PL202198B1 - Związek imidazolinowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Związek imidazolinowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL202198B1 PL202198B1 PL337196A PL33719699A PL202198B1 PL 202198 B1 PL202198 B1 PL 202198B1 PL 337196 A PL337196 A PL 337196A PL 33719699 A PL33719699 A PL 33719699A PL 202198 B1 PL202198 B1 PL 202198B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydro
- imidazole
- fumarate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 218
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 85
- -1 imidazoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 15
- RNUHTTMKFYIFCV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2=CC=CC=C2CC1CC1CN=CN1 RNUHTTMKFYIFCV-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NVXOOHIRSARTSR-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1CCC2 NVXOOHIRSARTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- QQQLEWJJPIZBNJ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(8-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC=1CC1CN=CN1 QQQLEWJJPIZBNJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KCCWGKLXVFMDKQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-(3,4-dihydronaphthalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC=CC=C2CCC=1CC1CN=CN1 KCCWGKLXVFMDKQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFUCNZHCGCLSBN-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(7-fluoro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC(F)=CC=C2CCC=1CC1CN=CN1 JFUCNZHCGCLSBN-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- DNGRWWLJMFKCBW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(8-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=2C(Cl)=CC=CC=2CCC=1CC1CN=CN1 DNGRWWLJMFKCBW-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- CJEVKAYEFHZATQ-WLHGVMLRSA-N 5-(1-benzofuran-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC=CC=C2OC=1CC1CNC=N1 CJEVKAYEFHZATQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- OOIBKWSVXJWTHR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1CC1CNC=N1 OOIBKWSVXJWTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUEUPAZWNIDHOX-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,4-dimethyl-3h-naphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(C)(C)CC=1CC1CNC=N1 VUEUPAZWNIDHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBMJQYDGBNSZMC-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2CC1CC1CNC=N1 HBMJQYDGBNSZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 claims description 3
- NJOJAVJUOZVKGY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(8-chloronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2C(Cl)=CC=CC2=CC=C1CC1CN=CN1 NJOJAVJUOZVKGY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- AFODDVAUCQPPQC-UHFFFAOYSA-N 5-[(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1C=2C=C(F)C(F)=CC=2CC1CC1CNC=N1 AFODDVAUCQPPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 53
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RFKBZLNEAAPIES-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC(F)=CC=C2CCC1CC1CN=CN1 RFKBZLNEAAPIES-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- KCCWGKLXVFMDKQ-WZGZYPNHSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(5r)-5-(3,4-dihydronaphthalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC=CC=C2CCC=1C[C@@H]1CN=CN1 KCCWGKLXVFMDKQ-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- KCCWGKLXVFMDKQ-KZHAMYRLSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(5s)-5-(3,4-dihydronaphthalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC=CC=C2CCC=1C[C@H]1CN=CN1 KCCWGKLXVFMDKQ-KZHAMYRLSA-N 0.000 description 2
- AOCQQMOCNSDVPM-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-(3,4-dihydronaphthalen-2-ylmethyl)-5-methyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC=CC=C2CCC=1CC1(C)CN=CN1 AOCQQMOCNSDVPM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- AJRPEVBKTBSFDV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(2-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2=CC=CC=C2CC1(C)CC1CN=CN1 AJRPEVBKTBSFDV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- NNTBVZRMSIUVRV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(6-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2=CC(C)=CC=C2C=C1CC1CN=CN1 NNTBVZRMSIUVRV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- RJKDBHQYHBDRTK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC(OC)=CC=C2CCC=1CC1CN=CN1 RJKDBHQYHBDRTK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- OPNUFVVOTQYALA-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(7-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC(C)=CC=C2CCC=1CC1CN=CN1 OPNUFVVOTQYALA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- QAAKGSIWKKQWCN-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(8-fluoro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=2C(F)=CC=CC=2CCC=1CC1CN=CN1 QAAKGSIWKKQWCN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- GCOSGRKOYRFWOS-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(8-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=2C(C)=CC=CC=2CCC=1CC1CN=CN1 GCOSGRKOYRFWOS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- WIWKZBGTWGJWBK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-methyl-5-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)-1,4-dihydroimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2=CC=CC=C2CC1CC1(C)CN=CN1 WIWKZBGTWGJWBK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- ISVMFIBANYEUFI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(=O)C)=CC2=C1 ISVMFIBANYEUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIDJTOBYSRLXHM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(CC=O)CCC2=C1 GIDJTOBYSRLXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETRBJOSGIDJHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydronaphthalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2CCC=1CC1=NCCN1 WETRBJOSGIDJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- NGUVTJVYXPICNG-WLHGVMLRSA-N 5-(1a,2,3,7b-tetrahydro-1h-cyclopropa[a]naphthalen-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12CCC3=CC=CC=C3C2C1CC1CNC=N1 NGUVTJVYXPICNG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- AHXKOBNBPUNQDW-UHFFFAOYSA-N 5-(2h-chromen-3-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OCC=1CC1CN=CN1 AHXKOBNBPUNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUPGQWJGLPAGMZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2Cl VUPGQWJGLPAGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N dichromium trioxide Chemical compound O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000323 napamezole Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YBAIADONUGVVRP-JLOHTSLTSA-N (2r)-3-(1,2-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C[C@@H](N)CN)CC2=C1 YBAIADONUGVVRP-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- XFQNGHYQCQCYQA-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2CCC(C[C@H](N)CN)=CC2=C1 XFQNGHYQCQCYQA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- UTYSJEXYWDKRGS-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC(F)=C2CC(CO)CC2=C1 UTYSJEXYWDKRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYIUBTXFTRVRLQ-UHFFFAOYSA-N (5,6-difluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methanol Chemical compound FC1=C(F)C=C2CC(CO)CC2=C1 MYIUBTXFTRVRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVUKUITYAETFV-UHFFFAOYSA-N (5,6-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1CC(CO)C2 RJVUKUITYAETFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSZEXKUEMSKDW-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(F)C=C2CC(CO)CC2=C1 KFSZEXKUEMSKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HGHGLDHWCOFIRY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-(1h-inden-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC=CC=C2CC=1CC1CN=CN1 HGHGLDHWCOFIRY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JEVRSRCNYAOGJT-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-(naphthalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC1CN=CN1 JEVRSRCNYAOGJT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VOYQPKAPOJGGLI-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(5-fluoro-1-benzofuran-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC(F)=CC=C2OC=1CC1CN=CN1 VOYQPKAPOJGGLI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NOHIVOQFUJKBMS-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(7-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C2=CC(F)=CC=C2C=CC=1CC1CN=CN1 NOHIVOQFUJKBMS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HSOMHPHYGAQRTF-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)=CC2=C1 HSOMHPHYGAQRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSPXASHHKFVPCL-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanocyclohexene Chemical compound [C-]#[N+]C1=CCCCC1 DSPXASHHKFVPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOHORGOLEKOPOU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2CC(CC=O)CCC2=C1 LOHORGOLEKOPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFKZAORDHRIPG-UHFFFAOYSA-N 2-(1a,2,3,7b-tetrahydro-1h-cyclopropa[a]naphthalen-1-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3C(CC=O)C3CCC2=C1 CSFKZAORDHRIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOYKRKDPGCHKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC=O)=CC2=C1 BJOYKRKDPGCHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYXMXQRELWSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-dimethyl-3h-naphthalen-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(CC=O)=CC2=C1 GTYXMXQRELWSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLJFRODHVSTIK-UHFFFAOYSA-N 2-(benzhydrylideneamino)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC#N)C1=CC=CC=C1 VRLJFRODHVSTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJOJUQBOMFBDN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(CBr)=CC2=C1 ARJOJUQBOMFBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULEVWWKVFCJCMF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CBr)C=CC2=C1 ULEVWWKVFCJCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDDEDRHNNWHEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-7-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC2=CC(F)=CC=C21 XLDDEDRHNNWHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJPDLYSFQMHHV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)oxane Chemical compound C1OC1COC1CCCCO1 FSJPDLYSFQMHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBCKVNXLCKUHG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(1-benzofuran-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(N)C#N)=CC2=C1 BHBCKVNXLCKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWEYJKVEIBBEJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(N)(C)C#N)=CC2=C1 MWEYJKVEIBBEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCSHBZLJPBOID-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(N)C#N)=CC2=C1 MCCSHBZLJPBOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTOZTFPYBSIKIB-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(P(=O)(OCC)OCC)CCC2=C1 XTOZTFPYBSIKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXLQUGZWMDFSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-n-(1-phenylethyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC1CC(C)(CN)NC(C)C1=CC=CC=C1 NRXLQUGZWMDFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWTHCBZAHBGRPL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(N)(CN)C)CCC2=C1 YWTHCBZAHBGRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVTZQVVSWMGEDH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(N)CN)CCC2=C1 OVTZQVVSWMGEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBMJFOGWGRRJM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzofuran-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(N)CN)=CC2=C1 VKBMJFOGWGRRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXKPXAYWBBUPA-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-chromen-3-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2OCC(CC(N)CN)=CC2=C1 ATXKPXAYWBBUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBBZJPYPMWSDU-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-2-methyl-2-(1-phenylethylamino)propanenitrile Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2CCC=1CC(C)(C#N)NC(C)C1=CC=CC=C1 SVBBZJPYPMWSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBHJANDSVJYFR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-2-methyl-2-n-(1-phenylethyl)propane-1,2-diamine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2CCC=1CC(C)(CN)NC(C)C1=CC=CC=C1 IZBHJANDSVJYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLCPMUYEQUSIGG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-2-methylpropane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(N)(CN)C)=CC2=C1 CLCPMUYEQUSIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQNGHYQCQCYQA-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(N)CN)=CC2=C1 XFQNGHYQCQCYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTFUUJSICETNO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=C(CC(N)CN)CCC2=CC(C)=CC=C21 ABTFUUJSICETNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUFIXALQGJWSG-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=C(F)C=C2CC(CC(N)CN)CCC2=C1 GYUFIXALQGJWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGPBRXLJIREAL-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound FC1=CC=C2CCC(CC(N)CN)=CC2=C1 GWGPBRXLJIREAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBCVZVOPLLICP-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1CC(CC(N)CN)=CC2=CC(OC)=CC=C21 SIBCVZVOPLLICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMQQFIDAOXRNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1CC(CC(N)CN)=CC2=CC(C)=CC=C21 PTMQQFIDAOXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZGZMMVAJIXCC-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(N)CN)=CC2=C1Cl FVZGZMMVAJIXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTCZRUIKONFLU-UHFFFAOYSA-N 3-(8-fluoro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(N)CN)=CC2=C1F INTCZRUIKONFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXIIVFTOXYSMF-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1CC(CC(N)CN)=CC2=C1C=CC=C2OC SZXIIVFTOXYSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXVIFBXCZLKNB-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)propane-1,2-diamine Chemical compound C1CC(CC(N)CN)=CC2=C1C=CC=C2C VOXVIFBXCZLKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTESSZBSNQFERI-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]propane-1,2-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CCC(CC(N)CN)=CC2=C1 CTESSZBSNQFERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCUURWFVMLTPR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)-1-trityl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC1CC(N=C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DWCUURWFVMLTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXMZAUOFIFSFF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydronaphthalen-2-ylmethyl)-1-methyl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound N1=CN(C)CC1CC1=CC2=CC=CC=C2CC1 XRXMZAUOFIFSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSYDIKKOAPATG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(4-methoxyphenyl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C)C1=CC=C(OC)C=C1 JBSYDIKKOAPATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJRTWXVMCRBKZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(=O)CC2 OSJRTWXVMCRBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKLDBVIJCCWKG-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1CC1CNC=N1 XYKLDBVIJCCWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJGPTUEUKGVLC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1C=2C(F)=CC=CC=2CC1CC1CNC=N1 LQJGPTUEUKGVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZAOKJKYXRUAM-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC(Cl)=CC=C2CC1CC1CNC=N1 YCZAOKJKYXRUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMQVBHBOBSOSZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(F)=CC=C21 NQMQVBHBOBSOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQCLLREZCFWBI-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)=CC2=CC(F)=CC=C21 OMQCLLREZCFWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- UQABYHGXWYXDTK-UUOKFMHZSA-N GppNP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)NP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UQABYHGXWYXDTK-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHFOLSUTOQNPN-UHFFFAOYSA-N O=C1CCCC2=CC=CC=C12.C1CC1 Chemical compound O=C1CCCC2=CC=CC=C12.C1CC1 CSHFOLSUTOQNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUVTJVYXPICNG-UUUPBUNISA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]21)C[C@@H]1CNC=N1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]21)C[C@@H]1CNC=N1 NGUVTJVYXPICNG-UUUPBUNISA-N 0.000 description 1
- NGUVTJVYXPICNG-OVHVWNICSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]21)C[C@H]1CNC=N1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]21)C[C@H]1CNC=N1 NGUVTJVYXPICNG-OVHVWNICSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- WEZNBTOFOKGBKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2CC(CC(=O)OCC)CCC2=C1 WEZNBTOFOKGBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQXCEHAEYSYBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dihydronaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2CCC(CC(=O)OCC)=CC2=C1 IBQXCEHAEYSYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229940126403 monoamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- CQMSJBPRGMHZTR-GEUIHZRBSA-N n-[1-amino-3-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-1-oxopropan-2-yl]-n-[(1r)-1-phenylethyl]benzamide Chemical compound C1CC2=CC=C(F)C=C2CC1CC(C(N)=O)N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 CQMSJBPRGMHZTR-GEUIHZRBSA-N 0.000 description 1
- OOURNFXZLOZICY-ICCFGIFFSA-N n-[1-amino-3-(7-fluoro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)-1-oxopropan-2-yl]-n-[(1r)-1-phenylethyl]benzamide Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2CCC=1CC(C(N)=O)N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOURNFXZLOZICY-ICCFGIFFSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Ujawniono zwi azek imidazolinowy o wzorze 1, w którym A oznacza pier scie n benzenowy niepodstawiony lub pod- stawiony przez 1 do 4 jednakowych lub ró znych grup wy- branych z grupy obejmuj acej liniow a lub rozgalezion a grup e (C 1 -C 6 )alkilow a, liniow a lub rozga lezion a grup e (C 1 -C 6 )alko- ksylow a, polichlorowco(C 1 -C 6 )alkilow a, w której alkilowa cz esc grupy jest liniowa lub rozga leziona i atomy chlorow- ców, B oznacza pier scie n imidazolinowy, X oznacza grup e CR 6 lub CR 6 R 7 (w których ka zdy z podstawników R 6 i R 7 , które mog a by c jednakowe lub ró zne, oznacza atom wodo- ru lub rozgalezion a grup e (C 1 -C 6 )alkilow a) lub atom tlenu, Y oznacza grup e CH lub CH 2 albo pojedyncze wi azanie, Z oznacza atom w egla lub grup e CR 4 , w której R oznacza atom wodoru albo liniow a lub rozga lezion a grup e (C 1 -C 6 )- alkilow a, ka zdy z podstawników R 1 , R 2 , R 3 , które mog a by c jednakowe lub ró zne, oznacza atom wodoru lub liniow a albo rozga lezion a grup e (C 1 -C 6 ) alkilow a, przy czym pod- stawniki (R 2 i R 4 ) lub (R 1 i R 4 ) mog a tak ze tworzy c grup e cyklopropanow a, symbol --- oznacza, ze wi azania mog a by c pojedyncze lub podwójne, co nale zy rozumie c, ze s a uwzgl edniane warto sciowo sci atomów, jego enacjomery i diastereoizomery, fumarany lub semifumarany. Ujawniono sposób wytwarzania zwi azku o wzorze 1, kompozycj e farmaceutyczn a zawieraj ac a jako sk ladnik aktywny zwi azek o wzorze 1 oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia depre- sji, oty losci, napadów paniki, . . . . . . PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki imidazolinowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne, jak również zastosowanie kompozycji zawierającej związek imidazolinowy jako antagonistów a2-adrenergicznych i blokerów ponownego wychwytu monoaminy (serotoniny i/lub noradrenaliny).
Adrenergiczny układ nerwowy gra ważną rolę na wielu poziomach, np. na poziomie tętnicznym, żylnym, sercowym i nerkowym oraz na poziomie układów nerwowych ośrodkowego i obwodowego. Związki zdolne do interakcji z receptorami adrenergicznymi mogą więc wzbudzać cały szereg odpowiedzi fizjologicznych, takich jak zwężanie naczyń, rozszerzanie naczyń, przyspieszanie lub zwalnianie rytmu serca, zmienianie siły skurczu mięśnia sercowego i zmienianie aktywności metabolicznej. Do modyfikowania tych lub innych odpowiedzi fizjologicznych używano w przeszłości różne związki adrenergiczne.
Oprócz tego, że związki opisane w niniejszym są nowe, mają one profile antagonistów α2-adrenergicznych i blokowania ponownego wychwytu monoaminy, co czyni je przydatnymi do leczenia depresji (Drugs News & Perspective, 4 (4), 1991). Głównym problemem występującym przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych jest to, że wymagają one długiego czasu, aby stały się skuteczne, co wiąże się ze specyficznym sposobem ich działania. Badania pokazały, że połączenie antagonisty α2-adrenergicznego z inhibitorem ponownego wychwytu monoaminy umożliwia skrócenie tego czasu (Commun. Psychopharmacol, 4, pp. 95 - 100, 1980). Połączenie tych dwóch właściwości w jednym związku spowodowało powstanie nowej generacji leków przeciwdepresyjnych. Jeden spośród tych związków, napamezol (US 5 017 584) został opisany jako związek mający zarówno aktywność antagonisty a2-adrenergicznego jak i aktywność blokowania ponownego wychwytu monoaminy.
Związki według wynalazku, które mają nową budowę, posiadają selektywny profil antagonisty a2-adrenergicznego i zdolność hamowania ponownego wychwytu monoaminy, która niespodziewanie jest większa niż u napamezolu.
Przedmiotem wynalazku jest związek imidazolinowy o wzorze 1,
w którym
A oznacza pierścień benzenowy niepodstawiony lub podstawiony przez 1 do 4 jednakowych lub różnych grup wybranych z grupy obejmującej liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową, polichlorowco(C1-C6)alkilową, w której alkilowa część grupy jest liniowa lub rozgałęziona i atomy chlorowców,
B oznacza pierścień imidazolinowy o wzorze 2
lub o wzorze 3,
PL 202 198 B1
X oznacza
- grupę CR6 lub CR6R7 (w których każ dy z podstawników R6 i R7, które mogą być jednakowe lub różne, oznacza atom wodoru lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową), lub atom tlenu,
Y oznacza grupę CH lub CH2 albo pojedyncze wiązanie (i, w tym przypadku, pierścień zawierający X, Y i Z ma wzór 4),
Z oznacza atom węgla lub grupę CR4, w której R4 oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową, każdy z podstawników R1, R2, R3, które mogą być jednakowe lub różne, oznacza atom wodoru lub liniową albo rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, przy czym podstawniki (R2 i R4) lub (R1 i R4) mogą także tworzyć grupę cyklopropanową, 5
R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, symbol - oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, co należy rozumieć, że są uwzględniane wartościowości atomów, jego enacjomery i diastereoizomery, fumarany lub semifumarany.
Korzystny jest związek, w którym R5 oznacza atom wodoru.
2 3
Korzystny jest związek, w którym każdy z podstawników R1, R2 i R3 oznacza równocześnie atom wodoru a Z oznacza atom węgla lub grupę CH, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
Korzystny jest związek, w którym każdy z podstawników R1 i R2 oznacza równocześnie atom wodoru a R3 lub R4 oznaczają grupę metylową, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
Korzystny jest związek, w którym (R1 i R4) lub (R2 i R4) oznaczają grupę cyklopropanową, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
Korzystny jest związek, w którym układ pierścieniowy o wzorze 5
wzór 5 oznacza 3,4-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, inden lub benzofuran, jego enacjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
PL 202 198 B1
Korzystny jest związek, w którym układ pierścieniowy o wzorze 5
oznacza 3,4-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, inden lub benzofuran, przy czym te układy pierścieniowe są niepodstawione, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
Korzystny jest związek, w którym układ pierścieniowy o wzorze 5
oznacza 3,4-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, inden lub benzofuran, przy czym te układy pierścieniowe są podstawione przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników wybranych spośród atomów chlorowców i grup metylowej, metoksylowej oraz CF3, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
Korzystny jest związek, którym jest fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu, fumaran 4-[(8-chloro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu, fumaran 4-[(8-metoksy-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu, fumaran 4-(benzo[b]-furan-2-ylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu, fumaran 4-{spiro-[cyklopropano-2:2'-{1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1) i fumaran 4-{spiro[cyklo-propano-2:2'-{1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 2), fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1), fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 2), fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 3), fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 4).
Korzystny jest związek, którym jest hemifumaran 4-(2,3-dihydro-1H-2-indenylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu, hemifumaran 4-[(3,4-dihydro-4,4-dimetylo-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu, fumaran 4-[(7-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu, fumaran 4-[(8-chloro-2-naftylo)-metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu, fumaran 4-{spiro-[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoroindan)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1), fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoroindan)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 2), hemifumaran 4-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu, hemifumaran 4-[(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)-metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym jako surowiec wyjściowy stosuje się związek o wzorze 6,
albo warunkom reakcji Streckera (KCN, NH4Cl) albo działaniu aminy RaNH2, w której Ra oznacza atom wodoru lub grupę ochronną z zawadą przestrzenną, umożliwiającą lepsze rozdzielanie otrzymanych diastereoizomerów, gdy stosuje się tę operację, i cyjanku trimetylosililu, otrzymując związek o wzorze 7,
PL 202 198 B1
mają wyżej podane znaczenia, w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra i symbol który to związek o wzorze 7, gdy Ra oznacza w nim atom wodoru, można alternatywnie otrzymać wychodząc ze związku o wzorze 8,
wzór 8 mają wyżej podane znaczenia, w którym A, X, Y, Z, R1, R2 i symbol który poddaje się działaniu środka chlorowcującego, takiego jak CBr4/P(Ph)3, otrzymując zwią-
który następnie kondensuje się ze związkiem o wzorze 10,
3 w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 11,
mają wyżej podane znaczenia, w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3 i symbol który poddaje się hydrolizie kwaśnej, otrzymując związek o wzorze 12, stanowiący szczególny przypadek związku o wzorze 7, gdzie Ra jest atomem wodoru;
PL 202 198 B1
R1 R2
w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3 i symbol- mają wyżej podane znaczenia, który to związek o wzorze 7 poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak np. LiAlH4, AlH3 lub uwodornieniu katalitycznemu z zastosowaniem niklu, kobaltu, palladu na węglu, rutenu lub rodu otrzymując związek o wzorze 13,
w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra i symbol- mają wyżej podane znaczenia, który, w przypadku gdy podstawnik Ra jest inny niż atom wodoru, odbezpiecza się w wodnym środowisku kwasu octowego, lub za pomocą wodoru w obecności palladu na węglu z kataliczną ilością kwasu chlorowodorowego, w obecności mrówczanu amonu lub w obecności katalitycznej ilości palladu na węglu w rozpuszczalniku, takim jak etanol otrzymując związek o wzorze 14,
który poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub z ortomrówczanem metylu, otrzymując związek o wzorze 15, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1,
PL 202 198 B1
lub wzorze 17,
który można poddać, w obecności trietyloaminy, działaniu związku o wzorze 18,
w którym R5a oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową lub grupę benzylową a J oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca lub grupa tosylowa, otrzymując związek o wzorze 19, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1,
w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3 i symbol
podstawiony pierścień imidazolinowy taki jak we wzorze 20 mają wyż ej podane znaczenia a B oznacza
lub wzorze 21,
PL 202 198 B1
5 w którym R5a ma wyż ej podane znaczenie, które to związki o wzorze 2 i 3 stanowią całość związków o wzorze 1 i można je oczyszczać konwencjonalnymi metodami rozdzielania, przekształcać, gdy jest to pożądane, w fumarany lub semifumarany, i rozdzielać, tam gdzie jest to wymagane, na ich izomery konwencjonalnymi metodami rozdzielania.
Korzystnie jako surowiec wyjściowy stosuje się związek o wzorze 22,
który kondensuje się z chiralnym związkiem aminowym o wzorze 23,
w którym Rb i Rc, które są różne, oznaczają grupę C1-6-alkilową lub fenylową, otrzymując zwią-
je się działaniu N-1-izocyjanocykloheksenu i kwasu benzoesowego, otrzymując związek o wzorze 25,
PL 202 198 B1
w którym A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc i symbol
mają wyżej podane znaczenia, który to związek o wzorze 25 poddaje się chromatografii na krzemionce, otrzymując diastereoizomery o wzorach 26 i 27,
w których A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc i symbol- mają wyżej podane znaczenia, ?2, R3 który to związek o wzorze 26 poddaje się działaniu silnego kwasu, takiego jak stężony kwas chlorowodorowy otrzymując związek o wzorze 28,
PL 202 198 B1
w którym A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc i symbol- mają wyżej podane znaczenia,
- który poddaje się uwodornieniu katalitycznemu, otrzymując związek o wzorze 29,
który to związek o wzorze 29 poddaje się chromatografii na krzemionce, otrzymując diastereoizomery o wzorach 30 i 31,
który to związek o wzorze 30 poddaje się najpierw działaniu środka redukującego, takiego jak BH3 a następnie hydrogenolizie, otrzymując związek o wzorze 32,
PL 202 198 B1
który poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub z ortomrówczanem metylu, otrzymując związek o wzorze 33, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru;
ewentualnie, stosując tę samą kolejność reakcji, otrzymuje się:
związek o wzorze 34, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z diastereoizomeru o wzorze 31,
wzór 34 w którym A, X, Y, R1, R2, R3, R4 i symbol- mają wyżej podane znaczenia, związek o wzorze 35, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z diastereoizomeru o wzorze 27,
związek o wzorze 36, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z diastereoizomeru o wzorze 27,
PL 202 198 B1
- lub który to zwią zek o wzorze 28 poddaje się najpierw dział aniu ś rodka redukują cego, takiego jak BH3 a następnie hydrogenolizie, otrzymując związek o wzorze 37,
który poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub z ortomrówczanem metylu otrzymując związek o wzorze 38, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru;
ewentualnie, stosując tę samą kolejność reakcji, otrzymuje się związek o wzorze 39, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z odpowiedniego związku o wzorze 28,
które to związki o wzorach 33, 34, 35, 36, 38 i 39 można oczyszczać konwencjonalnymi metodami rozdzielania i przekształcać, gdy jest to pożądane, w ich fumarany lub semifumarany.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1 lub jego fumarany lub semifumarany w połączeniu z jednym lub więcej rozczynnikami dopuszczalnymi farmaceutycznie.
PL 202 198 B1
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia depresji, otyłości, napadów paniki, lęku, zaburzeń o charakterze natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń pojmowania, fobii, zaburzeń pobudliwości związanych z nadużywaniem leków i wycofywaniem się z tego, zaburzeń czynności seksualnych i choroby Parkinsona.
Spośród kwasów dopuszczalnych farmaceutycznie można wymienić, nie implikując przez to jakiegoś ograniczenia, takie kwasy jak chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfonowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, metanosulfonowy, kamforowy itp.
Spośród zasad dopuszczalnych farmaceutycznie można wymienić, nie implikując przez to jakiegoś ograniczenia, takie zasady jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloamina, tert-butyloamina itp.
Stwierdzono przydatność związków według wynalazku i zawierających je kompozycji farmaceutycznych do leczenia depresji.
Związki według wynalazku są swoistymi antagonistami a2-adrenergicznymi a więc działają jako silne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny.
Jako takie, mogą być stosowane do leczenia depresji, otyłości, napadów paniki, lęku, zaburzeń o charakterze natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń pojmowania, fobii, zaburzeń pobudliwości związanych z nadużywaniem leków i wycofywaniem się z tego, zaburzeń czynności seksualnych i choroby Parkinsona.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku należy wymienić zwłaszcza te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, przezskórnego, doodbytniczego, przezjęzykowego, ocznego lub do dróg oddechowych, a zwłaszcza tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, saszetki, kapsułki żelatynowe, kapsułki językowe, pastylki do ssania, czopki, kremy, maści, żele do skóry i ampułki do picia lub do zastrzyków.
Stosowane dawkowanie zmienia się w zależności od płci, wieku i ciężaru pacjenta, drogi podawania, natury wskazania leczniczego i innych stosowanych leczeń i wynosi od 1 mg do 1000 mg na 24 godziny w jednej lub więcej dawkach rozłożonych w ciągu doby.
Poniższe przykłady objaśniają wynalazek, lecz nie ograniczają go w żaden sposób.
Nazewnictwem przyjętym w poniższych przykładach jest podstawianie w położeniu 4 pierścienia imidazolinowego lecz przykłady obejmują także tautomery podstawione w położeniu 5. Przykładowo, związek z przykładu I (fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu) może zostać zapisany także jako fumaran 5-(3,4-dihydro-2-naftylometylo-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
P r z y k ł a d I: fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Etap 1: 2-(3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu
Roztwór 0,56 g (0,25 mola) fosfonooctanu trietylu w 70 ml tetrahydrofuranu (THF) wkroplono do zawiesiny, utrzymywanej w temperaturze 0°C, 6 g (0,25 mola) NaH w 600 ml bezwodnego THF w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 10°C przez 30 minut, ochłodzono do temperatury 0°C, po czym wkroplono do niej roztwór 36,52 g (0,25 mola) β-tetralonu w 50 ml bezwodnego THF. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze 20°C, mieszaninę zhydrolizowano, w temperaturze 0°C, za pomocą 200 ml wody. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano dichlorometanem (CH2Cl2) (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono, otrzymując oleistą pozostałość o barwie brązowej. Destylacja pod częściową próżnią umożliwiła otrzymanie tytułowego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
Temperatura wrzenia (4 Pa): 88 - 91°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H |
teoretyczna: | 77,75 | 7,46 |
stwierdzona: | 77,59 | 7,57 |
Etap 2: 2-(3,4-dihydro-naft-2-ylo)acetaldehyd
Do roztworu 18,6 g (0,086 mola) estru otrzymanego w etapie 1 w 360 ml CH2Cl2, ochłodzonego do temperatury -60°C, wkroplono molowy roztwór wodorku diizobutyloglinu w CH2Cl2 (170 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze -60°C, zhydrolizowano mieszaninę, w tej temperaturze, przez kolejne dodanie 10% NH4Cl (35 ml) i 1N HCl (42 ml). Temperatura mieszaniny wzrosła do 20°C w ciągu 1 godziny a powstały osad odessano i przemyto CH2Cl2. Filtrat przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i odparowano. Oleistą pozostałość chromatografowano na krzemionce,
PL 202 198 B1 eluując mieszaniną cykloheksan/EtOAc = 95/5. Oczekiwany związek wyodrębniono w postaci bezbarwnego oleju i w tej postaci użyto do następnej reakcji.
Etap 3: 2-amino-3-(3,4-dihydro-naft-2-ylo)propionitryl
Do roztworu 3,44 g (20 mmoli) aldehydu otrzymanego w etapie 2 w 100 ml CH2Cl2 dodano, kolejno, w temperaturze 20°C, 0,25 g ZnCl2 i następnie, powoli 2,18 g (22 mmole) cyjanku trimetylosililu. Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze 20°C, mieszaninę zatężono pod próżnią. Do otrzymanej pozostałości dodano 200 ml roztworu NH3 w CH3OH (7N); mieszaninę mieszano przez 4 godziny w zamkniętym zbiorniku i następnie zatężono pod próż nią. Pozostałość wprowadzono do 1N HCl i zawiesinę przemyto 50 ml Et2O; fazę wodną zalkalizowano przez dodanie 6N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono, otrzymując oczekiwany związek w postaci oleju, który użyto bezpośrednio do następnej reakcji.
Etap 4: 3-(3,4-dihydro-2-naftylo)-propano-1,2-diamina
Mieszaninę składającą się z 2,57 g (13 mmoli) nitrylu otrzymanego w etapie 3, 120 ml CH3OH, g niklu Raneya i 50 ml roztworu NH3 w CH3OH (7N) uwodorniano pod ciśnieniem 1013 hPa przez 16 godzin. Po przefiltrowaniu przez Celit roztwór zatężono a pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną CH2Cl2/CH3OH/NH4OH stęż. = 90/10/1, i otrzymano oczekiwany związek w postaci bezbarwnego oleju.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 77,18 | 8,97 | 13,85 |
stwierdzona: | 76,80 | 8,42 | 13,26 |
Etap 5: fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4, 5-dihydro-1H-imidazolu
Mieszaninę składającą się z 0,505 g (2,5 mmola) związku otrzymanego w etapie 4 i 0,286 g (2,75 mmola) octanu formamidyny w 20 ml EtOH mieszano, w temperaturze 20°C, przez 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość wprowadzono do 10 ml CH2Cl2; do mieszaniny dodano 5 ml 2N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono; pozostałość oleistą rozpuszczono w 10 ml EtOH i do mieszaniny dodano roztwór 0,29 g (2,5 mmola) kwasu fumarowego w 5 ml EtOH. Tytułowy związek wyodrębniono po przekrystalizowaniu.
Temperatura topnienia: 165 - 166°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
stwierdzona: | 66,01 | 6,13 | 8,41 |
Związki z przykładów II i III otrzymano po rozszczepieniu związku otrzymanego w etapie 4 przykładu I za pomocą kwasu (+)-dibenzoilo-D-winowego lub kwasu (-)-dibenzoilo-L-winowego przez kolejne przekrystalizowanie z MeOH i następnie zobojętnienie soli przy użyciu 1N NaOH oraz przez ekstrahowanie CH2Cl2, i potem przez postępowanie jak w etapie 5 przykładu I.
P r z y k ł a d II: fumaran (4R)-4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Etap 1: (2R)-3-(dihydro-2-naftylo)-propano-1,2-diamina
Etap 2: fumaran (4R)-4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Temperatura topnienia: 164 - 165°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
stwierdzona: | 65,71 | 6,26 | 8,57 |
P r z y k ł a d III: fumaran (4S)-4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Etap 1: (2S)-3-(3,4-dihydro-2-naftylo)-propano-1,2-diamina
Etap 2: fumaran (4S)-4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Temperatura topnienia: 164 - 165°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
stwierdzona: | 65,93 | 6,19 | 8,58 |
P r z y k ł a d IV: fumaran 4-[(6-metylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Etap 1: 2-(6-metylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I
Temperatura wrzenia (4 Pa): 99 - 102°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H |
teoretyczna: | 78,23 | 7,88 |
stwierdzona: | 78,63 | 8,06 |
PL 202 198 B1
Etap 2: 3-(6-metylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 77,73 | 9,32 | 12,95 |
stwierdzona: | 77,56 | 9,45 | 12,85 |
Etap 3: fumaran 4-[(6-metylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Temperatura topnienia: 177 - | 178°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
stwierdzona: | 66,30 | 6,65 | 8,12 |
P r z y k ł a d V: fumaran 4-[(7-metylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Etap 1: 2-(7-metylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I.
Temperatura wrzenia (4 Pa): 101 - 103°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H |
teoretyczna: | 78,23 | 7,88 |
stwierdzona: | 78,09 | 7,80 |
Etap 2: 3-(7-metylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 77,73 | 9,32 | 12,95 |
stwierdzona: | 78,06 | 9,23 | 12,44 |
Etap 3: fumaran 4-[(7-metylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Temperatura topnienia: 137 - | 139°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
stwierdzona: | 66,27 | 6,40 | 8,23 |
P r z y k ł a d VI: fumaran 4-[(7-metoksy-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Etap 1: 2-(7-metoksy-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: %C %H teoretyczna: 73,15 7,37 stwierdzona: 73,12 7,34
Etap 2: 3-(7-metoksy-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 72,38 | 8,68 | 12,06 |
stwierdzona: | 72,74 | 8,68 | 11,79 |
Etap 3: fumaran 4-[(7-metoksy-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Temperatura topnienia: 136 - | 138°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 63,68 | 6,19 | 7,82 |
stwierdzona: | 63,43 | 6,40 | 7,65 |
P r z y k ł a d VII: fumaran 4-[(7-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Etap 1: 2-(7-fluoro-3, 4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I.
Temperatura wrzenia (2,67 Pa): 92 - 94°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | |
teoretyczna: | 71,78 | 6,45 | |
stwierdzona: | 72,07 | 6,63 | |
Etap 2: 3-(7-fluoro-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina | |||
Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 70,88 | 7,78 | 12,72 |
stwierdzona: | 70,97 | 7,59 | 12,56 |
PL 202 198 B1
Etap 3: fumaran 4-[(7-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Temperatura topnienia: 155 - | 157°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | % C | % H | %N |
teoretyczna: | 62,42 | 5,53 | 8,09 |
stwierdzona: | 62,27 | 5,77 | 8,06 |
P r z y k ł a d VIII: fumaran 4-[7-trifluorometylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro | |||
imidazolu | |||
Etap 1: 2-(7-trifluorometylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu | |||
Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | |
teoretyczna: | 63,38 | 5,32 | |
stwierdzona: | 63,61 | 5,73 | |
Etap 2: 3-(7-trifluorometylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina | |||
Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 62,21 | 6,34 | 10,36 |
stwierdzona: | 62,28 | 6,18 | 10,34 |
Etap 3: fumaran 4-[7-trifluorometylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Temperatura topnienia: 169 - | 171°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 57,78 | 4,83 | 7,07 |
stwierdzona: | 57,72 | 5,25 | 7,03 |
P r z y k ł a d IX: fumaran 4-[(8-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Etap 1: 2-(8-fluoro-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: %C %H teoretyczna: 71,78 6,45 stwierdzona: 71,67 6,73
Etap 2: 3-(8-fluoro-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2 diamina Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 70,88 | 7,78 | 12,72 |
stwierdzona: | 71,05 | 7,86 | 12,48 |
Etap 3: fumaran 4-[(8-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Temperatura topnienia: 183 - | 185°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 62,42 | 5,53 | 8,09 |
stwierdzona: | 62,24 | 5,63 | 8,04 |
P r z y k ł a d X: fumaran 4-[(8-chloro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Etap 1: 2-(8-chloro-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I.
Temperatura wrzenia (2,67 Pa): 112 - 114°C.
Etap 2: 3-(8-chloro-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | %Cl |
teoretyczna: | 65,95 | 7,24 | 11,83 | 14,97 |
stwierdzona: | 65,72 | 7,05 | 11,92 | 14,96 |
Etap 3: fumaran 4-[(8-chloro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | ||||
Temperatura topnienia: 191 | - 195°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | Cl |
teoretyczna: | 59,59 | 5,28 | 7,72 | 9,77 |
stwierdzona: | 59,55 | 5,36 | 7,66 | 9,89 |
P r z y k ł a d XI: fumaran 4-[(8-metylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Etap 1: 2-(8-metylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I.
Temperatura wrzenia (2,67 Pa): 95 - 97°C.
PL 202 198 B1
Etap 2: 3-(8-metylo-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina
Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 77,73 | 9,32 | 12,95 |
stwierdzona: | 77,94 | 9,17 | 12,65 |
Etap 3: fumaran 4-[(8-metylo-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Temperatura topnienia: 182 - 184°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,65 | 6,49 | 8,18 |
stwierdzona: | 66,08 | 6,44 | 7,98 |
P r z y k ł a d XII: fumaran 4-[(8-metoksy-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Etap 1: 2-(8-metoksy-3,4-dihydro-naft-2-ylo)octan etylu | |||
Procedura jest taka jak w etapie 1 przykładu I. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | |
teoretyczna: | 73,15 | 7,37 | |
stwierdzona: | 73,50 | 7,34 |
Etap 2: 3-(8-metoksy-3,4-dihydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 72,38 | 8,68 | 12,06 |
stwierdzona: | 72,67 | 8,49 | 11,96 |
Etap 3: fumaran 4-[(8-metoksy-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Temperatura topnienia: 206 - | 208°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 63,68 | 6,19 | 7,82 |
stwierdzona: | 63,00 | 6,26 | 7,43 |
P r z y k ł a d XIII: 4-(2H-3-chromenylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol Etap 1: 3-(2H-3-chromenylo)-1,2-propanodiamina Procedura jest taka jak w etapach 1, 2, 3 i 4 przykładu I.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 70,56 | 7,90 | 13,72 |
stwierdzona: | 70,28 | 7,77 | 13,85 |
Etap 2: 4-(2H-3-chromenylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol | |||
Temperatura topnienia: 148 - | 150°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 61,81 | 5,49 | 8,48 |
stwierdzona: | 61,57 | 5,60 | 8,50 |
P r z y k ł a d XIV: fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Etap 1: 2-amino-2-metylo-3-(3,4-dihydro-naft-2-ylo)propionitryl
Do roztworu 6,50 g (35 mmoli) 1-(3,4-dihydronaft-2-ylo)propan-2-onu w mieszaninie 41 ml CH3OH i 20 ml wody dodano, kolejno, szybko, 2,34 g (36 mmoli) KCN i 1,93 (36 mmoli) NH4Cl. Po mieszaniu przez 72 godziny w temperaturze 20°C, mieszaninę rozcieńczono H2O i ekstrahowano CH2CI2 (4 x 50 ml). Rozpuszczalniki odparowano; pozostałość wprowadzono do Et2O i ekstrahowano ponownie 1N HCl (3 x 40 ml). Połączone fazy wodne zalkalizowano 6N NaOH po czym ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml). Po wysuszeniu i zatężeniu faz organicznych, otrzymano tytułowy związek w postaci oleju o barwie żółtej, który użyto bezpośrednio do następnej reakcji.
Etap 2: 3-(3,4-dihydro-naft-2-ylo)-2-metylo-propano-1,2-diamina
Roztwór 5 g (23,6 mmoli) związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml bezwodnego THF wkroplono do zawiesiny 1,90 g (50 mmoli) LiAlH4 w 50 ml bezwodnego THF, utrzymując w tym czasie temperaturę poniżej 10°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 20°C, mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i zhydrolizowano przez kolejne dodanie 11 ml izopropanolu i 11 ml nasyconego roztworu NaCl. Powstały osad oddessano i przemyto THF; filtrat zatężono pod próżnią a pozostałość wprowadzono do 1N HCl (50 ml) i następnie przemyto eterem (10 ml). Fazę wodną zalkalizowano 6N NaOH i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml). Fazy organiczne wysuszono i zatężono a otrzymaną pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując mieszaninę CH2CI2/CH3OH/NH4OH stęż. = 90/10/1 jako środek eluujący. Związek tytułowy wyodrębniono w postaci oleju.
PL 202 198 B1
Etap 3: fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Procedura jest taka jak w etapie 5 przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie 2.
Temperatura topnienia: 146 - 148°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
stwierdzona: | 66,24 | 6,50 | 8,14 |
P r z y k ł a d XV: hemi-fumaran 4-[(3,4-dihydro-4,4-dimetylo-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Procedura jest taka jak w przykładzie XIV, wychodząc z (4,4-dimetylo-3,4-dihydronaft-2-ylo)acetaldehydu.
Temperatura topnienia: 178 - | 179°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 71,86 | 7,36 | 9,21 |
stwierdzona: | 71,93 | 7,40 | 9,13 |
P r z y k ł a d XVI: fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Etap 1: (1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-ylo)octan etylu
Mieszaninę 26 g (0,12 mola) estru otrzymanego w etapie 1 przykładu I i 2,50 g 10% Pd/C w 250 ml EtOH uwodorniano przez noc pod ciśnieniem 100 kPa, w temperaturze 20°C. Po przefiltrowaniu katalizatora i przemyciu go etanolem, filtrat zatężono pod próżnią, otrzymując oczekiwany związek w postaci bezbarwnego oleju.
Temperatura wrzenia (2,67 Pa): 90 - 94°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H |
teoretyczna: | 77,03 | 8,31 |
stwierdzona: | 77,49 | 8,16 |
Etap 2: (1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-ylo)acetaldehyd
Procedura jest taka jak w etapie 2 przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie 1.
Mikroanaliza elementarna: %C %H teoretyczna: 82,72 8,10 stwierdzona: 82,89 7,98
Etap 3: 3-(1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-ylo)propano-1,2-diamina
Procedura jest taka jak w etapach 3 i 4 przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie 2.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 76,42 | 9,87 | 13,71 |
stwierdzona: | 76,10 | 9,76 | 13,95 |
Etap 4: fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Procedura jest taka jak w etapie 5 przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie 3.
Temperatura topnienia: 158 - | 159°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
stwierdzona: | 65,66 | 6,82 | 8,52 |
P r z y k ł a d XVII: fumaran 4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1)
Etap 1: 4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo)-1-tritylo-4,5-dihydro-1H-imidazol
1,25 ml (9 mmoli) trietyloaminy i 2,36 g (8,50 mmoli) chlorku tritylu dodano, kolejno, w temperaturze 20°C, do roztworu związku otrzymanego w przykładzie XVI (etapie 4) w postaci wolnej aminy (1,80 g; 8,40 mmoli) w 50 ml benzenu, w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 15 godzin w temperaturze 20°C, mieszaninę przemyto H2O, i fazę organiczną wysuszono i zatężono pod próżnią, otrzymując oleistą pozostałość. Przez chromatografowanie w kolumnie chiralnej i eluowanie roztworem trietyloaminy w toluenie (0,5%), wyodrębniono 4 izomery w postaci substancji stałych o barwie białej.
Etap 2: fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1) Roztwór jednego z izomerów otrzymanych w etapie 1 (550 mg; 1,2 mmola) w mieszaninie
AcOH/H2O = 90/1 ogrzewano pod refluksem przez 2 godziny 30 minut. Po ochłodzeniu, mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość wprowadzono do CH2CI2 (10 ml) i dodano roztwór 1N NaOH. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i odparowano, otrzymując oleistą pozostałość, którą chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 90/10. Otrzymany olej (170 mg; 0,8 mmola) rozpuszczono w EtOH i dodano 93 mg (0,8 mmola)
PL 202 198 B1 kwasu fumarowego rozpuszczonego w 5 ml EtOH. Po zatężeniu roztworu i przekrystalizowaniu iPrOH, otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnych pryzmatycznych kryształów.
Temperatura topnienia: 155 - | 156°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
stwierdzona: | 65,24 | 6,92 | 8,53 |
Związki z przykładów XVIII do XX otrzymano postępując tak jak w etapie 2 przykładu XVII i wychodząc z innych izomerów:
P r z y k ł a d XVIII: fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 2)
Temperatura topnienia: 155°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
stwierdzona: | 65,28 | 6,90 | 8,41 |
P r z y k ł a d XIX: fumaran | 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | ||
(izomer 3) | |||
Temperatura topnienia: 159°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
stwierdzona: | 65,69 | 7,01 | 8,49 |
P r z y k ł a d XX: fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
(izomer 4) | |||
Temperatura topnienia: 159°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,44 | 6,71 | 8,48 |
stwierdzona: | 64,92 | 7,01 | 8,48 |
P r z y k ł a d XXI: fumaran 4-(1H-inden-2-ylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu Procedura jest taka jak w przykładzie I, wychodząc z 2-indanonu.
Temperatura topnienia: 161 - 162°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 64,96 | 5,77 | 8,91 |
stwierdzona: | 65,34 | 5,76 | 8,82 |
P r z y k ł a d XXII: hemi-fumaran 4-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Procedura jest taka jak w przykładzie XVI, wychodząc z (1H-inden-2-ylo)octanu etylu. | |||
Temperatura topnienia: 208 - | 210°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 69,75 | 7,04 | 10,85 |
stwierdzona: | 69,79 | 6,69 | 10,73 |
P r z y k ł a d XXIII: fumaran 4-(benzo[b]furan-2-ylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Etap 1: 2-(bromometylo)benzo[b]furan
36,40 g (139 mmoli) trifenylofosfosfiny dodano, szybko i przy intensywnym mieszaniu, do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 10,40 g (70 mmoli) 2-hydroksymetylo-benzo[b]furanu i 46 g (139 mmoli) CBr4 w 220 ml eteru. Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze 20°C, odessano wytrącony osad i przemyto go Et2O; filtrat wysuszono i zatężono a pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/CH2CI2 = 80/20 i otrzymując oczekiwany związek w postaci oleju.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 51,22 | 3,34 | 37,86 |
stwierdzona: | 50,98 | 3,25 | 38,02 |
Etap 2: 2-amino-3-benzo[b]furan-2-ylopropanonitryl
4,40 g (22 mmole) związku otrzymanego w etapie 1 wkroplono, w atmosferze azotu, do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu, zawierającego 4 g (18 mmoli) N-(difenylometyleno)aminoacetonitrylu i 0,53 g (1,6 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego w mieszaninie 55 ml toluenu i 4,40 g 40% NaOH. Po mieszaniu przez noc w temperaturze 20°C, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 80 ml); połączone fazy organiczne przemyto H2O i nasyconym roztworem NaCl, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość wprowadzono do 100 ml eteru i, stosując energiczne mieszanie, dodano 100 ml 1N HCl. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze 20°C i następnie rozdzielono;
PL 202 198 B1 fazę wodną zalkalizowano 6N NaOH, po czym ekstrahowano CH2CI2 (3 x 50 ml). Fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono. Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju o barwie brązowej, który bez oczyszczania użyto do następnej reakcji.
Etap 3: 3-benzo[b]furan-2-ylo-1,2-propanodiamina
Procedura jest taka jak w etapie 2 przykładu XIV, wychodząc z nitrylu otrzymanego w etapie 2.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 69,45 | 7,42 | 14,72 |
stwierdzona: | 69,61 | 7,43 | 14,34 |
Etap 4: fumaran 4-(benzo[b]furan-2-ylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Procedura jest taka jak w etapie 5 przykładu I, wychodząc z diaminy otrzymanej w etapie 3 | |||
Temperatura topnienia: 154 - | 156°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 60,76 | 5,10 | 8,86 |
stwierdzona: | 60,54 | 5,19 | 8,82 |
Związki z przykładów XXIV i XXV otrzymano przez takie postępowanie jak w przykładzie XXIII.
P r z y k ł a d XXIV: hemi-fumaran 4-[(5-chloro-2,3-dihydro-1H-2-indenylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,20 | 6,20 | 10,14 |
stwierdzona: | 64,82 | 6,20 | 9,90 |
P r z y k ł a d XXV: fumaran 4-(2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu | |||
Temperatura topnienia: 149 - | 150°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,25 | 5,56 | 8,58 |
stwierdzona: | 65,97 | 5,65 | 8,44 |
P r z y k ł a d XXVI: fumaran 4-[1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Etap 1: 1-(1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylo)octan etylu
200 ml (20 mmoli) roztworu dietylocynku w heksanie (1M) i roztworu 71 g (400 mmoli) chlorojodometanu w 125 ml 1,2-dichloroetanu wkroplono, kolejno, do ochłodzonego do temperatury -25°C roztworu 7,20 g (33 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie I (etapie 1) w 75 ml 1,2-dichloroetanu. Temperatura mieszaniny wzrosła do 10°C i w tej temperaturze mieszano ją przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C, dodano do mieszaniny 50 ml nasyconego roztworu NH4Cl a następnie 100 ml wody i ekstrahowano Et2O (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H |
teoretyczna: | 78,23 | 7,88 |
stwierdzona: | 78,53 | 7,64 |
Etap 2: 2-(1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylo)acetaldehyd | ||
Procedura jest taka jak w etapie 2 przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie 1 | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H |
teoretyczna: | 83,83 | 7,58 |
stwierdzona: | 83,72 | 7,63 |
Etap 3: fumaran 4-[1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Procedura jest taka jak w etapach 1, 2 i 3 przykładu XIV, wychodząc z aldehydu otrzymanego w etapie 2. Po reakcji z octanem formamidyny, związek otrzymany w przykładzie XXVI składał się z mieszaniny diastereoizomerów (50/50), którą rozdzielono przez chromatografowanie na krzemionce, eluując mieszaniną CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 95/5/0,5. Każdy wyodrębniony diastereoizomer przekształcono w sól w konwencjonalny sposób przy użyciu kwasu fumarowego i przekrystalizowano z mieszaniny aceton/iPrOH.
P r z y k ł a d XXVII: fumaran (4R)-4-[(1aR,7bR)-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu oraz fumaran (4S)-4-[(1aS,7bS)-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Temperatura topnienia: 192°C.
PL 202 198 B1
Mikroanaliza elementarna: | % | C% | H% |
teoretyczna: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
stwierdzona: | 66,50 | 6,52 | 8,08 |
P r z y k ł a d XXVIII: fumaran (4S)-4-[(1aR,7bR)-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu oraz fumaran (4R)-4-[(1aS,7bS)-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyklopropa[a]naft-1-ylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Temperatura topnienia: 204°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 70,61 | 6,96 | 9,47 |
stwierdzona: | 70,74 | 7,01 | 9,47 |
P r z y k ł a d XXIX: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1)
Etap 1: (1-okso-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)fosfonian dietylu
Roztwór α-tetralonu (10 g; 68 mmoli) w bezwodnym THF (120 ml) wkroplono do 1M roztworu diizopropyloamidolitu (75 mmoli; 75 ml), mieszając, w temperaturze -65°C w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 45 minut, dodano chlorofosforan dietylu (12,0 g, 75 mmoli) do powstałego enolanu i podwyższono stopniowo temperaturę mieszaniny do 0°C w ciągu 50 minut. Po ochłodzeniu do temperatury -70°C dodano mieszaninę do 2M roztworu diizopropyloamidolitu (150 mmoli; 75 ml). Otrzymany roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze 10°C i po tym dodano kwas octowy (272 mmole; 15,5 ml) w eterze (250 ml). Mieszaninę przefiltrowano a filtrat zatężono. Związek tytułowy otrzymano przez oczyszczenie w kolumnie płuczkowej (środek eluujący: cykloheksan/EtOAc = 60/40).
Etap 2: 2'-(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)-spiro[1'-2]cyklopropano-3,4-dihydro-1-okso-naftalen Roztwór związku otrzymanego w etapie 1 (27 g; 95 mmoli) w toluenie (60 ml) dodano do zawiesiny NaH (4,40 g; 109,2 mmoli) w toluenie (160 ml) w temperaturze 20°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i następnie dodano do niej 30 g (190 mmoli) 2-oksiranylometoksytetrahydropiranu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod refluksem przez 4 dni, po czym ochłodzono ją, hydrolizowano wodą i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną przemyto roztworem NaCl, wysuszono za pomocą MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano w kolumnie płuczkowej (środek eluujący: cykloheksan/EtOAc = 80/20), otrzymując związek tytułowy wyodrębniony w postaci oleju o barwie jasnoczerwonej.
Mikroanaliza elementarna: %C %H teoretyczna: 75,50 7,74 stwierdzona: 75,43 7,82
Etap 3: {spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-metanol
Do roztworu związku otrzymanego w etapie 2 (2,50 g; 8,7 mmoli) w dichlorometanie (45 ml) dodano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu stały jodek cynku (4,16 g; 13 mmoli) i cyjanoborowodorek sodu (4,10 g; 62,2 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80 - 85°C przez 3 godziny, następnie ochłodzono i wlano do lodowatego nasyconego roztworu NH4Cl zawierającego 10%, objętościowo, 5N HCl (180 ml). Mieszaninę ekstrahowano 3 razy AcOEt a fazy organiczne wysuszono za pomocą MgSO4 i odparowano. Alkohol tytułowy oczyszczono przez chromatografię w kolumnie płuczkowej (środek eluujący: cykloheksan/EtOAc = 70/30) i wyodrębniono w postaci bezbarwnego oleju.
Etap 4: {spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetra-hydronaft)]-1-ylo}-karboksyaldehyd Do roztworu pirydyny (226,5 mmoli; 18,5 ml) w CH2CI2 (360 ml) dodano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu 11,6 g (116,2 mmole) Cr2O3. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, dodano alkohol otrzymany w etapie 3 (3,64 g; 19,4 mmole), rozpuszczony w CH2CI2 (80 ml); mieszaninę mieszano przez dalsze 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym przefiltrowano a filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono eterem, przemyto 1N NaOH, 1N HCl i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono za pomocą MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując aldehyd tytułowy w postaci oleju.
Etap 5: {spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-aminoacetonitryl
760 mg (14,2 mmoli) KCN i 920 mg (14,2 mmoli) NH4Cl dodano, kolejno, do roztworu, intensywnie mieszanego w atmosferze azotu, zawierającego 2,63 g (14,1 mmoli) związku otrzymanego w etapie 4, 430 ml MeOH i 20 ml wody. Po mieszaniu przez 12 godzin w temperaturze 20°C, roztwór rozcieńczono CH2CI2 i ekstrahowano 3 razy CH2CI2. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono za pomocą MgSO4 i zatężono. Otrzymaną pozostałość zadano 30 ml 7N roztworu
PL 202 198 B1 metanolowego amoniaku i mieszano w zamkniętym układzie przez 12 godzin w temperaturze 20°C. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano związek tytułowy w postaci oleju o barwie brązowej.
Etap 6: 1-{spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-etano-1,2-diamina
Roztwór związku otrzymanego w etapie 5 (2,90 g; 13,7 mmole) w bezwodnym THF (60 ml) wkroplono do zawiesiny LiAlH4 (570 mg; 15 mmoli) w 60 ml THF w temperaturze -20°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -10°C, po czym zhydrolizowano przez kolejne dodanie H2O (3,5 ml), 35% NaOH (7 ml) i H2O (7,3 ml). Otrzymaną zawiesinę przefiltrowano i filtrat odparowano. Otrzymany olej oczyszczono w kolumnie płuczkowej i otrzymano mieszaninę 2 diastereoizomerów, którą rozdzielono za pomocą HPLC (Kromasil 100,5 C18-265 mm -CH3OH/H2O/CF3COOH = 350 : 650 : 5).
Etap 7: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1)
Mieszaninę zawierającą jeden z dwóch diastereoizomerów otrzymany w etapie 6 (170 mg; 0,8 mmola) i octan formamidyny (94 mg; 0,9 mmola) w etanolu (5 ml) mieszano w temperaturze 20°C w atmosferze azotu przez 12 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość wprowadzono do 1N HCl. Fazę kwaśną przemyto Et2O i zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2, fazę organiczną przemyto, wysuszono za pomocą MgSO4 i odparowano. Otrzymaną stałą pozostałość rozpuszczono w acetonie (10 ml) i zadano roztworem kwasu fumarowego (81,5 mg; 0,7 mmola) w izopropanolu (4 ml). Po odparowaniu i przekrystalizowaniu z mieszaniny aceton/izopropanol, otrzymano związek tytułowy w postaci proszku o barwie białej.
Temperatura topnienia: 149°C.
P r z y k ł a d XXX: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4-tetrahydronaft)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 2)
Procedura jest taka jak w etapie 7 przykładu XXIX, wychodząc z diastereoizomeru wyodrębnionego w etapie 6 przykładu XXIX.
Temperatura topnienia: 164°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | |
teoretyczna: | 66,65 | 6,48 | 8,18 | |
stwierdzona: | 66,59 | 6,65 | 8,22 | |
P r z y k ł a d XXXI: fumaran 4-[(8-chloro-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H | ||||
-imidazolu | ||||
Procedura jest taka jak w | przykładzie XVI, wychodząc z | 2-(8-chloro-3,4-dihydro-2-naftylo) | ||
octanu etylu | ||||
Temperatura topnienia: 230 | - 233°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | %Cl |
teoretyczna: | 59,26 | 5,80 | 7,68 | 9,72 |
stwierdzona: | 59,44 | 5,95 | 7,64 | 9,93 |
P r z y k ł a d XXXII: hemi-fumaran 4-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Procedura jest taka jak w przykładzie XXIII, wychodząc 2-hydroksymetylo-5-fluoroindanu.
Temperatura topnienia: 187 - | 190°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,20 | 6,20 | 10,14 |
stwierdzona: | 64,82 | 6,20 | 9,90 |
P r z y k ł a d XXIII: hemi-fumaran 4-[(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Procedura jest taka jak w przykładzie XXIII, wychodząc 2-hydroksymetylo-4-fluoroindanu.
Temperatura topnienia: 212 - 215°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,20 | 6,20 | 10,14 |
stwierdzona: | 64,34 | 6,32 | 9,89 |
P r z y k ł a d XXXIV: hemi-fumaran 4-[(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu
Procedura jest taka jak w przykładzie XXIII, wychodząc 2-hydroksymetylo-5,6-difluoroindanu. Temperatura topnienia: 201 - 202°C.
PL 202 198 B1
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 61,22 | 5,48 | 9,52 |
stwierdzona: | 61,04 | 5,54 | 9,47 |
P r z y k ł a d XXXV: fumaran 4-[(5,6-dimetylo-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro- | |||
-1H-imidazolu | |||
Procedura jest taka jak w przykładzie XXIII, wychodząc z 2-hydroksymetylo-5,6-dimetyloindanu. | |||
Temperatura topnienia: 198 - | 200°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
stwierdzona: | 66,37 | 7,07 | 8,09 |
P r z y k ł a d XXXVI: fumaran 4-[(5-fluoro-1-benzofuran-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Procedura jest taka jak w przykładzie XXIII, wychodząc z 2-hydroksymetylo-5-fluorobenzo-
[b]furanu. | |||
Temperatura topnienia: 148 - | 151°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 57,49 | 4,52 | 8,38 |
stwierdzona: | 57,51 | 4,68 | 8,27 |
P r z y k ł a d XXXVII: 1,5-fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-1-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazolu
0,205 ml (1,5 mmola) trietyloaminy i 0,165 ml (1,75 mmola) siarczanu dimetylu dodano, kolejno, do roztworu 320 mg (1,5 mmola) związku otrzymanego w przykładzie I (po zobojętnieniu soli 2N NaOH) w 10 ml CH2CI2, ochłodzonego do temperatury -60°C. Temperatura wzrosła po tym do 20°C i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 12 godzin. Mieszaninę przemyto 0,1N NaOH (5 ml) i następnie nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną CH2CI2/CH3OH/NEt3 = 90/10/0,5. Frakcję początkową rozpuszczono w 5 ml EtOH i następnie zadano roztworem 71 mg (0,61 mmola) kwasu fumarowego w 5 ml EtOH. Po zatężeniu wyodrę bniono zwią zek tytuł owy przez przekrystalizowanie.
Temperatura topnienia: 190 - | 192°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 62,99 | 6,05 | 7,00 |
stwierdzona: | 63,22 | 6,10 | 6,97 |
P r z y k ł a d XXXVIII: fumaran 4-[(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metylo-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Etap 1: N-{2-(1-cykloheksen-1-yloamino)-1-[(7-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-2-oksoetylo}-N-[(1R)-1-fenyloetylo]benzamid
Roztwór 15 g (78 mmoli) 7-fluoro-3,4-dihydro-2-naftalenokarboksyaldehydu (otrzymanego według takiej samej procedury jak w etapach 1 i 2 przykładu I, wychodząc z 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-onu) i 9,45 g (78 mmoli) (1R)-1-fenyloetyloaminy w 150 ml metanolu mieszano w temperaturze 20°C w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Następnie dodano, kolejno, 9,7 6 g (80 mmoli) kwasu benzoesowego i 8,56 g (80 mmoli) 1-cykloheksenylo-izonitrylu; po tym mieszano mieszaninę w temperaturze 20°C przez 15 godzin. Po zatężeniu pod próżnią, pozostałość wprowadzono do EtOAc (300 ml); roztwór przemyto 0,1N roztworem NaOH, po tym 0,1N roztworem HCl i na zakończenie nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną zatężono pod próżnią; chromatografia oleistej pozostałości, eluowanej mieszaniną cykloheksanu/EtOAc = 80/20, umożliwiła wyodrębnienie 2 diastereoizomerów (1 i 2) związku tytułowego w postaci olejów.
Rf(1) = 0,25 Rf(2) = 0,15
Etap 2: N-{2-amino-1-[(7-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-2-oksoetylo}-N-[(1R)-1-fenyloetylo]benzamid
Roztwór 3,50 g (6,70 mmoli) diastereoizomeru 2 z etapu 1 w 50 ml THF zadano 1,20 ml stężonego HCl. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 20°C, mieszaninę zobojętniono przez dodanie stałego NaHCO3, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Chromatografia na SiO2 i eluowanie mieszaniną cykloheksan/EtOAc = 40/60, pozwoliło na otrzymanie związku tytułowego w postaci piany.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 76,00 | 6,15 | 6,33 |
stwierdzona: | 76,20 | 6,30 | 5,95 |
PL 202 198 B1
Etap 3: N-{2-amino-1-[(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metylo]-2-oksoetylo}-N-[(1R)-1-fenyloetylo]benzamid
Zawiesinę 2,70 g (6,10 mmoli) związku otrzymanego w etapie 2 i 1 g Pd(OH)2 w 120 ml EtOH uwodorniano pod ciśnieniem 1013 hPa przez 12 godzin. Po odfiltrowaniu katalizatora, odparowano rozpuszczalnik pod próżnią.
Diastereoizomer 1:
Temperatura topnienia: 145 - 146°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 75,65 | 6,58 | 6,30 |
stwierdzona: | 75,46 | 6,62 | 6,48 |
Etap 4: N-{2-amino-1-[(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metylo]etylo}-N-benzylo-N-[(1R)]-1-fenyloetylo]-amina ml (7 mmoli) roztworu molowego BH3/THF wkroplono, przy energicznym mieszaniu do, utrzymywanego w atmosferze azotu, roztworu 1,20 g (2,70 mmole) związku otrzymanego w etapie 3 (diastereoizomeru 1) w 30 ml bezwodnego THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę i następnie ochłodzono, zadano 8 ml CH3OH oraz mieszano w temperaturze 20°C przez 1 godzinę. Po zatężeniu pod próżnią, pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując roztworem CH2CI2/CH3OH = 95/5 i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju.
Etap 5: 3-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)-1,2-propanodiamina
0,45 g mrówczanu amonu dodano do intensywnie mieszanej zawiesiny 0,35 g (0,84 mmola) związku otrzymanego w etapie 4 i 0,25 g 10% Pd/C w 25 ml CH3OH. Po mieszaniu przez 1 godzinę pod refluksem, mieszaninę ochłodzono i przefiltrowano; katalizator przemyto CH3OH i połączone filtraty zatężono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju, który użyto bez oczyszczania w następnej reakcji.
Etap 6: fumaran 4-[(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Procedura jest taka jak w etapie 5 przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego powyżej w etapie 5.
Temperatura topnienia: 174 - 175°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 62,06 | 6,08 | 8,04 |
stwierdzona: | 62,25 | 6,39 | 8,08 |
P r z y k ł a d XXXIX: fumaran 4-[(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 2)
Procedura jest taka jak w przykładzie XXXVIII, wychodząc z diastereoizomeru 2 otrzymanego w etapie 3.
Diastereoizomer 2: piana | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 75,65 | 6,58 | 6,30 |
stwierdzona: | 75,38 | 6,66 | 6,40 |
Temperatura topnienia: 170 - | 172°C. |
P r z y k ł a d XL: fumaran 4-[(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (mieszanina diastereoizomerów 3 i 4)
Procedura jest taka jak w przykładzie XXXVIII, wychodząc z diastereoizomeru 1 otrzymanego w etapie 1.
Temperatura topnienia: 170 - 171°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | |
teoretyczna: | 62,06 | 6,08 | 8,04 | |
stwierdzona: | 62,31 | 6,14 | 8,07 | |
P r z y k ł a d XLI: fumaran 4-[(8-chloro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu | ||||
Procedura jest taka jak w | etapach 2, 3 | 4 przykładu XXIII, wychodząc z 2-bromometylo | ||
chloronaftalenu. | ||||
Temperatura topnienia: 172 | - 175°C. | |||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | %Cl |
teoretyczna: | 59,92 | 4,75 | 7,76 | 9,83 |
stwierdzona: | 59,55 | 4,79 | 7,58 | 10,00 |
PL 202 198 B1
P r z y k ł a d XLII: fumaran 4-[(7-fluoro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu Procedura jest taka jak w etapach 2, 3 i 4 przykładu XXIII, wychodząc z 2-bromometylo-7-fluoronaftalenu.
Temperatura topnienia: 157 - | 160°C. | ||
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 62,79 | 4,98 | 8,14 |
stwierdzona: | 62,41 | 5,08 | 8,11 |
P r z y k ł a d XLIII: fumaran 4-metylo-4-(1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Etap 1: 3-(3,4-dihydro-2-naftylo)-2-metylo-2-[(1-fenyloetylo)amino]propanonitryl
Roztwór 9,50 g (51 mmoli) (3,4-dihydronaft-2-ylo)-propano-2-onu, 6,17 g (51 mmoli) R-α-metylobenzyloaminy i 0,095 g (0,5 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml toluenu ogrzewano pod refluksem z równoczesną destylacją azeotropową mieszaniny woda/toluen przez 8 godzin. Po ochłodzeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w 450 ml CH2CI2; do wynikowej mieszaniny, ochłodzonej do temperatury -35°C, dodano, porcjami w atmosferze azotu, 5,50 g (55 mmoli) cyjanku trimetylosililu. Po mieszaniu przez 10 godzin w temperaturze -35°C, zatężono mieszaninę pod próżnią, otrzymując związek tytułowy, w postaci oleju, który bez oczyszczania użyto w następnej reakcji.
Etap 2: N-[2-amino-1-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-1-metyloetylo]-N-(1-fenylo-etylo)amina
Roztwór 16 g związku otrzymanego w etapie 1 w 200 ml THF wkroplono do, utrzymywanej w atmosferze azotu, zawiesiny 2,28 g (60 mmoli) LiAlH4 w 200 ml THF. Temperatura mieszaniny wzrosła następnie do 20°C i w tej temperaturze mieszano ją przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono po tym do temperatury 0°C i hydrolizowano przez kolejne dodanie 20 ml iPrOH i 25 ml nasyconego roztworu NaCl. Powstały osad odessano i przemyto THF; filtrat zatężono pod próżnią i pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną CH2CI2/CH3OH/NH4OH = 97/3/0,3 i otrzymano związek tytułowy w postaci 2 diastereoizomerów:
- diastereoizomer 1: olej -Rf = 0,18
- diastereoizomer 2: olej -Rf = 0,15.
Etap 3: N-[2-amino-1-metylo-1-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo)etylo]-N-(1-fenyloetylo)amina
Zawiesinę 0,52 g (1,62 mmola) związku otrzymanego w etapie 2 (diastereoizomeru 1) i 0,1 g Pd/Al2O3 w 60 ml EtOH uwodorniano w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 100 kPa przez 16 godzin. Następnie mieszaninę przefiltrowano i zatężono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci piany.
Etap 4: 2-metylo-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)-1,2-propanodiamina
Zawiesinę 0,50 g (1,55 mmola) związku otrzymanego w etapie 3 i 0,14 g Pd(OH)2 w mieszaninie 0,8 ml kwasu octowego i 50 ml EtOH uwodorniano w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 100 kPa przez 20 godzin. Po przefiltrowaniu mieszaniny i zatężeniu pod próżnią, pozostałość wprowadzono do 0,1N roztworu wodnego NaOH (10 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (3 x 10 ml); połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym NaCl, wysuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy w postaci oleju, który bez oczyszczania użyto w następnej reakcji.
Etap 5: fumaran 4-metylo-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Procedura jest taka jak w etapie 5 przykładu I, wychodząc ze związku otrzymanego w etapie 4.
Temperatura topnienia: 118°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
stwierdzona: | 65,28 | 7,01 | 8,22 |
P r z y k ł a d XLIV: fumaran 4-metylo-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 2)
Procedura jest taka jak w przykładzie XLIII, w etapie 3, dla diastereoizomeru z etapu 2. Temperatura topnienia: 121°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
stwierdzona: | 66,11 | 7,11 | 8,16 |
PL 202 198 B1
P r z y k ł a d XLV: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Etap 1: ester etylowy kwasu {spiro[cyklopropano-2:2'-(5',6'-difluoro-1'-indanon)]-1-ylo}karboksylowego
NaH (3,43 g; 140 mmoli) dodano porcjami do roztworu 5,6-difluoro-1-indanonu (20 g; 120 mmoli) i 2-[(dietoksyfosforyl)oksy]akrylanu etylu (36 g; 140 mmoli) w THF (260 ml) w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 35°C. Pod koniec dodawania, kolbę zanurzono w kąpieli olejowej o temperaturze 50°C i temperatura reakcji wzrosła do 60°C. Gdy temperatura opadła do 45°C, w tej temperaturze wykonywano mieszanie przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lodu (1 litr) i 1N kwasu chlorowodorowego (1 litr) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (3 x 600 ml); roztwór organiczny wysuszono za pomocą MgSO4 i odparowano. Związek tytułowy oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (środek eluujący: cykloheksan/octan etylu 93/7).
Etap 2: ester etylowy kwasu {spiro[cyklopropano-2:2'-(5',6'-difluoroindan)]-1-ylo}karboksylowego
Produkt otrzymany w etapie 1 (24,2 g; 90 mmoli) wprowadzono do 1-litrowej kolby zaopatrzonej w mieszadł o mechaniczne i zawierają cej 500 ml 1,2-dichloroetanu, NaBH3CN (42,7 g; 680 mmoli) i Znl2 (41,5 g; 130 mmoli). Zawiesinę ogrzewano pod refluksem, mieszając, przez 14 godzin. Nastę pnie odfiltrowano sole, roztwór hydrolizowano mieszaniną 10% NH4CI (1 litr) i 6N HCl (180 ml), po upływie pół godziny oddzielono fazę organiczną i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Sole zhydrolizowano w tej samej fazie wodnej, którą ponownie ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml). Połączone fazy organiczne przemyto Na2CO3 (500 ml) i NaCl (500 ml), wysuszono za pomocą MgSO4 i zatężono pod próż nią . Zwią zek tytuł owy oczyszczono przez chromatografię na ż elu krzemionkowym (środek eluujący: cykloheksan/octan etylu 95/5).
Etap 3: {spiro[cyklopropano-2:2'-(5',6'-difluoro-indan)]-1-ylo}karbinol
Produkt otrzymany w etapie 2 (13,9 g; 53 mmole) rozpuszczono w THF (250 ml) i wkroplono do zawiesiny LiAlH4 (3,1 g; 82 mmole) w temperaturze -18°C. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia po czym rozło ż ono przez kolejne dodanie wody (3,1 ml), 1N NaOH (3,1 ml) i wody (6,2 ml). Zawiesinę mieszano przez noc, odfiltrowano osad i odparowano filtraty otrzymując związek tytułowy, który bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie.
Etap 4: {spiro[cyklopropano-2:2'-(5',6'-difluoro-indan)]-1-ylo}karboksyaldehyd
Produkt otrzymany w etapie 3 (14,3 g; 68 mmoli) rozpuszczony w 140 ml CH2CI2 wkroplono w temperaturze otoczenia do zawiesiny chromianu pirydyny, przygotowanej w temperaturze 0°C, wychodząc z pirydyny (68 ml; 670 mmoli) i CrO3 (42 g; 420 mmoli) w 1 litrze CH2CI2. Zawiesinę mieszano przez 5 godzin, przefiltrowano i osad przemyto eterem; filtraty odparowano do suchości, pozostałość wprowadzono do eteru (1 litr) i odfiltrowano nierozpuszczone składniki. Fazę organiczną przemyto, kolejno, 1N NaOH (1 litr), 1N HCl (2 x 750 ml), 10% NaHCO3 (2 x 500 ml) i NaCl (500 ml), wysuszono za pomocą MgSO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy, który bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie.
Etap 5: 2-di(4-metoksyfenylo)-metyloamino-2-{spiro-[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1'-ylo}acetonitryl
Produkt otrzymany w etapie 4 (12 g; 58 mmoli) mieszano w 250 ml CH2CI2 przez 2 godziny w obecności di(4-metoksyfenylo)metyloaminy (14 g; 58 mmoli) i 4 A sita molekularnego (18 g). Następnie dodano 6,3 g (CH3)3SiCN (64 mmoli) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 14 godzin. Osad odfiltrowano, fazę organiczną przemyto 0,1N NaOH (500 ml) i NaCl (250 ml), wysuszono za pomocą MgSO4 i odparowano, otrzymując związek tytułowy, który bez dodatkowego oczyszczania użyto w następnym etapie.
Etap 6: 2-di(4-metoksyfenylo)-metyloamino-2-{spiro[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1-ylo}etyloamina (diastereoizomer 1)
Produkt otrzymany w etapie 5 (26,7 g; 68 mmoli), rozpuszczono w THF i roztwór wkroplono, w temperaturze -10°C, do zawiesiny LiAlH4 (3,3 g; 87 mmoli) w THF (500 ml). Pod koniec dodawania temperatura wzrosła i zawiesinę mieszano przez 1 godzinę. Następnie rozłożono ją przez kolejne dodanie wody (3,3 ml), 1N NaOH (3,3 ml) i wody (6,6 ml). Po dodaniu eteru (300 ml), zawiesinę mieszano przez 45 minut, osad odfiltrowano i filtrat odparowano. Diastereoizomery rozdzielono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując gradientem amoniaku (10% w etanolu bezwodnym) w CH2CI2.
PL 202 198 B1
Etap 7: 2-amino-2-{spiro[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1-ylo}etyloamina (diastereoizomer 1)
Produkt otrzymany w etapie 6 (diastereoizomer 1) (3,12 g; 6,7 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie AcOH/H2O (80/20, 200 ml) i roztwór umieszczono na łaźni olejowej o temperaturze 90°C na okres 45 minut. Następnie odparowano kwas octowy. Otrzymany syrop rozpuszczono w 1N HCl (100 ml) i roztwór przemyto eterem (3 x 75 ml). Fazę wodną zobojętniono 35% NaOH (20 ml), ekstrahowano CH2CI2 (3 x 75 ml), wysuszono za pomocą K2CO2 i odparowano. Związek tytułowy oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (środek eluujący: CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/9/1).
Etap 8: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Do roztworu związku otrzymanego w etapie 7 (1,5 g; 6,3 mmole) w EtOH (100 ml) dodano octan formamidyny (654 mg; 6,3 mmoli). Po mieszaniu przez 14 godzin w temperaturze otoczenia, odparowano etanol a pozostałość o barwie białej wprowadzono do acetonu (75 ml) i izopropanolu (10 ml). Roztwór przefiltrowano i dodano kwas fumarowy (694 mg; 6,3 mmole), który uprzednio rozpuszczono, ogrzewając, w acetonie (25 ml) i izopropanolu. Związek tytułowy otrzymano w postaci substancji stałej, którą odfiltrowano i wysuszono pod próżnią.
Temperatura topnienia: 220°C (rozkład).
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 59,34 | 4,98 | 7,69 |
stwierdzona: | 59,43 | 5,17 | 7,58 |
P r z y k ł a d XLVI: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 2)
Procedura jest taka jak w etapach 7 i 8 przykładu XLV, wychodząc z drugiego diastereoizomeru wyodrębnionego w etapie 6.
Temperatura topnienia: 240°C (rozkład).
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 59,34 | 4,98 | 7,69 |
stwierdzona: | 59,46 | 4,98 | 7,59 |
P r z y k ł a d XLVII: fumaran 4-[spiro(cyklopropano-2':2-indan-1-ylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Procedura jest taka jak w etapach 1 do 8 przykładu XLV, wychodząc z 1-indanonu.
Temperatura topnienia: 212°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 71,09 | 6,71 | 10,36 |
stwierdzona: | 70,70 | 6,85 | 10,32 |
P r z y k ł a d XLVIII: fumaran 4-[spiro(cyklopropano-2':2-indan)-1'-ylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 2)
Procedura jest taka jak w etapach 1 do 8 przykładu XLVI, wychodząc z 1-indanonu. Temperatura topnienia: 212°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 65,84 | 6,14 | 8,53 |
stwierdzona: | 65,86 | 6,40 | 8,66 |
P r z y k ł a d XLIX: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-naft)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Procedura jest taka jak w etapach 1 do 8 przykładu XLV, wychodząc z 8-chloro-1-tetralonu. Temperatura topnienia: 175°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 60,56 | 5,62 | 7,43 |
stwierdzona: | 60,16 | 5,73 | 7,26 |
P r z y k ł a d L: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-naft)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazol (diastereoizomer 2)
Procedura jest taka jak w etapach 2 do 8 przykładu XLVI, wychodząc z 8-chloro-1-tetralonu. Temperatura topnienia: 194°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | %Cl |
teoretyczna: | 60,56 | 5,62 | 7,43 | 9,41 |
stwierdzona: | 60,24 | 5,61 | 7,48 | 9,41 |
PL 202 198 B1
P r z y k ł a d LI: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(1,2,3,4-tetrahydro-naft)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (enancjomer 1 produktu z przykładu XXX)
Drugi diastereoizomer z etapu 6 przykładu XXIX rozpuszczono w etanolu w obecności jednego równoważnika kwasu R(-)-migdałowego. Substancję stałą, która wytrąciła się, przekrystalizowano z etanolu. Sól rozłożono przez zobojętnienie roztworu wodnego za pomocą 1N NaOH; następnie ekstrahowano roztwór dichlorometanem, wysuszono za pomocą K2CO3 i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano obróbce tak jak w etapie 7 przykładu XXIX, otrzymując związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 173,6°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
stwierdzona: | 66,35 | 6,48 | 8,14 |
P r z y k ł a d LII: fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(1,2,3,4-tetrahydronaft)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (enancjomer 2 produktu z przykładu XXX)
Drugi diastereoizomer z etapu 6 przykładu XXIX rozpuszczono w etanolu w obecności jednego równoważnika kwasu S(+)-migdałowego. Substancję stałą, która wytrąciła się, przekrystalizowano z etanolu. Sól rozłożono przez zobojętnienie roztworu wodnego za pomocą 1N NaOH; następnie ekstrahowano roztwór dichlorometanem, wysuszono za pomocą K2CO3 i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano obróbce tak jak w etapie 7 przykładu XXIX, otrzymując związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 172,5°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,65 | 6,48 | 8,18 |
stwierdzona: | 66,34 | 6,50 | 8,16 |
P r z y k ł a d LIII: fumaran 4-[(2-metylo-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1)
Procedura jest taka jak w etapach 5 do 8 przykładu XLV, wychodząc z (2-metylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)-acetaldehydu.
Temperatura topnienia: 154°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,26 | 7,92 | 8,13 |
stwierdzona: | 65,72 | 7,17 | 8,28 |
P r z y k ł a d LIV: fumaran 4-[(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 2)
Procedura jest taka jak w etapach 5 do 8 przykładu XLV, wychodząc z (2-metylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)-acetaldehydu.
Temperatura topnienia: 152°C.
Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N |
teoretyczna: | 66,26 | 7,02 | 8,13 |
stwierdzona: | 66,22 | 7,36 | 8,27 |
Badania farmakologiczne
P r z y k ł a d A: Oznaczanie powinowactwa do receptora a2-adrenergicznego u szczura Powinowactwo oznaczono za pomocą testów rywalizacji z [3H]-RX 821,002. Wypreparowano błony z kory mózgowej szczura i trzy egzemplarze inkubowano z 0,4 nM [3H]-RX 821,002 i związkiem poddawanym testowaniu w objętości końcowej 1,0 ml, przez 60 minut w temperaturze 22°C. Bufor inkubacyjny zawierał 50 nM Tris-HCl (pH 7,5), 1 mM EDTA i 100 μM GppNHp. Wiązanie nieswoiste oznaczono przy użyciu 10 μM fentolaminy.
Dane analityczne
Po zakończeniu inkubacji przefiltrowano pożywkę przez filtry Whatman GF/B impregnowane 0,1% polietylenoiminą i przemyto trzy razy 5 ml ochłodzonego buforu. Za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego oznaczono aktywność zatrzymaną na filtrach. Izotermy wiązania analizowano za pomocą regresji nieliniowej.
Wynik
Związki według wynalazku wykazały swoistą aktywność antagonisty receptora a2-adrenergicznego. Np. związek z przykładu XXII posiadał pKi 8,8.
PL 202 198 B1
P r z y k ł a d B: Oznaczanie powinowactwa do miejsc ponownego wychwytu noradrenaliny u szczura
Powinowactwo oznaczono za pomocą testów rywalizacji przy użyciu [3H]-nizoksetyny. Wypreparowano błony z kory czołowej szczura i trzy egzemplarze inkubowano z 2 nM [3H]-nizoksetyny i związkiem poddawanym testowaniu w objętości końcowej 0,5 ml, przez 4 godziny w temperaturze 4°C. Bufor inkubacyjny zawierał 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl i 5 mM KCl. Wiązanie nieswoiste oznaczono przy użyciu 10 μM despiraminy.
Dane analityczne
Po zakończeniu inkubacji przefiltrowano pożywkę przez filtry Whatman GF/B impregnowane 0,1% polietylenoiminą i przemyto trzy razy 5 ml ochłodzonego buforu. Za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego oznaczono aktywność zatrzymaną na filtrach. Izotermy wiązania analizowano za pomocą regresji nieliniowej.
Wynik
Związki według wynalazku wykazały bardzo dobre powinowactwo do miejsc ponownego wychwytu noradrenaliny. Np. pKi związku z przykładu II wynosi 7,8.
P r z y k ł a d C: Oznaczanie powinowactwa do miejsc ponownego wychwytu serotoniny u szczura
Powinowactwo oznaczono za pomocą testów rywalizacji przy użyciu [3H]-paroksetyny. Wypreparowano błony z kory czołowej szczura i trzy egzemplarze inkubowano z 0,25 nM [3H]-paroksetyny i związkiem poddawanym testowaniu w objętości końcowej 0,4 ml, przez 2 godziny w temperaturze 25°C. Bufor inkubacyjny zawierał 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl i 5 mM KCl. Wiązanie nieswoiste oznaczono przy użyciu 10 μM despiraminy.
Dane analityczne
Po zakończeniu inkubacji przefiltrowano pożywkę przez filtry Whatman GF/B impregnowane 0,1% polietylenoiminą i przemyto trzy razy 5 ml ochłodzonego buforu. Za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego oznaczono aktywność zatrzymaną na filtrach. Izotermy wiązania analizowano za pomocą regresji nieliniowej.
Wynik
Związki według wynalazku wykazały bardzo dobre powinowactwo do miejsc ponownego wychwytu serotoniny. Np. pKi związku z przykładu XII wynosi 7,8.
P r z y k ł a d D: Preparat farmaceutyczny: tabletki
1000 tabletek, z których każda zawiera 5 mg fumaranu 4-[(8-metoksy-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (z przykładu XII) 5 g skrobia pszeniczna 20 g skrobia kukurydziana 20 g laktoza 30 g stearynian magnezu 2 g krzemionka 1 g hydroksypropyloceluloza 2 g
Claims (25)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek imidazolinowy o wzorze 1, w którymPL 202 198 B1A oznacza pierś cień benzenowy niepodstawiony lub podstawiony przez 1 do 4 jednakowych lub różnych grup wybranych z grupy obejmującej liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową, polichlorowco(C1-C6)alkilową, w której alkilowa część grupy jest liniowa lub rozgałęziona i atomy chlorowców,B oznacza pierś cień imidazolinowy o wzorze 2 lub o wzorze 3,X oznacza- grupę CR6 lub CR6R7 (w których każ dy z podstawników R6 i R7, które mogą być jednakowe lub różne, oznacza atom wodoru lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową), lub atom tlenu,Y oznacza grupę CH lub CH2 albo pojedyncze wiązanie (i, w tym przypadku, pierścień zawierający X, Y i Z ma wzór 4),Z oznacza atom węgla lub grupę CR4, w której R4 oznacza atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową, każdy z podstawników R1, R2, R3, które mogą być jednakowe lub różne, oznacza atom wodoru lub liniową albo rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, przy czym podstawniki (R2 i R4) lub (R1 i R4) mogą także tworzyć grupę cyklopropanową, 5R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, symbol - oznacza, że wiązania mogą być pojedyncze lub podwójne, co należy rozumieć, że są uwzględniane wartościowości atomów, jego enacjomery i diastereoizomery, fumarany lub semifumarany.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.1 2 3
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym każdy z podstawników R1, R2 i R3 oznacza równocześnie atom wodoru a Z oznacza atom węgla lub grupę CH, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.PL 202 198 B1
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym każdy z podstawników R1 i R2 oznacza równocześnie atom wodoru a R3 lub R4 oznaczają grupę metylową, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym (R1 i R4) lub (R2 i R4) oznaczają grupę cyklopropanową, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym układ pierścieniowy o wzorze 5 wzór 5 oznacza 3,4-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, inden lub benzofuran, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym układ pierścieniowy o wzorze 5 wzór 5 oznacza 3,4-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, inden lub benzofuran, przy czym te układy pierścieniowe są niepodstawione, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym układ pierścieniowy o wzorze 5 wzór 5 oznacza 3,4-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, inden lub benzofuran, przy czym te układy pierścieniowe są podstawione przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników wybranych spośród atomów chlorowców i grup metylowej, metoksylowej oraz CF3, jego enancjomery i diastereoizomery oraz fumarany lub semifumarany.
- 9. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-(3,4-dihydro-2-naftylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 10. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-[(8-chloro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 11. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-[(8-metoksy-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 12. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-(benzo[b]-furan-2-ylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 13. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-{spiro-[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1) i fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2:2'-(1',2',3',4'-tetrahydronaft)]-1-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 2).
- 14. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 1), fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 2), fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 3), fumaran 4-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylometylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu (izomer 4).
- 15. Związek według zastrz. 1, którym jest hemi-fumaran 4-(2,3-dihydro-1H-2-indenylometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 16. Związek według zastrz. 1, którym jest hemi-fumaran 4-[(3,4-dihydro-4,4-dimetylo-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.PL 202 198 B1
- 17. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-[(7-fluoro-3,4-dihydro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 18. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-[(8-chloro-2-naftylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 19. Związek według zastrz. 1, którym jest fumaran 4-{spiro-[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 1), fumaran 4-{spiro[cyklopropano-2':2-(5,6-difluoro-indan)]-1'-ylo}-4,5-dihydro-1H-imidazolu (diastereoizomer 2).
- 20. Związek według zastrz. 1, którym jest hemi-fumaran 4-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 21. Związek według zastrz. 1, którym jest hemi-fumaran 4-[(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylo)metylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
- 22. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że jako surowiec wyjściowy stosuje się związek o wzorze 6, w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3 i symbol mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się albo warunkom reakcji Streckera (KCN, NH4Cl) albo działaniu aminy RaNH2, w której Ra oznacza atom wodoru lub grupę ochronną z zawadą przestrzenną, umożliwiającą lepsze rozdzielanie otrzymanych diastereoizomerów, gdy stosuje się tę operację, i cyjanku trimetylosililu, otrzymując związek o wzorze 7, mają wyżej podane znaczenia, w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra i symbol który to związek o wzorze 7, gdy Ra oznacza w nim atom wodoru, można alternatywnie otrzymać wychodząc ze związku o wzorze 8, wzór 8 mają wyżej podane znaczenia, w którym A, X, Y, Z, R1, R2 i symbol który poddaje się działaniu środka chlorowcującego, takiego jak CBr4/P(Ph)3, otrzymując związek o wzorze 9,PL 202 198 B1 który następnie kondensuje się ze związkiem o wzorze 10, 3 w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 11,Rl R2 wzór 11 w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3i symbol- mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się hydrolizie kwaśnej, otrzymując związek o wzorze 12, stanowiący szczególny przypadek związku o wzorze 7, gdzie Ra jest atomem wodoru;który to związek o wzorze 7 poddaje się działaniu środka redukującego, takiego jak np. LiAlH4, AlH3 lub uwodornieniu katalitycznemu z zastosowaniem niklu, kobaltu, palladu na węglu, rutenu lub rodu otrzymując związek o wzorze 13, w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra i symbol- mają wyżej podane znaczenia, który, w przypadku gdy podstawnik Ra jest inny niż atom wodoru, odbezpiecza się w wodnym środowisku kwasu octowego, lub za pomocą wodoru w obecności palladu na węglu z katalityczną ilością kwasu chlorowodorowego, w obecności mrówczanu amonu lub w obecności katalitycznej ilości palladu na węglu w rozpuszczalniku, takim jak etanol otrzymując związek o wzorze 14,PL 202 198 B1 w którym A, X, Y, Z, R1, R2, R3 i symbol- mają wyżej podane znaczenia, który poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub z ortomrówczanem metylu, otrzymując związek o wzorze 15, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, lub wzorze 17, który można poddać, w obecności trietyloaminy, działaniu związku o wzorze 18, 5 w którym R5a oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową lub grupę benzylową a J oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca lub grupa tosylowa, otrzymując związek o wzorze 19, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1,PL 202 198 B1 lub wzorze 21, w którym R5a ma wyżej podane znaczenie, które to związki o wzorze 2 i 3 stanowią całość związków o wzorze 1 i można je oczyszczać konwencjonalnymi metodami rozdzielania, przekształcać, gdy jest to pożądane, w fumarany lub semifumarany, i rozdzielać, tam gdzie jest to wymagane, na ich izomery konwencjonalnymi metodami rozdzielania.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako surowiec wyjściowy stosuje się związek który kondensuje się z chiralnym związkiem aminowym o wzorze 23, w którym Rb i Rc, które są różne, oznaczają grupę C1-6-alkilową lub fenylową, otrzymując związek o wzorze 24,PL 202 198 B1 je się działaniu N-1-izocyjanocykloheksenu i kwasu benzoesowego, otrzymując związek o wzorze 25, który to związek o wzorze 25 poddaje się chromatografii na krzemionce, otrzymując diastereoizomery o wzorach 26 i 27,PL 202 198 B1 w których A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc i symbol- mają wyżej podane znaczenia, który to związek o wzorze 26 poddaje się działaniu silnego kwasu, takiego jak stężony kwas chlorowodorowy otrzymując związek o wzorze 28, w którym A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc i symbol- mają wyżej podane znaczenia,- który poddaje się uwodornieniu katalitycznemu, otrzymują c związek o wzorze 29, który to związek o wzorze 29 poddaje się chromatografii na krzemionce, otrzymując diastereoizomery o wzorach 30 i 31,PL 202 198 B1 w którym A, X, Y, R1, R2, R3, R4, Rb, Rc i symbol- mają wyżej podane znaczenia, który to związek o wzorze 30 poddaje się najpierw działaniu środka redukującego, takiego jak BH3 a następnie hydrogenolizie, otrzymując związek o wzorze 32, który poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub z ortomrówczanem metylu, otrzymując związek o wzorze 33, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru;ewentualnie, stosując tę samą kolejność reakcji, otrzymuje się:związek o wzorze 34, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z diastereoizomeru o wzorze 31, związek o wzorze 35, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z diastereoizomeru o wzorze 27, związek o wzorze 36, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z diastereoizomeru o wzorze 27,PL 202 198 B1- lub który to zwią zek o wzorze 28 poddaje się najpierw dział aniu ś rodka redukują cego, takiego jak BH3 a następnie hydrogenolizie, otrzymując związek o wzorze 37, który poddaje się reakcji z octanem formamidyny lub z ortomrówczanem metylu otrzymując związek o wzorze 38, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, ewentualnie, stosując tę samą kolejność reakcji, otrzymuje się związek o wzorze 39, stanowiący szczególny przypadek związków o wzorze 1, gdzie B' oznacza wzór 2, w którym R5 jest atomem wodoru, otrzymany wychodząc z odpowiedniego związku o wzorze 28, które to związki o wzorach 33, 34, 35, 36, 38 i 39 można oczyszczać konwencjonalnymi metodami rozdzielania i przekształcać, gdy jest to pożądane, w ich fumarany lub semifumarany.
- 24. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1 jak okreś lono w zastrz. 1 lub jego fumarany lub semifumarany w po łączeniu z jednym lub więcej rozczynnikami dopuszczalnymi farmaceutycznie.
- 25. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 24 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia depresji, otyłości, napadów paniki, lęku, zaburzeń o charakterze natręctwa myślowego i czynności przymusowych, zaburzeń pojmowania, fobii, zaburzeń pobudliwości związanych z nadużywaniem leków i wycofywaniem się z tego, zaburzeń czynności seksualnych i choroby Parkinsona.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9815999A FR2787451B1 (fr) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Nouveaux composes imidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL337196A1 PL337196A1 (en) | 2000-06-19 |
PL202198B1 true PL202198B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=9534132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL337196A PL202198B1 (pl) | 1998-12-18 | 1999-12-15 | Związek imidazolinowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6127396A (pl) |
EP (1) | EP1010693B1 (pl) |
JP (1) | JP3526800B2 (pl) |
KR (1) | KR100492160B1 (pl) |
CN (1) | CN1183907C (pl) |
AT (1) | ATE250586T1 (pl) |
AU (1) | AU767856B2 (pl) |
BR (1) | BR9907497A (pl) |
CA (1) | CA2292927C (pl) |
DE (1) | DE69911557T2 (pl) |
DK (1) | DK1010693T3 (pl) |
EA (1) | EA004536B1 (pl) |
ES (1) | ES2209362T3 (pl) |
FR (1) | FR2787451B1 (pl) |
HK (1) | HK1027573A1 (pl) |
HU (1) | HUP9904628A3 (pl) |
NO (1) | NO314544B1 (pl) |
NZ (1) | NZ501785A (pl) |
PL (1) | PL202198B1 (pl) |
PT (1) | PT1010693E (pl) |
SI (1) | SI1010693T1 (pl) |
ZA (1) | ZA997734B (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA981080B (en) | 1997-02-11 | 1998-08-12 | Warner Lambert Co | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase |
US6559157B2 (en) | 1997-10-02 | 2003-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene compounds |
NZ501822A (en) * | 1997-10-02 | 2001-12-21 | Yukijirushi Nyugyo Kabushiki K | Therapeutic agents for male and female sex hormone dependent diseases |
AU2001296542B2 (en) * | 2000-10-02 | 2007-10-25 | Emory University | Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
BRPI0519013A2 (pt) * | 2004-12-13 | 2009-11-03 | Lilly Co Eli | composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
MX2009013745A (es) * | 2007-07-03 | 2010-01-26 | Hoffmann La Roche | 4-imidazolinas y su uso como antidepresivos. |
WO2009089285A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Emory University | Branched diepoxide compounds for the treatment of inflammatory disorders |
US20100298305A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-11-25 | The United States Government, As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Tizanidine for the treatment of post-traumatic stress disorder and nightmares |
US8771391B2 (en) | 2011-02-22 | 2014-07-08 | Baker Hughes Incorporated | Methods of forming polycrystalline compacts |
JP6692162B2 (ja) * | 2014-01-17 | 2020-05-13 | キッセイ薬品工業株式会社 | α−置換グリシンアミド誘導体 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE23337T1 (de) * | 1982-12-23 | 1986-11-15 | Ici America Inc | Chromanverbindungen. |
US4540705A (en) * | 1983-03-14 | 1985-09-10 | Sterling Drug Inc. | Antidepressant imidazolines and related compounds |
FR2542738A1 (fr) * | 1983-03-18 | 1984-09-21 | Synthelabo | Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
DE3583900D1 (de) * | 1984-06-06 | 1991-10-02 | Abbott Lab | Adrenergische verbindungen. |
JPH01242571A (ja) * | 1988-03-22 | 1989-09-27 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | イミダゾール誘導体の製造方法 |
US5151526A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic |
KR920008026A (ko) * | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
AU5118493A (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-26 | Tokyo Tanabe Company Limited | Aromatase inhibitor |
DE19605400A1 (de) * | 1996-02-14 | 1997-08-21 | Bayer Ag | Salze von Imidazolin-Derivaten |
FR2756560A1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-06-05 | Adir | Nouveaux derives de l'imidazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1998
- 1998-12-18 FR FR9815999A patent/FR2787451B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-14 NZ NZ501785A patent/NZ501785A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-15 PL PL337196A patent/PL202198B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 HU HU9904628A patent/HUP9904628A3/hu unknown
- 1999-12-17 US US09/466,716 patent/US6127396A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 ES ES99403190T patent/ES2209362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 BR BR9907497-4A patent/BR9907497A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 AU AU65290/99A patent/AU767856B2/en not_active Ceased
- 1999-12-17 CA CA002292927A patent/CA2292927C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 NO NO19996284A patent/NO314544B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 EP EP99403190A patent/EP1010693B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 ZA ZA9907734A patent/ZA997734B/xx unknown
- 1999-12-17 AT AT99403190T patent/ATE250586T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 DK DK99403190T patent/DK1010693T3/da active
- 1999-12-17 EA EA199901050A patent/EA004536B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 DE DE69911557T patent/DE69911557T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 JP JP35859299A patent/JP3526800B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 CN CNB991261798A patent/CN1183907C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 SI SI9930414T patent/SI1010693T1/xx unknown
- 1999-12-17 PT PT99403190T patent/PT1010693E/pt unknown
- 1999-12-18 KR KR10-1999-0058936A patent/KR100492160B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-24 HK HK00106742A patent/HK1027573A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0247725B1 (en) | Calcium independent camp phosphodiestrerase inhibitor antidepressant | |
CA1259995A (en) | Adrenergic amidines | |
HU195189B (en) | Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them | |
HU212729B (en) | Process for producing 3,3-diphenyl propyl amino derivate and pharmaceutical compositions containing such | |
NZ207184A (en) | Naphthyl and indenyl derivatives of imidazole and pyrimidine:pharmaceutical compositions | |
PL202198B1 (pl) | Związek imidazolinowy, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
US4738979A (en) | α2 -blocking derivatives of imidazole | |
BRPI1008294B1 (pt) | Método para preparar hidrocloreto de cinacalcet e intermediário de cinacalcet | |
FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
US5173502A (en) | Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists | |
NZ519919A (en) | Imidazole substituted by an indene, indane or benzofuran derivative useful as alpha2 receptor agonist | |
MXPA99011732A (en) | Imidazoline compounds | |
WO2006062890A1 (en) | Method of making imidazole-2-thiones | |
US5405872A (en) | Anti-hypertensive tetralins | |
US6172097B1 (en) | Spiro imidazoline compounds | |
US8183414B2 (en) | N-(1-phenyl-2-arylethyl)-4,5-dihydro-2H-pyrrol-5-amine compounds as subtype selective modulators of ALPHA2B or ALPHA2B and ALPHA2C adrenoceptors | |
Nezhat | Synthesis of Papaverine Analogues | |
MXPA99011774A (en) | New compounds of spyroimidazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101215 |