ES2218142T3

ES2218142T3 - Preparacion farmceutica que contiene ditranol.

Info

Publication number: ES2218142T3
Application number: ES00916855T
Authority: ES
Inventors: Jurgen Schneider; Wolfgang Wohlrab; Reinhard Neubert; Christoph Huschka; Dieter Koegst; Gerhard Fries
Original assignee: Esparma GmbH
Current assignee: Z&Z Service GmbH
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2020-02-22
Also published as: US6413950B1; EP1154778B1; ATE266412T1; AU3805500A; EP1154778A2; WO2000050018A2; WO2000050018A3; DE50006408D1; DE19908487A1

Abstract

Preparación farmacéutica en una forma de presentación adecuada para aplicación externa, que contiene como principio activo un derivado de ditranol, caracterizada porque el derivado se elige entre los compuestos de las fórmulas generales I hasta IV fórmula I: 1-fosforil-8-hidroxi-9-antrol fórmula II: 1, 8-difosforil-8-hidroxi-9-antrol fórmula III: 1-fosforilantrol-8, 9-ciclofostato fórmula IV: 8-hidroxiantrol-1, 9-ciclofosfato donde R1= H, fenilo o etilo o decilo y Me significa un metal alcalino o metal alcalinotérreo.

Description

Preparación farmacéutica que contiene ditranol.

La invención se refiere a una preparación farmacéutica en una forma de presentación adecuada para aplicación externa, que contiene ésteres del ácido fosfórico del ditranol y a su uso para la terapia poco irritante de la psoriasis.

El ditranol es una de las substancias medicamentosas más acreditadas para la terapia de la psoriasis en dermatología. La psoriasis pertenece todavía a las dermatosis con una etología desconocida hasta ahora. Para el tratamiento externo, clásico, se utilizan, por lo tanto, diversas preparaciones, entre otras con ditranol, ácido salicílico o urea. Un inconveniente esencial de las preparaciones farmacéuticas actuales con ditranol consistía en el empleo de bases lipófilas provocado por la elevada lipofilia del principio activo, a partir de las cuales puede penetrar de una manera muy mala en las partes de la piel enfermas, menos lipófilas. Usualmente se utilizan para ditranol bases lipófilas para ungüento a modo de vehículo. El principio activo es insoluble en agua y puede incorporarse, solo parcialmente, en formulaciones acuosas, mediante la adición de grandes cantidades de tensoactivos con una estabilidad reducida del principio activo. La buena actividad terapéutica del ditranol se contrapone, sin embargo, a su fuerte propiedad colorante, que conduce a una baja aceptación por parte de los pacientes y a considerables problemas de limpieza especialmente en el caso del tratamiento clínico. En la investigación de la forma en que actúa el ditranol, se concentran los trabajos en el esclarecimiento de los procesos para la formación de radicales in vivo. Estos procesos son de naturaleza muy compleja, sin embargo sugieren que, especialmente, la oxidación de la antrona para dar antraquinona se desarrolla a través de productos intermedios de tipo radical y, por lo tanto, pueden servir también como demostración de la actividad de los métodos de tratamiento fototerapéuticos.

A partir de lo anterior, es decir del hecho de que el ditranol sigue siendo una substancia medicamentosa muy eficaz para el tratamiento de la psoriasis (por ejemplo W.C. Marsch, DAZ, 1995 135 (38), 3498-3499), existe un gran número de esfuerzos para su derivatización (K.K. Mustakallio Acta Derm. Venerol. (Stockh), 1992, 172 Suppl., 7-9). Se han descrito derivados de ditranol en las publicaciones DE 4231636 A1, US 5,358,716, DE-OS 2302155 así como en la US 3,881,000. La parte preponderante de todas las investigaciones está concentrada en los derivados que presentan en la posición 10, preferentemente, nuevos substituyentes. Se ha podido observar que la actividad antipsoriática está relacionada con compuestos con una mayor disociabilidad por homolísis del enlace de los protones del metileno en la posición 10 de la estructura fundamental de la antrona. De éste modo se comprende que, entre una pluralidad de nuevos derivados con substitución en la posición 10, únicamente los derivados monosubstituidos de la antrona presenten, en parte, mayor actividad biológica que el propio ditranol. Un inconveniente esencial de todos los derivados substituidos en 10 consiste en que: no presentan una mejora esencial de las propiedades de penetración en las partes de la piel psoriáticas, enfermas, más hidrófilas que el principio activo puro constituido por el ditranol.

A partir de lo anterior, la tarea de la presente invención consiste en proponer una nueva preparación farmacéutica en una forma de presentación adecuada para la aplicación externa, que contenga derivados de ditranol en una forma que posibilite una penetración claramente mejor en las partes de la piel psoriáticas, enfermas, más hidrófilas, que lo que era posible hasta ahora.

La tarea se resuelve por medio de las propiedades caracterizadoras de la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes muestran variantes ventajosas. El empleo de la preparación según la invención está caracterizado en la reivindicación 7.

Según la invención se propone, por lo tanto, una preparación farmacéutica, que contiene como principio activo ésteres del ácido fosfórico de ditranol. Los ésteres del ácido fosfórico del ditranol, contenidos en la preparación farmacéutica según la invención, están definidos por medio de las fórmulas generales I a IV siguientes

Fórmula I

1-fosforil-8-hidroxi-9-antrol

1

\newpage

Fórmula II

1,8-difosforil-8-hidroxi-9-antrol

2

Fórmula III

1-fosforilantrol-8,9-ciclofostato

3

Fórmula IV

8-hidroxiantrol-1,9-ciclofosfato

4

donde R^{1} se elige entre H, grupos arilo, por ejemplo fenilo y homólogos substituidos, grupos alquilo, por ejemplo metilo, etilo con inclusión de los homólogos superiores tales como dodecilo y Me, especialmente significa un metal alcalino o un metal alcalinotérreo. En éste caso es preferido que el resto R^{1} signifique hidrógeno y que como metal alcalino esté presente potasio. En un gran número de ensayos se ha revelado como especialmente ventajoso que el principio activo esté definido por la fórmula general IV, estando constituido a su vez el metal por potasio y siendo R^{1} igual a hidrógeno.

Debe señalarse especialmente en las preparaciones farmacéuticas según la invención que las propiedades físico-químicas de los principios activos contenidos pueden modificarse a través del tipo de sus componentes catiónicos y del número de los restos fosfato sobre el ditranol. Estos son solubles en agua desde ligeramente hasta de forma moderadamente buena, en forma de sales metálicas simples con uno o varios cationes metálicos. De éste modo es posible una modificación controlable de manera específica por medio del tipo del contraión del resto fosfato sin que tenga que modificarse como tal la estructura del fosfato. En éste caso la hidrofilia de estos compuestos es proporcional al número de restos fosfato y, de éste modo, al número de los contraiones. La modificación del comportamiento hidrófilo-/lipófilo es posible también directamente a través de la estructura del fosfato. Como monoésteres o como ésteres del ácido difosfórico sobre un resto de antrol se alcanza la hidratación máxima. No obstante son posibles también estructuras cíclicas de fosfato de antrol (fórmulas generales III y IV) que están esterificados cíclicamente en la posición 9 y, en caso dado, en la posición 8 con otro resto fosforilo. Debe señalarse especialmente que, mediante la pluralidad estructural y combinatoria de estos restos de ácido fosfórico es posible ofrecer formas de profármaco, en las que el principio activo se presente distribuido de manera homogénea, disuelto de manera micelar o suspendido tanto en preparaciones acuosas como también en preparaciones anhidras. Preferentemente la preparación farmacéutica contiene desde un 0,1 hasta un 20% en peso del principio activo, de forma especialmente preferente desde un 0,5 hasta un 5% en peso del principio activo. La fabricación de una preparación farmacéutica de éste tipo en la que el principio activo se presenta distribuido homogéneamente, disuelto de manera micelar o suspendido en formulación acuosa o anhidra, es básicamente conocida por el estado de la técnica. A éste respecto se hará referencia a la publicación de H. D. Dörfler "Grenzflächen - und Kolloidchemie", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1994.

Con la nueva preparación farmacéutica, que contiene los profármacos a base de ésteres del ácido fosfórico, resultan formas de aplicación básicamente nuevas para el tratamiento de la psoriasis. Con los profármacos según la invención puede penetrar el principio activo desde las formulaciones galénicamente aceptables, de manera específica, en las partes de la piel psoriáticas, enfermas, liberándose por completo en la zona de la epidermis/dermis. Puesto que, sin embargo, no se ha podido observar una penetración apreciable de los profármacos desde las formulaciones acuosas en las partes de la piel no enfermas y, de éste modo, puede reducirse su irritación, éstas son adecuadas, de una manera excelente, para el tratamiento de la psoriasis. Con los profármacos según la invención se posibilita, por lo tanto, una nueva vía en el tratamiento de la psoriasis, poniéndose a disposición uno de los principios activos más eficaces en la terapia por medio de soluciones de lavado, lociones o formulaciones tipo gel. En éste caso es decisivo que éstas aplicaciones se lleven a cabo ampliamente sin solicitación mecánica de la piel deteriorada y, por lo tanto, incompatible con la irritación. Mediante rutinas de baño, de toques o de humectación de otro tipo o bien aplicación suave de geles es posible generar una diferencia correspondiente de concentración en profármaco de la fase acuosa y el cutis, con lo cuál se posibilita la penetración del principio activo en la piel, en la manera deseada. De éste modo puede controlarse, a través de la elección del profármaco, correspondiente a la finalidad, su concentración en la propia formulación, así como también por medio de la duración del tiempo de contacto con éstas preparaciones. Aditivos correspondientes, tales como urea, favorecen la rápida queratinolisis, favorecen la hidratación de la capa córnea en caso de fuerte escamado o lesiones o bien el estructurado dentro de la epidermis para mejorar la penetración hasta el corion. Estos factores pueden ajustarse individualmente al tipo y a la intensidad del deterioro por psoriasis en los pacientes correspondientes y permiten, de éste modo, una adaptación óptima del régimen de tratamiento.

Para la terapia de todo el cuerpo se emplean, entre otros, aditivos para el baño o lociones de lavado para la terapia local, soles para pulverizado de partes enfermas de la piel o bien soluciones de base para la imbibición de apósitos cutáneos así como geles. La combinación con fototerápia mediante UV A/UV B se ofrece, como hasta ahora, como rutina de tratamiento así como un complemento a otras terapias sistémicas, con la finalidad de un tratamiento rápido y eficaz de las lesiones. Constituye una ventaja esencial de la aplicación de los ésteres del ácido fosfórico del ditranol, como profármaco, la variabilidad, determinada por la estructura, de su solubilidad. De éste modo se presenta un gran número de nuevas posibilidades para coordinar las formulaciones mejor con las necesidades de los diversos cuadros patológicos en los pacientes.

La invención se explica a continuación por medio de varios ejemplos de preparación para los principios activos y ejemplos de formulación.

Ejemplo de realización 1

Preparación del 1-fosforil-8,9-dihidroxiantrol (sal de potasio)

Se agita, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón 0,1 mol de metilato de potasio en una mezcla de 0,1 mol de Ditranol en 300 ml de tolueno anhidro. En éste caso la solución se colorea de amarillo a rojo vino. Mediante la aplicación de un ligero vacío se elimina por destilación, bajo agitación, el metanol liberado durante la formación del ditranolato de potasio. A continuación se elimina por destilación hasta sequedad el tolueno.

El residuo de la reacción se combina con 300 ml, aproximadamente, de dioxano y se enfría, bajo agitación, en baño de hielo hasta 10ºC. Se añaden, gota a gota, a esta solución de la reacción, 0,1 mol de oxicloruro de fósforo en 100 ml del mismo disolvente, lentamente, de tal manera que la temperatura interna no sobrepase los 15ºC. Se agita durante otra hora, se retira la refrigeración externa y se agita durante otras dos horas a temperatura ambiente. A continuación se separa por filtración el cloruro de potasio a través de una frita tubular, de manera inerte y se enjuaga con un poco de dioxano. El filtrado se hidroliza lentamente, bajo refrigeración externa con hielo, con 0,4 moles de K_{2}CO_{3} aproximadamente en 500 ml de agua destilada. La temperatura interna no debe sobrepasar en éste caso los 25ºC. El residuo se concentra por evaporación hasta sequedad bajo vacío, el producto en bruto se recoge con dioxano anhidro y se recristaliza bajo atmósfera de argón. Mediante cristalización fraccionada se separan las sales de potasio del 1-fosforil-8-hidroxiantrol (producto principal, véase la fórmula IV) y del 8-hidroxiantrol-1,9-ciclofosfato. Los productos se secan, a continuación en vacío con P_{4}O_{10}. Las sales están ligeramente coloreadas de amarillo verdoso. Éstas funden con descomposición por encima de 200ºC.

Espectro de RMN-^{31}P en dioxano / agua:	-3.5 ppm (singlete).
Electrofóresis capilar a pH 8:	1 señal del producto de conductividad efectiva elevada.
UV/VIS (en agua):	espectro típico de antraceno
	Absorción nítida aproximadamente a 257 nm y
	Absorción con estructura de bandas alfa benzoidea con máximo a-
	proximadamente a 372 nm.

Análisis elemental*: C_{14}H_{10}O_{6}PK (M=344,31 g/mol)

	C:	H:	O:	P:
Calculado [%]:	48,84	2,93	27,88	9,00
Encontrado [%]:	49,17	3,08	28,04	8,85
*(muy difícilmente combustible)

Ejemplo de realización 2

Preparación de 1-dodecilfosforil-8-hidroxi-9-antrona (sal de potasio)

Se disponen, en un matraz de tres bocas, de 500 ml, 0,05 moles de Ditranol aproximadamente en 300 ml de seco dioxano. Bajo condiciones inertes y agitación se añaden 0,05 moles de metilato de potasio, modificándose el color de la solución de la reacción de amarillo anaranjado a violeta y después a pardo obscuro. Mediante aplicación de un ligero vacío, de 150 Torr y ligero calentamiento hasta aproximadamente 50ºC, se elimina de la mezcla de la reacción, durante 2 horas, el metanol formado. A continuación se añade a ésta solución, de manera inerte, a temperatura ambiente, el diclorofosfato de dodecilo (0,05 moles) en 50 ml de dioxano anhidro. La reacción se completa durante 3 h bajo agitación y lento calentamiento de la carga de la reacción hasta 60ºC, modificándose el color de la solución de la reacción de pardo obscuro a amarillo obscuro. El cloruro de potasio precipitado, voluminoso, se separa, de manera inerte, mediante filtración a través de una frita tubular y se lava con un poco de dioxano anhidro. El dioxano de los filtrados reunidos se elimina por destilación en el evaporador rotativo hasta sequedad y, a continuación, se recoge con un poco de pentano para eliminar las trazas del cloruro de potasio. Tras filtración y eliminación por destilación del pentano queda un producto viscoso, pardo, que se hidroliza con 0,1 mol de hidrogenocarbonato de potasio, disuelto en una mezcla de disolventes constituida por, respectivamente, 100 ml de agua destilada y metanol. La sal de potasio del 1-dodecil-fosforil-8-hidroxi-9-antrol, formada, se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa RP-8 en una mezcla de disolventes constituida por acetonitrilo y por agua destilada. La fase del producto se procesa por destilación y se seca cuidadosamente. Queda remanente un aceite verde amarillento, viscoso, que no tiene tendencia a la cristalización. Las señales del espectro de RMN- ^{1}H (acetona-d6) corresponden a los valores esperados para el resto dodecilo o bien el sistema anular de antraceno.

Espectro de RMN-^{31}P (metanol-d4):	-7,45 ppm (singlete)
UV/VIS (en metanol):	espectro típico del antraceno
	Absorción nítida a 260 nm y
	Absorción con estructura de bandas alfa benzoidea a 400 nm.

Análisis elemental*: C_{26}H_{34}O_{6}PK (M=512,62 g/mol)

	C:	H:	P:
Calculado [%]:	60,91	6,69	6,04
Encontrado [%]:	61,06	6,58	5,85
*(muy difícilmente combustible)

Ejemplo de realización 3

Preparación de 1-difenilfosforil-8-hidroxi-9-antrona

Se disponen, en un matraz de tres bocas, de 500 ml, 0,05 moles de ditranol aproximadamente en 300 ml de dioxano anhidro. Se añaden, bajo condiciones inertes y agitación, 0,05 moles de metilato de potasio, variando el color de la solución de la reacción desde amarillo anaranjado, pasando por violeta, hasta pardo obscuro. Mediante aplicación de un ligero vacío de 150 Torr y ligero calentamiento hasta aproximadamente 50ºC se elimina de la mezcla de la reacción durante 2 horas el metanol formado. A continuación se añade, de forma inerte, a ésta solución, a temperatura ambiente, el clorofosfato de difenilo (0,05 moles) en 50 ml de dioxano anhidro. Se completa la conversión durante 12 horas bajo agitación y lento calentamiento de la carga de la reacción hasta 100ºC, variando el color de la solución de la reacción de pardo a amarillo verdoso. El cloruro de potasio que se forma, que está dispersado en gran medida de manera coloidal, coagula durante dos días en una forma que puede ser separada adecuadamente mediante filtración a través de una frita tubular. El cloruro de potasio se lava con un poco de dioxano. Los filtrados reunidos se destilan hasta sequedad, se combinan varias veces con pentano para la eliminación de las trazas de cloruro de potasio, se filtran y se destilan de nuevo hasta sequedad. El producto remanente, de color rojizo hasta anaranjado, tiene una consistencia oleaginosa, muy viscosa.

Mediante HPLC preparativa se purifica éste producto en fase inversa RP-8 con acetonitrilo y etanol (como gradiente). El producto permanece, tras eliminación por destilación de la mezcla de disolventes, en forma de aceite viscoso, coloreado de anaranjado hasta rojizo.

Los espectros de RMN-^{1}H y -^{13}C (acetona-d6) están superpuestos en la zona de los grupos de éster de fenilo con las señales de los átomos del anillo de antraceno de la estructura de antrona y por lo tanto no pueden evaluarse claramente de manera cuantitativa. El espectro ^{31}P es inequívoco.

Espectro de ^{31}P-NMR (metanol-d4):	-17,8 ppm (singlete)
UV/VIS (en metanol):	espectro de antraceno con bandas de benceno solapadas
	(Absorción a 250 - 270 nm)
	Absorción con estructura de bandas alfa benzoidea a 400 nm.

Análisis elemental*: C_{26}H_{19}O_{6}P (M^{+}=458,4 g/mol)

	C:	H:	P:
Calculado [%]:	68,12	4,18	6,76
Encontrado [%]:	67,97	4,25	6,63
*(muy difícilmente combustible)

Ejemplo de realización 4

Preparación de una crema anfífila con éster hidrófilo del ácido fosfórico del ditranol Preparación

Se calientan monoestearato de glicerol 60, alcohol cetílico, triglicéridos de cadena media y vaselina blanca en el baño de agua hasta 60ºC aproximadamente y se combinan, en porciones, con la mezcla, calentada hasta la misma temperatura, de monoestearato de macrogolglicerol, propilenglicol, agua y la sal de potasio del 1-fosforil-8,9-dihidroxi-antrol. La crema se agita continuamente hasta enfriamiento. El agua evaporada de este modo se repone.

Esta crema puede introducirse a continuación, con el intersticio mínimo, a través de un molino de tres cilindros. Esta es incolora, casi inodora, suave y eliminable de la piel mediante el lavado con agua.

Composición

100 g de preparación contienen:
monoestearato de glicerol 60	4,0 g
alcohol cetílico	6,0 g
triglicéridos de cadena media	7,5 g
vaselina blanca	25,5 g
monoestearato de macrogolglicerol	7,0 g
propilenglicol	9,5 g
agua	38,5 g
1-fosforil-8,9-dihidroxiantrol (sal de potasio)	2,0 g

Ejemplo de realización 5

Preparación de una crema anfifila con éster lipófilo del ácido fosfórico del Ditranol Preparación

Se calientan monoestearato de glicerol 60, alcohol cetílico, triglicéridos de cadena media, vaselina blanca y 1-difenil-fosforil-8-hidroxi-9-antrona en el baño de agua a 60ºC aproximadamente y se combinan, en porciones, con la mezcla, calentada a la misma temperatura, de monoestearato de macrogolglicerol, propilenglicol y agua. La crema se agita continuamente hasta enfriamiento. Se repone el agua evaporada de este modo.

Esta crema puede introducirse a continuación con el intersticio más estrecho a través de un molino de tres rodillos. Esta es incolora, casi inodora, suave y puede eliminarse de la piel mediante lavado con agua.

Composición

100 g de la preparación contienen:
monoestearato de glicerol 60	4,0 g
alcohol cetílico	6,0 g
triglicéridos de cadena media	7,0 g
vaselina blanca	24,0 g
1-difenilfosforil-8-hidroxi-9-antrona	2,0 g
monoestearato de macrogolglicerol	7,0 g
propilenglicol	10,0 g
agua	40,0 g

Claims

1. Preparación farmacéutica en una forma de presentación adecuada para aplicación externa, que contiene como principio activo un derivado de ditranol, caracterizada porque el derivado se elige entre los compuestos de las fórmulas generales I hasta IV

Fórmula I

1-fosforil-8-hidroxi-9-antrol

5

Fórmula II

1,8-difosforil-8-hidroxi-9-antrol

6

Fórmula III

1-fosforilantrol-8,9-ciclofostato

7

Fórmula IV

8-hidroxiantrol-1,9-ciclofosfato

8

donde R^{1}= H, fenilo o etilo o decilo y Me significa un metal alcalino o metal alcalinotérreo.

2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque R^{1}= H y Me = K.

3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un principio activo de la fórmula general IV, donde Me = K y R^{1} = H.

4. Preparación farmacéutica según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene una mezcla de principios activos de las fórmulas generales I hasta IV.

5. Preparación farmacéutica según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque en la preparación desde un 0,1 hasta un 20% en peso del principio activo está presente distribuido homogéneamente, disuelto en forma micelar o suspendido en formulación acuosa.

6. Preparación farmacéutica según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque desde un 0,1 hasta un 20% en peso del principio activo está presente distribuido de manera homogéneamente, disuelto en forma micelar o suspendido en una formulación esencialmente anhídra.

7. Uso al menos un derivado de ditranol de las fórmulas generales I a IV para la obtención de una preparación farmacéutica para la terapia, poco irritante, de la psoriasis.