飽和脂肪酸残基を示す。 即ち、シンジユより常法により抽出、単離した
アイラントン（）を、例えば無水酢酸、アセチ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、クロロア
セチルクロライドのようなアシル化剤を用いて常
法によりアシル化して、１，12，20−トリアシル
化合物（）を製造する。この反応はアイラント
ン（）中の遊離水酸基を次工程以後の還元、脱
水、酸化工程などにおける反応試薬から実質的に
保護するためのものであり、従つて任意のアシル
化剤を使用することができるが、一般には前記し
た例示の慣用のアシル化剤を使用するのが有利で
ある。このアシル化工程において11位のヘミアセ
タール基が開裂して20位がアシル化される。 次いで、アシル基で保護されたトリアシル化合
物（）を例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウムのような選択的還元試薬で還元
して、16位のケトン基のみを還元し、第二級アル
コール（）に転化せしめる。この際生成する化
合物（）は当然立体異性体の混合物であり、こ
れをオキシ塩化リン、五酸化リンなどの脱水剤で
処理することにより、対応する15位及び16位の間
に二重結合の入つた化合物（）が得られる。こ
の化合物（）を、更に例えばＮ−メチルモルフ
オリン−Ｎ−オキシド及び四酸化オスミウム、又
は四酸化オスミウム単独で酸化することにより、
対応する15，16−ジヒドロキシ化合物（XI）が得
られる。 次に、この化合物（XI）を例えば酸化銀のよう
な酸化剤を用いて緩和に酸化すると、16−ケトン
化合物（）が得られる。このケトン化合物
（）は、その15位の水酸基を、３，４−ジメチ
ル−４−メトキシエトキシメチルオキシ−２−ペ
ンテン酸、３，４−ジメチル−４−メトキシメチ
ルオキシ−２−ペンテン酸、３，４，４−トリメ
チル−２−不飽和脂肪酸、式 の化合物、式 の化合物でアシル化することにより一般式（）
で表されるアイラントン誘導体を製造することが
できる。 16−ケトン化合物（）に対し前述したカルボ
ン酸の酸クロリド、酸無水物をトリエチルアミ
ン、ピリジン等の弱塩基を用い、あるいは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を用いアシル
化するか又は前述したカルボン酸と１−エチル−
２−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレー
ト、又は１−メチル−２−フルオロピリジニウム
トシレート又は１−メチル−２−クロロピリジニ
ウムトシレートとフツ化セシウム、ジメチルアミ
ノピリジンによりアシル化するか、カルボン酸と
１，1′−カルボニルジイミダゾールによるアシル
化により前述したカルボン酸残基を有する新規な
アイラントン誘導体（）は得られる。 新規なアイラントン誘導体（）は比較的緩和
な加水分解条件で加水分解することにより、これ
も新規なアイラントン誘導体（′）にすること
ができる。この加水分解反応をあまり強い条件で
実施すると15位のエステル基自体も加水分解され
るので苛酷な加水分解条件は避けなければならな
い。緩和な加水分解手段としては、例えばアルカ
リ金属アルコキサイドの希釈アルコール溶液で反
応させるのが好ましい。 式（）又は（′）の15位が３，４−ジメチ
ル−４−アシロキシ−２−ペンテン酸残基である
場合には、本発明に係るアイラントン誘導体はま
た次のようにして合成することができる。 即ち、先ず前記のようにして合成したケトン化
合物（）を別途合成した３，４−ジメチル−４
−メトキシエトキシメチルオキシ−２−ペンテン
酸、１−エチル−２−フルオロピリジニウムテト
ラフルオロボレート又は１−メチル−２−フルオ
ロピリジニウムトシレート又は１−メチル−２−
クロロピリジニウムトシレーート、フツ化セシウ
ム及び４−ジメチルアミノピリジンによりアシル
化することにより前記式（）の化合物を得るこ
とができ、この化合物（）は例えば塩化メチレ
ン中で臭化亜鉛と反応させることにより、前記式
（）の化合物とすることができる。そして式
（）の化合物は、更に、炭素数２〜12の直鎖飽
和脂肪酸の酸無水物、トリエチルアミン及び４−
ジメチルアミノピリジンによりアシル化して式
（）の化合物とすることができる。 このようにしてアシル化された式（）の化合
物又はアシル化前の式（）の化合物は前記した
化合物（）→化合物（′）の加水分解条件で
選択的に脱アシル化して式（）の化合物を得る
ことができる。 本発明に係る新規なアイラントン誘導体（）
又は（′）の置換基R₂又はR₃としては、例え
ば、３，４−ジメチル−４−メトキシエトキシメ
チルオキシ−２−ペンテン酸残基、３，４−ジメ
チル−４−メトキシメチルオキシ−２−ペンテン
酸残基、３，４−ジメチル−４−アセトキシ−２
−ペンテン酸残基、３，４−ジメチル−４−プロ
ピオニルオキシ−２−ペンテン酸残基、３，４−
ジメチル−４−ブタノイルオキシ−２−ペンテン
酸残基、３，４−ジメチル−４−ペンタノイルオ
キシ−２−ペンテン酸残基、３，４−ジメチル−
４−ヘキサノイルオキシ−２−ペンテン酸残基、
３，４−ジメチル−４−ヘプタノイルオキシ−２
−ペンテン酸残基、３，４−ジメチル−４−オク
タノイルオキシ−２−ペンテン酸残基、３，４−
ジメチル−４−ノナノイルオキシ−２−ペンテン
酸残基、３，４−ジメチル−４−デカノイルオキ
シ−２−ペンテン酸残基、３，４−ジメチル−４
−ウンデカノイルオキシ−２−ペンテン酸残基、
３，４−ジメチル−４−ドデカノイルオキシ−２
−ペンテン酸残基、３，４，４−トリメチル−２
−ペンテン酸残基、３，４，４−トリメチル−２
−ヘキセン酸残基、３，４，４−トリメチル−２
−ヘプテン酸残基、３，５−ジメチル−２−ヘキ
セン酸残基、３，６−ジメチル−２−ヘプテン酸
残基、３，７−ジメチル−２−オクテン酸残基、
３−メチル−２，５−ヘキサジエン酸残基、３−
メチル−２，６−ヘプタジエン酸残基、３−メチ
ル−２，７−オクタジエン酸残基などが例示され
る。 〔実施例〕 以下に本発明の実施例を説明するが本発明の技
術的範囲をこれらの実施例に限定するものでない
ことはいうまでもない。 実施例 １ 本発明化合物〔〕：（15β−ヒドロキシアイラ
ントントリアセテート−カルボン酸エステル
類）の製法（その１） カルボン酸（3.2ミリモル、1.6当量）、１−エ
チル−２−フルオロ−ピリジニウムテトラフルオ
ロボレート809mg（3.8ミリモル、1.9当量）を塩
化メチレン10mlに溶かし、フツ化セシウム1.74ｇ
（11ミリモル、5.7当量）を加え室温で30分撹拌し
た。 一方、15β−ヒドロキシアイラントントリアセ
テート1.036ｇ（２ミリモル）を塩化メチレン２
mlにとかす。その溶液に上述の上澄液を加え、次
いでフツ化セシウム1.74ｇ（11ミリモル、5.7当
量）、４−ジメチルアミノピリジン100mgを加え、
室温で３時間撹拌した。 この溶液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶媒
層を減圧下に濃縮したところ、油状物が残留し
た。この残留物をメルク社製シリカゲル
〔Kieselgel60（230〜400メツシユ）〕105mlを充填
したカラムに吸着させた後、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：1.2の混液で窒素ガス加圧下に溶出し、
溶媒を減圧下留去したところ、無色粉末として頭
記の化合物が得られた。 表−１に上述の製法により合成した化合物の構
造式と物理化学的恒数を示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ２ 本発明化合物〔〕：〔15β−（3′，4′−ジメチル
−4′−ヒドロキシ−2′−ペンテノイル）オキシ
アイラントントリアセテート〕の製法 実施例１により得られた15β−（3′，4′−ジメチ
ル−4′−メトキシエトキシメチルオキシ−2′−ペ
ンテノイル）オキシアイラントントリアセテート
2.78ｇ（3.8ミリモル）を無水塩化メチレン39ml
にとかし、窒素ガス気流下臭化亜鉛4.8ｇを加え
室温で５時間撹拌した。塩化メチレンを加え、塩
化メチレン部を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下留去すると、無色粉末と
して頭記化合物が2.57ｇ得られた。 表−２にその構造式と物理化学的恒数を示す。 【表】 実施例 ３ 本発明化合物〔〕：〔15β−（3′，4′−ジメチル
−4′−アシロキシ−2′−ペンテノイル）オキシ
アイラントントリアセテート〕の製法 実施例２により得られた15β−（3′，4′−ジメチ
ル−4′−ヒドロキシ−2′−ペンテノイル）オキシ
アイラントントリアセテート1.25ｇ（1.9ミリモ
ル）をトリエチルアミン300ml（1.6当量）と直鎖
飽和脂肪酸の酸無水物（３当量）に溶かし、４−
ジメチルアミノピリジン70mgを加え、室温で２時
間30分放置した。エーテルを加え、エーテル溶液
を2N塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回、水で１回、飽和食塩水で２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣を、メルク社製シリカゲル
〔Kieselgel60（230〜400メツシユ）〕209mlを充填
したカラムに吸着させた後、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２の混液で窒素ガス加圧下に溶出し、溶
媒を減圧下留去すると、無色粉末として頭記化合
物が得られた。 表−３に上述の製法により合成した化合物の構
造式と物理化学的恒数を示す。 【表】 実施例 ４ 本発明化合物〔′〕：〔15β−ヒドロキシアイ
ラントン−カルボン酸エステル類〕の製法 実施例１又は３で得られた15β−ヒドロキシア
イラントントリアセテート−カルボン酸エステル
類（1.0ミリモル）を0.85当量のカリウムメトキ
シドを含むメタノール溶液中に溶かし、窒素気流
下、室温で２〜４時間撹拌した。反応液に1N塩
酸を加えてPHを４〜５にし、メタノールを留去
後、残渣に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し
た。分取された塩化メチレン層を飽和食塩水で２
回洗い、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。この乾燥抽出液から減圧下に溶媒を除き、残
渣をメルク社製シリカゲル〔Kieselgel60（230〜
400メツシユ）〕105mlを充填したカラムに吸着さ
せた後、ベンゼン：酢酸エチル＝５：８の混液
で、窒素ガス加圧下に溶出し、溶媒を減圧下留去
すると、頭記化合物（ｂ）が無色粉末として得
られた。 なお、上述のクロマトグラフイーにて分別され
た加水分解が未完のモノアセテートとジアセテー
トとの混合物は、これを10倍量の無水ピリジンと
20倍量の無水酢酸との混液中で室温下、48時間撹
拌して再びアセチル化した後、上記と同様にして
加水分解することにより目的化合物（′）とし
て得られた。 表−４に上述の製法により合成した化合物の構
造式と物理化学的恒数を示す。 【表】 【表】 【表】 試験例：本発明化合物〔′〕の制癌作用 （実験材料） 動物：マウス（BDF₁♀ ４〜５週令、平均体
重18ｇ） 細胞：マウス白血病P388 薬剤：（′）（実施例化合物） （実験方法） マウス白血病P388の細胞10⁶個を、６匹１群の
BDF₁系マウスの腹腔内へ接種する。接種１日後
より表−５に示す量の薬剤を連日５日間に亘り投
与する。以後、マウスの死亡日数から下式に従つ
て延命率（ILS）を求める。 延命率＝投与群の生存日数／対照群の生存日数×100
−100（％） 表−５に示した如く、本発明化合物（′）は、
マウス白血病P388に対し著しい効果を有し、特
に本発明化合物は低用量において優れた効果を示
している。この事実は、本発明化合物を将来制癌
剤として利用することへの展望を与えるものであ
る。 【表】 ＊２ 空欄は〓試験せず〓の意
＊３ 対照としてマイトマイシンC(協和
醗酵工業(株)製)を使用した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）又は（′） 又は 〔式中、R₁は低級アルキルアシル基又はベン
   ゾイル基を示し、R₂は３，４−ジメチル−４−
   メトキシエトキシメチルオキシ−２−ペンテン酸
   残基、３，４−ジメチル−４−メトキシメチルオ
   キシ−２−ペンテン酸残基、炭素数９〜19の３，
   ４−ジメチル−４−アシロキシ−２−ペンテン酸
   残基、炭素数８〜10の３，４，４−トリメチル−
   ２−不飽和脂肪酸残基、 式 又は 式 を示し、R₃は３，４−ジメチル−４−メトキシ
   エトキシメチルオキシ−２−ペンテン酸残基、
   ３，４−ジメチル−４−メトキシメチルオキシ−
   ２−ペンテン酸残基、炭素数９〜19の３，４−ジ
   メチル−４−アシロキシ−２−ペンテン酸残基、
   炭素数８〜10の３，４，４−トリメチル−２−不
   飽和脂肪酸残基、 式 又は 式 を示す〕で表されるアイラントン誘導体。