ES2209362T3 - Nuevos compuestos imidazoliniccos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos imidazoliniccos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados imidazolínicos, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como su utilización como antagonistas alfa-2-adrenérgicos y bloqueadores de la recaptura de monoaminas (serotonina y/o noradrenalina). El sistema nervioso adrenérgico desempeña un papel importante a varios niveles, por ejemplo arterial, venoso, cardíaco, renal y al nivel del sistema nervioso autónomo central y periférico. A partir de este momento, los productos capaces de interactuar con los receptores adrenérgicos pueden inducir a un gran número de respuestas fisiológicas como la vasoconstricción, la vasodilatación, el aumento o la disminución del ritmo cardíaco, la variación de la fuerza de contracción del músculo cardíaco y de las actividades metabólicas. Diferentes compuestos adrenérgicos han sido utilizados en el pasado para modificar estas respuestas fisiológicas u otras. Los compuestos descritos en la presente invención, además del hecho de que son nuevos, poseen un perfil de antagonistas alfa-2-adrenérgicos y de bloqueadores de la recaptura de monoaminas, lo que les hace útiles en el tratamiento de la depresión. El mayor problema planteado por los antidepresores es su largo plazo de eficacia, ligado a su propio modo de acción. Unos estudios han mostrado que la asociación de un antagonista alfa-2-adrenérgico con un inhibidor de recaptura de las monoaminas permitía reducir este plazo. La combinación de los dos efectos sobre una sola molécula podría alumbrar una nueva generación de antidepresores mucho más eficaces. Entre estos compuestos, el napamezol se describe como poseedor a la vez de una actividad como antagonista alfa-2-adrenérgico y bloqueador de la recaptura de monoaminas.
Description
Nuevos compuestos imidazolínicos, su
procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados imidazolínicos, su procedimiento de preparación y las
composiciones farmacéuticas que los contienen, así como su
utilización como antagonistas
alfa-2-adrenérgicos y bloqueadores
de la recaptura de monoaminas (serotonina y/o noradrenalina).
El sistema nervioso adrenérgico desempeña un
papel importante a varios niveles, por ejemplo arterial, venoso,
cardíaco, renal y al nivel del sistema nervioso autónomo central y
periférico. A partir de este momento, los productos capaces de
interactuar con los receptores adrenérgicos pueden inducir a un gran
número de respuestas fisiológicas como la vasoconstricción, la
vasodilatación, el aumento o la disminución del ritmo cardíaco, la
variación de la fuerza de contracción del músculo cardíaco y de las
actividades metabólicas. Diferentes compuestos adrenérgicos han sido
utilizados en el pasado para modificar estas respuestas fisiológicas
u otras.
Los compuestos descritos en la presente
invención, además del hecho de que son nuevos, poseen un perfil de
antagonistas alfa-2-adrenérgicos y
de bloqueadores de la recaptura de monoaminas, lo que les hace
útiles en el tratamiento de la depresión (Drug News &
Perspective, 4 (4), 1991). El mayor problema planteado por
los antidepresores es su largo plazo de eficacia, ligado a su propio
modo de acción. Unos estudios han mostrado que la asociación de un
antagonista alfa-2-adrenérgico con
un inhibidor de recaptura de las monoaminas permitía reducir este
plazo (Commun. Psychopharmacol, 4, pp.
95-100, 1980). La combinación de los dos efectos
sobre una sola molécula podría alumbrar una nueva generación de
antidepresores mucho más eficaces. Entre estos compuestos, el
napamezol (US 5017584, EP0125410) se describe como poseedor a la vez
de una actividad como antagonista
alfa-2-adrenérgico y bloqueador de
la recaptura de monoaminas.
Los compuestos de la presente invención, de
nuevas estructuras, presentan un perfil selectivo de antagonistas
alfa-2-adrenérgicos y un poder
sorprendente de inhibidores de la recaptura de los monoaminas
claramente superior al napamezol.
La presente invención se refiere más
particularmente a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \bullet
- A representa un núcleo bencénico sustituido o no por 1 a 4 grupos idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, polihalo-alquilos (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, tio-alquilo, sulfonil-alquilo, sulfinil-alquilo, carboxilo, alquil-oxicarbonilo, alquil-carbonil-oxilo, formilo, carbamoilo, carboxamida, fenilo, bencilo o átomos de halógeno,
- \bullet
- B representa un ciclo imidazolínico tal y como esta representado en las fórmulas (Ia) o (Ib)
- \bullet
- X representa
- -
- un grupo CR^{6} o CR^{6}R^{7} (en el cual R^{6} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
- -
- un átomo de nitrógeno o un grupo NR^{8} (en el cual R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo)
- -
- un átomo de oxígeno,
- -
- un átomo de azufre o un grupo SO o SO_{2},
- \bullet
- Y representa un grupo CH o CH_{2} o un enlace sencillo (y en este caso el ciclo que contiene X, Y, y Z se representa con la fórmula (Ic)):
- \bullet
- Z representa un átomo de carbono o un grupo CR^{4} en el cual R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- los grupos (R^{2} y R^{4}) o (R^{1} y R^{4}) pueden formar un ciclopropano,
- \bullet
- R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo,
- \bullet
- la
representación
\quimic
significa que los enlaces pueden ser simples o dobles, estando claro que se respeta el valor de los átomos,
estando claro que por alquilo, se entiende un
grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono,
sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros,
así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
puede citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético,
trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
puede citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el hidróxido
potásico, la trietil-amina, la
t-butil-amina, etc...
Los compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{5} representa un
átomo de hidrógeno.
Los ciclos B preferidos son los que se
representan con la fórmula (Ia).
De manera ventajosa, la invención se refiere a
los compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{1} y R^{2}
representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Z representa un
átomo de carbono, un grupo CH o C-CH_{3}, o
(R^{1} y R^{4}) o (R^{2} y R^{4}) representan un
ciclopropano.
Los sistemas cíclicos
\newpage
preferidos son el
3,4-dihidro-naftaleno, el
1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, el
indano, el indeno o el benzofurano. Más particularmente, la
invención se refiere a los compuestos
3,4-dihidro-naftaleno,
1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno,
indano, indeno o benzofurano sustituidos o no por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre el átomo de
halógeno o los grupos metilo, metoxilo o
CF_{3}
De manera todavía más preferente, la invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) que son los siguientes:
- -
- el 4-(3,4-dihidro-2-naftalenil-metil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
- -
- el 4-[(8-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
- -
- el 4-(benzo-[b]-furan-2-il-metil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-{espiro-[ciclopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahidro-naftalen]-1-il}-dihidro-1H-imidazol (isómero 1)
- -
- el 4-{espiro-[ciclopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahidro-naftalen]-1-il}-4,5-dihidro-1H-imidazol (isómero 2)
- -
- el 4-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (isómero 1)
- -
- el 4-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (isómero 2)
- -
- el 4-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (isómero 3)
- -
- el 4-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (isómero 4)
- -
- el 4-(1,3-dihidro-1H-2-indenil-metil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-[(5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-[(7-fluoro-3,4-dihidro-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-[(8-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-[(8-cloro-2-naftil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
- -
- el 4-{espiro-[ciclopropano-2':2''-(5'',6''-difluoro-indan)]-1'-il}-4,5-dihidro-1H-imidazol (diaestereoisómero 1)
- -
- el 4-{espiro-[ciclopropano-2':2''-(5'',6''-difluoro-indan)]-1'-il}-4,5-dihidro-1H-imidazol (diaestereoisómero 2)
Los tautómeros, los enantiómeros y los
diastereoisómeros asícomo los sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la
invención son parte integrante de la invención.
La presente invención se refiere igualmente al
proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utiliza como producto de salida el compuesto
de fórmula (II):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}
y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
que se somete bien sea a las condiciones de la
reacción de Strecker (KCN, NH_{4} Cl), bien sea a la acción de una
amina R_{a}NH_{2} (en la cual R_{a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector aglomerado que permite una separación
mejor, si es preciso, de los diastereoisómeros formados) y de
cianuro de trimetil-sililo con el fin de conducir al
compuesto de fórmula (III):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
compuesto de fórmula (III) que por otra parte se
puede obtener, cuando R_{a} representa un átomo de hidrógeno, a
partir del compuesto de fórmula (IV):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y la
representación
\quimicse definen como anteriormente,
que se somete a un agente de halogenación como
CB_{I4}/P(Ph)_{3} para conducir al compuesto de
fórmula (V):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y la
representación
\quimictienen la misma definición que anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno,
sobre el cual se condensa un derivado de fórmula
(VI):
en la cual R^{3} es tal y como se definió
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (VII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y
\quimicse definen como anteriormente,
que se somete a una hidrólisis ácida para
conducir al compuesto de fórmula (III/a), caso particular de los
compuestos de fórmula (III):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y
\quimicse definen como anteriormente,
compuesto de fórmula (III) que se somete a la
acción de LiAlH_{4} o AlH_{3} o a una hidrogenación catalítica
con níquel o cobalto, o paladio sobre carbón o rutenio o rodio para
obtener el compuesto de fórmula (VIII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimictienen la misma definición que anteriormente,
que se desprotege en el caso en que R_{a} sea
diferente de un átomo de hidrógeno en medio ácido acético acuoso, o
bajo hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón con una cantidad
catalítica de ácido clorhídrico, en presencia de formiato amónico, o
en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón en
un solvente tal como el etanol, para conducir al compuesto de
fórmula (IX):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
que se pone en reacción con acetato de
formamidina o con el ortoformiato de metilo, para llegar al
compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
\newpage
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimictienen el mismo significado que anteriormente, y B' representa un ciclo imidazolínico no sustituido tal y como esta representado en las fórmulas (Ia/a) o (Ib/a):
que se puede someter, en presencia de un sistema
básico, a la acción de un compuesto de fórmula
(X):
(X)R^{5}_{a} --
J
en la cual R^{5}_{a} representa un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
bencilo y J representa un grupo saliente como un átomo de halógeno o
un grupo
tosilo,
con el fin de obtener el compuesto de fórmula
(I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y
\quimictienen la misma definición que anteriormente, y B'' representa un ciclo imidazolínico sustituido tal y como esta representado en las fórmulas (Ia/b) o (Ib/b):
donde R^{5}_{a} es tal y como se definió
anteriormente,
los compuestos de fórmula (I/a) y (I/b) que
forman el conjunto de los compuestos de fórmula (I) y que pueden
purificarse según una técnica clásica de separación, que se
transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptable, y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
La presente invención se refiere igualmente al
proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I/a)
caracterizado porque se utiliza como producto de salida el compuesto
de fórmula (II')
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y
\quimicse definen como anteriormente,
que se condensa sobre un compuesto aminado quiral
de fórmula (XI):
en la cual R_{b} y R_{c} diferentes,
representan un grupo alquilo o
arilo,
para obtener el compuesto de fórmula (XII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimictienen la misma definición que anteriormente,
que se somete a la acción del
N-1-isociano-ciclohexeno
y del ácido benzoico para conducir al compuesto de fórmula
(XIII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (XIII) que se cromatografía
sobre sílice para conducir a los diastereoisómeros de fórmulas
(XIII_{a}) y (XIII_{b}):
en las cuales A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (XIII_{a}) que se somete a
la acción de un ácido fuerte como el ácido clorhídrico concentrado
para obtener el compuesto de fórmula (XIV_{a}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se somete a una hidrogenación catalítica para
conducir al compuesto de fórmula (XV_{a}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (XV_{a}) que se
cromatografía en sílice para conducir a los diastereoisómeros de
fórmulas (XV_{a}') y (XV_{a}''):
en las cuales A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R_{b}, R_{c} y la representación
\quimictienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (XV_{a}') que se somete
sucesivamente a la acción de BH_{3}, y a continuación a una
hidrogenolisis para conducir al compuesto de fórmula
(XVI_{a}'):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se pone en reacción con acetato de
formamidina o con ortoformiato de metilo para obtener el compuesto
de fórmula (XVII_{a}'), caso particular de los compuestos de
fórmula (I/a):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
el mismo desarrollo de reacción permite
obtener:
- -
- el compuesto de fórmula (XVII_{a}''), caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido a partir del diastereoisómero (XV_{a}''):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
\newpage
- -
- el compuesto de fórmula (XVII_{b}'), caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido a partir del diastereoisómero (XIII_{b}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
- -
- el compuesto de fórmula (XVII_{b}''), caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido a partir del diastereoisómero (XIII_{b}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
o compuesto de fórmula (XIV_{a}) que se somete
sucesivamente a la acción de un agente reductor como BH_{3}, y a
continuación a una hidrogenolisis para conducir al compuesto de
fórmula (XVIII_{a}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se pone en reacción con el acetato de
formamidina o con el ortoformiato de metilo para obtener el
compuesto de fórmula (XIX_{a}) caso particular de los compuestos
de fórmula (I/a):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
el mismo desarrollo de la reacción permite
obtener el compuesto de fórmula (XIX_{b}), caso particular de los
compuestos de fórmula (I/a) obtenido a partir del compuesto
(XIV_{b}) correspondiente:
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y
la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
los compuestos de fórmulas (XVII_{a}'),
(XVII_{a}''), (XVII_{b}'), (XVII_{b}''), (XIX_{a}) y
(XIX_{b}), se pueden purificar según una técnica clásica de
separación que se transforma, si así se desea, en sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (II) y (II') se
obtienen por ejemplo:
- \bullet
- a partir del compuesto de fórmula (XX):
en la cual A, X, Y, R^{1}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se somete a una reacción de
Wittig-Horner seguida de una eventual reducción con
el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXI):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se somete a una reducción para obtener el
compuesto de fórmula (XXII), caso particular de los compuestos de
fórmula (II):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
o que se somete a una reacción de Wittig seguida
de una eventual reducción con el fin de conducir al compuesto de
fórmula (XXIII), caso particular de los compuestos de fórmula
(II):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, y
\quimictienen el mismo significado que anteriormente y R'^{3} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- o a partir del compuesto de fórmula (XXIV):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente
que se cicla (después de su transformación en
cloruro de ácido correspondiente) en presencia de AlCl_{3} para
conducir al compuesto de fórmula (XXV):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimictienen la misma significación que anteriormente
- -
- sobre el cual se condensa en medio básico el dietil-cloro-fosfato con el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXVI):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimicestán definidos como anteriormente
sobre el cual se condensa el compuesto de fórmula
(XXVII):
para conducir al compuesto de fórmula
(XXVIII):
en la cual A, X, Y, Z, y la representación
\quimictienen el mismo significado que anteriormente
que se somete a la acción de un sistema reductor
con el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXIX):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimicson definidos como anteriormente,
que se puede hidrolizar en las condiciones de la
reacción o bien sea, aislar e hidrolizar en una etapa consecutiva en
compuesto de fórmula (XXX):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimicestán definidos como anteriormente,
- -
- o compuesto de fórmula (XXV) que se somete a la acción del 2-[(dietoxi-fosforil)-oxi]-acrilato de etilo en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (XXXI):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimicson definidos como anteriormente,
que se coloca en presencia de un agente reductor
como NaBH_{3}CN y de un ácido de Lewis tal como el yoduro de cinc
para obtener el compuesto de fórmula (XXXII):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se somete a la acción de un agente reductor
como LiAlH_{4} para conducir al compuesto de fórmula (XXVIII), que
se oxida para obtener el compuesto de fórmula (XXXIII), caso
particular de los compuestos de fórmula (II):
en la cual A, X, Y, y la representación
\quimictienen el mismo significado que anteriormente.
Los compuestos de la invención y las
composiciones farmacéuticas que los contienen resultan ser útiles
para el tratamiento de la depresión.
En efecto, los compuestos de la presente
invención son antagonistas específicos
alfa-2-adrenérgicos y actúan
igualmente como potentes inhibidores de la recaptura de la
serotonina y de la noradrenalina.
Como tal, se pueden utilizar en terapéutica para
el tratamiento de la depresión, de la obesidad, de los ataques de
pánico, de la ansiedad, de los trastornos obsesivos compulsivos, de
los trastornos cognitivos, de las fobias, de los trastornos
impulsivos del abuso o de la privación de droga, de las disfunciones
sexuales y de la enfermedad de Parkinson.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto
de fórmula (I) solo o en combinación con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrá citar mas particularmente las que convienen a la
administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal,
perlingual, ocular o respiratoria o especialmente los comprimidos
simples o las grageas, los comprimidos sublinguales, las bolsitas,
los paquetitos, las cápsulas, las tabletas, los supositorios, las
cremas, las pomadas, los geles dérmicos y las ampollas bebibles o
inyectables.
La posología varia según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica, o de los tratamientos eventualmente
asociados y va desde 1 a 1000 mg cada 24 horas en 1 o varias
tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan de ningún modo.
La nomenclatura adoptada para los ejemplos que
siguen, es la sustitución en 4 del núcleo imidazolínico, pero los
ejemplos comprenden igualmente los tautómeros sustituidos en 5. A
título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1-(4-(3,
4-dihidro-2-naftalenil-metil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
fumarato) se escribe también como
5-(3,4-dihidro-2-naftalenil-metil)-4,
5-dihidro-1H-imidazol,
fumarato.
Fase
1
A una suspensión de 6 g (0,25 mol) de NaH en 600
ml de THF anhidro, mantenida a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno, se
añade gota a gota una solución de 56 g (0,25 mol) de
trietil-fosfono-acetato en 70 ml de
tetrahidro-furano (THF). Se agita el medio a
continuación a 10ºC durante 30 minutos, se enfría a 0ºC y se trata,
gota a gota, con una solución de 36,52 g (0,25 mol) de
\beta-tetralona en 50 ml de THF anhidro. Al cabo
de 3 horas de agitación a 20ºC, se hidroliza la mezcla, a 0ºC, con
200 ml de agua. El solvente se evapora bajo presión reducida y el
residuo se extrae con dicloro-metano
(CH_{2}Cl_{2}) (3x200 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavan
con una solución de NaCl saturada, se secan y se concentran para dar
un residuo aceitoso marrón. Una destilación en vacío parcial permite
obtener el compuesto del título bajo forma de líquido incoloro.
\newpage
Punto de ebullición: (0,03 mm Hg):
88-91ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 77,75 | 7,46 |
| Encontrado: | 77,59 | 7,57 |
Fase
2
Una solución de 18,60 g (0,086 mol) del éster
obtenido en la fase 1 en 360 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriada a
-60ºC, se trata gota a gota con una solución molar de hidruro de
diisobutil-aluminio en CH_{2}Cl_{2} (170 ml).
Al cabo de 2 horas de agitación a -60ºC, se hidroliza la mezcla, a
esta temperatura, mediante adiciones sucesivas de soluciones de
NH_{4}Cl 10% (35 ml) y HCl 1N (42 ml). La temperatura del medio se
vuelve a subir a 20ºC en 1 hora, a continuación el precipitado
formado se escurre y se lava con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se
lava con agua y a continuación con una solución saturada de NaCl, se
seca y se evapora. El residuo aceitoso obtenido se cromatografía
sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla de
ciclohexano/EtOAc = 95/5. El compuesto esperado se aísla bajo forma
de aceite incoloro y se utiliza tal cual para la reacción
siguiente.
Fase
3
A una solución de 3,44 g (20 mmol) de aldehído
obtenido en la fase 2 en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añaden
sucesivamente, a 20ºC, 0,25 g de ZnI_{2}, y a continuación
lentamente 2,18 g (22 mmol) de cianuro de
trimetil-sililo. Al cabo de 20 horas de agitación a
20ºC, se concentra la mezcla en vacío. El residuo obtenido se trata
con 200 ml de una solución de NH_{3} en CH_{3}OH (7N); se agita
el medio durante 4 horas en un recipiente tapado y se concentra a
continuación en vacío. El residuo se recoge con HCl 1N y la
suspensión se lava con 50 ml de Et_{2}O; la fase acuosa se
alcaliniza con NaOH 6N y se extrae con CH_{2}CL_{2} (3x50 ml).
Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de
NaCl, se secan y se concentran para conducir al compuesto esperado
bajo forma de aceite, utilizada directamente para la reacción
siguiente.
Fase
4
Se hidrogena bajo presión atmosférica durante 16
horas, una mezcla compuesta de 2,57 g (13 mmol) del nitrilo obtenido
en la fase 3, 120 ml de CH_{3}OH, 2 g de Níquel Raney y 50 ml de
una solución de NH_{3} en CH_{3}OH (7N). Después de la
filtración sobre celita, se concentra la solución y el residuo se
cromatografía sobre sílice, se utiliza como eluyente una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH conc. = 90/10/1 para dar el
compuesto esperado bajo forma de aceite incoloro.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 77,18 | 8,97 | 13,85 |
| Encontrado: | 76,80 | 8,42 | 13,26 |
Fase
5
Se agita a 20ºC durante 16 horas, una mezcla
compuesta de 0,505 g (2,5 mmol) del compuesto obtenido en la fase 4
y de 0,286 g (2,75 mmol) de acetato de formamidina en 20 ml de EtOH.
Después de la evaporación del solvente, se recoge el residuo en 10
ml de CH_{2}Cl_{2}; el medio se trata con 5 ml de NaOH 2N y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x20 ml). Las fases orgánicas reunidas
se secan y se concentran; el aceite residual se disuelve en 10 ml de
EtOH y la mezcla se trata con una solución de 0,29 g (2,5 mmol) de
ácido fumárico en 5 ml de EtOH. El compuesto del título se aísla
después de volverlo a cristalizar.
Punto de fusión:
165-166ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
| Encontrado: | 66,01 | 6,13 | 8,41 |
Los ejemplos 2 y 3 se obtienen después del
desdoblamiento del compuesto obtenido en la fase 4 del Ejemplo 1,
mediante el ácido
(+)-dibenzoil-D-tartárico,
o con el ácido
(-)-dibenzoil-L-tartárico
con nuevas cristalizaciones sucesivas en MeOH; a continuación de
neutraliza la sal mediante NaOH 1N y se extrae con CH_{2}Cl_{2},
y a continuación se procede como en la fase 5 del Ejemplo 1.
Fase
1
Fase
2
Punto de fusión:
164-165ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
| Encontrado: | 65,71 | 6,26 | 8,57 |
Fase
1
Fase
2
Punto de fusión:
164-165ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
| Encontrado: | 65,93 | 6,19 | 8,58 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Punto de ebullición (0,03 mm Hg):
99-102ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 78,23 | 7,88 |
| Encontrado: | 78,63 | 8,06 |
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3 y 4 del Ejemplo
1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 77,73 | 9,32 | 12,95 |
| Encontrado: | 77,56 | 9,45 | 12,85 |
Fase
3
Punto de fusión:
177-178ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,30 | 6,65 | 8,12 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del ejemplo 1.
Punto de ebullición (0,03 mm Hg):
101-103ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 78,23 | 7,88 |
| Encontrado: | 78,09 | 7,80 |
Fase
2
Se procede como en la fase 2, 3, y 4 del Ejemplo
1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 77,73 | 9,32 | 12,95 |
| Encontrado: | 78,06 | 9,23 | 12,44 |
\newpage
Fase
3
Punto de fusión:
137-139ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,27 | 6,40 | 8,23 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 73,15 | 7,37 |
| Encontrado: | 73,12 | 7,34 |
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3, y 4 del
Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 72,38 | 8,68 | 12,06 |
| Encontrado: | 72,74 | 8,68 | 11,79 |
Fase
3
Punto de fusión:
136-138ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 63,68 | 6,19 | 7,82 |
| Encontrado: | 63,43 | 6,40 | 7,65 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Punto de ebullición (0,02 mm Hg):
92-94ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 71,78 | 6,45 |
| Encontrado: | 72,07 | 6,63 |
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3 y 4 del Ejemplo
1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 0,88 | 7,78 | 12,72 |
| Encontrado | 70,97 | 7,59 | 12,56 |
Fase
3
Punto de fusión:
155-157ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 62,42 | 5,53 | 8,09 |
| Encontrado: | 62,27 | 5,77 | 8,06 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 63,38 | 5,32 |
| Encontrado: | 63,61 | 5,73 |
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3, y 4 del
Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 62,21 | 6,34 | 10,36 |
| Encontrado: | 62,28 | 6,18 | 10,34 |
\newpage
Fase
3
Punto de fusión:
169-171ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 57,78 | 4,83 | 7,07 |
| Encontrado: | 57,72 | 5,25 | 7,03 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 71,78 | 6,45 |
| Encontrado: | 71,67 | 6,73 |
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3, y 4 del
Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 70,88 | 7,78 | 12,72 |
| Encontrado: | 71,05 | 7,86 | 12,48 |
Fase
3
Punto de fusión:
183-185ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 62,42 | 5,53 | 8,09 |
| Encontrado: | 62,24 | 5,63 | 8,04 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Punto de ebullición (0,02 mm Hg):
112-114ºC.
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3, y 4 del
Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Teórico: | 65,95 | 7,24 | 11,83 | 14,97 |
| Encontrado: | 65,72 | 7,05 | 11,92 | 14,96 |
Fase
3
Punto de fusión:
191-195ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Teórico: | 5,59 | 5,28 | 7,72 | 9,77 |
| Encontrado: | 59,55 | 5,36 | 7,66 | 9,89 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Punto de ebullición (0,02 mm Hg):
95-97ºC
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3, y 4 del
Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 77,73 | 9,32 | 12,95 |
| Encontrado: | 77,94 | 9,17 | 12,65 |
Fase
3
Punto de fusión:
182-184ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,49 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,08 | 6,44 | 7,98 |
Fase
1
Se procede como en la fase 1 del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 73,15 | 7,37 |
| Encontrado: | 73,50 | 7,34 |
Fase
2
Se procede como en las fases 2, 3, y 4 del
Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 72,38 | 8,68 | 12,06 |
| Encontrado: | 72,67 | 8,49 | 11,96 |
Fase
3
Punto de fusión:
206-208ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 63,68 | 6,19 | 7,82 |
| Encontrado: | 63,00 | 6,26 | 7,43 |
Fase
1
Se procede como en las fases 2, 3, y 4 del
Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 70,56 | 7,90 | 13,72 |
| Encontrado: | 70,28 | 7,77 | 13,85 |
\newpage
Fase
2
Punto de fusión:
148-150ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 61,81 | 5,49 | 8,48 |
| Encontrado: | 61,57 | 5,60 | 8,50 |
Fase
1
A una solución de 6,50 g (35 mmol) de
1-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)-propan-2-ona
en una mezcla de 41 ml de CH_{3}OH y 20 ml de agua, se añaden
sucesivamente, en una vez 2,34 g (36 mmol) de KCN y 1,93 g (36 mmol)
de NH_{4}Cl. Al cabo de 72 horas de agitación a 20ºC, el medio se
diluye con H_{2}O, se extrae con CH_{2}Cl_{2} (4x50 ml). Se
evaporan los solventes, se recoge el residuo con Et_{2}O y de
nuevo se extrae con HCl 1N (3x40 ml). Se alcalinizan las fases
acuosas reunidas con NaOH 6N y se extraen con CH_{2} Cl_{2}
(3x50 ml). Después de secar y de concentrar las fases orgánicas, el
producto del título se obtiene bajo forma de aceite amarilla
utilizado directamente para la reacción siguiente.
Fase
2
Una solución de 5 g (23,6 mmol) del compuesto
obtenido en la fase anterior en 20 ml de THF anhidro, se añade gota
a gota a una suspensión de 1,90 g (50 mmol) de LiAlH_{4} en 50 ml
de THF anhidro, manteniendo la temperatura inferior a los 10ºC Al
cabo de una hora de agitación a 20ºC, se enfría el medio a 0ºC y se
hidroliza con adiciones sucesivas de 11 ml de isopropanol y 11 ml de
una solución saturada de NaCl. Se escurre el precipitado formado y
se aclara con THF; el filtrado se concentra en vacío y el residuo se
recoge de nuevo con HCl 1N (50 ml) y a continuación se lava con éter
(10 ml). La fase acuosa se basifica con NaOH 6N y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3x50 ml). Las fases orgánicas se secan, se
concentran y el residuo obtenido se cromatografía sobre sílice, con
una mezcla CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH conc. = 90/10/1
como eluyente. El producto del título se aísla bajo forma de
aceite.
Fase
3
Se procede como en la fase 5 del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la fase 2.
Punto de fusión:
146-148ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,24 | 6,50 | 8,14 |
Se procede como en el Ejemplo 14 a partir del
(4,4-dimetil-3,4-dihidro-naftalen
2-il)-acetaldehído.
\newpage
Punto de fusión:
178-179ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 71,86 | 7,36 | 9,21 |
| Encontrado: | 71,93 | 7,40 | 9,13 |
Fase
1
Una mezcla de 26 g (0,12 mol) de éster obtenido
en la fase 1 del Ejemplo 1 y de 2,50 g de Pd/C 10% en 250 ml de EtOH
se hidrogena bajo 1 bar, a 20ºC durante una noche. Después de la
filtración del catalizador y el lavado con etanol, el filtrado se
concentra en vacío para conducir al compuesto esperado bajo forma de
un aceite incoloro.
Punto de ebullición (0,02 mm Hg):
90-94ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 77,03 | 8,31 |
| Encontrado: | 77,49 | 8,16 |
Fase
2
Se procede como en la fase 2 del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la fase 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 82,72 | 8,10 |
| Encontrado: | 82,89 | 7,98 |
Fase
3
Se procede como en las fases 3 y 4 del Ejemplo 1
a partir del compuesto obtenido en la fase 2.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 76,42 | 9,87 | 13,71 |
| Encontrado: | 76,10 | 9,76 | 13,95 |
Fase
4
Se procede como en la fase 5 del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la fase 3.
\newpage
Punto de fusión:
158-159ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
| Encontrado: | 65,66 | 6,82 | 8,52 |
Fase
1
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 16 (fase 4) bajo forma de amina libre (1,80 g, 8,40 mmol) en
50 ml de benceno, bajo nitrógeno, se añaden sucesivamente, a 20ºC,
1,25 ml (9 mmol) de trietil-amina y 2,36 g (8,50
mmol) de cloruro de tritilo. Al cabo de 15 horas de agitación a 20ºC
se lava la mezcla con H_{2}O, la fase orgánica se seca y se
concentra en vacío para conducir a un residuo aceitoso. Una
cromatografía sobre columna quiral, utilizando como eluyente una
solución de trietil-amina en tolueno (0,5%) permite
separar los 4 isómeros bajo forma de sólidos blancos.
Fase
2
Se calienta a reflujo durante 2h.30', una
solución de uno de los isómeros obtenidos en la fase 1 (550 mg, 1,2
mmol) en una mezcla de AcOH/H_{2}O = 90/1. Una vez enfriada, la
mezcla se concentra en vacío; el residuo se recoge con
CH_{2}CL_{2} (10 ml) y se trata con una solución de NaOH 1N. La
fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl, se seca y
se evapora para conducir a un residuo aceitoso que se cromatografía
en sílice, utilizando como eluyente una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 90/10. El aceite obtenido
(170 mg, 0,8 mmol) se disuelve en EtOH y se trata con 93 mg (0,8
mmol)) de ácido fumárico en solución en 5 ml de EtOH. Después de
concentrar la solución y volverla a cristalizar en iPrOH, se obtiene
el compuesto del título bajo forma de prismas incoloros.
Punto de fusión:
155-156ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
| Encontrado: | 65,24 | 6,92 | 8,53 |
Se procede como en la fase 2 del Ejemplo 17 a
partir de los otros isómeros, y se obtiene los Ejemplos 18 a 20:
Punto de fusión: 155ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
| Encontrado: | 65,28 | 6,90 | 8,41 |
\newpage
Punto de fusión: 159ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
| Encontrado: | 65,69 | 7,01 | 8,49 |
Punto de fusión: 159ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
| Encontrado: | 64,92 | 7,01 | 8,48 |
Se procede como en el ejemplo 1 a partir de la
2-indanona.
Punto de fusión:
161-162ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 64,96 | 5,77 | 8,91 |
| Encontrado: | 65,34 | 5,76 | 8,82 |
Se procede como en el Ejemplo 16 a partir del
(1H-inden-2-il)-acetato
de etilo.
Punto de fusión:
208-210ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 69,75 | 7,04 | 10,85 |
| Encontrado: | 69,79 | 6,69 | 10,73 |
Fase
1
A una solución, enfriada a 0ºC, de 10,40 g (70
mmol) de
2-hidroxi-metil-benzo-[b]-furano
y 46 g (139 mmol) de CBr_{4} en 220 ml de éter, se añaden, de una
vez bajo fuerte agitación, 36,40 g (139 mmol) de
trifenil-fosfina. Al cabo de 4 horas de agitación a
20ºC, el precipitado formado se escurre, y se lava con Et_{2}O; el
filtrado se seca, se concentra, y a continuación el residuo se
cromatografía sobre sílice y se utiliza como eluyente una mezcla de
ciclohexano/CH_{2}Cl_{2} = 80/20 para dar el compuesto esperado
bajo forma de aceite.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 51,22 | 3,34 | 37,86 |
| Encontrado: | 50,98 | 3,25 | 38,02 |
Fase
2
A una solución enfriada a 0ºC, que contiene 4 g
(18 mmol) de N-(difenil-metileno)
amino-aceto-nitrilo, 0,53 g (1,6
mmol) de bromuro de tetrabutilo amónico en una mezcla de 55 ml de
tolueno y 4,40 g de NaOH al 40%, se añaden, gota a gota, bajo
nitrógeno, 4,40 g (22 mmol) del compuesto obtenido en la fase 1.
Después de una noche de agitación a 20ºC, el medio se diluye con
agua, se extrae con CH_{2}CL_{2} (3x80 ml); se lavan las fases
orgánicas reunidas con H_{2}O y a continuación con una solución
saturada de NaCl y se concentran en vacío. El residuo se recoge en
100 ml de éter y se trata, bajo fuerte agitación, con 100 ml de HCl
1N. Se agita la mezcla a 20ºC durante 12 horas y se decanta a
continuación, la fase acuosa se alcaliniza con NaOH 6N y luego se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x50 ml) y las fases orgánicas se lavan
con una solución saturada de NaCl, se secan y se concentran. Se
obtiene el compuesto del titulo bajo forma de aceite marrón
utilizado sin otra purificación para la reacción siguiente.
Fase
3
Se procede como en la fase 2 del Ejemplo 14 a
partir del nitrilo obtenido en la fase 2.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 69,45 | 7,42 | 14,72 |
| Encontrado: | 69,61 | 7,43 | 14,34 |
Fase
4
Se procede como en la fase 5 del Ejemplo 1 a
partir de la diamina obtenida en la fase 3.
Punto de fusión:
154-156ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 60,76 | 5,10 | 8,86 |
| Encontrado: | 60,54 | 5,19 | 8,82 |
Se procede como en el Ejemplo 23, y se obtiene
los Ejemplos 24 y 25:
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,20 | 6,20 | 10,14 |
| Encontrado: | 64,82 | 6,20 | 9,90 |
Punto de fusión:
149-150ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,25 | 5,56 | 8,58 |
| Encontrado: | 65,97 | 5,65 | 8,44 |
Fase
1
A una solución de 7,20 g (33 mmol) del compuesto
obtenido en el Ejemplo 1 (fase 1) en 75 ml de
1,2-dicloro-etano, enfriada
a-25ºC, se añaden sucesivamente, gota a gota, 200 ml
(20 mmol) de una solución de dietil-cinc en hexano
(1M) y una solución de 71 g (400 mmol) de
cloro-yodo-metano en 125 ml de
1,2-dicloro-etano. La temperatura
del medio se sube a 10ºC y la agitación se mantiene a esta
temperatura durante 4 horas. Una vez enfriado a 0ºC, la mezcla se
trata con 50 ml de NH_{4}Cl saturada y a continuación con 100 ml
de agua y se extrae con Et_{2}O (3x200 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan y se
concentran en vacío para conducir al compuesto del título, bajo
forma de aceite.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 78,23 | 7,88 |
| Encontrado: | 78,53 | 7,64 |
Fase
2
Se procede como en la fase 2 del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la fase 1.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 83,83 | 7,58 |
| Encontrado: | 83,72 | 7,63 |
Fase
3
Se procede como en las fases 1, 2, y 3 del
Ejemplo 14 a partir del aldehído obtenido en la fase 2. Después de
la reacción con el acetato de formamidina, el compuesto obtenido en
el Ejemplo 26 esta constituido por una mezcla de diastereoisómeros
(50/50) que se separan por cromatografía sobre sílice utilizando de
eluyente una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH =
95/5/0,5. Cada diastereoisómero aislado se salifica de manera
clásica, en presencia de ácido furmárico y se vuelve a cristalizar
en una mezcla de acetona/iPrOH.
\newpage
Punto de fusión: 192ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,50 | 6,52 | 8,08 |
Punto de fusión: 204ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 70,61 | 6,96 | 9,47 |
| Encontrado: | 70,74 | 7,01 | 9,47 |
Fase
1
Una solución de alfa-tetralona
(10 g, 68 mmol) en THF anhidro (120 ml) se añade gota a gota a una
solución de diisopropil-amiduro de litio 1M (75
mmol, 75 ml) agitada a -65ºC bajo nitrógeno. Al cabo de 45 minutos
de agitación, se añade cloro-fosfato de dietilo
(12,90 g, 75 mmol) al enolato formado y el medio se calienta
progresivamente a 0ºC en un período de 50 minutos. Después del
enfriamiento a -70ºC, el medio se transfiere sobre una solución de
diisopropil-amiduro de litio 2M (150 mmol, 75 ml).
Se agita la solución obtenida durante dos horas a 10ºC y se trata a
continuación con ácido acético (272 mmol, 15,5 ml) en éter (250 ml)
Se filtra el medio y se concentra el filtrado. El compuesto del
título se obtiene mediante purificación sobre columna flash
(eluyente: ciclohexano/EtOAc = 60/40).
Fase
2
Una solución del compuesto de la fase 1 (27 g 95
mmol) en tolueno (60 ml) se añade a una suspensión de NaH (4,40 g
109,2 mmol) en tolueno (160 ml) a 20ºC bajo nitrógeno. Se agita el
medio a temperatura ambiente durante 1 hora y se añaden 30 g (190
mmol) de
2-oxiranil-metoxi-tetrahidro-pirano.
Se lleva a reflujo durante 4 días y a continuación el medio se
enfría, se hidroliza con agua y se extrae con éter. La fase orgánica
se lava con una solución de NaCl, se seca sobre MgSO_{4}, y se
concentra en vacío. Se cromatografía el residuo obtenido sobre
columna flash (eluyente: ciclohexano/EtOAc = 80/20) lo que permite
aislar el compuesto del título bajo forma de aceite rojo pálido.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | |
| Teórico: | 75,50 | 7,74 |
| Encontrado: | 75,43 | 7,82 |
\newpage
Fase
3
A una solución del compuesto obtenido en la fase
2 (2,50 g, 8,7 mmol) en
1,2-dicloro-etano (45 ml) a
temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añaden yoduro de cinc sólido
(4,16 g, 13 mmol) y
ciano-boro-hidruro sódico (4,10 g,
62,2 mmol). Se calienta el medio de reacción a
80-85ºC durante 3 horas, a continuación se enfría y
se vierte sobre una solución de NH_{4}Cl saturada y helada que
contiene 10% en volumen de HCl 5N (180 ml) El medio se extrae 3
veces con el AcOEt, se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4}, y
se evaporan. El alcohol del título se purifica mediante
cromatografía sobre columna flash (eluyente: ciclohexano/EtOAc =
70/30) bajo forma de aceite incoloro.
Fase
4
A una solución de piridina (226,5 mmol, 18,5 ml)
en CH_{2}Cl_{2} (360 ml) a 0ºC bajo nitrógeno, se añaden 11,6 g
(116,2 mmol) de CrO_{3}. Al cabo de una hora de agitación a
temperatura ambiente, se añade el alcohol obtenido en la fase 3
(3,64 g 19,4 mmol) en solución en CH_{2}Cl_{2} (80 ml), y el
medio se agita de nuevo durante 2 horas a temperatura ambiente; a
continuación, se filtra y el filtrado se evapora bajo presión
reducida. El residuo se diluye con éster, se lava con NaOH 1N, HCl
1N y una solución saturada de NaCl; a continuación se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora bajo presión reducida para conducir al
aldehído del título bajo forma de aceite.
Fase
5
A una solución fuertemente agitada bajo nitrógeno
que contiene 2,63 g (14,1 mmol) del compuesto obtenido en la fase 4,
430 ml de MeOH y 20 ml de agua, se añaden sucesivamente 760 mg (14,2
mmol) de KCN y 920 mg (14,2 mmol) de NH_{4}Cl. Después de
agitación durante 12 horas a 20ºC, la solución se diluye en
CH_{2}Cl_{2} y se extrae por 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl, se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo obtenido se trata con 30
ml de una solución metanólica de amoniaco 7N y se agita en un
sistema cerrado 12 horas a 20ºC Después de evaporación bajo presión
reducida, el producto del título se obtiene bajo forma de un aceite
marrón.
Fase
6
Una solución del compuesto obtenido en la fase 5
(2,90 g 13,7 mmol) en THF anhidro (60 ml) se añade gota a gota a una
suspensión de LiAlH_{4} (570 mg, 15 mmol) en 60 ml de THF a -20ºC
bajo nitrógeno. El medio se agita dos horas a -10ºC y se hidroliza
mediante adiciones sucesivas de H_{2}O (3,5 ml), NaOH 35% (7 ml) y
H_{2}O (7,3 ml). Se filtra la suspensión obtenida y se evapora el
filtrado. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía
sobre columna flash y conduce a una mezcla de 2 diastereoisómeros
separados por HPLC (Kromasil 100, 5 C18-265
mm-CH_{3}OH/H_{2}O/CF_{3}COOH: 350/650/5).
Fase
7
Se agita a 20ºC bajo nitrógeno durante 12 horas,
una mezcla que contiene uno de los dos diastereoisómeros obtenidos
en la fase 6 (170 mg, 0,8 mmol) y acetato de formamidina (94 mg, 0.9
mmol) en etanol (5 ml). El solvente se evapora a continuación y se
recoge el residuo en HCl 1N. La fase ácida se lava con Et_{2}O y
se basifica con una solución de sosa. El medio se extrae con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lava, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido obtenido se disuelve en
acetona (10 ml) y se trata con una solución de ácido fumárico (81,5
mg, 0,7 mmol) en isopropanol (4 ml). Después de su evaporación y de
su nueva cristalización en una mezcla de acetona/isopropanol, se
obtiene el compuesto del título bajo forma de polvo blanco.
Punto de fusión: 149ºC.
Se procede como en la fase 7 del Ejemplo 29 a
partir del otro diastereoisómero aislado en la fase 6 del Ejemplo
29.
\newpage
Punto de fusión: 164ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,59 | 6,65 | 8,22 |
Se procede como en el Ejemplo 16 a partir del
2-(8-cloro-3,
4-dihidro-2-naftalenil)-acetato
de etilo.
Punto de fusión:
230-233ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Teórico: | 59,26 | 5,80 | 7,68 | 9,72 |
| Encontrado: | 59,44 | 5,95 | 7,64 | 9,93 |
Se procede como en el Ejemplo 23 a partir del
2-hidroxi-metil-5-fluoro-indano.
Punto de fusión:
187-190ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,20 | 6,20 | 10,14 |
| Encontrado: | 64,82 | 6,20 | 9,90 |
Se procede como en el Ejemplo 23 a partir del
2-hidroxi-metil-4-fluoro-indano.
Punto de fusión:
212-215ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,20 | 6,20 | 10,14 |
| Encontrado: | 64,34 | 6,32 | 9,89 |
Se procede como en el Ejemplo 23 a partir del
2-hidroxi-metil-5,
6-difluoro-indano.
Punto de fusión:
201-202ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 61,22 | 5,48 | 9,52 |
| Encontrado: | 61,04 | 5,54 | 9,47 |
Se procede como en el Ejemplo 23 a partir del
2-hidroxi-metil-5,
6-dimetil-indano.
Punto de fusión:
198-200ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
| Encontrado: | 66,37 | 7,07 | 8,09 |
Se procede como en el Ejemplo 23 a partir del
2-hidroxi-metil-5-fluoro-benzo-[b]-furano.
Punto de fusión:
148-151ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 57,49 | 4,52 | 8,38 |
| Encontrado: | 57,51 | 4,68 | 8,27 |
Se añaden sucesivamente 0,205 ml (1,5 mmol) de
trietil-amina y a continuación 0,165 ml (1,75 mmol)
de dimetil-sulfato, a una solución de 320 mg (1,5
mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (después de la
neutralización de la sal con NaOH 2N) en 10 ml de CH_{2}CL_{2},
enfriada a -60ºC La temperatura se sube a continuación a 20ºC y se
agita el medio a esta temperatura durante 12 horas. La mezcla se
lava con NaOH 0,1N (5 ml) y a continuación con una solución saturada
de NaCl. Después de secar y evaporar el solvente, el residuo se
cromatografía sobre sílice y se utiliza como eluyente una mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NEt_{3} = 90/10/0,5. La fracción de
cabeza se disuelve en 5 ml de EtOH y se trata a continuación con una
solución de 71 mg (0,61 mmol) de ácido fumárico en 5 ml de EtOH.
Después de la concentración, el compuesto del título se aísla
mediante recristalización.
Punto de fusión:
190-192ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 62,99 | 6,05 | 7,00 |
| Encontrado: | 63,22 | 6,10 | 6,97 |
Fase
1
Se agita a 20ºC bajo atmósfera de nitrógeno
durante una hora, una solución de 15 g (78 mmoles) de
7-fluoro-3,
4-dihidro-2-naftaleno-carboxaldehído
(obtenido según el mismo procedimiento que en las fase 1 y 2 del
Ejemplo 1 a partir de la
7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ona)
y 9,45 g (78 mmol) de
(1R)-1-fenil-etil-amina
en 150 ml de metanol. A continuación se adiciona sucesivamente 9,76
g (80 mmol) de ácido benzoico y 8,56 g (80 mmol) de
1-ciclohexenil-isonitrilo; la mezcla
se agita entonces a 20ºC durante 15 horas. Después de su
concentración en vacío, el residuo se recoge con EtOAc (300 ml); se
lava la solución con NaOH ac. 0,1N y a continuación HCl ac. 0,1N y
por fin NaCl ac. saturada. La fase orgánica se concentra en vacío;
una cromatografía del residuo aceitoso, utilizando de eluyente una
mezcla de ciclohexano/EtOAc = 80/20 permite aislar 2
diastereoisómeros (1 y 2) del compuesto del título, bajo forma de
aceites.
Rf (1) = 0,25
Rf (2) = 0,15
Fase
2
Se trata una solución de 3,50 g (6,70 mmoles) del
diastereoisómero 2 de la fase 1 en 50 ml de THF, con 1,20 ml de HCl
concentrado. Después de agitar durante 1 hora a 20ºC, se neutraliza
la mezcla mediante adición de NaHCO_{3}, sólido, filtrado y
concentrado en vacío. Una cromatografía sobre SiO_{2}, y la
utilización como eluyente de una mezcla de ciclohexano/EtOAc =
40/60, permite obtener el compuesto del título bajo forma de
espuma.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 76,00 | 6,15 | 6,33 |
| Encontrado: | 76,20 | 6,30 | 5,95 |
Fase
3
Se hidrogena bajo presión atmosférica durante 12
horas, una suspensión de 2.70 g (6,10 mmol) del compuesto obtenido
en la fase 2 y de 1 g de Pd(OH)_{2} en 120 ml de
EtOH. Después de la filtración del catalizador, el solvente se
evapora en vacío. El residuo obtenido se cromatografía en SiO_{2}
y se utiliza como eluyente una solución de ciclohexano/EtOAc = 40/60
para dar el compuesto del título bajo forma de 2
diastereoisómeros.
Diastereoisómero 1:
Punto de fusión:
145-146ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 75,65 | 6,58 | 6,30 |
| Encontrado: | 75,46 | 6,62 | 6,48 |
Fase
4
A una solución mantenida bajo nitrógeno de 1,20 g
(2,70 mmol) del compuesto obtenido en la fase 3 (diastereoisómero 1)
en 30 ml de THF anhidro se añaden gota a gota bajo fuerte agitación,
7 ml (7 mmol) de una solución molar de BH_{3}/THF. El medio se
calienta a continuación a 70ºC durante una hora, luego se enfría, se
trata con 8 ml de CH_{3}OH y se agita a 20ºC durante una hora.
Después de la concentración en vacío, el residuo se cromatografía
sobre sílice y se utiliza de eluyente una solución de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH = 95/5 para conducir al compuesto del
título bajo forma de aceite.
Fase
5
Se añaden 0,45 g de formiato amónico a una
suspensión que se agita fuertemente de 0,35 g (0,84 mmol) del
compuesto obtenido en la fase 4 y de 0,25 g de Pd/C al 10% en 25 ml
de CH_{3}OH. Al cabo de una hora de agitación bajo reflujo, la
mezcla se enfría y se filtra; el catalizador se lava con CH_{3}OH
y los filtrados reunidos se concentran en vacío para conducir al
compuesto del título, bajo forma de aceite, utilizada sin
purificación en la reacción siguiente.
Fase
6
Se procede como en la fase 5 del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la fase 5 descrita arriba.
Punto de fusión:
174-175ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 62,06 | 6,08 | 8,04 |
| Encontrado: | 62,25 | 6,39 | 8,08 |
Se procede como en el Ejemplo 38 y se toma en la
fase 3 el diastereoisómero 2 obtenido.
Diastereoisómero 2: Espuma
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 75,65 | 6,58 | 6,30 |
| Encontrado: | 75,38 | 6,66 | 6,40 |
Punto de fusión:
170-172ºC.
Se procede como en el Ejemplo 38 y se toma en la
fase 1, el diastereoisómero 1 obtenido.
Punto de fusión:
170-171ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 62,06 | 6,08 | 8,04 |
| Encontrado: | 62,31 | 6,14 | 8,07 |
Se procede como en las fases 2, 3 y 4 del Ejemplo
23 a partir del
2-bromo-metil-8-cloro-naftaleno.
Punto de fusión:
172-175ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Teórico: | 59,92 | 4,75 | 7,76 | 9,83 |
| Encontrado: | 59,55 | 4,79 | 7,58 | 10,00 |
Se procede como en las fases 2, 3 y 4 del Ejemplo
23 a partir del
2-bromo-metil-7-fluoro-naftaleno.
\newpage
Punto de fusión:
157-160ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 62,79 | 4,98 | 8,14 |
| Encontrado: | 62,41 | 5,08 | 8,11 |
Fase
1
Se calienta a reflujo con destilación azeotrópica
de la mezcla agua/tolueno durante 8 horas, una solución de 9,50 g
(51 mmol) de
(3,4-dihidro-naftalen-2-il)-propan-2-ona,
6,17 g (51 mmol) de
R-alfa-metil-bencil-amina
y 0,095 g (0,5 mmol) de ácido
p-tolueno-sufonico en 250 ml de
tolueno. Una vez el solvente enfriado y evaporado, el residuo se
disuelve en 450 ml de CH_{2}Cl_{2}; a esta mezcla enfriada a
-35ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añaden por porciones 5,50g.
(55 mmol) de cianuro de trimetil-sililo. Al cabo de
10 horas de agitación a -35ºC, la mezcla se concentra en vacío para
dar el compuesto de título, bajo forma de aceite, utilizado sin
purificación para la reacción siguiente.
Fase
2
Una solución de 16 g del compuesto obtenido en la
fase 1 en 200 ml de THF se añade gota a gota a una suspensión
mantenida bajo nitrógeno de 2,28 g (60 mmol) de LiAlH_{4} en 200
ml de THF. La temperatura del medio se sube a continuación a 20ºC y
se continúa con la agitación a esta temperatura durante 3 horas. El
medio se enfría nuevamente a 0ºC y se hidroliza mediante adiciones
sucesivas de 20 ml de iPrOH y 25 ml de una solución saturada de
NaCl. El precipitado formado se escurre y se aclara con THF; el
filtrado se concentra en vacío y se cromatografía sobre sílice el
residuo utilizando de eluyente una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH = 97/3/0,3 para dar el
compuesto del título bajo forma de 2 diastereoisómeros:
Diastereoisómero 1: aceite - Rf = 0,18
Diastereoisómero 2: aceite - Rf = 0,15
Fase
3
Una suspensión de 0,52 g (1,62 mmol) del
compuesto obtenido en la fase 2 (diastereoisómero 1) y de 0,1 g de
Pd/Al_{2}O_{3} en 60 ml de EtOH se hidrogena a 20ºC bajo 1 bar
durante 16 horas. La mezcla se filtra a continuación y se concentra
en vacío para conducir al producto del título bajo forma de
espuma.
Fase
4
Una suspensión de 0,50 g (1,55 mmol) del
compuesto obtenido en la fase 3 y 0,14 g de
Pd(OH)_{2} en una mezcla de 0,8 ml de ácido acético
y 50 ml de EtOH se hidrogena a 20ºC, bajo 1 bar durante 20 horas.
Después de la filtración de la mezcla y la concentración en vacío,
el residuo se recoge en NaOH ac. 1N (10 ml), se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml); las fases orgánicas reunidas se lavan
con NaCl ac. saturada, se secan y se concentran para conducir al
compuesto del título bajo forma de aceite utilizada sin otra
purificación en la reacción siguiente.
Fase
5
Se procede como en la fase 5 del Ejemplo 1 a
partir del compuesto obtenido en la fase 4.
\newpage
Punto de fusión: 118ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
| Encontrado: | 65,98 | 7,01 | 8,22 |
Se procede como en el Ejemplo 43 y se toma en la
fase 3 el diastereoisómero 2 obtenido en la fase 2.
Punto de fusión: 121ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
| Encontrado: | 66,11 | 7,11 | 8,16 |
Fase
1
A una solución de
5,6-.difluoro-1-indanona (20g, 120
mmol) y de
2-[(dietoxi-fosforil)-oxi]-acrilato
de etilo (36 g, 140 mmol) en THF (260 ml), se añade por porciones
NaH (3,43 g 140 mmol) de tal manera que la temperatura no sobrepase
los 35ºC Al final de la adición, el matraz se sumerge en un baño de
aceite a 50ºC y la temperatura de la reacción sube a 60ºC Cuando la
temperatura vuelve a los 45ºC, se agita una hora a esta temperatura.
La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo (1 l) y de
ácido clorhídrico 1N (1 l), el producto se extrae con acetato de
etilo (3x600 ml), la solución orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora. El producto del título se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 93/7).
Fase
2
El producto obtenido en la fase 1 (24,2 g 90
mmol) se introduce en un matraz de 1 l provisto de un agitador
mecánico, que contiene 500 ml de
1,2-dicloro-etano, NaBH_{3}CN
(42,7 g 680 mmol) y ZnI_{2} (41,5 g 130 mmol). La suspensión se
lleva a reflujo bajo agitación, durante 14 horas. Las sales se
filtran a continuación, la solución se hidroliza con una mezcla
NH_{4}Cl 10% (1 l) y HCl 6N (180 ml), la fase orgánica se decanta
al cabo de media hora y la fase acuosa se extrae con acetato de
etilo (2x500 ml). Las sales se hidrolizan en la misma fase acuosa y
dicha fase se extrae nuevamente con acetato de etilo (2x300 ml). Las
fases orgánicas reunidas se lavan con Na_{2}CO_{3} (500 ml) y
NaCl (500 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran en vacío.
El producto del título se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 95/5).
Fase
3
El producto obtenido en la fase 2 (13,9 g, 53
mmol) en solución en THF (250 ml) se añade gota a gota a una
suspensión de LiAlH_{4} (3,1 g, 82 mmol) en THF (250 ml) a -18ºC.
La mezcla se agita 3 horas a temperatura ambiente y se descompone
con la adición sucesiva de agua (3,1 ml), de NaOH 1N (3,1 ml) y de
agua (6,2 ml). Se agita la suspensión durante una noche, se filtra
el sólido y el filtrado se evapora para conducir al producto del
título, que se utiliza sin purificación suplementaria en la etapa
siguiente.
\newpage
Fase
4
El producto obtenido en la fase 3 (14,3 g, 68
mmol) en solución en 140 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade a
temperatura ambiente, gota a gota a una suspensión de cromato de
piridinio preparado a 0ºC, a partir de piridina (68 ml, 670 mmol) y
de CrO_{3} (42 g, 420 mmol) en 1 l de CH_{2}Cl_{2}. Se agita
la suspensión durante 5 horas, se filtra, el precipitado se lava con
éter, los filtrados se evaporan en seco, se recogen con éter (1 l) y
se filtran los insolubles. La fase orgánica se lava sucesivamente
con NaOH 1N (1 l), HCl 1N (2x750 ml), NaHCO_{3} 10% (2x500 ml),
NaCl (500 ml), se seca en MgSO_{4} y se evapora para conducir al
producto del título que se utiliza sin etapa de purificación
suplementaria en la etapa siguiente.
Fase
5
El producto obtenido en la fase 4 (12 g 58 mmol)
se agita en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} durante dos horas en
presencia de
di-(4-metoxi-fenil)-metil-amina
(14 g, 58 mmol) y de tamiz molecular 4 A (18 g). A continuación 6,3
g de
\hbox{(CH _{3} ) _{3} }SiCN (64 mmol) se
añaden luego y la solución se agita durante 14 horas a temperatura
ambiente. Se filtra el sólido, se lava la fase orgánica con NaOH
0,1N (500 ml) y NaCl (250 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora
para conducir al producto del título que se utiliza sin purificación
suplementaria en la etapa siguiente.
Fase
6
El producto obtenido en la fase 5 (26,7 g 68
mmol) en solución en THF (125 ml) se añade a -10ºC, gota a gota a
una suspensión de LiAlH_{4} (3,3 g 87 mmol) en THF (500 ml). Al
final de la adición, la temperatura se sube y la suspensión se agita
1 hora antes de descomponerse mediante la adición sucesiva de agua
(3,3 ml) de NaOH 1N (3,3 ml) y de agua (6,6 ml). Después de la
adición de éter (300 ml), la suspensión se agita durante 45 minutos,
el sólido se filtra y el filtrado se evapora. Se separan los
diastereoisómeros mediante cromatografía sobre gel de sílice
utilizando de eluyente une gradiente de amoniaco (10% en etanol
absoluto) en CH_{2}Cl_{2}.
Fase
7
Se disuelve el producto obtenido en la fase 6
(diastereoisómero 1) (3,12 g 6,7 mmol) en una mezcla de
AcOH/H_{2}O (80/20, 200 ml), y la solución se sumerge en un baño
de aceite a 90ºC durante 45 minutos. El ácido acético se evapora a
continuación. El jarabe obtenido se disuelve en HCl 1N (100 ml) y la
solución se lava con éter (3x75 ml). La fase acuosa se neutraliza
con NaOH 35% (20 ml), se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x75 ml), se
seca en K_{2}CO_{3} y se evapora. El producto del título se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90/9/1).
Fase
8
A una solución del compuesto obtenido en la fase
7 (1,5 g 6,3 mmol) en EtOH (100 ml) se añade acetato de formamidina
(654 mg, 6,3 mmol). Al cabo de 14 horas de agitación a temperatura
ambiente, el etanol se evapora y el sólido blanco se recoge en
acetona (75 ml) e isopropanol (10 ml). Se filtra la solución y se
adiciona ácido fumárico (694 mg, 6,3 mmol) anteriormente disuelto al
templarse en acetona (25 ml) e isopropanol (10 ml). El compuesto del
título se obtiene bajo forma de un sólido que se filtra y se seca en
vacío.
Punto de fusión: 220ºC
(descomposición)
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 59,34 | 4,98 | 7,69 |
| Encontrado: | 59,43 | 5,17 | 7,58 |
Se procede como en las fases 7 y 8 del Ejemplo 45
partiendo del segundo diastereoisómero aislado en la fase 6.
Punto de fusión: 240ºC
(descomposición)
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 59,34 | 4,98 | 7,69 |
| Encontrado: | 59,46 | 4,98 | 7,59 |
Se procede como en las fases 1 a 8 del Ejemplo 45
partiendo de la 1-indanona.
Punto de fusión: 212ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 71,09 | 6,71 | 10,36 |
| Encontrado: | 70,70 | 6,85 | 10,32 |
Se procede como en las fases 1 a 8 del Ejemplo 46
partiendo de la 1-indanona.
Punto de fusión: 212ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
| Encontrado: | 65,86 | 6,40 | 8,66 |
Se procede como en las fases 1 a 8 del Ejemplo 45
partiendo de la
8-cloro-1-tetralona.
Punto de fusión: 175ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 60,56 | 5,62 | 7,43 |
| Encontrado: | 60,16 | 5,73 | 7,26 |
Se procede como en las fases 1 a 8 del Ejemplo 46
partiendo de la
8-cloro-1-tetralona.
Punto de fusión: 194ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Teórico: | 60,56 | 5,62 | 7,43 | 9,41 |
| Encontrado: | 60,24 | 5,61 | 7,48 | 9,41 |
El segundo diastereoisómero de la fase 6 del
Ejemplo 29 se disuelve en etanol en presencia de un equivalente de
ácido R(-)-mandélico. El sólido que cristaliza se
vuelve a cristalizar en etanol. La sal se descompone mediante
neutralización de una solución acuosa con NaOH 1N, y a continuación
se extrae la solución con dicloro-metano, se seca en
K_{2}CO_{3} y se evapora en vacío. El residuo se trata como en
la fase 7 del Ejemplo 29 para dar el producto del título.
Punto de fusión: 173,6ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,35 | 6,48 | 8,14 |
El segundo diastereoisómero de la fase 6 del
Ejemplo 29 se disuelve en etanol en presencia de un equivalente de
ácido S(+)-mandélico. El sólido que cristaliza se
vuelve a cristalizar en etanol. La sal se descompone mediante
neutralización de una solución acuosa con NaOH 1N, y a continuación
se extrae la solución con dicloro-metano, se seca en
K_{2}CO_{3} y se evapora en vacío. El residuo se trata como en
la fase 7 del Ejemplo 29 para dar el producto del título.
Punto de fusión: 172,5ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
| Encontrado: | 66,34 | 6,50 | 8,16 |
Se procede como en las fases 5 a 8 del Ejemplo 45
a partir del
(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetaldehído.
Punto de fusión: 154ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
| Encontrado: | 65,72 | 7,17 | 8,28 |
Se procede como en las fases 5 a 8 del Ejemplo 45
a partir del
(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-il)-acetaldehído.
Punto de fusión: 152ºC.
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Teórico: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
| Encontrado: | 66,22 | 7,36 | 8,27 |
La afinidad se ha determinado mediante
experimentos de competición con el [^{3}H]-RX 821,
002. Las membranas se preparan a partir de cortex cerebral de rata,
se incuban en triplicado con 0,4 nM de [^{3}H]-RX
821, 002 y el compuesto se somete a test en un volumen final de 1,0
ml durante 60 minutos a 22ºC. El tampón de incubación contiene 50 nM
de TRIS-HCl (pH 7,5) 1 mM de EDTA y 100 \muM de
GppNHp. La fijación no específica se determina con 10 \muM de
fentol-amina.
Al final de la incubación, se filtra el medio de
incubación a través de filtros WHATMAN GF/B impregnados con 0,1% de
polietil-enimina y se lava por tres veces con 5 ml
de tampón enfriado. La radioactividad retenida en los filtros se
determina mediante conteo del líquido de cintilación. Las isotermas
de binding se analizan por regresión no lineal.
Los compuestos de la invención muestran una
actividad antagonista específica de los receptores
alfa-2-adrenérgicos con, por ejemplo
para el compuesto del Ejemplo 22 un pKi de 8,8.
La afinidad se ha determinado mediante
experimentos de competición con
[^{3}H]-nisoxetina. Las membranas se preparan a
partir de cortex frontal de rata y se incuban en triplicado con 2 nM
de [^{3}H]-nisoxetina y el compuesto sometido a
test en un volumen final de 0,5 ml durante 4 horas a 4ºC El tampón
de incubación contiene 50 mM de TRIS-HCl (pH 7,4),
120 mM de NaCl y 5 mM de KCl. La fijación no específica se determina
con 10 \muM de desipramina.
Al final de la incubación, se filtra el medio de
incubación a través de filtros WHATMAN GF/B impregnados con 0,1% de
polietil-enimina y se lava por tres veces con 5 ml
de tampón enfriado. La radioactividad retenida en los filtros se
determina mediante conteo del líquido de cintilación. Las isotermas
de binding se analizan por regresión no lineal.
Los compuestos de la presente invención muestran
una muy buena afinidad para los sitios de recaptura de la
noradrenalina. A título de Ejemplo, el Pki del compuesto del Ejemplo
2 es de 7,8.
La afinidad se ha determinado mediante
experimentos de competición con
[^{3}H]-paroxetina. Las membranas se preparan a
partir de cortex frontal de rata y se incuban en triplicado con 0,25
nM de [^{3}H]-paroxetina y el compuesto sometido a
test en un volumen final de 0,4 ml durante 2 horas a 25ºC El tampón
de incubación contiene 50 mM de TRIS-HCl (pH 7,4),
120 mM de NaCl y 5 mM de KCl. La fijación no específica se determina
con 10 \muM de citalopram.
Al final de la incubación, se filtra el medio de
incubación a través de filtros WHATMAN GF/B impregnados con 0,1% de
polietil-enimina y se lava por tres veces con 5 ml
de tampón enfriado. La radioactividad retenida en los filtros se
determina mediante conteo del líquido de cintilación. Las isotermas
de binding se analizan por regresión no lineal.
Los compuestos de la presente invención muestran
una muy buena afinidad para los sitios de recaptura de la
serotonina. A título de Ejemplo, el pKi del compuesto del Ejemplo 12
es de 7,8.
1000 comprimidos dosificados con 5 mg de
4-([8-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-
imidazol, fumarato (Ejemplo 12)
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl20 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Lactosa
\dotl30 g
Estearato de magnesio
\dotl2 g
Sílice
\dotl1 g
Hidroxi-propil-celulosa
\dotl2 g
Claims (25)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \bullet
- A representa un núcleo bencénico sustituido o no por 1 a 4 grupos idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, polihalo-alquilos (C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, ciano, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, tio-alquilo, sulfonil-alquilo, sulfinil-alquilo, carboxilo, alquil-oxicarbonilo, alquil-carbonil-oxilo, formilo, carbamoilo, carboxamida, fenilo, bencilo o átomos de halógeno,
- \bullet
- B representa un ciclo imidazolínico tal y como esta representado en las fórmulas (Ia) o (Ib)
- \bullet
- X representa
- -
- un grupo CR^{6} o CR^{6}R^{7} en el cual R^{6} y R^{7} idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
- un átomo de nitrógeno o un grupo NR^{8} (en el cual R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo),
- -
- un átomo de oxígeno,
- -
- un átomo de azufre o un grupo SO o SO_{2},
- \bullet
- Y represente un grupo CH o CH_{2} o un enlace simple en cuyo caso el ciclo que contiene X, Y, y Z se representa con la fórmula (Ic):
- \bullet
- Z representa un átomo de carbono o un grupo CR^{4} en el cual R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \bullet
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado;
los grupos (R^{2} y R^{4}) o (R^{1}y
R^{4}) pueden formar un ciclopropano;
- \bullet
- R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o bencilo,
- \bullet
- la
representación
\quimic
significa que los enlaces pueden ser simples o dobles, estando claro que se respeta el valor de los átomos,
estando claro que por alquilo, se entiende un
grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus
diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{5} representa un átomo de
hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros,
así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{1}, R^{2}, y R^{3}
representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, y Z representa un
átomo de carbono o un grupo CH, sus tautómeros, sus enantiómeros y
sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{1} y R^{2} representan
simultáneamente un átomo de hidrógeno y R^{3} o R^{4} representa
un grupo metilo, sus tautómeros, sus enantiómeros y sus
diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales (R^{1} y R^{4}) o (R^{2} y
R^{4}) representan un ciclopropano, sus tautómeros, sus
enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición
a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales el sistema el sistema cíclico
representa el
3,4-dihidro-naftaleno, el
1,2,3,4,-tetrahidro-naftaleno, el indano, el indeno
o el benzofurano, sus tautómeros, sus enantiómeros y sus
diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente
aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales el sistema cíclico
representa el
3,4-dihidro-naftaleno, el
1,2,3,4,-tetrahidro-naftaleno, el indano, el indeno
o el benzofurano, no estando sustituidos estos sistemas cíclicos,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales el sistema el sistema cíclico
representa el
3,4-dihidro-naftaleno, el
1,2,3,4,-tetrahidro-naftaleno, el indano, el indeno
o el benzofurano, estando sustituidos estos sistemas cíclicos por
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
el átomo de halógeno, los grupos metilo, metoxilo o CF_{3}, sus
tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como sus
sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-(3,4-dihidro-2-naftalenil-metil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-[(8-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-[(8-metoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
12. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-(benzo-[b]-furan-2-il-metil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
13. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son el
4-{espiro-[ciclopropano-2:2'-(1',2',3',
4'-tetrahidro-naftalen]-1-il}-4,5-dihidro-1H-imidazol
(isómero 1) y el
4-{espiro-[ciclopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahidro-naftalen]-1-il}-4,
5-dihidro-1H-imidazol
(isómero 2) sus tautómeros, sus enantiómeros y sus
diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptable.
14. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son el
4-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
(isómero 1), el 4-[1,2,3,4-
tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
(isómero 2), el
4-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,
5-dihidro-1H-imidazol
(isómero 3), el 4-[1,2,3,
4-tetrahidro-2-naftalenil-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
(isómero 4), sus tautómeros, sus enantiómeros y sus
diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptable.
15. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-(1,3-dihidro-1H-2-indenil-metil)-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
16. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-[(3,4-dihidro-4,4-dimetil-2-naftalenil)-metil]-4,
5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
17. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-[(7-fluoro-3,4-dihidro-2-naftalenil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
18. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-[(8-cloro-2-naftil)-metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
19. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son el
4-{espiro-[ciclopropano-2':2''-(5'',6''-difluoro-indan)]-1'-il}-4,
5-dihidro-1H-imidazol
(diaestereoisómero 1), el
4-{espiro-[ciclopropano-2':
2''-(5'',6''-difluoro-indan)]-1'-il}-4,5-dihidro-1H-imidazol,
(diaestereoisómero 2), sus tautómeros, así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
20. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-[(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-metil]-4,
5-dihidro-1H-imidazol,
sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptable.
21. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
4-[(5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-metil]-4,5-dihidro-1H-
imidazol, sus tautómeros, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros
así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptable.
22. Proceso de preparación de los compuestos de
fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se
utiliza como producto de salida el compuesto de fórmula (II):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}
y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
que se somete bien sea a las condiciones de la
reacción de Strecker (KCN, NH_{4}Cl), bien sea a la acción de una
amina RaNH_{2} (en la cual R_{a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector aglomerado que permite una separación
mejor, si es preciso, de los diastereoisómeros formados) y de
cianuro de trimetil-sililo con el fin de conducir
al compuesto de fórmula (III):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
compuesto de fórmula (III) que por otra parte se
puede obtener, cuando R_{a} representa un átomo de hidrógeno, a
partir del compuesto de fórmula (IV):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y
\quimicse definen como anteriormente,
que se somete a un agente de halogenación como
CB_{I4}/P(Ph)_{3} para conducir al compuesto de
fórmula (V):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2} y
\quimictienen la misma definición que anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno,
sobre el cual se condensa un derivado de fórmula
(VI):
en la cual R^{3} es tal y como se definió
anteriormente, para conducir al compuesto de fórmula
(VII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
que se somete a una hidrólisis ácida para
conducir al compuesto de fórmula (III/a), caso particular de los
compuestos de fórmula (III):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
compuesto de fórmula (III) que se somete a la
acción de LiAlH_{4} o AlH_{3} o a una hidrogenación catalítica
con níquel o cobalto, o paladio sobre carbón o rutenio o rodio para
obtener el compuesto de fórmula (VIII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimictienen la misma definición que anteriormente,
que se desprotege en el caso en que R_{a} sea
diferente de un átomo de hidrógeno en medio ácido acético acuoso, o
bajo hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón con una
cantidad catalítica de ácido clorhídrico, en presencia de formiato
amónico, o en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre
carbón en un solvente tal como el etanol, para conducir al
compuesto de fórmula (IX):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimicse definen como anteriormente,
que se pone en reacción con acetato de
formamidina o con el ortoformiato de metilo, para llegar al
compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{a} y la representación
\quimictienen el mismo significado que anteriormente, y B' representa un ciclo imidazolínico no sustituido tal y como esta representado en las fórmulas (Ia/a) o (Ib/a):
que se puede someter, en presencia de un sistema
básico, a la acción de un compuesto de fórmula
(X):
(X)R^{5}{}_{a} -
J
en la cual R^{5}_{a} representa un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
bencilo y J representa un grupo saliente como un átomo de halógeno o
un grupo
tosilo,
con el fin de obtener el compuesto de fórmula
(I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y la representación
\quimictienen la misma definición que anteriormente, y B'' representa un ciclo imidazolínico sustituido tal y como esta representado en las fórmulas (Ia/b) o (Ib/b):
donde R^{5}_{a} es tal y como se definió
anteriormente,
los compuestos de fórmula (I/a) y (I/b) que
forman el conjunto de los compuestos de fórmula (I) y que pueden
purificarse según una técnica clásica de separación, que se
transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptable, y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
23. Proceso de preparación de los compuestos de
fórmula (I/a) según la reivindicación 22 caracterizado porque
se utiliza como producto de salida el compuesto de fórmula (II')
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
y la representación
\quimicestán definidos como anteriormente,
que se condensa sobre un compuesto aminado quiral
de fórmula (XI):
en la cual R_{b} y R_{c} diferentes,
representan un grupo alquilo o
arilo,
para obtener el compuesto de fórmula (XII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimictienen la misma definición que anteriormente,
que se somete a la acción del
N-1-isociano-ciclohexeno
y del ácido benzoico para conducir al compuesto de fórmula
(XIII):
en la cual A, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (XIII) que se cromatografía
sobre sílice para conducir a los diastereoisómeros de fórmulas
(XIII_{a}) y (XIII_{b}):
en las cuales A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (XIII_{a}) que se somete a
la acción de un ácido fuerte como el ácido clorhídrico concentrado
para obtener el compuesto de fórmula (XIV_{a}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se somete a una hidrogenación catalítica para
conducir al compuesto de fórmula (XV_{a}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R_{b}, R_{c} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (XV_{a}) que se
cromatografía en sílice para conducir a los diastereoisómeros de
fórmulas (XV_{a}') y (XV_{a}''):
en las cuales A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R_{b}, R_{c} y la representación
\quimictienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (XV_{a}') que se somete
sucesivamente a la acción de BH_{3}, y a continuación a una
hidrogenolisis para conducir al compuesto de fórmula
(XVI_{a}'):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se pone en reacción con acetato de
formamidina o con ortoformiato de metilo para obtener el compuesto
de fórmula (XVII_{a}'), caso particular de los compuestos de
fórmula (I/a):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
el mismo desarrollo de reacción permite
obtener:
- -
- el compuesto de fórmula (XVII_{a}''), caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido a partir del diastereoisómero (XV_{a}''):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
- -
- el compuesto de fórmula (XVII_{b}'), caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido a partir del diastereoisómero (XIII_{b}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
- -
- el compuesto de fórmula (XVII_{b}''), caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido a partir del diastereoisómero (XIII_{b}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
o compuesto de fórmula (XIV_{a}) que se somete
sucesivamente a la acción de un agente reductor como BH_{3}, y a
continuación a una hidrogenolisis para conducir al compuesto de
fórmula (XVIII_{a}):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y la representación
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
que se pone en reacción con el acetato de
formamidina o con el ortoformiato de metilo para obtener el
compuesto de fórmula (XIX_{a}) caso particular de los compuestos
de fórmula (I/a):
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
el mismo desarrollo de la reacción permite
obtener el compuesto de fórmula (XIX_{b}), caso particular de los
compuestos de fórmula (I/a) obtenido a partir del compuesto
(XIV_{b}) correspondiente:
en la cual A, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y
\quimicson tales y como se definieron anteriormente,
los compuestos de fórmulas (XVII_{a}'),
(XVII_{a}''), (XVII_{b}'), (XVII_{b}''), (XIX_{a}) y
(XIX_{b}), se pueden purificar según una técnica clásica de
separación que se transforma, si así se desea, en sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
24. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos uno de los compuestos de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una de sus
sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable
en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables.
25. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 24 útiles para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la depresión, de la obesidad, de los ataques de
pánico, de la ansiedad, de los trastornos obsesivos compulsivos, de
los trastornos cognitivos, de las fobias, de los trastornos
impulsivos del abuso o de la privación de droga, de las disfunciones
sexuales y de la enfermedad de Parkinson.
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