EA004536B1 - Новые соединения имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Новые соединения имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004536B1
EA004536B1 EA199901050A EA199901050A EA004536B1 EA 004536 B1 EA004536 B1 EA 004536B1 EA 199901050 A EA199901050 A EA 199901050A EA 199901050 A EA199901050 A EA 199901050A EA 004536 B1 EA004536 B1 EA 004536B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
dihydro
tautomers
diastereoisomers
Prior art date
Application number
EA199901050A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199901050A2 (ru
EA199901050A3 (ru
Inventor
Алекс Корди
Жан-Мишель Лякост
Марк Миллан
Адриан Ньюмен-Танкреди
Алан Гобер
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA199901050A2 publication Critical patent/EA199901050A2/ru
Publication of EA199901050A3 publication Critical patent/EA199901050A3/ru
Publication of EA004536B1 publication Critical patent/EA004536B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)где А представляет необязательно замещенное кольцо бензола, В представляет кольцо имидазолина формулы (Ia) или (Ib)X представляет группу CR, CRR, NR, SO или SOили атом кислорода, азота или серы, Y представляет простую связь или группу СН или СН, Z представляет атом углерода или группу CR, R, R, R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, атом водорода или алкильную группу, причем (Rи R) или (Rи R) могут образовать циклопропановую группу, Rпредставляет атом водорода, или алкильную группу, или бензильную группу.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям ряда имидазолина, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям, а также к их применению в качестве ос2-адренергических антагонистов и блокаторов повторного поглощения моноамина (серотонина и/или норадреналина).
Адренергическая нервная система играет важную роль на уровне различных систем организма, например, артериальной, венозной, сердечной и почечной систем на уровне центральной и периферической вегетативных нервных систем. Соединения, способные взаимодействовать с адренергическими рецепторами, могут, таким образом, индуцировать большое число физиологических реакций, таких как сужение кровеносных сосудов, расширение кровеносных сосудов, возрастание или снижение сердечного ритма, изменение силы сокращения сердечной мышцы и изменение в метаболической активности. Ранее для модификации этих и других физиологических реакций уже нашли применение различные адренергические соединения.
В дополнение к тому, что соединения, списанные в данном изобретении являются новыми, они имеют профиль ос2-адренергических антагонистов и блокаторов повторного поглощения моноамина, что позволяет использовать их при лечении депрессии (Эгид Νε\ν§ апс! РегересДуе, 4 (4), 1991). Основная проблема, возникающая при использовании антидепрессантов, состоит в том, что требуется продолжительное время для того, чтобы проявилось их воздействие, что связано с их особым способом действия. Исследования показали, что объединение ос2адренергического антагониста с ингибитором повторного поглощения моноамина делает возможным сокращение этого периода времени (Сошшии. Р5ус1юр11аппасо1. 4, рр. 95-100, 1980). Комбинация этих двух эффектов в одном соединении могла бы создать новую генерацию значительно более эффективных антидепрессантов. Среди таких соединений напамезол (США, 5017584) описывается в качестве соединения, обладающего как активностью ос2 адренергического рецептора, так и активностью блокатора повторного поглощения моноамина.
Соединения данного изобретения, которые имеют новые структуры, имеют профиль селективного ос2-адренергического антагониста и обладают способностью ингибировать повторное поглощение моноамина, которая в неожиданной степени превосходит такую способность напамезола.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где А представляет кольцо бензола, незамещенное или замещенное 1-4 одинаковыми или разными группами, выбранными из неразветвленного или разветвленного (С1-С6) алкила, неразветвленного или разветвленного (С1С6)алкокси, гидрокси, полигалоген(С1-Сб)алкила, у которого алкильная часть не разветвлена или разветвлена, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, тиоалкила, сульфонилалкила, сульфинилалкила, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, формила, карбамоила, карбоксамида, фенила, бензила и атомов галогена;
В представляет кольцо имидазолина, представленное формулой (1а) или (1Ь)
X представляет группу СК6 или СЯ6Я7 (где каждый из Я6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет атом водорода или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу), том азота или группу ΝΚ7 (где Я8 представляет атом водорода, или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу или бензильную группу), атом кислорода, атом серы или группу §0 или §О2,
Υ представляет группу СН или СН2, или простую связь (в этом случае кольцо, содержащее X, Υ и Ζ, представлено формулой (1с)
К1
Ζ представляет атом углерода или группу СЯ4, где Я4 представляет атом водорода или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6) алкильную группу,
Я1, Я2, Я3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой, каждый, атом водорода или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу, причем группы (Я2 и Я4) или (Я1 и Я4) могут образовать циклопропановую группу,
Я5 представляет атом водорода, или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6) алкильную группу, или бензильную группу, символ 2222 означает, что эти связи могут быть простыми или двойными, причем подразумевается соответствующая валентность атомов, где подразумевается, что алкил означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фарма цевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот здесь могут быть упомянуты, не имея при этом в виду какого-либо ограничения, хлористоводородная (соляная) кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и так далее.
Среди фармацевтически приемлемых оснований здесь могут быть упомянуты, не имея в виду какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, третбутиламин и так далее.
Предпочтительными соединениями этого изобретения являются соединения формулы (I), где К5 представляет атом водорода.
Предпочтительными кольцами В являются кольца, представленные формулой (1а).
Изобретение, преимущественно, относится к соединениям формулы (I), где В1 и В2, каждый одновременно, представляют атом водорода, В3 представляет атом водорода или метильную группу, Ζ представляет атом углерода или группу СН или С-СН3 или (В1 и В4) либо (В2 и В4) представляют циклопропановую группу.
Предпочтительные циклические системы
представляют 3,4-дигидронафталин, 1,2,3,4тетрагидронафталин, индан, инден или бензофуран. Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям ряда 3,4-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, индана, индена или бензофурана, незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из атомов галогена и групп метил, метокси и СБ3.
Еще более предпочтительно, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой
4-(3,4-дигидро-2-нафтилметил)-4,5-дигидро-1 Н-имидазол,
4-[(8-хлор-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]4,5 -дигидро- 1Н-имидазо л, 4-(бензо[Ь]фуран-2-илметил)-4,5-дигидро1 Н-имидазол,
4-{спиро[циклопропан-2:2'-(Г,2',3',4'-тетрагидронафт)] -1 -ил } -4,5 - дигидро-1 Н-имидазол (изомер 1),
4-{спиро[циклопропан-2:2'-(Г,2',3',4'-тетрагидронафт)] -1 -ил } -4,5 - дигидро-1 Н-имидазол (изомер 2),
4- [ 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил] -4,5 дигидро-1 Н-имидазол (изомер 1),
4- [ 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил] -4,5дигидро-1Н-имидазол (изомер 2),
4-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил]-4,5дигидро-1Н-имидазол (изомер 3),
4-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил]-4,5дигидро-1Н-имидазол(изомер 4),
4-(1,3-дигидро-1Н-2-инденилметил)-4,5дигидро-1 Н-имидазол,
4-[(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метил] -4,5 -дигидро-1 Н-имидазол,
4-[(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)метил] -4,5 -дигидро-1 Н-имидазол,
4-[(7-фтор-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]4,5 -дигидро-1 Н-имидазол,
4-[(8-метокси-3,4-дигидро-2-нафтил)метил] -4,5 -дигидро-1 Н-имидазол,
4-[(3,4-дигидро-4,4-диметил-2-нафтил) метил] -4,5 -дигидро-1 Н-имидазол,
4-[(8-хлор-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро1 Н-имидазол,
4-{спиро[циклопропан-2':2-(5,6-дифториндан)] -1 '-ил } -4,5 - дигидро-1 Н-имидазол (диастереоизомер 1),
4-{спиро[циклопропан-2';2-(5,6-дифториндан)] -1 '-ил } -4,5 - дигидро-1 Н-имидазол (диастереоизомер 2).
Таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений этого изобретения образуют неотъемлемую часть изобретения.
Данное изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), характеризующемуся тем, что в нем в качестве исходного материала используют соединение
где А, X, Υ, Ζ, В1, В2, В3 и символ 2222 определены как указано ранее, которое подвергают либо воздействию условий реакции Стрекера (ΚΟΝ, ΝΗ401), либо воздействию амина Β3ΝΗ2 (где Ва представляет атом водорода или затрудненную защитную группу, позволяющую получить, где это применимо, лучшее разделение образованных диастереоизомеров) и триметилсилилцианида с получением соединения формулы (III):
где А, X, Υ, Ζ, В1, В2, В3, В4 и символ 2222 определены как указано ранее, причем соединение формулы (III), где Ва представляет атом водорода, может быть альтернативно получено, исходя из соединения формулы (IV)
где А, X, Υ, Ζ, К1 , К2 и символ — определены как указано ранее, которое подвергают воздействию галогенирующего агента, получая соединение формулы (V) к2 •^На!
(V), где А, X, Υ, Ζ, К1, К2 и символ — определены как указано ранее, и На1 представляет атом галогена, которое конденсируют с соединением формулы (VI) где К3 определен как указано ранее, получая соединение формулыДУП)
где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ — определе ны как указано ранее, которое подвергают кислотному гидролизу, получая соединение формулы (Ш/а), частный случай соединений формулы (III),
где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ — определены как указано ранее, и указанное соединение формулы (III) подвергают действию восстановителя, такого как 1лА1Н4, А1Н3, или каталити ческому гидрированию, например, с получени-
ем), где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3, Ка и символ — опре делены как указано ранее, у которого в случае, когда Ка не является атомом водорода, снимают защитную группу в кислотной или в восстановительной среде, например, с получением соединения формулы (IX)
где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ — определе ны как указано ранее, которое подвергают взаимодействию с формамидинацетатом или с метилортоформиатом, получая соединение формулы (Ι/а), частный случай соединений формулы (I)
где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ — определены как указано ранее, и В' представляет кольцо незамещенного имидазолина, как представлено формулой (1а/а) или (1Ь/а)
(1Ь/а), которое можно подвергнуть в присутствии основной системы воздействию соединения формулы (X) вЛ-1 (X) где К5 а представляет неразветвленную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу или бензильную группу и I представляет уходящую группу, такую как атом галогена или тозильная группа, с получением соединения формулы (Ι/Ь), частного случая соединений формулы (I)
где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ — определены как указано ранее, и В представляет кольцо замещенного имидазолина, как представлено формулой (1а/Ь) или (1Ь/Ь)
(1Ь/Ь), где К5 а определено как указано ранее, причем соединения (Ι/а) и (Ι/Ь) составляют в совокупности соединения формулы (I) и могут быть очищены по общепринятой методике разделения, и, если нужно, их превращают в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и разделяют, где это целесообразно, на их изомеры по общепринятой методике разделения.
Данное изобретение относится также к способу получения соединений формулы (1/а), характеризующемуся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (ΙΓ)
(ΙΓ), где А, X, Υ, К1, К2 , К3 и символ — определены как указано ранее, которое конденсируют с хиральным соединением класса аминов формулы (XI)
(XI), где Кь и Кс, которые являются различными, представляют алкильную или арильную группу, с получением соединения формулы (XII)
где А, X, Υ, К1, К2, К3, ВЬ, Щ и символ — опре где А, X, Υ, В1, В2, В3, В4 и символ — опредеделены как указано ранее, которое подвергают действию Ν-1-изоцианоциклогексена и бензойной кислоты, получая соединение формулы (XIII)
лены как указано ранее, которое подвергают реакции с формамидинацетатом или метилортоформиатом, получая соединение формулы (ХУПа'), частный случай соединений формулы (1/а)
(XVII,·), где А, X, Υ, К1, К2, К3, Вь, В^ и символ — определены как указано ранее, и соединение формугде А, X, Υ, В1 , В2, В3, В4 и символ — определы (XIII) хроматографируют на диоксиде кремния, получая диастереоизомеры формул (ХШа) и (ХШь)
лены как указано ранее, причем, с использованием такой же последовательности реакций можно получить: соединение формулы (ХУПа), частный случай соединений формулы (Ι/а), полученное, исходя из диастереоизомера (ХУа)
(XVII,), где А, X, Υ, К1, К2, К3, Вм В^ и символ — определены как указано ранее, и соединение формулы (ХШа) подвергают воздействию Н3О с погде А, X, Υ, В1, В2, В3, В4 и символ — определены как указано ранее, соединение формулы (ХУПь), частный случай соединений формулы (Ι/а), полученное, исходя из диастереоизомера (ХШь) лучением соединения формулы (Х1Уа)
где А, X, Υ, К1, К2, К3, Вь, и символ — определены как указано ранее, которое подвергают каталитическому гидрированию, получая соединение формулы (ХУа) где А, X, Υ, В1, В2, В3, В4 и символ — определены как указано ранее, соединение формулы (ХУПь), частный случай соединений формулы (Ι/а), полученное, исходя из диастереоизомера (ХШЬ)
где А, X, Υ, К1, К2, К3, К4, Вь, Ко и символ определены как указано ранее, и соединение формулы (ХУа) хроматографируют на диоксиде кремния, получая диастереоизомеры формул (ХУа') и (ХУа)
(ΧνΑ (Χν;·), где А, X, Υ, В1 , В2, В3, В4, Вь, В^ и символ 2222 где А, X, Υ, В1, В2/ В3, В4 и символ — определены как указано ранее, или соединение формулы (Х1Уа) последовательно подвергают воздействию восстановителя, такого как ВН3, и затем
гидрогенолизу, получая соединение формулы
(ХУШа)
К1 К2 з
ЩН2
(XVIII,),
X νη2
где А, X, Υ, В1, В2, В3 и символ — определены
как указано ранее, которое подвергают взаимодействию с формамидинацетатом или метилоропределены как указано ранее, и соединение формулы (ХУа') последовательно подвергают воздействию восстановителя, такого как ВН3, а затем гидрогенолизу, получая соединение формулы (ХУ1а') тоформиатом, получая соединение формулы (Х1Ха), частный случай соединений формулы (1/а)
где А, X, Υ, В1, В2, В3 и символ — определены как указано ранее, причем с использованием такой же последовательности реакций можно получить соединение формулы (Х1Хь) , частный случай соединений формулы (Ι/а), полученное, исходя из соответствующего соединения (ХГУь)
где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, которое конденсируют в основной среде с диэтилхлорфосфатом, с получением соединения формулы (XXVI) где А, X, Υ, К1, К2, К3 и символ — определены как указано ранее, при этом соединения формул (ХУПа1), (ХУПа), (ХУПь'), (ХУПь), (Х1Ха) И (Х1Хь) можно очистить по общепринятой методике разделения и превратить, если это желательно, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формул (II) и (ΙΓ) получают, например, исходя из соединения формулы (XX)
(XXVI), где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, которое конденсируют с соединением формулы (XXVII)
(XXVII) с получением соединения формулы (XXVIII) к1
где А, X, Υ, К и символ — определены как указано ранее, которое подвергают реакции Виттига-Хорнера с необязательным последующим восстановлением, получая соединение формулы (XXI) (XXI), где А, X, Υ, Ζ, К1, К2 и символ — определены
как указано ранее, которое подвергают восстановлению, получая соединение формулы (XXII), частный случай соединений формулы (II)
где А, X, Υ, Ζ, К1, К2 и символ — определены как указано ранее, или которое подвергают реакции Виттига с необязательным последующим восстановлением, получая соединение формулы (XXIII), частный случай соединений формулы (П)
где А, X, Υ, Ζ, К1, К2 и символ — определены как указано ранее, а К'3 представляет неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или исходя из соединения формулы (XXIV)
(XXIV), где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, которое циклизуют (после превращения в соответствующий хлорангидрид кислоты) в присутствии А1С1з, получая соединение формулы (XXV)
(XXV),
(XXVIII), где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, которое подергают воздействию восстановительной системы, получая соединение формулы (XXIX)
(XXIX), где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, которое можно гидролизовать в условиях реакции или выделить и гидролизовать в последующей стадии с получением соединения формулы (XXX)
где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, или соединение формулы (XXV) подвергают воздействию этил-2-[(диэтоксифосфорил)окси] акрилата в основной среде с получением соединения формулы (XXXI)
(XXXI), где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, которое выдерживают в присутствии восстановителя, такого как №ВН3С1М. и кислоты Льюиса, такой как иодид цинка, с получением соединения формулы (XXXII)
(XXXII), где А, X, Υ и символ — определены как указано ранее, которое подвергают воздействию восстановителя, такого как 1лА1Н4, с получением соединения формулы (XXVIII), которое окисляют, получая соединение формулы (XXXIII), частный случай соединений формулы (II)
(ХХХШ), где А, X, Υ и символ -— определены как указано ранее.
Было показано, что соединения изобретения и содержащие их фармацевтические композиции применимы для лечения депрессии.
Фактически, соединения данного изобретения являются специфическими ^-адренергическими антагонистами и действуют также в качестве сильнодействующих ингибиторов повторного поглощения саротонина и норадреналина.
Как таковые, они могут находить терапевтическое применение при лечении депрессии, ожирения, панической атаки, тревожных состояний, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств познавательной способности, фобий, импульсивных нарушений, связанных со злоупотреблением лекарственными средствами и синдромом отмены их, половых дисфункций и болезни Паркинсона.
Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) само по себе или по меньшей мере одно такое соединение в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций согласно данному изобретению здесь могут быть упомянуты особенно те композиции, которые подходят для перорального, парентерального, назального, под- или чрескожного, ректального, перлингвального введения, введения через глаза или через дыхательные пути, и, особенно, таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, желатиновые капсулы, глоссеты, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и годные для питья и инъекций композиции в ампулах .
Используемые дозы варьируются в соответствии с полом, возрастом и массой пациента, путем введения, природой терапевтического показания и любых сопутствующих лечений и составляют от 1 до 1000 мг на 24 ч при одном или нескольких введениях.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
По номенклатуре, принятой для следующих примеров, кольцо имидазолина замещено в 4-положении, но примеры включают также таутомеры, замещенные в 5-положении. Так, например, соединение примера 1 (фумарат 4-(3,4дигидро -2-нафтилметил)-4,5-дигидро -1Нимидазола) может также быть названо фумаратом 5 -(3,4-дигидро -2-нафтилметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Пример 1. Фумарат 4-(3,4-дигидро-2нафтилметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Стадия 1. Этил-2-(3,4-дигидронафт-2-ил) ацетат.
Раствор 56 г (0,25 моль) триэтилфосфоноацетата в 70 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют по каплям к суспензии 6 г (0,25 моль) ΝαΗ в 600 мл безводного ТГФ, температуру которой поддерживают равной 0°С, в атмосфере азота. Смесь затем перемешивают при 10°С в течение 30 мин, охлаждают до 0°С и затем обрабатывают раствором 36,52 г (0,25 моль) β-тетралона в 50 мл безводного ТГФ, добавляя его по каплям. После перемешивания в течение 3 ч при 20°С смесь гидролизуют при 0°С 200 мл воды. Растворитель испаряют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном (СН2С12) (3 х 200 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором №С1, сушат и концентрируют, получая маслянистый коричневый остаток. Перегонка под пониженным давлением позволяет получить указанное в заголовке соединение в форме бесцветной жидкости.
Точка кипения (0,03 мм Нд) 88-91°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 77,75 7,46
Найдено 77,59 7,57
Стадия 2. 2-(3,4-Дигидронафт-2-ил)ацетальдегид.
Охлажденный до -60°С раствор 18,60 г (0,086 моль) полученного в стадии 1 сложного эфира в 360 мл СН2С12 обрабатывают молярным раствором гидрида диизобутилалюминия в СН2С12 (170 мл), добавляя его по каплям. После перемешивания в течение 2 ч при -60°С смесь гидролизуют при этой температуре последовательным добавлением 10% ΝΠ·|ί.Ί (35 мл) и 1н. НС1 (42 мл). Температуру смеси повышают до 20°С в течение 1 ч и образованный осадок затем отсасывают и промывают СН2С12. Фильтрат промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат и выпаривают. Полученный маслянистый остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан/ЕЮАе, 95/5. Предполагаемое соединение выделяют в форме бесцветного масла и в таком виде используют для последующей реакции.
Стадия 3. 2-Амино-3-(3,4-дигидронафт-2ил)пропионитрил.
К раствору 3,44 г (20 ммоль) полученного в стадии 2 альдегида в 100 мл СН2С12 последовательно добавляют при 20°С 0,25 г ΖηΙ2, а затем медленно 2,18 г (22 ммоль) триметилсилилцианида. После перемешивания в течение 20 ч при 20°С смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают 200 мл раствора ΝΗ3 в СН3ОН (7н.); смесь перемешивают в течение 4 ч в закрытом резервуаре и затем концентрируют в вакууме. Остаток переносят в 1н. НС1 и суспензию промывают 50 мл Εΐ2Ο; водную фазу подщелачивают 6н. ΝαΟΗ и экстрагируют СН2С12 (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раство ром №1С1. сушат и концентрируют, получая ожидаемое соединение в форме масла, которое непосредственно используют для следующей реакции.
Стадия 4. 3-(3,4-Дигидро-2-нафтил)пропан-1,2-диамин.
Смесь, состоящую из 2,57 г (13 ммоль) нитрила, полученного в стадии 3, 120 мл СН3ОН, 2 г никеля Ренея и 50 мл раствора ΝΗ3 в СН3ОН (7н.), гидрируют под давлением в одну атмосферу в течение 16 ч. После фильтрования через целит раствор концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде кремния при элюировании смесью ΟΗ2012/ΟΗ3ΘΗ/ΝΗ4ΘΗ конц. = 90/10/1, получая ожидаемое соединение в форме бесцветного масла. Элементный микро анализ:
Теоретический
Найдено
Стадия 5.
%С %Н %Ν
77,18 8,97 13,85
76,80 8,42 13,26
Фумарат 4-(3,4-дигидро-2нафтилметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Смесь, состоящую из 0,505 г (2,5 ммоль) соединения, полученного в стадии 4, и 0,286 г (2,75 ммоль) формамидинацетата в 20 мл Ε1ΟΗ перемешивают при 20°С в течение 16 ч. После испарения растворителя остаток поглощают 10 мл ΟΗ2Ο12; смесь обрабатывают 5 мл 2н. ΝαΟΗ и экстрагируют СН2С12 г (3 х 20 мл). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют; остаточное масло растворяют в 10 мл Ε1ΟΗ и смесь обрабатывают раствором 0,2 9 г (2,5 ммоль) фумаровой кислоты в 5 мл Ε1ΟΗ. Указанное в заголовке соединение выделяют после перекристаллизации. Точка плавления 165-166°С. Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,84 6,14 8,53
Найдено 66,01 6,13 8,41
Соединения примеров 2 и 3 получают после разделения соединения, полученного в стадии 4 примера 1, при помощи (+)-дибензоил-Эвинной кислоты или (-)-дибензоил-Ь-винной кислоты посредством последовательных перекристаллизации из МеОН и затем нейтрализацией соли 1н. ΝαΟΗ и экстракцией ΟΗ2Ο12, а затем обработкой, как в стадии 5 примера 1.
Пример 2. Фумарат (4К)-4-(3,4-дигидро-2нафтилметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Стадия 1. (2К)-3-(Дигидро-2-нафтил)пропан-1,2-диамин.
Стадия 2. Фумарат (4К)-4-(3,4-дигидро-2нафтилметил)-4,5 -дигидро-1Н-имидазола.
Точка плавления 164-165оС.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,84 6,14 8,53
Найдено 65,71 6,26 8,57
Пример 3. Фумарат (48)-4-(3,4-дигидро-2нафтил)-4,5-дигидро -1 Н-имидазола.
Стадия 1. (28)-3-(3,4-Дигидро-2-нафтил) пропан-1,2-диамин.
Стадия 2. Фумарат (48)-4-(3,4-дигидро-2нафтилметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Точка плавления 164-165°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,84 6,14 8,53
Найдено 65,93 6,19 8,58
Пример 4. Фумарат 4-[(6-метил-3,4-
дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Стадия 1. Этил-2-(6-метил-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетат.
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1.
Точка кипения (0,03 мм Нд) 99-102°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 78,23 7,88
Найдено 78,63 8,06
Стадия 2. 3-(6-Метил-3,4-дигидронафт-2ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 77,73 9,32 12,95
Найдено 77,56 9,45 12,85
Стадия 3. Фумарат 4-[(6-метил-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола. Точка плавления 177-173°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,65 6,48 8,18
Найдено 66,30 6,65 8,12
Пример 5. Фумарат 4-[(7-метил-3,4
дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Стадия 1. Этил-2-(7-метил-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетат.
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1.
Точка кипения (0,03 мм Нд) 101-103°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 78,23 7,88
Найдено 78,09 7,80
Стадия 2. 3-(7-Метил-3,4-дигидронафт-2ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 77,73 9,32 12,95
Найдено 78,06 9,23 12,44
Стадия 3. Фумарат 4-[(7-метил-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Точка плавления 137-139°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,65 6,48 8,18
Найдено 66,27 6,40 8,23
Пример 6. Фумарат 4-[(7-метокси-3,4
дигидро -2-нафтил)метил]-4,5-дигидро -1Нимидазола.
Стадия 1. Этил-2-(7-метокси-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетат.
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 73,15 7,37
Найдено 73,12 7,34
Стадия 2. 3-(7-Метокси-3,4-дигидронафт-
2-ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4
примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 72,38 8,68 12,06
Найдено 72,74 8, 68 11,79
Стадия 3. Фумарат 4-[(7-метокси-3,4-
дигидро -2-нафтил)метил]-4,5-дигидро -1Нимидазола.
Точка плавления 136-138°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 63,68 6,19 7,82
Найдено 63,43 6,40 7,65
Пример 7. Фумарат 4-[(7-фтор-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Стадия 1. Этил-2-(7-фтор-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетат.
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1.
Точка кипения (0,02 мм Нд) 92-94°С.
Элементный микроанализ: %Н
%С
Теоретический 71,78 6,45
Найдено 72,07 6,63
Стадия 2. 3-(7-Фтор-3,4-дигидронафт-2ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 70,88 7,78 12,72
Найдено 70,97 7,59 12,56
Стадия 3. Фумарат 4-[(7-фтор-3,4-дигидро2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Точка плавления: 155-157°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 62,42 5,53 8,09
Найдено 62,27 5,77 8,06
Пример 8. Фумарат 4-[(7-трифторметил3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Стадия 1. Этил-2-(7-трифторметил-3,4дигидронафт-2-ил)ацетат.
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 63,38 5,32
Найдено 63,61 5,73
Стадия 2. 3-(7-Трифторметил-3,4-дигидронафт-2-ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 62,21 6,34
Найдено 62,28 6,18
Стадия 3. Фумарат 4-[(7-трифторметил3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н%Ν
10,36
10,34 имидазола.
Точка плавлении 169-171°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 57,78 4,83 7,07
Найдено 57,72 5,25 7,03
Пример 9. Фумарат 4-[(8-фтор-3,4
дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Стадия 1. Этил-2-(8-фтор-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетат.
Методика такая, как в стадии 1 примера 1.
Элементный микроанализ: %Н
%С
Теоретический 71,78 6,45
Найдено 71,67 6,73
Стадия 2. 3-(8-Фтор-3,4-дигидронафт-2ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 70,88 7,78 12,72
Найдено 71,05 7,86 12,48
Стадия 3. Фумарат 4-[(8-фтор-3,4-дигидро2-нафтил)метил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола. Точка плавления 183-185°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 62,42 5,53 8,09
Найдено 62,24 5,63 8,04
Пример 10. Фумарат 4-[(8-хлор-3,4
дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Стадия 1. Этил-2-(8-хлор-3,4-дигидронафт2-ил)ацетат.
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1.
Точка кипения (0,02 мм Нд) 112-114°С.
Стадия 2. 3-(8-Хлор-3,4-дигидронафт-2ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %С1
Теоретический 65,95 7,24 11,83 14,97
Найдено 65,72 7,05 11,92 14,96
Стадия 3. Фумарат 4-[(8-хлор-3,4-дигидро2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Точка плавления 191-195°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %С1
Теоретический 59,59 5,28 7,72 9,77
Найдено 59,55 5,36 7,66 9,89
Пример 11. Фумарат 4-[(8-метил-3,4дигидро -2-нафтил)метил]-4,5-дигидро -1Нимидазола.
Стадия 1. Этил-2-(8-метил-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетат.
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1. Точка кипения (0,02 мм Нд) 95-97°С.
Стадия 2. 3-(8-Метил-3,4-дигидронафт-2ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 77,73 9,32 12,95
Найдено 77,94 9,17 12,65
Стадия 3. Фумарат 4-[(8-метил-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Точка плавления 182-184°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,65 6,49 8,18
Найдено 66,08 6,44 7,98
Пример 12. Фумарат 4-[(8-метокси-3,4
дигидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Стадия 1. Этил (2-(8-метокси-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетат).
Методика такая же, как в стадии 1 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 73,15 7,37
Найдено 73,50 7,34
Стадия 2. 3-(8-Метокси-3,4-дигидронафт2-ил)пропан-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 72,38 8,68 12,06
Найдено 72,67 8,49 11,96
Стадия 3. Фумарат 4-[(8-метокси-3,4
дигидро -2-нафтил)метил]-4,5-дигидро -1Нимидазола.
Точка плавления 206-208°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 63,68 6,19 7,82
Найдено 63,00 6,26 7,43
Пример 13. 4-(2Н-3-Хроменилметил)-4,5дигидро-1Н-имидазол.
Стадия 1. 3-(2Н-3-Хроменил)-1,2-пропандиамин.
Методика такая же, как в стадиях 1, 2, 3 и 4 примера 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 70,56 7,90 13,72
Найдено 70,28 7,77 13,85
Стадия 2. 4-(2Н-3-Хроменилметил)-4,5дигидро-1Н-имидазол.
Точка плавления 148-150°С.
Элементный микроанализ: %Ν
%С %Н
Теоретический 61,81 5,49 8,48
Найдено 61,57 5,60 8,50
Пример 14. Фумарат 4-(3,4-дигидро-2-
нафтилметил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Стадия 1. 2-Амино-2-метил-3-(3,4-дигидронафт-2-ил)пропионитрил.
К раствору 6,50 г (35 ммоль) 1-(3,4дигидронафт-2-ил)пропан-2-она в смеси 41 мл СН3ОН и 20 мл воды последовательно добавляют, каждое вещество в один прием, 2,34 г (36 ммоль) КСЫ и 1,93 г (36 ммоль) ИН4С1. После перемешивания в течение 72 ч при 20ОС смесь разбавляют Н2О и экстрагируют СН2С12 (4 х 50 мл) . Растворители выпаривают; остаток поглощают Е12О и снова экстрагируют 1н. НС1 (3 х 40 мл). Объединенные водные фазы подщелачивают 6н. ΝαΟΗ и затем экстрагируют СН2С12 (3 х 50 мл). После сушки и концентрирования органических фаз указанное в заголовке соединение получают в форме желтого масла, которое используют непосредственно для следующей реакции.
Стадия 2. 3-(3,4-Дигидронафт-2-ил)-2метилпропан-1,2-диамин.
Раствор 5 г (23,6 ммоль) полученного в предыдущей стадии соединения в 20 мл безводного ТГФ добавляют по каплям к суспензии 1,90 г (50 ммоль) Ь1А1Н4 в 50 мл безводного ТГФ, поддерживая температуру ниже 10°С. После перемешивания в течение 1 ч при 20°С смесь охлаждают до 0°С и гидролизуют последовательным добавлением 11 мл изопропанола и 11 мл насыщенного раствора №С1. Образованный осадок отсасывают и ополаскивают ТГФ; фильтрат концентрируют в вакууме и остаток поглощают 1н. НС1 (50 мл) и затем промывают эфиром (10 мл). Водную фазу подщелачивают при помощи 6н. ΝαΟΗ и экстрагируют СН2С12 (3 х 50 мл). Органические фазы сушат и концентрируют и полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния с использованием смеси СН2С12/СН3ОН/МН4ОН конц.= 90/10/1, в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение выделяют в форме масла.
Стадия 3. Фумарат 4-(3,4-дигидро-2-нафтилметил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Методика такая же, как в стадии 5 примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии 2.
Точка плавления 146-148°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,65 6,48 8,18
Найдено 66,24 6,50 8,14
Пример 15. Полуфумарат 4-[(3,4-дигидро4,4-диметил-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Методика такая же, как в примере 14, с (4,4-диметил-3,4-дигидронафт-2-ил)ацетальдегидом в качестве исходного соединения.
Точка плавления 178-179°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 71,86 7,36 9,21
Найдено 71,93 7,40 9,13
Пример 16. Фумарат 4-[1,2,3,4-тетрагидро2-нафтилметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Стадия 1. Этил-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2ил)ацетат.
Смесь 26 г (0,12 моль) сложного эфира, полученного в стадии 1 примера 1, и 2,50 г 10% Ρά/С в 250 мл ЕЮН гидрируют под давлением 1 бар (100 кПа) при 20°С в продолжении ночи. После отделения катализатора фильтрованием и промывания этанолом фильтрат концентрируют в вакууме, получая ожидаемое соединение в форме бесцветного масла.
Точка кипения (0,02 мм Нд) 90-94°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 77,03 8,31
Найдено 77,49 8,16
Стадия 2. (1,2,3,4-Тетрагидронафт-2ил)ацетальдегид.
Методика такая же, как в стадии 2 примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии 1.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 82,72 8,10
Найдено 82,89 7,98
Стадия 3. 3-(1,2,3,4-Тетрагидронафт-2ил)пропан-1,2-1,2-диамин.
Методика такая же, как в стадиях 3 и 4 примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 76,42 9,87 13,71
Найдено 76,10 9,76 13,95
Стадия 4. Фумарат 4-[1,2,3,4-тетрагидро-2нафтилметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Методика такая же, как в стадии 5 примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии 3.
Точка плавления 158-159°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,44 6,71 8,48
Найдено 65,66 6,82 8,52
Пример 17. Фумарат 4-[1,2,3,4-тетрагидро2-нафтилметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (изомер 1).
Стадия 1. 4-(1,2,3-Тетрагидро-2-нафтилметил)-1-тритил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
1,25 мл (9 ммоль) триэтиламина и 2,36 г (8,50 ммоль) тритилхлорида последовательно добавляют при 20°С к раствору полученного в примере 16 (стадия 4) соединения в форме свободного амина (1,80 г, 8,40 ммоль) в 50 мл бен зола, в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 ч при 20°С смесь промывают Н2О и органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток. Хроматография на хиральной колонке, разделяющей хиральные изомеры, при элюировании раствором триэтиламина в толуоле (0,5%) дает 4 изомера, которые выделяют в форме белых твердых продуктов.
Стадия 2. Фумарат 4-[1,2,3,4-тетрагидро-2нафтилметил]-4,5-дигидро -1 Н-имидазола (изо мер 1).
Раствор одного из изомеров, полученных в стадии 1 (550 мг, 1,2 ммоль) в смеси АсОН/Н2О, 90/1, нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме; остаток поглощают СН2С12 (10 мл) и обрабатывают 1н. раствором ΝαΟΗ. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1, сушат и выпаривают, получая маслянистый остаток, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью №2Ο2^Η30Η/ΝΗ40Η, 90/10. Полученное масло (170 мг, 0,8 ммоль) растворяют в ЕЮН и обрабатывают 93 мг (0,8 ммоль) фумаровой кислоты, растворенной в 5 мл ЕЮН. После концентрирования раствора и перекристаллизации из изо-РгОН указанное в заголовке соединение получают в форме бесцветных призматических кристаллов.
Точка плавления 155-156°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,44 6,71 8,48
Найдено 65,24 6,92 8,53
Соединения примеров с 18 по 20 получали
по той же методике, что в стадии 2 примера 17, исходя из других изомеров.
Пример 18. Фумарат 4-[1,2,3,4-тетрагидро2-нафтилметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (изомер 2).
Точка плавления 155°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,44 6,71 8,48
Найдено 65,28 6,90 8,41
Пример 19. Фумарат 4-[1,2,3,4-тетрагидро2-нафтилметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (изомер 3).
Точка плавления: 159°С.
Элементный микроанализ.
%С %Н %Ν
Теоретический 65,44 6,71 8,48
Найдено 65,69 7,01 8,49
Пример 20. Фумарат 4-[1,2,3,4-тетрагидро2-нафтилметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (изомер 4).
Точка плавления 159°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,44 6,71 8,48
Найдено 64,92 7,01 8,48
Пример 21. Фумарат 4-(1Н-инден-2-илметил)-4,5-дигидро -1 Н-имидазола.
Методика такая же, как в примере 1, исходя из 2-инданона.
Точка плавления 161-162°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 64,96 5,77 8,91
Найдено 65,34 5,76 8,82
Пример 22. Полуфумарат 4-(2,3-дигидро1Н-инден-2-илметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Методика такая же, как в примере 16, исходя из этил-(1Н-инден-2-ил)ацетата.
Точка плавления 208-210°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 69,75 7,04 10,85
Найдено 69,79 6,69 10,73
Пример 23. Фумарат 4-(бензо[Ь]фуран-2-
илметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Стадия 1. 2-(Бромметил)бензо[Ь] фуран.
36,40 г (139 ммоль) трифенилфосфина добавляют в один прием при энергичном перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 10,40 г (70 ммоль) 2-гидроксиметилбензо [Ь] фурана и 46 г (139 ммоль) СВг4 в 220 мл эфира. После перемешивания в течение 4 ч при 20°С образованный осадок отсасывают и промывают Е12О; фильтрат сушат и концентрируют, и остаток затем хроматографируют на диоксиде кремния при элюировании смесью циклогексан/ СН2С12, 80/20, получая ожидаемое соединение в форме масла.
Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 51,22 3,34
Найдено 50,98 3,25
%Вг
37,86
38,02
Стадия 2. 2-Амино-3-бензо[Ь]фуран-2илпропаннитрил. 4,40 г (22 ммоль) соединения, полученного в стадии 1, добавляют по каплям и, атмосфере азота к охлажденному до 0°С раствору, содержащему 4 г (18 ммоль) Я-(дифенилметилен)аминоацетонитрила и 0,53 г (1,6 ммоль) бромида тетрабутиламмония в смеси 55 мл толуола и 4,40 г 40% ЯаОН. После перемешивания в продолжение ночи при 20°С смесь разбавляют водой и экстрагируютСН2С12 (3 х 80 мл); объединенные органические фазы промывают Н2О, и затем насыщенным раствором ЯаС1 и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают 100 мл эфира и при энергичном перемешивании обрабатывают 100 мл 1н. НС1. Смесь перемешивают в течение 12 ч при 20°С и затем разделяют; водную фазу подщелачивают 6н. ЯаОН и затем экстрагируют СН2С12 (3 х 50 мл) и органическую фазу промывают насыщенным раствором №1С1. сушат и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают в фор ме коричневого масла, которое используют для следующей реакции без очистки.
Стадия 3. 3-Бензо[Ь]фуран-2-ил-1,2-пропандиамин.
Методика такая же, как в стадии 2 примера 14, исходя из нитрила, полученного в стадии 2.
Элементный микроанализ: %Ν
%С %Н
Теоретический 69,45 7,42 14,72
Найдено 69,61 7,43 14,34
Стадия 4. Фумарат 4-(бензо[Ь]фуран-2
илметил)-4,5-дигидро -1Н-имидазола.
Методика такая же, как в стадии 5 примера 1, исходя из диамина, полученного в стадии 3.
Точка плавления: 154-156°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 60,76 5,10 8,86
Найдено 60,54 5,19 8,82
Соединения примеров 24 и 25 получают по той же методике, что в примере 23.
Пример 24. Полуфумарат 4-[(5-хлор-2,3дигидро-1Н-2-инденил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,20 6,20 10,14
Найдено 64,82 6,20 9,90
Пример 25. Фумарат 4-(2-нафтилметил)
4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Точка плавления 149-150°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,25 5,56 8,58
Найдено 65, 97 5,65 8,44
Пример 26. Фумарат-4-[1а,2,3 ,7Ь-тетра-
гидро-1Н-циклопропа[а]нафт-1-илметил]-4,5дигидро-1-Н-имидазола.
Стадия 1. Этил-1-(1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Нциклопропа[а] нафт-1-ил)ацетат.
200 мл (20 ммоль) раствора диэтилцинка в гексане (1М) и раствор 71 г (400 ммоль) хлориодметана в 125 мл 1,2-дихлорэтана добавляют, последовательно и по каплям, к охлажденному до -25°С раствору 7,20 г (33 ммоль) полученного в примере 1 (стадия 1) соединения в 75 мл 1,2-дихлорэтана. Температуру смеси повышают до 10°С и перемешивание поддерживают при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения до 0°С смесь обрабатывают 50 мл насыщенного ЯН4С1 и затем 100 мл воды и экстрагируют Е12О (3 х 200 мл) . Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором ЯаС1, сушат и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в форме масла. Элементный микроанализ:
%С %Н
Теоретический 78,23 7,88
Найдено 78,53 7,64
Стадия 2. 2-(1а,2,3,7Ь-Тетрагидро-1Нциклопропа[а] нафт-1-ил)ацетальдегид.
Методика такая же, как в стадии 2 примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии 1.
Элементный микроанализ: %Н
%С
Теоретический 83,83 7,58
Найдено 83,72 7,63
Стадия 3. Фумарат-4-[1а,2,3,7Ь-тетра-
гидро-1Н-циклопропа [а] нафт-1-илметил]-4,5дигидро-1Н-имидазола.
Методика такая же, как в стадиях 1,2 и 3 примера 14, исходя из альдегида, полученного в стадии 2. После реакции с формамидинацетатом соединение, полученное в примере 26, состоит из смеси диастереоизомеров (50/50), которую разделяют хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/СН3ОН/ЛН4ОН, 95/5/0,5. Каждый выделенный диастереоизомер превращают в соль общепринятым способом с использованием фумаровой кислоты и перекристаллизуют из смеси ацетон/изопропиловый спирт.
Пример 27. Фумарат (4К)-4-[(1аК,7ЬК)1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафт-1илметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола и фумарат (48)-4-[(1а8,7Ь8)-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Нциклопропа[а]нафт-1-илметил]-4,5-дигидро-1Н имидазола.
Точка плавления 192°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический
Найдено
Пример 28.
66,65 6,48 8,18
66,50 6,52 8,08
Фумарат (48)-4-[(1аК,7ЬК)1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[а]нафт-1илметил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола и фумарат (4К)-4-[(1а8,7Ь8)-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Нциклопропа[а] нафт-1-илметил]-4,5-дигидро-1Н имидазола.
Точка плавления 204°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 70,61 6,96 9,47
Найдено 70,74 7,01 9,47
Пример 29. Фумарат 4-{спиро[циклопропан-2:2'-(1',2',3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}-4,5дигидро-1Н-имидазола (изомер 1).
Стадия 1. Диэтил-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил) фосфонат.
Раствор α-тетралона (10 г, 68 ммоль) в безводном ТГФ (120 мл) добавляют по каплям к 1 М раствору диизопропиламида лития (75 ммоль, 75 мл), перемешиваемому при -65°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 45 мин к образовавшемуся еноляту добавляют диэтилхлорфосфат (12,90 г, 75 ммоль) и температуру смеси постепенно повышают до 0°С в течение 50 мин. После охлаждения до -70°С смесь переносят в 2М раствор диизопропиламида лития (150 ммоль, 75 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при 10°С и затем обрабатывают уксусной кислотой (272 ммоль, 15,5 мл) в эфире (250 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают очисткой на флэш-колонке (элюент: циклогексан/ЕЮАс, 60/40).
Стадия 2. 2'-(Тетрагидропиран-2-илоксиметил)спиро [1'-2] циклопропан-3,4-дигидро-1оксонафталин.
Раствор полученного на стадии 1 соединения (27 г, 95 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляют к суспензии NаН (4,40 г, 109,2 ммоль) в толуоле (160 мл) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют 30 г (190 ммоль) 2-оксиранилметокситетрагидропирана.
Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 дней, и смесь затем охлаждают, гидролизуют водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают раствором №С1, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на флэш-колонке (элюент : циклогексан/ЕЮАс, 80/20), что позволяет выделить указанное в заголовке соединение в форме бледно-красного масла.
Элементный микроанализ: %Н
%С
Теоретический 75,50 7,74
Найдено 75,43 7,82
Стадия 3. {Спиро[циклопропан-2:2'-(1',2', 3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}метанол.
Твердый иодид цинка (4,16 г, 13 ммоль) и цианоборогидрид натрия (4,10 г, 62,2 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного в стадии 2 (2,50 г, 8,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (45 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 8085°С в течение 3 ч и затем охлаждают и выливают на охлажденный льдом насыщенный раствор ΝΉ4Ο, содержащий 10% по объему 5н. НС1 (180 мл). Смесь экстрагируют 3 раза АсОЕ1 и органические фазы сушат над Мд8О4 и выпаривают. Указанный в заголовке спирт очищают хроматографией на флэш-колонке (элюент : циклогексан/ЕЮАс, 70/30) и выделяют в форме бесцветного масла.
Стадия 4. { Спиро [циклопропан-2:2'-(1',2', 3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}карбоксальдегид.
11,6 г (116,2 ммоль) СгО3 добавляют к раствору пиридина (226,5 ммоль, 18,5 мл) в СН2С12 (360 мл) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют полученный в стадии 3 спирт (3,64 г, 19,4 ммоль), растворенный в СН2С12 (80 мл); смесь перемешивают в течение последующих 2 ч при комнатной температуре и затем фильтруют, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют эфиром, промывают 1н. №ЮН. 1н. НС1 и насыщенным раствором №С1, затем сушат над Мд8О4 и испаряют при пониженном давлении, получая указанный в заголовке альдегид в форме масла.
Стадия 5. {Спиро[циклопропан-2:2'-(1',2', 3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}аминоацетонитрил.
760 мг (14,2 ммоль) КСЫ и 920 мг (14,2 ммоль) ΝΗ401 добавляют последовательно к энергично перемешиваемому в атмосфере азота раствору, содержащему 2,63 г (14,1 ммоль) соединения, полученного в стадии 4,430 мл МеОН и 20 мл воды. После перемешивания в течение 12 ч при 20°С раствор разбавляют СН2С12 и экстрагируют 3 раза СН2С12. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Полученный остаток обрабатывают 30 мл 7н. раствора аммиака в метаноле и перемешивают в закрытой системе в течение 12 ч при 20°С. После выпаривания при пониженном давлении указанное и заголовке соединение получают в форме коричневого масла.
Стадия 6. 1-{Спиро[циклопропан-2:2' (1',2',3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}этан-1,2-диамин.
Раствор полученного в стадии 5 соединения (2,90 г, 13,7 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляют по каплям к суспензии ЫЛ1Н4 (570 мг, 15 ммоль) в 60 мл ТГФ при -20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 2 ч при -10°С и затем гидролизуют последовательным добавлением Н2О (3,5 мл), 35% ΝαΟΗ (7 мл) и Н2О (7,3 мл). Полученную суспензию фильтруют и фильтрат испаряют. Полученное масло очищают хроматографией на флэшколонке и получают смесь 2 диастереоизомеров, которые разделяют при помощи ВЭЖХ (кромасил 100,5 С18-265 мм-СН3ОН/ Н2О/СР3СООН, 350/650/5) .
Стадия 7. Фумарат 4-{спиро[циклопропан2:2'-(1',2',3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}-4,5-дигидро-1Н-имидазола (изомер 1).
Смесь, содержащую один из двух диастереоизомеров, полученных в стадии 6 (170 кг, 0,8 ммоль), и формамидинацетат (94 мг, 0,9 ммоль) в этаноле (5 мл), перемешивают при 20°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Растворитель затем испаряют и остаток растворяют в 1н. НС1. Кислотную фазу промывают Е12О и делают основной при помощи раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют СН2С12 и органическую фазу промывают, сушат над Мд§О4 и выпаривают. Полученный твердый остаток растворяют в ацетоне (10 мл) и обрабатывают раствором фумаровой кислоты (81,5 мг, 0,7 ммоль) в изопропаноле (4 мл). После испарения и перекристаллизации из смеси ацетон/изопропанол указанное в заголовке соединение получают в форме белого порошка.
Точка плавления 149°С.
Пример 30. Фумарат 4-{спиро[циклопропан-2:2'-(1',2',3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}4,5-дигидро-1Н-имидазола (изомер 2).
Методика такая же, как в стадии 7 примера 29, исходя из другого диастереоизомера, выделенного на стадии 6 примера 29.
Точка плавления 164°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,65 6,48 8,18
Найдено 66,59 6,65 8,22
Пример 31. Фумарат 4-[(8-хлор-1,2,3,4-
тетрагидро-2-нафтил)-метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Методика такая же, как в примере 16, исходя из этил 2-(8-хлор-3,4-дигидро-2-нафтил) ацетата.
Точка плавлении 230-233°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %С1
Теоретический 59,26 5,80 7,68 9,72
Найдено 59,44 5,95 7,64 9,93
Пример 32. Полуфумарат 4-[(5-фтор-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Методика такая же, как в примере 23, исходя из 2-гидроксиметил-5-фториндана.
Точка плавления 187-190°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,20 6,20 10,14
Найдено 64,82 6,20 9,90
Пример 33. Полуфумарат 4-[(4-фтор-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Методика такая же, как в примере 23, исходя из 2-гидроксиметил-4-фториндана.
Точка плавления 212-215°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,20 6,20 10,14
Найдено 64,34 6,32 9,89
Пример 34. Полуфумарат 4-[(5,6-дифтор2,3-дигидро -1 Н-инден-2-ил)метил]-4,5-дигидро 1Н-имидазола.
Методика такая же, как в примере 23, исходя из 2-гидроксиметил-5,6-дифториндана.
Точка плавления 201-202°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 61,22 5,48 9,52
Найдено 61,04 5,54 9,47
Пример 35. Фумарат 4-[(5,6-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола.
Методика такая же, как в примере 23, исходя из 2-гидроксиметил-5,6-диметилиндана.
Точка плавления 198-200°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,26 7,02 8,13
Найдено 66,37 7,07 8,09
Пример 36. Фумарат 4-[(5-фтор-1-бензофуран-2-ил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Методика такая же, как в примере 23, исходя из 2-гидроксиметил-5-фторбензо[Ь]фурана.
Точка плавления 148-151°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 57,49 4,52 8,38
Найдено 57,51 4,68 8,27
Пример 37. 1,5-(Полуторный)фумарат 4(3,4-дигидро -2-нафтилметил)-1-метил-4,5дигидро-1Н-имидазола.
0,205 мл (1,5 ммоль) триэтиламина и затем 0,165 мл (1,75 ммоль) диметилсульфата добавляют последовательно к раствору 320 мг (1,5 ммоль) полученного в примере 1 (после нейтрализации соли посредством 2н. ΝαΟΗ) ) соединения в 10 мл СН2С12, охлажденному до -60°С. Температуру затем повышают до 20°С, и смесь перемешивают при этой температуре в течение 12 ч. Смесь промывают 0,1н. ΝαΟΗ (5 мл) и затем насыщенным раствором №С1. После сушки и выпаривания растворителя остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью СН2С12/СН3ОН/КЕ1з, 90/10/0,5. Начальную фракцию растворяют в 5 мл ΕΐΟΗ и затем обрабатывают раствором 71 мг (0,61 ммоль) фумаровой кислоты в 5 мл ΕΐΟΗ. После концентрирования указанное в заголовке соединение выделяют перекристаллизацией.
Точка плавления 190-192°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 62,99 6,05 7,00
Найдено 63,22 6,10 6,97
Пример 38. Фумарат 4-[(7-фтор-1,2,3,4тетрагидро -2-нафтил)метил]-4,5-дигидро -1Нимидазола (диастереоизомер 1).
Стадия 1. №{2-(1-Циклогексен-1-иламино)-1-[(7-фтор-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-2оксоэтил}-№{(1Я)-1-фенилэтил]бензамид.
Раствор 15 г (78 ммоль) 7-фтор-3,4дигидро-2-нафталинкарбоксальдегида (получен по такой же методике, как в стадиях 1 и 2 примера 1, исходя из 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-она) и 9,45 г (78 ммоль) (1Я)-1фенилэтиламина в 150 мл метанола перемешивают при 20°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем последовательно добавляют 9,76 г (80 ммоль) бензойной кислоты и 8,56 г (80 ммоль) 1-циклогексенилизонитрила; смесь затем перемешивают при 20°С в течение 15 ч. После концентрирования в вакууме остаток поглощают ЕЮАс (300 мл); раствор промывают 0,1н. водным ΝαΟΗ, затем 0,1н. водным НС1 и, наконец, насыщенным водным №1С1. Органическую фазу концентрируют в вакууме; хроматография маслянистого остатка с элюированием смесью циклогексан/ЕЮАс, 80/20, позволяет выделить 2 диастереоизомера (1 и 2) указанного в заголовке соединения в форме масел.
ГО (1) = 0,25, ГО (2) = 0,15.
Стадия 2. Ы-{2-Амино-1-[(7-фтор-3,4-дигидро-2-нафтил)метил]-2-оксоэтил}-Ы-[(1ГО)-1фенилэтил]бензамид.
Раствор 3,50 г (6,70 ммоль) диастереоизомера 2 из стадии 1 в 50 мл ТГФ обрабатывают 1,20 мл концентрированной НС1. После пере мешивания в течение 1 ч при 20°С смесь нейтрализуют добавлением твердого №1НС.’О3. фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на 8ίΟ2 с элюированием смесью циклогексан/ЕЮАс, 40/60, позволяет получить указанное в заголовке соединение в форме пены.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 76,00 6,15 6,33
Найдено 76,20 6,30 5, 95
Стадия 3. Ы-{2-Амино-1-[(7-фтор-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтил)метил]-2-оксоэтил}-Х[(1Я)-1-фенилэтил]бензамид.
Суспензию 2,70 г (6,10 ммоль) соединения, полученного в стадии 2, и 1 г Ρά(ΟΗ)2 в 120 мл ΕΐΟΗ гидрируют при давлении одна атмосфера в течение 12 ч. После отделения катализатора фильтрованием растворитель испаряют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на 8Ю2 с элюированием раствором циклогексан/ЕЮАс, 40/60, получая указанное в заголовке соединение в форме 2 диастереоизомеров.
Диастереоизомер 1:
Точка плавления 145-146°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 75,65 6,58 6,30
Найдено 75,46 6,62 6,48
Стадия 4. Ы-{2-Амино-1-[(7-фтор-1,2,3,4тетрагидро -2-нафтил) метил] этил }-Ы-бензил-Х[(1Я)-1-фенилэтил]амин.
мл (7 ммоль) молярного раствора ВНз/ТГФ добавляют по каплям при энергичном перемешивании к сохраняемому в атмосфере азота раствору 1,20 г (2,70 ммоль) соединения, полученного в стадии 3 (диастереоизомер 1) в 30 мл безводного ТГФ. Смесь затем нагревают при 70°С в течение 1 ч и затем охлаждают, обрабатывают 8 мл СН3ОН и перемешивают при 20°С в течение 1 ч. После концентрирования в вакууме остаток хроматографируют на диоксиде кремния с элюированием раствором СН2С12/СНзОН, 95/5, получая указанное в заголовке соединение в форме масла.
Стадия 5. 3-(7-Фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2нафтил)-1,2-пропандиамин.
0,45 г формиата аммония добавляют к энергично перемешиваемой суспензии 0,35 г (0,84 ммоль) соединения, полученного в стадии 4, и 0,25 г 10% Ρά/С в 25 мл СН3ОН. После перемешивания в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником смесь охлаждают и фильтруют; катализатор промывают СН3ОН и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в форме масла, которое используют без очистки в следующей реакции.
Стадия 6. Фумарат 4 -[(7-фтор-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтил)метил-4,5-дигидро-1Нимидазола (диастереоизомер 1).
Методика такая же, как в стадии 5 примера 1, исходя из соединения, полученного перед этим на стадии 5 данного примера.
Точка плавления 174-175°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 62,16 6,08 8,04
Найдено 62,25 6,39 8,08
Пример 39. Фумарат 4-[(7-фтор-1,2,3,4тетрагидро -2-нафтил)метил]-4,5-дигидро -1Нимидазола (диастереоизомер 2).
Методика такая же, как в примере 38, с использованием диастереоизомера 2, полученного в стадии 3.
Диастереоизомер 2: пена.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 75,65 6,58 6,30
Найдено 75,38 6,66 6,40
Точка плавления 170-172°С.
Пример 40. Фумарат 4-[(7-фтор-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола (смесь диастереоизомеров 3 и 4).
Методика такая же, как в примере 38 с использованием диастереоизомера 1, полученного в стадии 1.
Точка плавления: 170-171°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 62,06 6,08 8,04
Найдено 62,31 6,14 8,07
Пример 41. Фумарат 4-[(8-хлор-2-нафтил) метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 23, исходя из 2-бромметил-8хлорнафталина.
Точка плавления 172-175°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %С1
Теоретический 59,92 4,75 7,76 9,83
Найдено 59,55 4,79 7,58 10,00
Пример 42. Фумарат 4-[(7-фтор-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Методика такая же, как в стадиях 2, 3 и 4 примера 23, исходя из 2-бромметил-7фторнафталина.
Точка плавления 157-160°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 62,79 4,98 8,14
Найдено 62,41 5,08 8,11
Пример 43. Фумарат 4-метил-4-(1,2,3,4
тетрагидро-2-нафтилметил)-4,5-дигидро-1Нимидазола (диастереоизомер 1).
Стадия 1. 3-(3,4-Дигидро-2-нафтил)-2метил-2-[(1-фенилэтил)амино]пропаннитрил.
Раствор 9,50 г (51 ммоль) (3,4дигидронафт-2-ил)пропан-2-она, 6,17 г (51 ммоль) Κ-α-метилбензиламина и 0,095 г (0,5 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты в 250 мл толуола нагревают с обратным холодильником в условиях азеотропной перегонки смеси во да/толуол в течение 8 ч. После охлаждения и выпаривания растворителя остаток растворяют в 450 мл СН2С12; к получаемой смеси в атмосфере азота добавляют по частям 5,50 г (55 ммоль) триметилсилилцианида, охлаждают до -35°С. После перемешивания в течение 10 ч при -35°С смесь концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в форме масла, которое используют для следующей реакции без очистки.
Стадия 2. №[2-Амино-1-(3,4-дигидро-2нафтилметил)-1-метилэтил]-Н-(1-фенилэтил) амин.
Раствор 16 г полученного в стадии 1 соединения в 200 мл ТГФ по каплям добавляют к сохраняемой в атмосфере азота суспензии 2,28 г (60 ммоль) ЫЛ1Н4 в 200 мл ТГФ. Температуру смеси затем повышают до 20°С и перемешивание продолжают при этой температуре в течение 3 ч. Смесь снова охлаждают до 0°С и гидролизуют последовательным добавлением 20 мл изо-РгОН и 25 мл насыщенного раствора ΝαίΤ Образованный осадок отсасывают и промывают ТГФ; фильтрат концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на диоксиде кремния с элюированием смесью ΟΗ2012/ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ, 97/3/0,3, получая указанное в заголовке соединение в форме 2 диастереоизомеров:
диастереоизомер 1: масло - К£ = 0,18; диастереоизомер 2: масло - К£ = 0,15.
Стадия 3. №[2-Амино-1-метил-1-(1,2,3,4тетрагидро-2-нафтилметил)этил]-№(1-фенилэтил)амин.
Суспензию 0,52 г (1,62 ммоль) соединения, полученного в стадии 2 (диастереоизомер 1) и 0, 1 г Рб/А12О3 в 60 мл ЕЮН гидрируют при 20°С при давлении 1 бар (100 кПа) в течение 16 ч. Смесь затем фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в форме пены.
Стадия 4. 2-Метил-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2нафтил)-1,2-пропандиамин.
Суспензию 0,50 г (1,55 ммоль) соединения, полученного в стадии 3, и 0,14 г Рб(ОН)2 в смеси 0,8 мл уксусной кислоты и 50 мл ЕЮН гидрируют при 20°С под давлением 1 бар (100 кПа) в течение 20 ч. После фильтрования смеси и концентрирования в вакууме остаток поглощают 1н. водным №1ОН (10 мл) и экстрагируют СН2С12 (3 х 10 мл); объединенные органические фазы промывают насыщенным водным №С1, сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в форме масла, которое используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Стадия 5. Фумарат 4-метил-4-(1,2,3,4тетрагидро -2-нафтилметил)-4,5-дигидро -1Нимидазола (диастереоизомер 1).
Методика такая же, как в стадии 5 примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии 4.
Точка плавления 118°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,26 7,02 8,13
Найдено 65,98 7,01 8,22
Пример 44. Фумарат 4-метил-4-(1,2,3,4тетрагидро -2-нафтилметил)-4,5-дигидро -1Нимидазола (диастереоизомер 2).
Методика такая же, как в примере 43, с использованием в стадии 3 диастереоизомера 2, полученного в стадии 2.
Точка плавления 121°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,26 7,02 8,13
Найдено 66,11 7,11 8,16
Пример 45. Фумарат 4-{спиро[циклопропан-2':2''-(5'',6''-дифториндан)]-1'-ил}-4,5-дигидро-1Н-имидазола (диастереоизомер 1).
Стадия 1. Этиловый эфир {спиро[циклопропан-2:2'-(5',6'-дифтор-1'-инданон)]-1-ил }карбоновой кислоты.
№1Н (3,43 г, 140 ммоль) добавляют по частям к раствору 5,6-дифтор-1-инданона (20 г, 120 ммоль) и этил-2-[(диэтоксифосфорил)окси] акрилата (36 г, 140 ммоль) в ТГФ (260 мл) таким образом, чтобы температура не превышала 35°С. В конце добавления колбу погружают в масляную баню при 50°С и температуру реакционной смеси повышают до 60°С.
Когда температура возвращается к 45°С, перемешивание продолжают в течение одного часа при этой температуре. Реакционную смесь выливают на смесь льда (1 л) и 1н. хлористоводородной кислоты (1 л) и продукт экстрагируют этилацетатом (3 х 600 мл); органический раствор сушат над Мд8О4 и выпаривают. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией на силикагеле (элюент:циклогексан/ этилацетат, 93/7).
Стадия 2. Этиловый эфир{спиро[циклопропан-2:2'-(5',6'дифториндан)]-1-ил}карбоновой кислоты.
Продукт, полученный в стадии 1 (24,2 г, 90 ммоль), вводят в колбу объемом 1 л, снабженную механической мешалкой и содержащую 500 мл 1,2-дихлорэтана, ΝηΒΗΚ',’Ν (42,7 г, 680 ммоль) и ΖηΙ2 (41,5 г, 130 ммоль). Суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 14 ч. Соли затем отделяют фильтрованием; раствор гидролизуют смесью 10% ΝΗ4Ο1 (1 л) и 6н. НС1 (180 мл), через полчаса органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Соли гидролизуют в той же самой водной фазе, которую снова экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл). Объединенные органические фазы промывают №ьСО3 (500 мл) и №1С1 (500 мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат, 95/5).
Стадия 3. {Спиро[циклопропан-2:2'-(5',6'дифториндан)-1-ил}карбинол.
Продукт, полученный в стадии 2 (13,9 г, 53 ммоль) и растворенный в ТГФ (250 мл), добавляют по каплям к суспензии Ь1А1Н4 (3,1 г, 82 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -18°С. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и разлагают последовательным добавлением воды (3,1 мл), 1н. ΝαΟΗ (3,1 мл) и воды (6,2 мл). Суспензию перемешивают в течение ночи, твердую часть отдаляют фильтрованием и фильтрат испаряют, получая указанное в заголовке соединение, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. {Спиро[циклопропан-2:2'-(5',6'дифториндан)]-1-ил}карбоксальдегид.
Продукт, полученный в стадии 3 (14,3 г, 68 ммоль) и растворенный в 140 мл СН2С12, добавляют по каплям при комнатной температуре к суспензии хромата пиридиния, полученного при 0°С, исходя из пиридина (68 мл, 670 ммоль) и СгО3 (42 г, 420 ммоль), в 1 л СН2С12. Суспензию перемешивают в течение 5 ч, фильтруют и осадок промывают эфиром; фильтрат выпаривают досуха, поглощают эфиром (1 л) и нерастворимый материал отделяют фильтрованием. Органическую фазу промывают последовательно 1н. \зОН (1 л), 1н. НС1 (2 х 750 мл), 10% Νί№Ο3 (2 х 500 мл) и №1С1 (500 мл), сушат над Мд8О4 и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение, которое используют в следующей стадии без дополнительной стадии очистки.
Стадия 5. 2-Ди-(4-метоксифенил) метиламино-2-{спиро[циклопропан-2':2''-(5'',6''-дифториндан)]-1'-ил}ацетонитрил.
Продукт, полученный в стадии 4 (12 г, 58 ммоль), перемешивают в 250 мл СН2С12 в течение 2 ч в присутствии ди-(4-метоксифенил) метиламина (14 г, 58 ммоль) и молекулярного сита 4 А (18 г). Затем добавляют 6,3 г (ίΉ3)38^Ν (64 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Твердую часть отделяют фильтрованием, органическую фазу промывают 0,1н. ΝαΟΗ (500 мл) и №1С1 (250 мл), сушат над Мд8О4 и испаряют, получая указанное в заголовке соединение, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6. 2-Ди-(4-метоксифенил)метиламино-2-{спиро[циклопропан-2':2''-(5'',6''-дифториндан)]-1'-ил}этиламин (диастереоизомер 1).
Продукт, полученный в стадии 5 (26,7 г, 68 ммоль) и растворенный в ТГФ (125 мл), добавляют по каплям при -10°С к суспензии Ь1А1Н4 (3,3 г, 87 ммоль) в ТГФ (500 мл). В конце добавления температуру повышают и суспензию перемешивают в течение 1 ч, после чего ее разлагают последовательным добавлением воды (3,3 мл), 1н. №1ОН (3,3 мл) и воды (6,6 мл). После добавления эфира (300 мл) суспензию перемешивают в течение 45 мин, твердую часть отде ляют фильтрованием и фильтрат выпаривают. Диастереоизомеры разделяют хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом аммиака (10% в абсолютном этаноле) в СН2С12.
Стадия 7. 2-Амино-2-{спиро[циклопропан2':2''-(5'',6''-дифториндан)]-1'-ил}этиламин (диастереоизомер 1).
Продукт, полученный в стадии 6 (диастереоизомер 1) (3,12 г, 6,7 ммоль), растворяют в смеси АсОН/Н2О (80/20, 200 мл) и раствор погружают в масляную баню при 90°С на 45 мин. Уксусную кислоту затем испаряют. Полученный сироп растворяют в 1н. НС1 (100 мл) и раствор промывают эфиром (3 х 75 мл). Водную фазу нейтрализуют 35% ΝαΟΗ (20 мл), экстрагируют СН2С12 (3 х 75 мл), сушат над К2СО3 и испаряют. Указанное в заголовке соединение очищают хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН/1\1Н4ОН, 90/9/1).
Стадия 8. Фумарат 4-{спиро[циклопропан2':2''-(5'',6''-дифториндан)]-1'-ил}-4,5-дигидро1 Н-имидазола (диастереоизомер 1).
Ацетат формамидина (654 мг, 6,3 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного в стадии 7 (1,5 г, 6,3 ммоль), в ЕЮН (100 мл). После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре этанол выпаривают и белый твердый продукт поглощают ацетоном (75 мл) и изопропанолом (10 мл). Раствор фильтруют и добавляют фумаровую кислоту (694 мг, 6,3 ммоль), предварительно растворенную при нагревании в ацетоне (25 мл) и изопропаноле (10 мл). Указанное в заголовке соединение получают в форме твердого продукта, который фильтруют и сушат в вакууме.
Точка плавления 220°С (разложение).
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 59,34 4,98 7,69
Найдено 59,43 5,17 7,58
Пример 46. Фумарат 4-{спиро[цикло-
пропан-2':2''-(5,6'-дифториндан)]-1'-ил}-4,5дигидро-1Н-имидазола (диастереоизомер 2).
Методика такая же, как в стадиях 7 и 8 примера 45, исходя из второго диастереоизомера, выделенного на стадии 6. Точка плавления 240°С (разложение). Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 59,34 4,98 7,69
Найдено 59,46 4,98 7,59
Пример 47. Полуфумарат-4-[спиро(циклопропан-2':2''-индан)-1'-ил]-4,5-дигидро -1Нимидазола (диастереоизомер 1).
Методика такая же, как в стадиях с 1 по 8 примера 45, исходя из 1-инданона.
Точка плавления 212°С.
Элементный микпоанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 71,09 6,71 10,36
Найдено 70,70 6,85 10,32
Пример 48. Фумарат 4-[спиро(циклопропан-2':2''-индан)-1'-ил]-4,5-дигидро-1Нимидазола (диастереоизомер 2).
Методика такая же, как в стадиях с 1 по 8 примера 46, исходя из 1-инданона.
Точка плавления 212°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 65,84 6,14 8,53
Найдено 65,86 6,40 8,66
Пример 49. Фумарат 4-{спиро[цикло-
пропан-2':2''-(8''-хлор-1'',2'',3'',4''-тетрагидронафт)]-1'-ил }-4,5-дигидро-1 Н-имидазола (диастереоизомер 1).
Методика такая же, как в стадиях с 1 по 8 примера 45, исходя из 8-хлор-1-тетралона.
Точка плавления 175°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 60,56 5,62 7,43
Найдено 60,16 5,73 7,26
Пример 50. Фумарат 4-{спиро[цикло-
пропан-2':2''-(8-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафт)]-1'-ил}-4,5-дигидро-1Н-имидазола (диастереоизомер 2).
Методика такая же, как в стадиях с 1 по 8 примера 46, исходя из 8-хлор-1-тетралона.
Точка плавления 194°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %С1
Теоретический 60,56 5,62 7,43 9,41
Найдено 60,24 5,61 7,48 9,41
Пример 51. Фумарат 4-{спиро[циклопропан-2':2''-1,2,3,4-тетрагидронафт)]-1'-ил }-4,5дигидро-1Н-имидазола (энантиомер 1 продукта примера 30).
Второй диастереоизомер со стадии 6 примера 29 растворяют в этаноле в присутствии одного эквивалента К-(-)-миндальной кислоты. Твердую часть, которая кристаллизуется, перекристаллизуют из этанола. Соль разлагают путем нейтрализации водным раствором 1н. №ЮН. затем раствор экстрагируют дихлорметаном, сушат над К2СО3 и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают, как в стадии 7 примера 29, получая указанное в заголовке соединение.
Точка плавления 173,6°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,65 6,48 8,18
Найдено 66,35 6,48 8,14
Пример 52. Фумарат 4-{спиро[цикло-
пропан-2':2''-(1',2,3,4-тетрагидронафт)]-1'ил}-4,5-дигидро-1Н-имидазола (энантиомер 2 продукта примера 30).
Второй диастереоизомер со стадии 6 примера 29 растворяют в этаноле в присутствии одного эквивалента 8 (+)-миндальной кислоты. Твердую часть, которая кристаллизуется, перекристаллизуют из этанола. Соль разлагают путем нейтрализации водным раствором 1н.
ΝαΟΗ; раствор затем экстрагируют дихлорметаном, сушат над К2СО3 и испаряют в вакууме. Остаток обрабатывают, как в стадии 7 примера 29, получая указанное в заголовке соединение.
Точка плавления 172,5°С
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,65 6,48 8,18
Найдено 66,34 6,50 8,16
Пример 53. Фумарат 4-[(2-метил-1,2,3,4тетрагидро -2-нафтил)метил]-4,5-дигидро -1Нимидазола (диастереоизомер 1).
Методика такая же, как в стадиях с 5 по 8 примера 45, исходя из (2-метил-1,2,3,4тетрагидронафт-2-ил)ацетальдегида.
Точка плавления 154°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,26 7,02 8,13
Найдено 65,72 7,17 8,28
Пример 54. Фумарат 4-[(2-метил-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола (диастереоизомер 2).
Методика такая же, как в стадиях с 5 по 8 примера 45, исходя из (2-метил-1,2,3,4тетрагидронафт-2-ил) ацетальдегида.
Точка плавления 152°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Теоретический 66,26 7,02 8,13
Найдено 66,22 7,36 8,27
Фармакологическое исследование
Пример А. Определение аффинности для а2-адренергических рецепторов у крысы.
Аффинность определяют экспериментами на конкуренцию с [3Н]-КХ 821,002. Мембраны получают из коры головного мозга крысы и инкубируют в тройном повторе с 0,4 нМ [3Н]-КХ 821,002, причем соединение испытывают в конечном объеме 1,0 мл, в течение 60 мин при 22°С. Инкубационный буфер содержит 50 нМ ТРИС-НС1 (рН 7,5), 1 мМ ЭДТК и 100 мкМ ΟρρΝΗρ. Неспецифическое связывание определяют с использованием 10 мкМ фентоламина.
Анализ данных
По окончании инкубации инкубационную среду фильтруют через фильтры νΗΑΤΜΑΝ ОТ/Б, пропитанные 0,1% полиэтиленимина, и промывают три раза 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность, удержанную на фильтрах, определяют подсчетом (импульсов) в жидкой фазе. Изотермы связывания анализируют нелинейной регрессией.
Результат
Соединения согласно изобретению проявляют специфическую активность антагонистов (а2-адренергического рецептора, причем соединение примера 22, например, имеет ρΚί 8,8.
Пример В. Определение аффинности для сайтов повторного поглощения норадреналина у крысы.
Аффинность определяют экспериментами на конкуренцию с использованием [3Н]низоксетина. Мембраны получают из коры головного мозга крысы и инкубируют в тройном повторе с 0,2 нМ [3Н]-низоксетином, причем соединение испытывают в конечном объеме 0,5 мл, в течение 4 ч при 4°С. Инкубационный буфер содержит 50 нМ ТРИС-НС1 (рН 7,4), 120 мМ №1С1 и 5 мМ КС1. Неспецифическое связывание определяют с использованием 10 мкМ дезипрамина.
Анализ данных
По окончании инкубации инкубационную среду фильтруют через фильтры νΗΑΤΜΑΝ ОР/В, пропитанные 0,1% полиэтиленимином и промывают три раза 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность, удержанную на фильтрах, определяют подсчетом импульсов в жидкой фазе. Изотермы связывания анализируют при помощи нелинейной регрессии.
Результат
Соединения согласно настоящему изобретению проявляют очень хорошее сродство для сайтов повторного поглощения норадреналина. Так, например, ρΚί соединения примера 2 составляет 7,8.
Пример С. Определение аффинности для сайтов повторного поглощения серотонина у крысы.
Аффинность определяют экспериментами на конкуренцию с использованием [3Н]пароксетина. Мембраны получают из коры головного мозга крысы и инкубируют в тройном повторе с 0,25 нМ [3Н]-пароксетина, причем соединение испытывают в конечном объеме 0,4 мл, в течение 2 ч при 25°С. Буфер для инкубации содержит 50 нМ ТРИС-НС1 (рН 7,4), 120 мМ №1С1 и 5 мМ КС1. Неспецифическое связывание определяют с использованием 10 мкМ циталопрама.
Анализ данных
По окончании инкубации инкубационную среду фильтруют через фильтры νΗΑΤΜΑΝ ОР/В, пропитанные 0,1% полиэтиленимином, и промывают три раза 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность на фильтрах, определяют подсчетом импульсов в жидкой фазе. Изотермы связывания анализируют при помощи нелинейной регрессии.
Результат
Соединения согласно настоящему изобретению проявляют очень хорошее сродство для сайтов повторного поглощения серотонина. Так, например, ρΚί соединения примера 12 составляет 7,8.
Пример И. Фармацевтическая композиция: таблетки.
1000 таблеток, содержащие каждая 5 мг фумарата 4-[(8-метокси-3,4-дигидро-2-нафтил) метил]^,5-дигидро-1Н-имидазола, (пример 12) 5 г
Пшеничный крахмал 20г
Маисовый крахмал 20г
Лактоза 30г
Стеарат магния 2г
Диоксид кремния 1г
Гидроксипропилцеллюлоза 2г

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) где А представляет кольцо бензола, незамещенное или замещенное 1-4 одинаковыми или различными группами, выбранными из неразветвлеиного или разветвленного (С1-С6)алкила, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, полигалоген (С1-С6)алкила, у которого алкильная часть не разветвлена или разветвлена, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, тиоалкила, сульфонилалкила, сульфинилалкила, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, формила, карбамоила, карбоксамида, фенила, бензила и атомов галогена,
    В представляет кольцо имидазолина, представленное формулой (1а) или (1Ь) (1Ь),
    X представляет группу СК6 или СК1®7 (где каждый из К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет атом водорода или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу), атом азота или группу ΝΚ8 (где К8 представляет атом водорода, или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или бензильную группу), атом кислорода, атом серы или группу §0 или §О2,
    Υ представляет группу СН или СН2 или простую связь (в этом случае кольцо, содержащее X, Υ и Ζ, представлено формулой (1с) *
    Ζ представляет атом углерода или группу СК4, где К4 представляет атом водорода или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6) алкильную группу,
    К1, К2, К3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой, каж дый, атом водорода или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу, причем группы (К2 и К4) или (К1 и К4) могут образовывать циклопропановую группу,
    К5 представляет атом водорода, или неразветвленную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или бензильную группу, символ 2222 означает, что эти связи могут быть простыми или двойными, причем подразумевается, что имеет место соответствие валентности атомов, где алкил означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где Я5 представляет атом водорода, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где К1, Я2 и Я3 одновременно представляют собой атом водорода, а Ζ представляет атом углерода или группу СН, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где Я1 и Я2 одновременно представляют атом водорода, а Я3 или Я4 представляет метильную группу, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) по π. 1, где (Я1 и Я4) или (Я2 и Я4) представляют циклопропановую группу, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  6. 6. Соединения формулы (I) по π. 1, где циклическая система представляет 3,4 дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, индан, инден или бензофуран, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  7. 7. Соединения формулы (I) по π. 1, где циклическая система представляет 3,4-дигидронафталин, 1,2,3,4тетрагидронафталин, индан, инден или бензофуран, причем эти циклические системы не замещены, их таутомеры, энантиомеры и диасте реоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  8. 8. Соединения формулы (I) по п.1, где циклическая система представляет 3,4-дигидронафталин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, индан, инден или бензофуран, причем эти циклические системы замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена и групп метил, метокси и СЕ3, их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-(3,4-дигидро-2-нафтилметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  10. 10. Соединение формулы (I) по π. 1, которое представляет собой 4-[(8-хлор-3,4-дигидро2 -нафтил) метил] -4,5 -дигидро -1 Н-имидазо л, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  11. 11. Соединение формулы (I) по π. 1, которое представляет собой 4-[(8-метокси-3,4дигидро -2 -нафтил) метил] -4,5 -дигидро -1Нимидазол, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  12. 12. Соединение формулы (I) по π. 1, которое представляет собой 4-(бензо[Ь]фуран-2илметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  13. 13. Соединения формулы (I) по π. 1, которые представляют собой 4-{спиро[циклопропан-2:2'-(Г,2',3',4'-тетрагидронафт)]-1-ил}-4,5дигидро-1Н-имидазол (изомер 1) и 4-{спиро [циклопропан-2:2'-( 1 ',2',3',4'-тетрагидронафт)] -1 ил}-4,5-дигидро-1Н-имидазол (изомер 2), их таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  14. 14. Соединения формулы (I) по π. 1, кото- рые представляют собой 4-[1,2,3,4-тетрагидро2 -нафтилметил] -4,5 -дигидро - 1Н-имидазол (изо мер 1), 4-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтилметил]4,5-дигидро-1Н-имидазол (изомер 2), 4-[1,2,3,4тетрагидро -2 -нафтилметил] -4,5 -дигидро -1Нимидазол (изомер 3), 4-[1,2,3,4-тетрагидро-2нафтилметил] -4,5-дигидро- 1Н-имидазол (изомер 4), их таутомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  15. 15. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-(1,3-дигидро-1Н-2индени лметил) -4,5 -дигидро -1 Н-имидазо л, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  16. 16. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[(3,4-дигидро-4,4димети л-2 -нафтил)метил] -4,5 -дигидро - 1Нимидазол, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  17. 17. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[(7-фтор-3,4-дигидро2-нафтил)метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  18. 18. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[(8-хлор-2-нафтил) метил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  19. 19. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой 4-{спиро[циклопропан-2':2-(5,6-дифториндан)]-Г-ил}-4,5-дигидро-1Н-имидазол(диастереоизомер 1), 4-{спиро [циклопропан-2': 2-(5,6 -дифториндан)] -1 ’-ил} 4,5-дигидро-1Н имидазол (диастереоизомер 2), их таутомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  20. 20. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[(5-фтор-2,3-дигидро1Н-инден-2-ил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазол, его таутомеры энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  21. 21. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-[(5,6-дифтор-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)метил]-4,5-дигидро-1Нимидазол, его таутомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  22. 22. Способ получения соединений формулы (I) по π. 1, характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) где А, X, Υ, Ζ, К1, Я2 , Я3 и символ определены как указано выше, которое подвергают либо воздействию условий реакции Стрекера (КСИ, ΝΗ4Ο), либо воздействию амина Κ.,ΝΗ2 (где Яа представляет атом водорода или затрудненную защитную группу, позволяющую полу чить, где это применимо, лучшее разделение образованных диастереоизомеров) и триметилсилилцианида с получением соединения формулы (III) где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3, Ка и символ ζςςς определены как указано выше, причем соединение формулы (III), где Ка представляет атом водорода, может быть альтернативно получено, исходя из соединения формулы (IV) к' к2 где А, X, Υ, Ζ, К1 , К2 и символ определены как указано выше, которое подвергают воздействию галогенирующего агента, получая соединение формулы (V) к2 ^На( (V), где А, X, Υ, Ζ, К1, К2 и символ определены как указано выше, и На1 представляет атом галогена, которое конденсируют с соединением формулы (VI) к3 рьх А (VI), выше, получая где К3 определен как указано соединение формулы (VII) (VII), где А, X, Υ, Ζ, К1, К2 , К3 и символ определены как указано выше, которое подвергают кислотному гидролизу, получая соединение формулы (Ш/а), частный случай соединений формулы (III) где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ определены как указано выше, и указанное соединение формулы (III) подвергают действию восстановителя, такого как 1лА1Н4, А1Н3, или каталити ческому гидрированию, например, с получением соединения формулы (VIII) (VIII), где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3, Ка и символ определены как указано выше, у которого в случае, когда Ка не является атомом водорода, снимают защитную группу в кислотной или в восстано вительной среде, например, с получением соединения формулы (IX) где А, X, Υ, Ζ, К1, В2, В3 и символ ζςςς определены как указано выше, которое подвергают взаимодействию с формамидинацетатом или с метилортоформиатом, получая соединение формулы (Ι/а), частный случай соединений формулы (I) где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ 2222 определены как указано выше, и В' представляет кольцо незамещенного имидазолина, как представлено формулой (1а/а) или (1Ь/а) (1Ь/а), которое можно подвергнуть в присутствии основной системы воздействию соединения формулы (X)
    В5 а -1 (X) где В5 а представляет неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или бензильную группу, а I представляет уходящую группу, такую как атом галогена или тозильная группа, с получением соединения формулы (Ι/Ь), частного случая соединений формулы (I) р/Ь), где А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и символ определены как указано выше, а В представляет кольцо замещенного имидазолина, как представлено формулой (1а/Ь) или (1Ь/Ь)
    В где В5 а определено как указано выше, причем соединения (Ι/а) и (Ι/Ь) составляют в совокупности соединений формулы (I) и могут быть очищены по общепринятой методике разделения, и, если нужно, их превращают в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и разделяют, где это целесообразно, на их изомеры по общепринятой методике разделения.
  23. 23. Способ получения соединений формулы (Ι/а) по п.22, характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формула (ΙΓ) к1 к2 где А, X, Υ, К1, Я2, Я3 и символ 2222 определены как указано выше, которое конденсируют с хиральным соединением класса аминов формулы (XI) Я «Анн, «»· где ЯЬ и Яс, которые являются различными, представляют алкильную или арильную группу, с получением соединения формулы (XII)
    I' !'%· к (ХП).
    где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Яь, Яс и символ 2222 опре делены как указано выше, которое подвергают действию Ν-1-изоцианоциклогексена и бензойной кислоты, получая соединение формулы где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Яь, Яс и символ 2222 определены как указано выше, полученное соединение формулы (XIII) хроматографируют на диоксиде кремния, получая диастереоизомеры формул (ХШа) и (ХШЬ) где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Яь, Яс и символ 2222 определены как указано выше, соединение формулы (ХШа) подвергают воздействию Н3О+ с получением соединения формулы (Х1Уа):
    где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Яь, Яс и символ 2222 опре делены как указано выше, которое подвергают каталитическому гидрированию, получая соединение формулы (ХУа) где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Я4, Яь, Яс и символ 2222 определены как указано выше, полученное соединение формулы (ХУа) хроматографируют на диоксиде кремния, получая диастереоизомеры формул (ХУа') и (ХУа) где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Я4, Яь, Яс и символ 2222 определены как указано выше, и соединение формулы (ХУа') последовательно подвергают воздействию восстановителя, такого как ВН3, а затем гидрогенолизу, получая соединение формулы (ХУ1а') где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Я4 и символ 2222 опреде лены как указано выше, которое подвергают реакции с формамидинацетатом или метилортоформиатом, получая соединение формулы (ХУПа'), частный случай соединений формулы (1/а) (XVII,·), где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Я4 и символ 2222 определены как указано выше, причем, используя такую же последовательность реакций можно получить соединение формулы (ХУПа), частный случай соединений формулы (Ι/а), получаемое, исходя из диастереоизомера (ХУа) где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Я4 и символ 2222 определены как указано выше, соединение формулы (ХУПЬ'), частный случай соединений формулы (Ι/а), получаемое, исходя из диастереоизомера (ХШЬ) где А, X, Υ, Я1, Я2, Я3, Я4 и символ 2222 определены как указано выше, соединение формулы (ХУПь), частный случай соединений формулы (Ι/а), полученное, исходя из диастереоизомера (ХШЬ) где А, X, Υ, К1, К2, К3, К4 и символ 2222 определены как указано выше, или соединение формулы (Х1Уа) последовательно подвергают воздействию восстановителя, такого как ВН3, и затем гидрогенолизу, получая соединение формулы (ХУШа) где А, X, Υ, В1 , К2, К3 и символ (χνω,),
    2222 определены как указано выше, которое подвергают взаимодействию с формамидинацетатом или метилортоформиатом, получая соединение формулы (Х1Ха), частный случай соединений формулы (1/а) где А, X, Υ, В1, В2, В3 и символ 2222 определены как указано выше, причем, используя такую же последовательность реакций, можно получить соединение формулы (Х1ХЬ), частный случай соединений формулы (Ι/а), полученное, исходя из соответствующего соединения (XI Уь) где А, X, Υ, В1, В2, В3 и символ 2222 определены как указано выше, и указанные соединения формул (ХУ11Д (ХУПа), (ХУПь'), (ХУПь), (Х1Ха) и (Х1ХЬ) могут быть очищены по общепринятой методике разделения и превращены, если нужно, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пи. 1-21 или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.24 для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения депрессии, ожирения, панических атак, тревожных состояний, обсессивно-компульсивных растройств, расстройств познавательной способности, фобий, импульсивных нарушений, связанных со злоупотреблением лекарственными средствами и синдромом их отмены, половых дисфункций и болезни Паркинсона.
EA199901050A 1998-12-18 1999-12-17 Новые соединения имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA004536B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9815999A FR2787451B1 (fr) 1998-12-18 1998-12-18 Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA199901050A2 EA199901050A2 (ru) 2000-06-26
EA199901050A3 EA199901050A3 (ru) 2000-10-30
EA004536B1 true EA004536B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=9534132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901050A EA004536B1 (ru) 1998-12-18 1999-12-17 Новые соединения имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6127396A (ru)
EP (1) EP1010693B1 (ru)
JP (1) JP3526800B2 (ru)
KR (1) KR100492160B1 (ru)
CN (1) CN1183907C (ru)
AT (1) ATE250586T1 (ru)
AU (1) AU767856B2 (ru)
BR (1) BR9907497A (ru)
CA (1) CA2292927C (ru)
DE (1) DE69911557T2 (ru)
DK (1) DK1010693T3 (ru)
EA (1) EA004536B1 (ru)
ES (1) ES2209362T3 (ru)
FR (1) FR2787451B1 (ru)
HK (1) HK1027573A1 (ru)
HU (1) HUP9904628A3 (ru)
NO (1) NO314544B1 (ru)
NZ (1) NZ501785A (ru)
PL (1) PL202198B1 (ru)
PT (1) PT1010693E (ru)
SI (1) SI1010693T1 (ru)
ZA (1) ZA997734B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
EP1028110B1 (en) * 1997-10-02 2004-04-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dihydronaphthalene compounds and process for producing the same
US6559157B2 (en) 1997-10-02 2003-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene compounds
DE60121986T2 (de) * 2000-10-02 2007-07-26 Emory University Triptpolidanaloge zur verendung in der behandlung von autoimmunbedingten und entzündlichen erkrankungen
MX2007007103A (es) * 2004-12-13 2008-03-10 Lilly Co Eli Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa.
CA2691704A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
WO2009089285A2 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Emory University Branched diepoxide compounds for the treatment of inflammatory disorders
US20100298305A1 (en) * 2008-11-26 2010-11-25 The United States Government, As Represented By The Department Of Veterans Affairs Tizanidine for the treatment of post-traumatic stress disorder and nightmares
US8771391B2 (en) 2011-02-22 2014-07-08 Baker Hughes Incorporated Methods of forming polycrystalline compacts
JP6692162B2 (ja) * 2014-01-17 2020-05-13 キッセイ薬品工業株式会社 α−置換グリシンアミド誘導体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23337T1 (de) * 1982-12-23 1986-11-15 Ici America Inc Chromanverbindungen.
US4540705A (en) * 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
FR2542738A1 (fr) * 1983-03-18 1984-09-21 Synthelabo Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP0166937B1 (en) * 1984-06-06 1991-08-28 Abbott Laboratories Adrenergic compounds
JPH01242571A (ja) * 1988-03-22 1989-09-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd イミダゾール誘導体の製造方法
US5151526A (en) * 1990-10-11 1992-09-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic
KR920008026A (ko) * 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU5118493A (en) * 1992-10-06 1994-04-26 Tokyo Tanabe Company Limited Aromatase inhibitor
DE19605400A1 (de) * 1996-02-14 1997-08-21 Bayer Ag Salze von Imidazolin-Derivaten
FR2756560A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-05 Adir Nouveaux derives de l'imidazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CN1183907C (zh) 2005-01-12
AU767856B2 (en) 2003-11-27
HUP9904628A3 (en) 2001-02-28
CA2292927C (fr) 2005-09-13
NO314544B1 (no) 2003-04-07
FR2787451B1 (fr) 2001-01-26
NO996284D0 (no) 1999-12-17
DK1010693T3 (da) 2004-02-09
PL202198B1 (pl) 2009-06-30
CN1257864A (zh) 2000-06-28
DE69911557T2 (de) 2004-06-17
EP1010693B1 (fr) 2003-09-24
HUP9904628A2 (hu) 2000-08-28
PL337196A1 (en) 2000-06-19
EP1010693A1 (fr) 2000-06-21
JP3526800B2 (ja) 2004-05-17
US6127396A (en) 2000-10-03
ES2209362T3 (es) 2004-06-16
KR100492160B1 (ko) 2005-06-02
FR2787451A1 (fr) 2000-06-23
NO996284L (no) 2000-06-19
AU6529099A (en) 2000-06-22
NZ501785A (en) 2001-01-26
EA199901050A2 (ru) 2000-06-26
BR9907497A (pt) 2000-09-26
HK1027573A1 (en) 2001-01-19
JP2000178255A (ja) 2000-06-27
HU9904628D0 (en) 2000-02-28
DE69911557D1 (de) 2003-10-30
ZA997734B (en) 2000-06-29
CA2292927A1 (fr) 2000-06-18
SI1010693T1 (en) 2004-02-29
PT1010693E (pt) 2003-12-31
EA199901050A3 (ru) 2000-10-30
KR20000052509A (ko) 2000-08-25
ATE250586T1 (de) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195189B (en) Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them
JPH0676386B2 (ja) 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物
JP2002037778A (ja) 新規ジフェニル尿素化合物、その製法、及びそれを含む医薬組成物
EA004536B1 (ru) Новые соединения имидазолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
EP0396620B1 (en) Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
CA2723751A1 (en) Alpha2b and alpha2c agonists
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US5173502A (en) Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists
US5185364A (en) Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
MXPA99011732A (en) Imidazoline compounds
WO2006062890A1 (en) Method of making imidazole-2-thiones
JPS6360750B2 (ru)
AU760373B2 (en) New spiro imidazoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
US5464859A (en) Benzospiroalkene derivatives
CA2032872A1 (en) W-amino-.alpha.-phenylalkanonitrile derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU