MXPA99011732A

MXPA99011732A - Nuevos compuestos de imidazolina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen

Info

Publication number: MXPA99011732A
Application number: MXPA/A/1999/011732A
Authority: MX
Inventors: Cordi Alex; Millan Mark; Tancredi Adriannewman; Gobert Alain; Lacoste Jeanmichel
Original assignee: Adir Et Compagnie
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La presente invención se relaciona a compuestos de fórmula (I):(Ver Fórmula) en donde:(Ver Fórmula) - A representa un anillo de benceno opcionalmente substituido, - B representa un anillo de imidazolina de fórmula (Ia) o (Ib):(Ver Fórmula) - X representa un grupo un grupo CR6, CR6R7, NR8 SO o S02, o unátomo de oxigeno, nitrógeno o azufre, - Y representa un enlace simple o un grupo CH o CH2, - Z representa unátomo de carbono o un grupo CR4, - R1, R2 y R3 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo, siendo posible para los grupos (R2 y R4 o (R1 y R4 formar un grupo ciclopropano, - R5 representa unátomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo bencilo. Medicamentos

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE IMIDAZOLINA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de imidazolina, a un proceso para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, y también a su uso como antagonistas a2-adrenérgicos y bloqueadores de la reabsorción de monoamina (serotonina y/o noradrenalina) . El sistema nervioso adrenérgico desempeña un papel importante en un número de niveles, por ejemplo a nivel arterial, venoso, cardiaco y renal, y al nivel de los sistemas nerviosos autonómicos central y periférico. Los compuestos capaces de interactuar con los receptores adrenérgicos pueden asi inducir un gran número de respuestas fisiológicas, tales como vasoconstricción, vasodilatación, un incremento o disminución en el ritmo cardiaco, variación en la fuerza de contracción del músculo cardiaco, y variación en actividades metabólicas. Diversos compuestos adrenérgicos han sido usados en el pasado para modificar estas y otras respuestas fisiológicas. Además del hecho de que los compuestos descritps en la presente invención son nuevos, tienen un perfil antagonista 2-adrenérgico y de bloqueo de la reabsorción de monoamina, volviéndolos útiles en el tratamiento de la depresión (Drug News & Perspective, _4_ (4), 191). El principal problema planteado por los antidepresivos en que toma un tiempo prolongado para que lleguen a ser efectivos, asociado con su manera particular de acción. Los estudios han demostrado que la asociación de un antagonista a2-adrenérgico con un inhibidor de la reabsorción de monoamina hizo posible reducir ese periodo de tiempo (Commun. Psychopharmacol. 4_, páginas 95-100, 1980) . La combinación de estos dos efectos en un solo compuesto podria dar lugar a una nueva generación de antidepresivos mucho más efectivos. Entre estos compuestos, el napamezol (US 5 017 584) está descrito como el que tiene ambas, una actividad antagonista a2-adrenérgica y una actividad de bloqueo de reabsorción de monoamina. Los compuestos de la presente invención, que tienen estructuras nuevas, tienen un perfil antagonista a2-adrenérgico selectivo, y una capacidad de inhibir la reabsorción de monoamina que es sorprendentemente superior al napamezol. Más específicamente, la presente invención se relaciona a compuestos de fórmula (I) : donde : A representa un anillo de benceno no substituido, o substituido por desde 1 a 4 grupos idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, polihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, sulfonilalquilo, sulfinilalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, formilo, carbamoilo, carboxamida, fenilo, bencilo, y átomos de halógeno, B representa un anillo de imidazolina representado en la fórmµla (la) o (Ib) : (la) (Ib). 4 X representa: - un grupo CR6 o CR6R7 (en donde Re y R7 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), - un átomo de nitrógeno o un grupo NR8 (en donde R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo bencilo), - un átomo de oxigeno, - un átomo de azufre o un grupo SO o S02, 4 Y representa un grupo CH o CH2, o un enlace simple (y, en este caso, el anillo que contiene X, Y y Z está representado por la fórmula (le) : Z representa un átomo de carbono o un grupo CR , , en donde .R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R1, R2 y R3, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, siendo posible para los grupos (R2 y R4 ) o (R1 y R4 ) formar un grupo ciclopropano, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo bencilo, el símbolo significa que los enlaces pueden ser sencillos o dobles, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos, en donde alquilo se entiende que significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 a 6 átomos de carbono, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionados, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónicp, ácido succinico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionadas, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc..

Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde R5 representa un átomo de hidrógeno . Los anillos B preferidos son aquellos representados por la fórmula (la) . Ventajosamente, la invención se relaciona a compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2, cada uno simultáneamente representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Z representa un átomo de carbono o un grupo CH o C-CH3, o (R1 y R ) o (R2 y R4 ) representan un grupo ciclopropano, Los sistemas de anillos preferidos son el 3, 4-dihidronaftaleno , el 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-naftaleno, indano, indeno o benzofurano. Más específicamente, la invención se relaciona a compuestos de 3 , 4-dihidronaftaleno, 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidronaftaleno , indano, indeno o benzofurano no substituidos o substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos metilo, metoxi y CF3. Aun más preferiblemente, la invención se relaciona a compuestos de fórmula (I) que son: - 4- (3, 4-dihidro-2-naftilmetil) -4, 5-dihidro-lH-irt?idazol - 4- [ (8-cloro-3, 4-dihidro-2-naft il ) metil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol 4- (benzo [b] furan-2 -ilmetil) -4, 5-dihidro-lH- imidazol 4-{espiro [ciclopropan-2 : 2' - ( 1 ' , 2' , 3' , 4' -tetrahidronaft] -1-il } -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 1), 4-{espiro[ciclopropan-2:2'- ( 1 ' ,2' , 3' , 4' -tetrahidronaft] -1-il } -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 2), 4-11,2,3, 4-tetrahidro-2-naftilmetil] -4, 5-dihidro-lH-iraidazol (isómero 1), 4- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftilmetil] -4, 5-dihidro- 1H-imidazol (isómero 2), 4- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftilmetil] -4, 5-dihidro-1H-imidazol (isómero 3), 4- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-2 -naftilmetil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 4), 4- (1, 3-dihidro-lH-2-indenilmetil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol , 4-[ (5-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) metil ] -4,5-dihidro-lH-imidazol 4- [ (5, 6-difluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) metil ] -4, 5-dihidro-lH-imidazol 4- [ (7-fluoro- 3, 4-dihidro-2-naftil ) metil ] -4, 5-dihidro-IH-imidazol 4- [ ( 8 -metoxi- 3, 4-dihidro-2-naftil ) metil ] -4, 5-dihidro-lH-imidazol 4- [ (3, 4-dihidro-4, 4 -dimeti 1-2 -naftil) etil] -4, 5- dihidro-1H-imida zol - 4-[(8-cloro-2-naftil)metil]-4, 5 -dihidro- 1H- imidazol - 4- { espiro [ciclopropan-2' : 2"- ( 5" , 6"-difluoro-indan] - 1' -il}-4, 5-dihidro-lH-imidazol (diastereoisómero 1) - 4- {espiro [ciclopropan-2' :2"- (5", 6 "-difluoro-indan] - 1' -il } -4, 5-dihidro-lH-imidazol (diastereoisómero 2) . Los tautómeros, enantiómeros y diastereómeros, y sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención. La presente invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, R3, y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta ya sea a las condiciones de una reacción de Strecker (KCN, NH4C1), o a la acción de una amina RaNH2 (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector impedido que permite una mejor separación, cuando es aplicable, de los diastereoisómeros formados) y de cianuro de trimetilsililo, para proporcionar un compuesto de fórmula ( III ) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, R3, Ra y el símbolo son co o se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (III), cuando Ra representa un átomo de hidrógeno, puede alternativamente ser obtenido partiendo de un compuesto de fórmula (IV) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a un agente de halogenación para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, y el símbolo son como se definió anteriormente, y Hal representa un átomo de halógeno, con el cual se condensa un compuesto de fórmula (VI) : en donde R es como se definió anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2 , R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a hidrólisis acida para proporcionar un compuesto de fórmula (Ill/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (III) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (III) se sujeta a la acción de un agente reductor tal como LiAlH4, A1H3 o una hidrogenación catalítica, por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula (VIII) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2 , R3, Ra y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual, en el caso en donde Ra es diferente de un átomo de hidrógeno, es desprotegido en un medio ácido o reductor, por ejemplo, para proporcionar un compuesto de fórmula ( IX) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se hace reaccionar con acetato de formamidina u ortoformato de metilo para dar un compuesto de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde A, X, Y, Z, R1 , R2 , R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, y B' representa un anillo de imidazolina no substituido, representado en la fórmula (Ia/a) o (Ib/a) : (Iaa) (Ib/a), el cual puede ser sujetado, en presencia de un sistema básico, a la acción de un compuesto de fórmula (X) : R- (X) en donde R a representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, o un grupo bencilo, y J representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para obtener un compuesto de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, y B" representa un anillo de imidazolina substituido representado en la fórmula (Ia/b) o (Ib/b) : (Ia/b) (Ib/b), en donde R a es como se definió anteriormente, los compuestos (I/a) y (I/b) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y pueden ser purificados de acuerdo a técnicas de separación convencionales, son convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y son separados, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo a técnicas de separación convencionales . La presente invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I/a), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II') : en donde A, X, Y, R1, R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se condensa con un compuesto de amina quiral de fórmula (XI ) : en donde Rb y Rc los cuales son diferentes, representan un grupo alquilo o arilo, para obtener un compuesto de fórmula (XII) : en donde A, X, Y, R1 , R2, R3, Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a la acción de N-1-isociano-ciclohexeno y ácido benzoico para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) : en donde A, X, Y, R1, R2 , R3, Rb, Rc el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XIII) se somete a cromatografía sobre silice para proporcionar los diastereoisómeros de fórmulas (XIIIa) y (XIIIb): (xpiJ, (Xfflb), en donde A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XIIIa) se sujeta a la acción de H30+ para obtener un compuesto de fórmula (XIVa) : en donde A, X, Y, R1 , R2 , R3, Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a hidrogenación catalítica para proporcionar un compuesto de fórmula (XVa) : en donde A, X, Y, R1, R2 , R3, R4 , Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XVa) se somete a cromatografía sobre silice para proporcionar los diastereoisómeros de fórmulas (XV3' ) y (XVa"): (xvJ), (XV"), en donde A, X, Y, R1, R2, R3, R , Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XVa' ) se sujeta, en sucesión, a la acción de un agente reductor tal como BH3 y luego a hidrogenólisis, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIa' ) : en donde A, X, Y, R1, R2 , R3, R4 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se hace reaccionar con acetato de formamidina u ortoformato de metilo para obtener un compuesto de fórmula (XVIIa'), un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a) : (XVII? en donde A, X, Y, R1, R2 , R3, R4 y el símbolo son como se definió anteriormente, siendo posible, usando la misma secuencia de reacción, obtener : >- un compuesto de fórmula (XVIIa"), un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del diastereoisómero (XVa") : (XVII"), en donde A, X, Y, R] R' R R y el símbolo son como se definió anteriormente, >• un compuesto de fórmula (XVIIb'), un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del diastereoisómero (XIIIb) : en donde A, X, Y, R1 , R2 , R3, R4 y el símbolo son como se definió anteriormente, - un compuesto de fórmula (XVIIb"), un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del diastereoisómero (XIIIb) : en donde A, X, Y, R1, R2, R3, R4 y el símbolo son como se definió anteriormente, o el compuesto de fórmula (XIVa) se sujeta, en sucesión, a la acción de un agente reductor tal como BH3 y luego a hidrogenólisis para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIIIa) : en donde A, X, Y, R1 , R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se hace reaccionar con acetato de formamidina u ortoformato de metilo para obtener un compuesto de fórmula (XIXa) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I/a) : en donde A, X, Y, R1, R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, siendo posible, usando la misma secuencia de reacción, obtener un compuesto de fórmula (XIXa), un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del correspondiente compuesto (XIV ) : en donde A, X, Y, R1, R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, los compuestos de fórmulas (XVIIa'), (XVIIa"), (XVIIb'), (XVI Ib"), (XIXa) y (XIXb) pueden ser purificados de acuerdo a una técnica de separación convencional, y convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmulas (II) y (II') se obtienen, por ejemplo: F partiendo de un compuesto de fórmula (XX) : en donde A, X, Y, R1 y el símbolo son como se definió anteriormente, - el cual se sujeta a una reacción de Wi 11 ig-Horner , seguida opcionalmente por una reducción para proporcionar un compuesto de fórmula (XXI) : en donde A, X, Y, R1, R2 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a una reducción para obtener un compuesto de fórmula (XXII), un caso particular de los compuestos de fórmula (II) : en donde A, X, R1 R y el símbolo son como se definió anteriormente, - o que se sujeta a una reacción de Wittig, seguida opcionalmente por una reducción, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIII), un caso particular de los compuestos de fórmula (II) : (XXIII), en donde A, X, Y, Z, R1, R2 y el símbolo son como se definió anteriormente, y R' 3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, F o partiendo de un compuesto de fórmula (XXIV) : en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual es ciclizado (después de conversión al cloruro de ácido correspondiente) en presencia de A1C13, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV) : en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente, con el cual se condensa, en un medio básico, clorofosfato de dietilo para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI) : en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente, con el cual se condensa el compuesto de fórmula (XXVII) : (XXVII) para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVIll) : (XXVIll), en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente , el cual se sujeta a la acción de un sistema reductor, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIX) : en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente , el cual puede ser hidrolizado bajo las condiciones de la reacción, o aislado e hidrolizado en una etapa subsecuente para dar un compuesto de fórmula (XXX) : en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente, - o el compuesto de fórmula (XXV) se sujeta a la acción de 2- [ (dietoxifosforil ) oxi] acrilato de etilo en un medio básico, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXI) : en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se coloca en presencia de un agente reductor tal como NaBH3CN y un ácido de Lewis tal como ioduro de zinc, para obtener un compuesto de fórmula (XXXII) : (XXXII), en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a la acción de un agente reductor tal como LiAlH4 para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVIll), el cual se oxida para obtener un compuesto de fórmula (XXXIII), un caso particular de los compuestos de fórmula ( II ) : (xxxpi), en donde A, X, Y y el símbolo son como se definió anteriormente . Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los comprenden han probado ser útiles en el tratamiento de la depresión. De hecho, los compuestos de la presente invención son antagonistas a2-adrenérgicos específicos, y también _ actúan como inhibidores poderosos de la reabsorción de serotonina y noradrenalina . Como tales, pueden ser usados terapéuticamente en el tratamiento de la depresión, obesidad, ataques de pánico, ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivo, trastornos cognitivos, fobias, trastornos impulsivos asociados con el abuso de drogas y el retiro de las mismas, disfunciones sexuales y enfermedad de Parkinson.

La presente invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) individualmente, o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para su administración oral, parenteral, nasal, per- o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, paquetes, cápsulas de gelatina, glosettes, pastillas con forma de rombo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampolletas ingeribles o inyectables. La dosificación usada varia de acuerdo al sexo, edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, y cualquier tratamiento asociado, y está en el intervalo desde 1 mg a 1000 mg por 24 horas, en 1 o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. La nomenclatura adoptada para los siguientes Ejemplos es la substitución en la posición 4 del anillo de imidazol, pero los Ejemplos también incluyen los tautómeros substituidos en la posición 5. Por via de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 (fumarato de 4- (3, -dihidro-2-naftilmetil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol ) también puede ser escrito como fumarato de 5- (3, 4-dihidro-2 -naftilmetil) -4 , 5-dihidro-lH- imidazol .

EJEMPLO 1: fumarato de 4- (3 , 4-dihidro-2-naftilmetil) - 4 , 5-dihidro-lH-imidazol) Etapa 1 : 2- ( 3 , 4-dihidronaft-2-il ) acetato de etilo Una solución de 56 g (0.25 moles) de fosfonoacetato de trietilo en 70 ml de tetrahidrofurano (THF) se agregó gota a gota a una suspensión, mantenida a 0° C, de 6 g (0.25 moles) de NaH en 600 ml de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó luego a 10° C por 30 minutos, se enfrió a 0° C, y luego se trató, gota a gota, con una solución de 36.52 g (0.25 moles) de ß-tetralona en 50 ml de THF anhidro. Después de agitar por 3 horas a 20° C, la mezcla se hidrolizó, a 0° C, con 200 ml de agua. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con diclorometano (CH2C12) (3 x 200 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl saturado, se secaron y se concentraron para proporcionar un residuo café aceitoso. La destilación bajo un vacio parcial permitió que se obtuviera el compuesto del titulo en la forma de un liquido incoloro . Punto de ebullición (4.08 x 10"5 kg/cm2, 0.03 mmHg) : 88-91° C Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 77.75 7.46 Encontrado: 77.59 7.57 Etapa 2: 2- (3, 4-Dihidronaft-2-il) acetaldehido una solución, enfriada a -60° C, de 18.60 g (0.086 moles) el éster obtenido en la Etapa 1 en 360 ml de CH2C12 se trató, gota a gota, con una solución molar de hidruro de diisobutilaluminio en CH2C12 (170 ml ) . Después de agitar por 2 horas a -60° C, la mezcla se hidrolizó, a esa temperatura, por adición sucesiva de NH4C1 al 10 % (35 ml ) y HCl 1 N (42 ml) . La temperatura de la mezcla se incrementó a 20° C durante un periodo de 1 hora, y el precipitado formado se separó luego por succión, y se lavó con CH2C12. El filtrado se lavó con agua, y luego con solución de NaCl saturada, se secó y evaporó. El residuo aceitoso obtenido se sometió a cromatografía sobre silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/EtOAc = 95/5. El compuesto esperado se aisló en la forma de un aceite incoloro, y se usó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 3 : 2-Amino-3- (3, 4 -dihidro-naft-2-il ) propionitrilo A una solución de 3.44 g (20 mmoles) del aldehido obteaido en la Etapa 2 en 100 ml de CH2C12 se agregaron, en sucesión, a 20° C, 0.25 g de ZnCl2 y luego, lentamente, 2.18 g (22 mmoles) de cianuro de trimetilsililo . Después de agitar por 20 horas a 20° C, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo obtenido se trató con 200 ml de una solución de NH3 en CH30H (7 N) ; la mezcla se agitó por 4 horas en un recipiente tapado, y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en HCl 1 N, y la suspensión se lavó con 50 ml de Et20; la fase acuosa se volvió alcalina con NaOH 6 N, y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron y concentraron para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite, el cual se usó directamente para la siguiente reacción. Etapa 4 : 3- (3, 4-Dihidro-2-naftil) -propan-1 , 2 -diamina Una mezcla compuesta de 2.57 g (13 mmoles) del nitrilo obtenido en la Etapa 3, 120 ml de CH3OH, 2 g de niquel Raney y 50 ml de una solución de NH3 en CH3OH (7 N) se hidrogenó bajo una presión de 1.033 kg/cm2 (una atmósfera) por 16 horas. Después de filtración sobre Celita, la solución se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía sobre silice, eluyendo con una mezcla de CH2C12/CH30H/NH4C1 conc. = 90/10/1, para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 77.18 8.97 13.85 Encontrado: 76.80 8.42 13.26 Etapa 5: Fumarato de 4- ( 3, 4-dihidro-2-naftilmetil) -4 , 5- dihidro-lH-imidazol Una mezcla compuesta de 0.505 g (2.5 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 4, y 0.286 g (2.75 mmoles) de acetato de formamidina en 20 ml de EtOH se agitó " a 20° C por 16 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se solubilizó en 10 ml de CH2C12; la mezcla se trató con 5 ml de NaOH 2 N, y se extrajo con CH2C12 (3 x 20 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron; el aceite residual se disolvió en 10 ml de EtOH, y la mezcla se trató con una solución de 0.29 g (2.5 mmoles) de ácido fumárico en 5 ml de EtOH. El compuesto del titulo se aisló después de recristalización. Punto de fusión: 165.166° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 65.84 6.14 8.53 Encontrado : 66.01 6.13 8.41 Los Ejemplos 2 y 3 se obtuvieron después de resolver el compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 1, por medio de (+) -ácido dibenzoil-D-tartárico 0 (-) -ácido dibenzoil-L-tartárico por recristalización sucesiva de MeOH y luego neutralizando la sal con NaOH 1 N y extrayendo con CH2C12, y luego procediendo como en la Etapa 5 del Ejemplo 1.

EJEMPLO 2: Fumarato de (4R) -4- (3 , 4-dihidro-2- naftilmetil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol Etapa 1: (2R) -3- (3, 4 -dihidro-2 -naftil ) -propan-1, 2- diamina Etapa 2: Fumarato de ( 4R) -4- ( 3 , 4-dihidro-2- naftilmetil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 164-165° C Microanálisis Elemen'tal : C % H % N % Teórico : 65.84 6.14 8.53 Encontrado : 65.71 6.26 8.57 EJEMPLO 3: Fumarato de (4S) -4- (3 , 4-dihidro-2-naftil) 4 ,5-dihidro-lH-imidazol Etapa 1 : (2S) -3- (3, 4 -dihidro-2 -naftil ) -propan-1, 2- diamina Etapa 2: Fumarato de ( 4S) -4- ( 3, 4-dihidro-2- naftilmetil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 164-165° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 65.84 6.14 8.53 Encontrado 65.93 6.19 8.58 EJEMPLO 4: Fumarato de 4- [ (6-metil-3 , 4-dihidro-2- naftil) metil ] -4 , 5-dihidro-1H-imidazol Etapa 1: 2- ( 6-Metil-3, 4-dihidro-naft-2-il ) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej emplo 1. Punto de ebullición: (4.08 x 10"5 kg/cm2 (0.03 mmHg) : 99-102° C Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 78.23 7.88 Encontrado: 78.63 8.06 Etapa 2: 3- ( 6-Metil-3, 4 -dihidro-naft-2-il ) propan-1, 2- diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del E emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 77.73 9.32 12.95 Encontrado: 77.56 9.45 12.85 Etapa 3 : Fumarato de 4- [ ( 6-met il-3 , 4-dihidro-2- naftil)metil] -4, 5-dihidro- 1H-imidazol Punto de fusión: 177-178° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico 66.65 6.48 8.18 Encontrado 66.30 6.65 8.12 EJEMPLO 5: Fumarato de 4 - [ (7-metil-3 , 4-dihidro-2- naftil) metil ] - , 5 -dihidro-1H-imidazol Etapa 1: 2- ( 7-Metil-3 , 4-dihidro-naft-2-il ) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej emplo 1. Punto de ebullición: (4.08 x 10"5 kg/cm2 (0.03 mmHg) : 101-103° C Microanálisis Elemental: C % H % Teórico : 78.23 7.88 Encontrado : 78.09 7.80 Etapa 2: 3- (7 -Meti 1-3, 4 -dihidro-naft-2-il ) propan-1 , 2- diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 77.73 9.32 12.95 Encontrado: 78.06 9.23 12.44 Etapa 3: Fumarato de 4- [ ( 7-metil-3 , 4-dihidro-2- naftil ) metil ] -4, 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 137-139° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.65 6.48 8.18 Encontrado 66.27 6.40 8.23 EJEMPLO 6: Fumarato de 4- [ (7-metoxi-3 , -dihidro-2- naftil) etil ] -4 , 5 -dihidro-lH-imidazol Etapa 1 : 2- ( 7-Metoxi-3 , 4-dihidro-naft-2-il ) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % Teórico : 73.15 7.37 Encontrado 73.12 7.34 Etapa 2 : 3- (7-Metoxi-3, 4-dihidro-naft-2-il ) propan-1 , 2- diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 72.38 8.68 12.06 Encontrado: 72.74 8.68 11.79 Etapa 3: Fumarato de 4- [ ( 7-metoxi-3, 4-dihidro-2- naftil ) metil ] -4, 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 136-138° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 63.68 6.19 7.82 Encontrado : 63.43 6.40 7.65 EJEMPLO 7: Fumarato de 4- [ (7-fluoro-3 , 4-dihidro-2- naftil) metil ] -4 , 5 -dihidro- 1H-imidazol Etapa 1 : 2- (7-Fluoro-3, 4-dihidro-naft-2-il) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ejemplo 1. Punto de ebullición: (2.72 x 10"5 kg/cm2 (0.02 mmHg): 92-94° C Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 71.78 6.45 Encontrado: 72.07 6.63 Etapa 2: 3-(7-Fluoro-3, 4 -dihidro-naft-2-il ) propan-1, 2- diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 70.88 7.78 12.72 Encontrado: 70.97 7.59 12.56 Etapa 3 : Fumarato de 4- [ ( 7-fluoro-3, 4-dihidro-2- naftil) metil] -4, 5-dihidro- 1H- imidazol Punto de fusión: 155-157° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 62 . 42 5 . 53 8 . 0 9 Encontrado : 62 . 2 7 5 . 7 7 8 . 0 6 EJEMPLO 8: Fumarato de 4- [ (7-trifluorometil-3 , 4- dihidro-2-naftil) metil] -4 , 5 -dihidro-1H- imidazol Etapa 1 : 2- ( 7-Tri fluoroetil-3 , 4-dihidro-naft-2- il) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 63.38 5.32 Encontrado: 63.61 5.73 Etapa 2: 3- ( 7-Tri fluoroetil-3 , 4-dihidro-naft-2- il)propan-l, 2-diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ejemplo 1.

Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 62.21 6.34 10.36 Encontrado 62.28 6.18 10.34 Etapa 3: Fumarato de 4- [ (7-trifluorometil-3, 4-dihidro- 2-naftil) etil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 169-171° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 57.78 4.83 7.07 Encontrado 57.72 5.25 7.03 EJEMPLO 9: Fumarato de 4- [ (8-Fluoro-3 , -dihidro-2- naftil) metil ] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol Etapa 1 : 2- ( 8-Fluoro-3 , 4-dihidro-naft-2-il ) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 71.78 6.45 Encontrado: 71.67 6.73 Etapa 2: 3- ( 8 -Fluoro- 3 , 4 -dihidro-naft-2-il ) propan-1 , 2- diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 70.88 7.78 12.72 Encontrado: 71.05 7.86 12.48 Etapa 3: Fumarato de 4- [ ( 8-Fluoro-3 , 4-dihidro-2- naftil) metil] -4, 5-dihidro- lH-imidazol Punto de fusión: 183-185° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 62.42 5.53 8.09 Encontrado : 62.24 5.63 8.04 EJEMPLO 10: Fumarato de 4- [ (8-cloro-3 , 4-dihidro-2- naftil) metil] -4 , 5 -dihidro-1H-imidazol Etapa 1: 2- ( 8-cloro-3 , 4-dihidro-naft-2-il ) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej em lo 1. Punto de ebullición: (2.72 x 10"5 kg/cm2 (0.02 mmHg) : 112-114° C Etapa 2 : 3- (8-Cloro-3, 4-dihidro-naft-2-il)propan-l,2- diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Cl % Teórico: 65.95 7.24 11.83 14.97 Encontrado: 65.72 7.05 11.92 14.96 Etapa 3 : Fumarato de 4- [ ( 8-Cloro-3 , 4-dihidro-2- naftil) etil] -4, 5-dihidro-lH- imidazol Punto de fusión: 191-195° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Cl % Teórico : 59.59 5.28 7.72 9.77 Encontrado 59.55 5.36 7.66 9.89 EJEMPLO 11: Fumarato de 4- [ (8-metil-3 , 4-dihidro-2- naftil) metil] -4 , 5-dihidro-1H-imidazol Etapa 1: 2- ( 8-Met il-3 , 4-dihidro-naft-2-il ) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej emplo 1. Punto de ebullición: (2.72 x 10"5 kg/cm2 (0.02 mmHg) : 95-97° C Etapa 2: 3- (8 -Metil- 3, 4 -dihidro-naft-2-il ) propan-1, 2- diamina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ejemplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 77.73 9.32 12.95 Encontrado: 77.94 9.17 12.65 Etapa 3: Fumarato de 4- [ ( 8-metil-3 , 4-dihidro-2- naftil ) metil ] -4, 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 182-184° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 66.65 6.49 8.18 Encontrado : 66.08 6.44 7.98 EJEMPLO 12: Fumarato de 4- [ (8-metoxi-3 , 4-dihidro-2- naftil) metil ] -4 , 5-dihidro- 1H-imidazol Etapa 1 : 2- ( 8-Metoxi-3, 4-dihidro-naft-2-il) acetato de etilo El procedimiento es como en la Etapa 1 del Ej emplo 1.

Microanálisis Elemental C % H % Teórico : 73.15 7.37 Encontrado : 73.50 7.34 Etapa 2: 3- ( 8-Metoxi-3, 4-dihidro-naft-2-il) propan-1,2- dia ina El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ej emplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 72.38 8.68 12.06 Encontrado: 72.67 8.49 11.96 Etapa 3: Fumarato de 4- [ ( 8-metoxi-3, 4-dihidro-2- naftil) metil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 206-208° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 63.68 6.19 7.82 Encontrado : 63.00 6.26 7.43 EJEMPLO 13: 4- (2H-3-Cromenilmetil) -4 , 5-dihidro-lH- imidazol Etapa 1 : 3- (2H-3-Cromenil) -1, 2-propandiamina El procedimiento es como en las Etapas 1, 2, 3 y 4 del Ejemplo 1. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 70.56 7.90 13.72 Encontrado: 70.28 7.77 13.85 Etapa 2 : 4- ( 2H-3-Cromenilmet il) -4, 5-dihidro-lH-imidazol Punto de fusión: 148-150° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 61.81 5.49 8.48 Encontrado: 61.57 5.60 8.50 EJEMPLO 14: Fumarato de 4- (3 , -dihidro~2-naftilmetil) - 4-metil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol Etapa 1: 2-Amino-2-metil-3- (3, 4 -dihidro-naft-2-il ) - propionitrilo A una solución de 6.50 g (35 mmoles) de l-(3,4-dihidronaft-2-il) propan-2-ona en una mezcla de 41 ml de CH3OH y 20 ml de agua se agregaron, en sucesión, de una vez, 2.34 g (36 mmoles) de KCN y 1.93 g (36 mmoles) de NH4CI. Después de agitar por 72 horas a 20° C, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C12 (4 x 50 ml) . Los disolventes se evaporaron; el residuo se disolvió en Et20 y se extrajo de nuevo con HCl 1 N (3 x 40 ml ) . Las fases acuosas combinadas se volvieron alcalinas con NaOH 6 N y luego se extrajeron con CH2C12 (3 x 50 ml) . Después de secar y concentrar las fases orgánicas, el compuesto del titulo se obtuvo en la forma de un aceite amarillp, el cual se usó directamente para la siguiente reacción .

Etapa 2 : 3- (3, 4-Dihidro-naft-2-il) -2-metil-propan-l , 2- diamina Una solución de 5 g (23.6 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa previa en 20 ml de THF anhidro se agregó gota a gota a una suspensión de 1.90 g (50 mmoles) de LiAlH4 en 50 ml de THF anhidro, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10° C. Después de agitar por 1 hora a 20° C, la mezcla se enfrió a 0° C y se hidrolizó por la adición sucesiva de 11 ml de isopropanol y 11 ml de solución de NaCl saturada. El precipitado formado se filtró por succión, y se enjuagó con THF; el filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en HCl 1 N (50 ml) y luego se lavó con éter (10 ml) . La fase acuosa se volvió básica con NaOH 6 N y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml ) . Las fases orgánicas se secaron y concentraron, y el residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre silice, con una mezcla de CH2C12/CH30H/NH4C1 conc. = 90/10/1 como eluyente. El compuesto del titulo se aisló en la forma de un aceite.

Etapa 3: Fumarato de 4- (3, 4-dihidro-2-naftilmetil ) - 4-metil-4, 5-dihidro-lH-imidazol El procedimiento es como en la Etapa 5 del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa 2. Punto de fusión: 146-148° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.65 6.48 8.18 Encontrado : 66.24 6.50 8.14 EJEMPLO 15: Hemi- marato de 4- [ (3 , 4-dihidro-4 , 4- dimetil-2-naftil) metil] -4 , 5-dihidro- lH-imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 14, partiendo de ( 4, 4-dimetil-3, 4-dihidronaft-2-il) -acetaldehido . Punto de fusión: 178-179° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 71.86 7.36 9.21 Encontrado 71.93 7.40 9.13 EJEMPLO 16: Fumarato de 4- [ 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2- naftilmetil] -4 , 5-dihidro- lH-imidazol Etapa 1 : ( 1 , 2 , 3, 4-Tetrahidro-naft-2-il) acetato de etilo Una mezcla de 26 g (0.12 moles) del éster obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 y 2.50 g de 10 % de Pd/C en 250 ml de EtOH se hidrogenó bajo 1.019 kg/cm2 (1 bar) f a 20° C, toda la noche. Después de separar por filtración el catalizador y lavar con etanol, el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro. Punto de ebullición: (2.72 x 10"5 kg/cm2 (0.02 mmHg) : 90-94° C Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 77.03 8.31 Encontrado: 77.49 8.16 Etapa 2: (1,2,3, 4 -Tetrahidro-naft-2-il ) acetaldehido El procedimiento es como en la Etapa 2 del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa 1.

Microanálisis Elemental C % H % Teórico : 82.72 8.10 Encontrado : 82.89 7.98 Etapa 3: 3- (1, 2, 3, 4 -Tetrahidro -naft-2-il) propan-1 , 2- diamina El procedimiento es como en las . Etapas 3 y 4 del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa 2. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 76.42 9.87 13.71 Encontrado: 76.10 9.76 13.95 Etapa 4 : Fumarato de 4- [ 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-2- naftilmetil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol El procedimiento es como en la Etapa 5 del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa 3. Punto de fusión: 158-159° C Microanálisis Elementa 1: C % H % N % Teórico : 65.44 6.71 8.48 Encontrado : 65.66 6.82 8.52 EJEMPLO 17: Fumarato de 4- [1 , 2 , 3 , -tetrahidro-2- naftilmetil ] -4 , 5-dihidro-1H-imidazol (isómero 1) Etapa 1: 4- (1, 2, 3, 4 -Tetrahidro-2-naftilmetil ) -1-tritil- 4, 5-dihidro-lH-imidazol Se agregaron 1.25 ml (9 mmoles) de trietilamina y 2.36 g (8.50 mmoles) de cloruro de tritilo, en sucesión, a 20° C, a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 16 (Etapa 4) en la forma de la amina libre (1.80 g, 8.40 mmoles) en 50 ml de benceno, bajo nitrógeno. Después de agitar por 15 horas a 20° C, la mezcla se lavó con H20, y la fase orgánica se secó y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La cromatografía sobre una columna quiral, eluyendo con una solución de trietilamina en tolueno (0.5 %) permitió que se separaran los 4 isómeros en la forma de sólidos blancos.

Etapa 2 : Fumarato de 4- [ 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahidro-2- -naftilmetil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 1) Una solución de uno de los isómeros obtenidos en la Etapa 1 (550 mg, 1.2 mmoles) en una mezcla de AcOH/H20 = 90/1 se calentó a reflujo por 2 horas 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se concentró in vacuo; el residuo se disolvió en CH2C12 (10 ml ) y se trató ?on solución de NaOH 1 N. la fase orgánica se lavó con solución de NaCl saturada, se secó y se evaporó para proporcionar un residuo aceitoso, el cual se sometió a cromatografía sobre silice, eluyendo con una mezcla de CH2C12/CH30H/NH4C1 = 90/10. El aceite obtenido (170 mg, 0.8 mmoles) se disolvió en EtOH y se trató con 93 mg (0.8 mmoles) de ácido fumárico disueltos en 5 ml de EtOH. Después de concentración de la solución y recristalización de iPrOH, el compuesto del titulo se obtuvo en la forma de cristales prismáticos incoloros. Punto de fusión: 155-156° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 65.44 6.71 8.48 Encontrado 65.24 6.92 8.53 Los ejemplos 18 a 20 se obtuvieron procediendo como en la Etapa 2 del Ejemplo 17, partiendo de los otros isómeros: EJEMPLO 18: Fumarato de 4- [ 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-2- naftilmetil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 2) Punto de fusión: 155° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 65.44 6.71 8.48 Encontrado : 65.28 6.90 8.41 EJEMPLO 19: Fumarato de 4- [ 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2- naftilmetil ] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 3) Punto de fusión: 159° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 65.44 6.71 8.48 Encontrado 65.69 7.01 8.49 EJEMPLO 20: Fumarato de 4- [ 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2- naftilmetil ] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 4) Punto de fusión: 159° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 65.44 6.71 8.48 Encontrado : 64.92 7.01 8.48 EJEMPLO 21: Fumarato de 4- ( lH-inden-2-ilmetil) -4 , 5- dihj,.dro-lH-imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo de 2-indanona. Punto de fusión: 161-162° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 64.96 5.77 8.91 Encontrado : 65.34 5.76 8.82 EJEMPLO 22: Hemi-fumarato de 4- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2- ilmetil ) - , 5 -dihidro-1H-imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 16, partiendo de (lH-inden-2-il) acetato de etilo Punto de fusión: 208-210° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 69.75 7.04 10.85 Encontrado : 69.79 6.69 10.73 EJEMPLO 23: Fumarato de 4- (benzo [b] furan-2-ilmetil) - 4 , 5-dihidro-lH-imidazol Etapa 1: 2- (Bromometil ) benzo [b] furano Se agregaron 36.40 g (139 mmoles) de trifenilfosfina, de una vez y con agitación vigorosa, a una solución, enfriada a 0° C, de 10.40 g (70 mmoles) de 2-hidroximetilbenzo [b] furano y 46 g (139 mmoles) de CBr4 en 220 ml de éter. Después de agitar por 4 horas a 20° C, el precipitado formado se filtró por succión y se lavó con Et20; el filtrado se secó y se concentró, y el residuo se sometió luego a cromatografía sobre silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/CH2Cl2 = 80/20, para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 51.22 3.34 37.86 Encontrado: 50.98 3.25 38.02 Etapa 2 : 2-Amino-3-benzo [b] furan-2-ilpropanoni trilo Se agregaron 4.40 g (22 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 1, gota a gota y bajo nitrógeno, a una solución, enfriada a 0° C, que contenia 4 g (18 mmoles) de N- (difenilmetilen) aminoacetonitrilo y 0.53 g (1.6 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio en una mezcla de 55 ml de tolueno y 4.40 g de NaOH al 40 %. Después de agitar toda la noche a 20° C, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con CH2C12 (3 x 80 ml ) ; las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y luego con solución de NaCl saturada, y se concentraron in vacuo. El residuo se solubilizó en 10 ml de éter y, con agitación vigorosa, se trató con 100 ml de HCl 1 N. La mezcla se agitó por 12 horas a 20° C y luego se separó; la fase acuosa se volvió alcalina con NaOH 6 N y luego se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml), y las fases orgánicas se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron y se concentraron. El compuesto del titulo se obtuvo en la forma de un aceite café, el cual se usó para la siguiente reacción sin ser purificado de otra manera .

Etapa 3: 3-Benzo [b] furan-2-il-l , 2-propandiamina El procedimiento es como en la Etapa 2 del Ejemplo 14, partiendo del nitrilo obtenido en la Etapa 2. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 69.45 7.42 14.72 Encontrado: 69.61 7.43 14.34 Etapa 4 : Fumarato de 4- (benzo [b ] furan-2-ilmetil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol El procedimiento es como en la Etapa 5 del Ejemplo 1, partiendo de la diamina obtenida en la Etapa 3. Punto de fusión: 154-156° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 60.76 5.10 8.86 Encontrado : 60.54 5.19 8.82 Los Ejemplos 24 y 25 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 23: EJEMPLO 24: Hemi-fumarato de 4- [ (5-cloro-2 , 3-dihidro- lH-2-indenil) metil ] - , 5-dihidro-lH-imidazol Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 65.20 6.20 10.14 Encontrado: 64.82 6.20 9.90 EJEMPLO 25: Fumarato de 4- (2-naftilmetil ) -4 , 5-dihidro- IH-imidazol Punto de fusión: 149-150° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.25 5.56 8.58 Encontrado 65.97 5.65 8.44 EJEMPLO 26: Fumarato de 4 - [la, 2 , 3 , 7b-tetrahidro-lH- ciclopropa L lnaft-l -ilmetil ] -4 , 5 -dihidro- lH-imidazol Etapa 1 : 1- ( la, 2, 3, 7b-tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naft- 1-il) acetato de etilo Se agregaron 200 ml (20 mmoles) de una solución de dietilzinc en hexano (1 M) y una solución de 71 g (400 mmoles) de cloroiodometano en 125 ml de 1,2-dicloroetano, en sucesión y gota a gota, a una solución, enfriada a -25° C, de 7.20 g (33 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (Etapa 1) en 75 ml de 1, 2-dicloroetano . La temperatura de la mezcla se incrementó a 10° C, y se mantuvo la agitación a esa temperatura por 4 horas. Después de enfriar a 0° C, la mezcla se trató con 50 ml de NH4C1 saturada, y luego con 100 ml de agua, y se extrajo con Et20 (3 x 200 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de un aceite. Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 78.23 7.88 Encontrado: 78.53 7.64 Etapa 2 : 2- (la, 2, 3,7b-tetrahidro-lH-ciclopropa[a]naft- 1-il) acetaldehido El procedimiento es como en la Etapa 2 del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa 1. Microanálisis Elemental: C % H % Teórico: 83.83 7.58 Encontrado: 83.72 7.63 Etapa 3 : Fumarato de 4- [ la, 2 , 3 , 7b-tetrahidro-lH- ciclopropa [a] naft-l -ilmetil ] -4, 5-dihidro-lH- imidazol El procedimiento es como en las Etapas 1, 2 y 3 del Ejemplo 14, partiendo del aldehido obtenido en la Etapa 2. Después de la reacción con acetato de formamidina, el compuesto obtenido en el Ejemplo 26 está compuesto de una mezcla de diastereoisómeros (50/50), los cuales se separaron por cromatografía sobre silice, eluyendo con una mezcla de CH2C12/CH3.0H/NH4C1 = 95/5/05. Cada diastereoisómero aislado se convirtió a una sal de una manera convencional, usando ácido fumárico, y se recristalizó de una mezcla de acetona/iPrOH .

EJEMPLO 27: Fumarato de (4R) -4- [ ( laR, 7bR) -la, 2 , 3 , 7b- tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naft-l -ilmetil ] 4 , 5-d,ihidro-lH-imidazol Y Fumarato de (4S) -4- [ (laS , 7bS) -la, 2 , 3 , 7b- tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naft-1-ilmetil ] 4 , 5-dihidro-lH-i?rtidazol Punto de fusión : 192 ° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico: 66.65 6.48 8.18 Encontrado : 66.50 6.52 8.08 EJEMPLO 28: Fumarato de (4S) -4- [ ( laR, 7bR) -la, 2 , 3 , 7b- tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naft-1-ilmetil ] , 5-dihidro-lH-imidazol y Fumarato de (4R) -4- [ (laS , 7bS) -la , 2 , 3 , 7b- tetrahidro-lH-ciclopropa [a] naft-l -ilmetil ] , 5 -dihidro- lH-imidazol Punto de fusión: 204° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 70.61 6.96 9.47 Encontrado: 70.74 7.01 9.47 EJEMPLO 29: Fumarato de 4- {espiro [ciclopropan-2 : 2 ' - (1' ,2' ,3' ,4' -tetrahidronaft) ]-l-il}-4,5- dihidro-lH-imidazol (isómero 1) Etapa 1: (1-Oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil) fosfonato de dietilo Una solución de a-tetralona (10 g, 68 mmoles) en THF anhidro (120 ml) se agregó gota a gota a una solución de diisopropil amiduro de litio 1 M (75 mmoles, 75 ml ) agitada a -65° bajo nitrógeno. Después de agitar por 45 minutos, se agregó clorofosfato de dietilo (12.90 g, 75 mmoles) al enolato formado, y la temperatura de la mezcla se elevó progresivamente a 0° C duran,te un periodo de 50 minutos. Después de enfriar a -70° C, la mezcla se transfirió a una solución de diisopropil amiduro de litio 2 M (150 mmoles, 75 ml) . La solución obtenida se agitó por 2 horas a 10° C, y luego se trató con ácido acético (272 mmoles, 15.5 ml) en éter (250 ml ) . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El compuesto del titulo se obtuvo por purificación sobre una columna instantánea (eluyente: ciciohexano : EtOAc = 60/40) .

Etapa 2: 2' - ( Tetrahidropirán-2 -i loximetil ) -espiro[l'- 2] -ciclopropan-3, 4-dihidro-l-oxo-naftaleno Una solución del compuesto obtenido en la Etapa 1 (27 g, 95 mmoles) en tolueno (60 ml) se agregó a una suspensión de NaH (4.40 g, 109.2 mmoles) en tolueno (160 ml) a 20° C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se agregaron 30 g (190 mmoles) de 2-oxiranilmetoxi-tetrahidropirano . La reacción se calentó a reflujo por 4 dias, la mezcla se enfrió luego, se hidrolizó con agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con solución de NaCl, se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre una columna instantánea (eluyente: ciclohexano/EtOAc = 80/20), lo que permitió que se aislara el compuesto del titulo en la forma de un aceite rojo pálido. Microanálisis Elemental: C % H % Teórico : 75.50 7.74 Encontrado 75.43 7.82 Etapa 3: {Espiro [ ciclopropan-2 :2'-(l',2',3',4'- tetrahidronaft) ] -1-il } -metanol Se agregaron ioduro de zinc sólido (4.16 g, 13 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (4.10 g, 62.2 mmoles) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa 2 (2.50 g, 8.7 mmoles) en 1 , 2-dicloroetano (45 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80-85° C por 3 horas, y luego se enfrió y se vertió sobre solución saturada de NH4C1 enfriada en hielo que contenia 10 %, por volumen, de HCl 5 N (180 ml) . La mezcla se extrajo 3 veces con AcOEt, y las fases orgánicas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El alcohol del titulo se purificó por cromatografía sobre una columna instantánea (eluyente: ciclohexano/EtOAc = 70/30) y se aisló en la forma de un aceite incoloro.

Etapa 4: {Espiro [ciclopropan-2 :2'-(l',2',3',4'- tetrahidronaft ) ] -1-il } -carboxaldehido Se agregaron 11.6 g (116.2 moles) de Cr03 a una solución de piridina (226.5 mmoles, 18.5 ml ) en CH2C12 (360 ml) a 0° C bajo nitrógeno. Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, se agregó el alcohol obtenido en la Etapa 3 (3.64 g, 19.4 mmoles), disueltos en CH2C12 (80 ml ) ; la mezcla se agitó por 2 horas adicionales a temperatura ambiente, y luego se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con éter, se lavó con NaOH 1 N, HCl 1 N y solución saturada de NaCl, luego se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el aldehido del titulo en la forma de un aceite.

Etapa 5: {Espiro[ciclopropan-2:2'-(l',2',3',4'- tetrahidronaft ) ] -1-il } -aminoacetonitrilo Se agregaron 760 mg (14.2 mmoles) de KCN y 920 mg (14.2 mmoles) de NH4C1, en" sucesión, a una solución, agitada vigorosamente bajo nitrógeno, que contenia 2.63 g (14.1 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 4, 430 ml de MeOH y 20 ml de agua. Después de agitar por 12 horas a 20° C, la solución se diluyó con CH2C12 y se extrajo 3 veces con CH2C12. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo obtenido se trató con 30 ml de solución de amoniaco metanólico 7 N, y se agitó en un sistema cerrado por 12 horas a 20° C. Después de la evaporación bajo presión reducida, el compuesto del titulo se obtuvo en la forma de un aceite café.

Etapa 6: 1- {Espiro [ciclopropan-2 :2'-(l',2',3',4'- tetrahidronaft) ]-l-il}-etan-l, 2 -diamina Una solución del compuesto obtenido en la Etapa 5 (2.90 g, 13.7 mmoles) en THF anhidro (60 ml ) se agregó gota a gota a una suspensión de LiAlH4 (570 mg, mmoles) en 60 ml de THF a -20° C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó por 2 horas a -10° C, y luego se hidrolizó por adiciones sucesivas de H20 (3.5 ml), NaOH al 35 % (7 ml ) y H20 (7.3 ml ) . La suspensión obtenida se filtró y el filtrado se evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía sobre una columna instantánea, y proporcionó una mezcla de 2 diastereoisómeros, los cuales se separaron por CLAP (Kromasil 100,5 C18 - 265 mm - CH30H/H20/CF3C00H : 350/650/5) .

Etapa 7 : Fumarato de 4- { espiro [ ciclopropan—2 : 2 ' - (l',2',3',4' -tetrahidronaft) ]-l-il}-4,5- dihidro-lH-imidazol (isómero 1) Una mezcla que contenia uno de los dos diastereoisómeros obtenidos en la Etapa 6 (170 mg, 0.8 mmoles) y acetato de formamidina (94 mg, 0.9 mmoles) en etanol (5 ml) se agitó a 20° C bajo nitrógeno por 12 horas. El disolvente se evaporó luego, y el residuo se disolvió en HCl 1 N. La fase acida se lavó con Et20, y se volvió básica con solución de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con CH2C12, y la fase orgánica se lavó, se secó sobre MgS0 y se evaporó. El residuo sólido obtenido se disolvió en acetona (10 ml) y se trató con una solución de ácido fumárico (81.5 mg, 0.7 mmoles) en isopropanol (4 ml) . Después de evaporación y recristalización de una mezcla de acetona/isopropanol, el compuesto del titulo se obtuvo en la forma de un polvo blanco.

Punto de fusión: 149° C EJEMPLO 30: Fumarato de 4- { espiro [ciclopropan-2 : 2 ' - (1' ,2' ,3' ,4' -tetrahidronaft) ]-l-il}-4,5- dihidro-lH-imidazol (isómero 2) El procedimiento es como en la Etapa 7 del Ejemplo 29, partiendo del otro diastereoisómero aislado en la Etapa 6 del Ejemplo 29. Punto de fusión: 164° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.65 6.48 8.18 Encontrado 66.59 6.65 8.22 EJEMPLO 31: Fumarato de 4- [ (8-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2-naftil) metil ] - , 5-dihidro-lH-imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 16, partiendo de 2- ( 8-cloro-3 , 4-dihidro-2-naftil ) acetato de etilo . Punto de fusión: 230-233° C Microanálisis Elemental C % H % N % Cl % Teórico: 59.26 5.80 7.68 9.72 Encontrado 59.44 5.95 7.64 9.93 EJEMPLO 32: Hemi-fumarato de 4- [ (5-fluoro-2 , 3-dihidro- lH-inden-2-il)metil] - , 5-dihidro- 1H- imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 23, partiendo de 2-hidroximetil-5-fluoroindano . Punto de fusión: 187-190° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 65.20 6.20 10.14 Encontrado 64.82 6.20 9.90 EJEMPLO 33: Hemi-fumarato de 4 - [ (4-fluoro-2 , 3-dihidro- lH-inden-2-il) metil] - , 5-dihidro-1H- imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 23, partiendo de 2-hidroximetil-4-fluoroindano . Punto de fusión: 212-215° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 65.20 6.20 10.14 Encontrado : 64.34 6.32 9.89 EJEMPLO 34: Hemi-fumarato de 4- [ (5 , 6-difluoro-2 , 3- dihidro-lH-inden-2-il) metil ] -4 , 5-dihidro- lH-imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 23, partiendo de 2-hidroximetil-5, 6-difluoroindano . Punto de fusión: 201-202° C Microanálisis Elemental : C % H % N % Teórico : 61.22 5.48 9.52 Encontrado : 61.04 5.54 9.47 EJEMPLO 35: Fumarato de 4- [ (5 , 6-dimetil-2 , 3-dihidro-lH- inden-2-il) metil ] -4 , 5 -dihidro-lH-imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 23, partiendo de 2-hidroximetil-5 , 6-dimetilindano . Punto de fusión: 198-200° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.26 7.02 8.13 Encontrado 66.37 7.07 8.09 EJEMPLO 36: Fumarato de 4- [ (5-fluoro-1-benzofuran-2- il) metil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol El procedimiento es como en el Ejemplo 23, partiendo de 2-hidroximetil-5-fluorobenzo [b] furano .

Punto de fusión: 148-151° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 57.49 4.52 8.38 Encontrado 57.51 4.68 8.27 EJEMPLO 37: 1.5 Fumarato de 4- (3 , 4-dihidro-2- naftilmetil) -l-metil- , 5-dihidro-lH- imidazol Se agregaron 0.205 ml (1.5 mmoles) de trietilamina y luego 0.165 ml (1.75 mmoles) de sulfato de dimetilo, en sucesión, a una solución de 320 mg (1.5 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (después de neutralización de la sal con NaOH 2 N) en 10 ml de CH2C12, enfriada a -60° C. La temperatura se incrementó luego a 20° C, y la mezcla se agitó a esa temperatura por 12 horas. La mezcla se lavó con NaOH 0.1 N (5 ml ) y luego con solución saturada de NaCl. Después de secar y evaporar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía sobre silice, eluyendo con una mezcla de CH2Cl2/CH3OH/NEt3 = 90/10/0.5. la fracción inicial se disolvió en 5 ml de EtOH, y se trató luego con una solución de 71 mg (0.61 mmoles) de ácido fumárico en 5 ml de EtOH. Después de la concentración, el compuesto del titulo se aisló por recristalización.

Punto de fusión: 190-192' Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 62 . 99 6 . 05 7 . 0 0 Encontrado : 63 . 22 6 . 1 0 6 . 97 EJEMPLO 38: Fumarato de 4- [ (7-fluoro-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-2-naftil) metil] -4 , 5 -dihidro-1H- imidazol (diastereoisómero 1) Etapa 1 : N- { 2- ( 1-Ciclohexen-l-ilamino ) -1- [ ( 7-fluoro- 3, 4 -dihidro-2 -naftil) metil] -2 -oxoetil } -N- [ (IR) -1-feniletil] benzamida Una solución de 15 g (78 mmoles) de 7-fluoro-3, 4-dihidro-2-naftalencarboxaldehido (obtenido de acuerdo al mismo procedimiento que en las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, partiendo de 7-fluoro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ona) y 9.45 g (78 mmoles) de (1R)-1-feniletilamina en 150 ml de metanol se agitó a 20° C bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 hora. Se agregaron entonces en sucesión 9.76 g (80 mmoles) de ácido benzoico y 8.56 g (80 mmoles) de 1-ciclohexenil-isonitrilo; la mezcla se agitó entonces a 20° C por 15 horas. Después de concentración in vacuo, el residuo se disolvió en EtOAc (300 ml) ; la solución se lavó con NaOH acuoso 0.1 N, luego con HCl acuoso 0.1 N, y finalmente con NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se concentró in vacuo; la cromatografía del residuo aceitoso, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/EtOAc = 80/20, permitió que se aislaran 2 diastereoisómeros (1 y 2) del compuesto del titulo en la forma de aceites . Rf (1) = 0.25 Rf (2) = 0.15 Etapa 2: N- { 2 -Amino- 1- [ (7-fluoro- 3, 4 -dihidro-2- naftil) metil] -2-oxoetil } -N- [ (IR) -1- feniletil] benzamida Una solución de 3.50 g (6.70 mmoles) del diastereoisómero 2 de la Etapa 1 en 50 ml de THF se trató con 1.20 ml de HCl concentrado. Después de agitar por 1 hora a 20° C, la mezcla se neutralizó agregando NaHC03 sólido, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre Si02, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/EtOAc = 40/60, permitió que se obtuviera el compuesto del titulo en la forma de una espuma. Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 76.00 6.15 6.33 Encontrado: 76.20 6.30 5.95 Etapa 3: __N- { 2 -Amino- 1- [ (7-fluoro-l,2,3, 4- tetrahidro-2- naftil) etil] -2 -oxoetil } -N- [ (IR) -1- feni letil] benzamida Una suspensión de 2.70 g (6.10 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 2 y 1 g de Pd(OH)2 en 120 ml de EtOH se hidrogenó bajo 1.033 kg/cm2 (una atmósfera) por 12 horas. Después de separar por filtración el catalizador, el disolvente se evaporó in vacuo. El residuo obtenido se sometió a cromatografía sobre Si02, eluyendo con una solución de ciclohexano/EtOAc = 40/60, para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de 2 diastereoisómeros . Diastereoisómero 1: Punto de fusión: 145-146° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 75.65 6.58 6.30 Encontrado 75.46 6.62 6.48 Etapa 4: N- { 2 -Amino- 1- [(7-fluoro-l,2,3, 4 -tetrahidro- 2- naftil) metil] -etil } -N-bencil-N- [ (IR) -1- feniletil] amina Se agregaron 7 ml (7 mmoles) de una solución molar de BH3/THF, gota a gota y con agitación vigorosa, a una solución, mantenida bajo nitrógeno, de 1.20 g (2.70 Bjmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 3 (diastereoisómero 1) en 30 ml de THF anhidro. La mezcla se calentó luego a 70° C por 1 hora, luego se enfrió, se trató con 8 ml de CH3OH y se agitó a 20° C por 1 hora, Después de concentrar in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía sobre silice, eluyendo con una solución de CH2C12/CH30H = 95/5, para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de un aceite.

Etapa 5: 3- ( 7- Fluoro- 1 , 2, 3, 4-tetrahidro-2- naftil) -1, 2-propandiamina Se agregaron 0.45 g de formato de amonio a una suspensión agitada vigorosamente de 0.35 g (0.84 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 4, y 0.25 g de Pd/C al 10 % en 25 ml de CH3OH. Después de agitar por 1 hora bajo reflujo, la mezcla se enfrió y se filtró; el catalizador de lavó con CH3OH y los filtrados combinados se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de un aceite, el cual se usó sin purificación en la siguiente reacción.

Etapa 6: Fumarato de 4- [ ( 7-fluoro-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-2- naftil) metil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol (diastereoisómero 1) El procedimiento es como en la Etapa 5 del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba. Punto de fusión: 74-175° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 62 . 0 6 6 . 0 8 8 . 04 Encontrado 62 . 2 5 6 . 3 9 8 . 0 8 EJEMPLO 39: Fumarato de 4- [ (7-fluoro-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-2-naftil) metil ] -4 , 5-dihidro-1H- imidazol (diastereoisómero 2) El procedimiento es como en el Ejemplo 38, tomando el diastereoisómero 2 obtenido en la Etapa 3. [Diastereoisómero 2: Espuma Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 75.65 6.58 6.30 Encontrado: 75.38 6.66 6.40] Punto de fusión: 170-172° C EJEMPLO 40: Fumarato de 4 - [ (7-fluoro-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-2 -naftil) metil] -4 , 5-dihidro-1H- xmxdazol (mezcla de diastereoisómeros 3 y 4) El procedimiento es como en el Ejemplo 38, tomando el diastereoisómero 1 obtenido en la Etapa 1. Punto de fusión: 170-171° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 62 . 0 6 6 . 0 8 8 . 04 Encontrado : 62 . 3 1 6 . 14 8 . 07 EJEMPLO 41: Fumarato de 4- [ (8-cloro-2-naftil) etil ] - 4 , 5-dihidro-lH-imidazol El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ejemplo 23, partiendo de 2-bromometil-8-cloronaftaleno. Punto de fusión: 172-175° C Microanálisis Elemental C % H % N % Cl % Teórico : 59.92 4.75 7.76 9.83 Encontrado 59.55 4.79 7.58 10.00 EJEMPLO 42: Fumarato de 4 - [ (7-fluoro-2-naftil) etil ] - 4 , 5-dihxdro-lH-imidazol El procedimiento es como en las Etapas 2, 3 y 4 del Ejemplo 23, partiendo de 2-bromómeti1-7-fluoron ftaleno . Punto de fusión: 157-160° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 62 . 7 9 4 . 98 8 . 1 4 Encontrado 62 . 4 1 5 . 0 8 8 . 1 1 EJEMPLO 43: Fumarato de 4 -metil-4- (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2-naftilmetil) -4 , 5-dihidro-lH-imxdazol (diastereoisómero 1) Etapa 1: 3- (3, 4-Dihidro-2 -naftil ) -2-meti1-2- [ (1- feniletil) amino] propanonitrilo Una solución de 9.50 g (51 mmoles) de (3,4-dihidronaft-2-il) propan-2-ona, 6.17 g (51 mmoles) de R-a-metil-bencilamina y 0.095 g (0,5 mmoles) de ácido p-toluensulfónico en 250 ml de tolueno se calentó a reflujo con destilación azeotrópica de la mezcla agua/tolueno por 8 horas. Después de enriar y evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en 450 ml de CH2C12; se agregaron 5.50 g (55 mmoles) de cianuro de tri etilsililo, en porciones, a la mezcla resultante, se enfrió a -35° C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar por 10 horas a -35° C, la mezcla se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo, en la forma de un aceite, el cual se usó sin purificación para la siguiente reacción.

Etapa 2: N- [ 2-Amino- 1- (3, 4-dihidro-2-naftilmetil ) -1-metiletil] -N- ( 1-feniletil ) amina Una solución de 16 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 en 200 ml de THF se agregó gota a gota a una suspensión, mantenida bajo nitrógeno, de 2.28 g (60 mmoles) de LiAlH4 en 200 ml de THF. La temperatura de la mezcla se incrementó luego a 20° C, y se mantuvo la agitación a esa temperatura por 3 horas. La mezcla se enfrió de nuevo a 0° C, y se hidrolizó por adiciones sucesivas de 20 ml de iPrOH y 25 ml de solución saturada de NaCl. El precipitado formado se filtró con succión, y se enjuagó con THF; el filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se sometió a cromatografía sobre silice, eluyendo con una mezcla de CH2C12/CH30H/NH4C1 = 97/3/0.3, para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de 2 diastereoisómeros: - diastereoisómero 1: aceite - Rf = 0.18 - diastereoisómero 2: aceite - Rf = 0.15 Etapa 3: N- [2-Amino- 1-meti1-1- (1,2,3, 4-tetrahidro-2- naftilmetil) etil] -N- (1-feniletil) amina Una suspensión de 0.52 g (1.62 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 2 (diastereoisómero 1) y de 0.1 g de Pd/Al203 en 60 ml de EtOH se hidrogenó a 20° C bajo 1.019 kg/cm2 (1 bar) por 16 horas. La mezcla se filtró luego y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de una espuma.

Etapa 4: 2 -Meti 1-3- (1,2,3, 4-tetrahidro-2 -naftil ) -1,2-propandiamina Una suspensión de 0.50 g (1.55 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa 3 y 0.14 g de Pd(OH)2 en una mezcla de 0.8 ml de ácido acético y 50 ml de EtOH se hidrogenó a 20° C bajo 1.019 kg/cm2 (1 bar) por 20 horas. Después de filtración de la mezcla y concentración in vacuo, el residuo se disolvió en NaOH acuoso 1 N (10 ml) y se extrajo con CH2C12 (3 x 10 ml) ; las fase orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de un aceite, el cual se usó en la siguiente reacción sin ser purificado de otra manera.

Etapa 5: Fumarato de 4-metil-4- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2-naftilmetil ) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (diastereoisómero 1) El procedimiento es como en la Etapa 5 del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa 4. Punto de fusión: 1118° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 66.26 7.02 8.13 Encontrado: 65.98 7.01 8.22 EJEMPLO 44: Fumarato de -metil-4- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2-naftilmetil) - , 5-dihidro-lH-xmidazol (diastereoisómero 2) El procedimiento es cmo en el Ejemplo 43 tomando, en la Etapa 3, el diastereoisómero 2 obtenido en la Etapa 2. Punto de fusión: 121° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 66 . 2 6 7 . 02 8 . 1 3 Encontrado 6 6 . 1 1 7 . 1 1 8 . 1 6 EJEMPLO 45: Fumarato de 4- {espiro [ciclopropan-2 ' : 2 " - (5",6"-difluoroindan) ] -1' -il } -4 , 5-dihidro- lH-xmidazol (dxastereoisómero 1) Etapa 1 : Éster etilico del ácido { espiro [ ciclopropan- 2 :2' - (5' , 6' -difluoro- 1 ' -indanona) ] -1-il}- carboxilico Se agregó NaH (3.43 g, 140 mmoles), en porciones, a una solución de 5 , 6-difluoro-1-indanona (20 g, 120 mmoles) y 2- [ (dietoxi-fosforil ) oxi ] acrilato de etilo (36 g, 140 mmoles) en THF (260 ml) de tal manera que la temperatura no excediera de 35° C. Al final de la adición, el matraz se sumergió en un baño de aceite a 50° C, y la temperatura de la reacción se incrementó a 60° C. Cuando la temperatura regresó a 45° C, se realizó una agitación por una hora a esa temperatura. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo (1 litro) y ácido clorhídrico 1 N (1 litro), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 600 ml) ; la solución orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El compuesto del titulo se purificó por cromatografía sobre gel de silice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo = 93/7) .

Etapa 2 : Éster etilico del ácido { espiro [ciclopropan- 2:2'- (5' , 6' -difluoro- 1 ' -indan) ] -1-il}- carboxilico El producto obtenido en la Etapa 1 (24.2 g, 90 mmoles) se introdujo en un matraz de 1 litro provisto con un agitador mecánico, , y que contenia 500 ml de 1,2-dicloroetano, NaBH3CN (42.7 g, 680 mmoles) y Znl2 (41.5 g, 130 mmoles) . La suspensión se calentó a reflujo, con agitación, por 14 horas. Las sales se separaron luego por filtración; la solución se hidrolizó con una mezcla de NH4C1 al 10 % (1 litro) y HCl 6 N (180 ml), la fase orgánica se separó después de media hora, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) . Las sales se hidrolizaron en la misma fase acuosa, la cual se extrajo . de nuevo con acetato de etilo (2 x 300 ml) . Las fase orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 (500 ml) y NaCl (500 ml ) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El compuesto del titulo se purificó por cromatografía sobre gel de silice (eluyente: ciciohexano/acetato de etilo = 95/5) .

Etapa 3 : {Espiro [ciclopropan-2 :2' - (5' , 6' -difluoro- indan) ] -1-il } -carbinol El producto obtenido en la Etapa 2 (13.9 g, 53 mmoles) disuelto en THF (250ml) se agregó gota a gota a una suspensión de LiAlH4 (3.1 g, 82 mmoles) en THF (250 ml ) a -18° C. La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente, y se descompuso por la adición sucesiva de agua (3.1 ml), NaOH 1 N (3.1 ml ) y agua (6.2 ml) . La suspensión se agitó toda la noche, el sólido se separó por filtración, y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se usó en la siguiente Etapa sin purificación adicional .

Etapa 4_: {Espiro [ciclopropan-2 : 2' - ( 5' , 6' -difluoro- indan) ] -1-il } -carboxalde ido El producto obtenido en la Etapa 3 (14.3 g, 68 inmoles) disuelto en 140 ml de CH2C12 se agregó, gota a gota y a temperatura ambiente, a una suspensión de cromato de piridinio preparada a 0° C, partiendo de piridina (68 ml, 670 mmoles) y Cr03 (42 g, 420 mmoles) en 1 litro de CH2C12. La suspensión se agitó por 5 horas, se filtró y el precipitado se lavó con éter; loa filtrados se evaporaron a sequedad, se disolvieron en éter (1 litro) y el material insoluble se separó por filtración. La fase orgánica se lavó, en sucesión, con NaOH 1 N (1 litro), HCl 1 N (2 x 750 ml), NaHC03 al 10 % (2 x 500 ml) y NaCl (500 ml), se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se usó en la siguiente Etapa sin una etapa de purificación adicional.

Etapa 5: 2-Di- ( 4-metoxifenil ) -metilamino-2- {espiro [ciclopropan-2 : 2' - (5", 6"-difluoro- indan) ]- 1-il } -acetonitrilo El producto obtenido en la Etapa 4 (12 g, 58 mmales) se agitó en 250 ml de CH2C12 por 2 horas en presencia de di (4-metoxifenil) etilamina (14 g, 58 mmoles) y malla molecular de 4 Á (18 g) . Se agregaron luego 6.3 g de (CH3)3SiCN (64 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. El sólido se separó por filtración, la fase orgánica se lavó con NaOH 0.1 N (500 ml) y NaCl (250 ml), se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se usó en la siguiente Etapa sin purificación adicional .

Etapa 6: 2-Di- ( 4-metoxifenil ) -metilamino-2- { espiro [ciclopropan-2: 2'- (5", 6"-difluoro- indan) ] -1-il } -etilamina (diastereoisómero 1) El producto obtenido en la Etapa 5 (26.7 g, 68 mmoles) disuelto en THF (125 ml), se agregó, gota a gota y a -10° C, a una suspensión de LiAlH4 (3.3 g, 87 mmoles) en THF (500 ml ) . Al final de la adición, la temperatura se incrementó y la suspensión se agitó por 1 hora, antes de ser descompuesta por la adición sucesiva de agua (3.3 ml), NaOH 1 N (3.3 ml ) , y agua (6.6 ml) . Después de agregar éter (300 ml), la suspensión se agitó por 45 minutos, el sólido se separó por filtración y el filtrado se evaporó. Los diastereoisómeros se separaron por cromatografía sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de amoniaco (10 % en etanol absoluto) en CH2C12.

Etapa 7 : 2-Amino-2- { espiro [ciclopropan-2 ' :2"- (5", 6"-difluoroindan) ]-l'-il} -etilamina (diastereoisómero 1) El producto obtenido en la Etapa 6 (diastereoisómero 1) (3.12 g, 6.7 mmoles) se disolvió en una mezcla de AcOH/H20 (80/20, 200 ml) y la solución se sumergió en un baño de aceite a 90° C por 45 minutos. El ácido acético se evaporó luego. El jarabe obtenido se disolvió en HCl 1 N (100 ml ) y la solución se lavó con éter (3 x 75 ml ) . La fase acuosa se neutralizó con NaOH al 35 % (20 ml ) , se extrajo con CH2C12 (3 x 75 ml), se secó sobre K2C03 y se evaporó. El compuesto del titulo se purificó por cromatografía sobre gel de silice (eluyente: CH2C12/CH30H/NH4C1 90/9/1) .

Etapa 8 : Fumarato de 4- { espiro [ ciclopropan-2 ' : 2 " - (5", 6"-difluoroindan) ] -1' -il}-4, 5-dihidro- lH-imidazol (diastereoisómero 1) Se agregó acetato de formamidina (654 mg, 6.3 mmoles) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa 7 (1.5 g, 6.3 mmoles) en EtOH (100 ml). Después de agitar por 14 horas a temperatura ambiente, el etanol se evaporó, y el sólido blanco se disolvió en acetona (75 ml) e isopropanol (10 ml) . La solución se filtró, y se agregó ácido fumárico (694 mg, 6.3 mmoles), previamente disuelto, con calentamiento, en acetona (25 ml) e isopropanol (10 ml) . El compuesto del titulo se obtuvo en la forma de un sólido, el cual se separó por filtración y se secó in vacuo. Punto de fusión: 220° C (descomposición) Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 59.34 4.98 7.69 Encontrado: 59.43 5.17 7.58 EJEMPLO 46: Fumarato de 4- {espiro [siclopropan-2 ' : 2"- (5", 6"-difluoroindan) ] -1' -il}-4 ,5-dihidro- lH-imidazol (diastereoisómero 2) El procedimiento es como en las Etapas 7 y 8 del Ejemplo 45, partiendo del segundo diastereoisómero aislado en la Etapa 6. Punto de fusión: 240° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico: 59.34 4.98 7.69 Encontrado: 59.46 4.98 7.59 EJEMPLO 47: Hemi-fumarato de 4 - [espiro (ciclopropan- 2' :2"-indan) -1' -xl] -4 , 5 -dihidro-1H-imidazol (diastereoisómero 1) El procedimiento es como en las Etapas 1 a 8 del Ejemplo 45, partiendo de 1-indanona. Punto de fusión: 212° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 71.09 6.71 10.36 Encontrado : 70.70 6.85 10.32 EJEMPLO 48: Hemi-fumarato de 4- [espiro (ciclopropan- 2' :2"-indan) -1' -il] - , 5-dihidro- 1H-imidazol (diastereoisómero 2) El procedimiento es como en las Etapas 1 a í del Ejemplo 46, partiendo de 1-indanona. Punto de fusión: 212° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 65.84 6.14 8.53 Encontrado : 65.86 6.40 8.66 EJEMPLO 49: Fumarato de 4- {espiro [ciclopropan-2 ' : 2"- (8"-cloro-l",2",3",4"-tetrahidronaft) ] -1' - il } -4 , 5-dihidro-1H-imidazol (diastereisómero 1) El procedimiento es como en las Etapas 1 a del Ejemplo 45, partiendo de 8-cloro-l-tetralona . Punto de fusión: 175° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 60.56 5.62 7.43 Encontrado 60.16 5.73 7.26 EJEMPLO 50: Fumarato de 4- {espiro [siclopropan-2 ' : 2 " - (8"-cloro-l",2",3",4"-tetrahidronaft) ] -1' - xl} - , 5 -dihidro-lH-imidazol (diastereisómero 2) El procedimiento es como en las Etapas 1 a del Ejemplo 46, partiendo de 8-cloro-l- tetralona . Punto de fusión: 194° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Cl ' Teórico : 60.56 5.62 7.43 9.41 Encontrado : 60.24 5.61 7.48 9.41 EJEMPLO 51: Fumarato de 4-{espiro [cislopropan-2 ' :2"- (l",2",3",4"-tetrahidronaft) ]-l'-il}-4,5- dihidro-lH-imidazol (enantiómero 1 del producto del Ejemplo 30) El segundo diastereoisómero de la Etapa 6 del Ejemplo 29 se disolvió en etanol, en presencia de un equivalente de ácido R (-) -mandélico . El sólido que cristalizó se recristalizó de etanol. La sal se descompuso neutralizando una solución acuosa con NaOH 1 N; la solución se extrajo luego con diclorometano, se secó sobre K2C03 y se evaporó in vacuo. El residuo se trató como en la Etapa 7 del Ejemplo 29, para proporcionar el compuesto del titulo. Punto de fusión: 173.6° C Microanálisis Elemental: C % H % N % Teórico : 66 . 65 6 . 4 8 8 . 1 8 Encontrado 6 6 . 3 5 6 . 4 8 8 . 1 4 EJEMPLO 52: Fumarato de 4-{espiro [ciclopropan-2' :2"- (1", 2", 3" , "-tetrahidronaft) ] -1 ' -il } -4 , 5- dihidro-lH-i idazol (enantiómero 2 del producto del Ejemplo 30) El segundo diastereoisómero de la Etapa 6 del Ejemplo 29 se disolvió en etanol, en presencia de un equivalente de ácido S (+) -mandélico . El sólido que cristalizó se recristalizó de etanol. La sal se descompuso neutralizando una solución acuosa con NaOH 1 N; la solución se extrajo luego con diclorometano, se secó sobre K2C03 y se evaporó in vacuo. El residuo se trató como en la Etapa 7 del Ejemplo 29, para proporcionar el compuesto del titulo. Punto de fusión: 172.5° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.65 6.48 I .18 Encontrado 66.34 6.50 i.16 EJEMPLO 53: Fumarato de 4- [ (2-Metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2 -naftil) metil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (diastereoisómero 1) El procedimiento es como en las etapas 5 a í del Ejemplo 45, partiendo de (2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidronaft-2-il) acetaldehido Punto de fusión: 154 Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.26 7.02 8.13 Encontrado : 65.72 7.17 8.28 EJEMPLO 54: Fumarato de 4- [ (2-Metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2-naftil) metil ] -4 , 5-dihidro-1H-imidazol (diastereoisómero 2) El procedimiento es como en las etapas 5 a 8 del Ejemplo 45, partiendo de (2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-il ) acetaldehido Punto de fusión: 152° C Microanálisis Elemental C % H % N % Teórico : 66.26 7.02 8.13 Encontrado 66.22 7.36 8.27 ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Determinación de la afinidad por los receptores a2-adrenérgicos en rata La afinidad se determinó por experimentos de competición con [3H]-RX 821,002. Las membranas se prepararon a partir de la corteza cerebral de rata, y se incubaron por triplicado con [3H]-RX 821,002 0.4 nM y el compuesto que estaba siendo probado en un volumen final e 1-° ml/ por 60 minutos a 22° C. La solución amortiguadora de incubación contenia TRIS-HC1 50 nM (pH 7.5), EDTA 1 mM y GppNHp 100 µM . La unión no especifica se determinó usando fentolamina 10 µM .

Análisis de los datos Al final de la incubación, .el medio de incubación se filtró a través de filtros de WHATMAN GF/B impregnados con 0.1 % de polietilenimina, y se lavaron tres veces con 5 ml de solución amortiguadora enfriada. La radioactividad retenida sobre los filtros se determinó por conteo de escintilación de líquidos. Las isotermas de unión se analizaron por regresión no lineal.

Resultados Los compuestos de la invención exhiben una actividad antagonista especifica del receptor a2-adrenérgico, y el compuesto del Ejemplo 22, por ejemplo tiene un pKi de 8.8.

EJEMPLO B: Determinación de la afinidad por los sitios de reabsorción de noradrenalina en rata La afinidad se determinó por experimentos de competición usando [3H] -nisoxetina . Las membranas se prepararon a partir de la corteza frontal de rata, y se incubaron por triplicado con [3H] -nisoxetina 2 nM y el compuesto que estaba siendo probado en un volumen final de 0.5 ml, por 4 horas a 4° C. La solución amortiguadora de incubación contenia TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4), NaCl 120 mM y KCl 5 M . La unión no especifica se determinó usando desipra ina 10 µM .

Análisis de los datos Al final de la incubación, el medio de incubación se filtró a través de filtros de WHATMAN GF/B impregnados con 0.1 % de polietilenimina, y se lavaron tres veces con 5 ml de solución amortiguadora enfriada. La radioactividad retenida sobre los filtros se determinó por conteo de escintilación de líquidos. Las isotermas de unión se analizaron por regresión no lineal .

Resultados Los compuestos de la presente invención exhiben muy buena afinidad por los sitios de reabsorción de noradrenalina . Por via de ejemplo, el pKi del compuesto del Ejemplo 2 es 7.8.

EJEMPLO C: Determinación de la afinidad por los sitios de reabsorción de serotonina en rata La afinidad se determinó por experimentos de competición usando [3H] -paroxetina . Las membranas se prepararon a partir de la corteza frontal de rata, y se incubaron por triplicado con [ 3H] -paroxetina 0.25 nM y el compuesto que estaba siendo probado en un volumen final de 0.4 ml, por 2 horas a 25° C. La solución amortiguadora de incubación contenia TRIS-HC1 50 nM (pH 7.4), NaCl 120 mM y KCl 5mM . La unión no especifica se determinó usando citalopram 10 µM .

Resultados Los compuestos de la presente invención exhiben muy buena afinidad por los sitios de reabsorción de serotonina. Por via de ejemplo, el pKi del compuesto del Ejemplo 12 es 7.8.

EJEMPLO D: Composición farmacéutica: Tabletas 1000 tabletas, cada una conteniendo 5 mg de fumarato de 4- [ ( 8-metoxi-3 , 4-dihidro-2-naftil) metil ] - 4 , 5-dihidro-lH-imidazol (Ejemplo 12) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maiz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Silice 1 g Hidroxipropil celulosa 2 g

Claims

RE IVINDICACIONES Compuestos de fórmula (I caracterizados porque: 4 A representa un anillo de benceno no substituido, o substituido por desde 1 a 4 grupos idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, polihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, sulfonilalquilo, sulfinilalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, formilo, carbamoilo, carboxamida, fenilo, bencilo, y átomos de halógeno, B representa un anillo de imidazolina representado en la fórmula (la) o (Ib) : (la) (Ib), *• X representa: - un grupo CR6 o CR6R7 (en donde R6 y R7 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), - un átomo de nitrógeno o un grupo NR8 (en donde R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo bencilo) , - un átomo de oxigeno, - un átomo de azufre o un grupo SO o S02, F Y representa un grupo CH o CH2, o un enlace simple (y, en este caso, el anillo que contiene X, Y y Z está representado por la fórmula (le) : Z representa un átomo de carbono o un grupo CR , en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, F R1, R2 y R3, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, siendo posible para los grupos (R2 y R4 ) o (R1 y R4) formar un grupo ciclopropano, F R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo bencilo, F el símbolo significa que los enlaces pueden ser sencillos o dobles, entendiéndose que se respeta la valencia de los átomos, en donde alquilo se entiende que significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 a 6 átomos de carbono, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 y R3 cada uno simultáneamente representa un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de carbono o un grupo CH, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2, cada uno simultáneamente representa un átomo de hidrógeno, y R3 o R4 representan un grupo metilo, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde (R1 y R4) o (R2 y R4 ) representan un grupo ciclopropano, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sistema de anillo representa 3 , 4-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indano, indeno o be zofurano, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sistema de anillo representa 3, 4-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indano, indeno o benzofurano, estos sistemas de anillo están no substi uidos, sus tautómeros, enantiómeros y dias tereoisórr.erc s , y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sistema ?e anillo tetrahidronaftaleno, indano, indeno o benzofurano, estos sistemas de anillo están substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos metilo, metoxi y CF3, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- ( 3 , 4-dihidro-2-naftilmetil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
10. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4-[ (8-cloro-3, 4-dihidro-2-naftil)metil]-4, 5-dihidro-lH-imidazol, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- [ ( 8-metoxi-3 , 4-dihidro-2-naftil)metil]-4, 5-dihidro- 1H-imidazo 1 , sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
12. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- (benzo [b] furan-2-ilmetil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol, sus tautómeros, ena,ntiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
13. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 4-{espiro[ciclopropan-2:2'-(l',2',3',4' -tetrahidronaft ] - 1-il } -4, 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 1) y 4-{espiro [ciclopropan-2 :2' - (1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidronaft] -1-il } -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 2 ) , sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
14. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 4-[l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftilmetil ] -4, 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 1), 4- [ 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-naftilmetil ] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (isómero 2), 4- [ 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2-naftilmetil] -4, 5-dihidro- lH-imidazol (isómero 3), y 4- [1, 2, 3, 4 -tetrahidro-2-naftilmetil] -4, 5-dihidro-1H-imidazol (isómero 4), sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
15. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- ( 1 , 3-dihidro-lH-2-indenilmetil ) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol , sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
16. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- [ ( 3 , 4-dihidro-4, 4-dimetil-2-naftil) metil ] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
17. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- [ ( 7-fluoro-3, 4-dihidro-2-naftil) metil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
18. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- [ ( 8-cloro-2-naftil ) etil ] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
19. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 4-{ espiro [ciclopropan-2' : 2 " - (5", 6"-difluoro-indan] -1' -il } -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (diastereoisómero 1), 4-{espiro[ciclopropan-2' :2"- (5", 6"-di fluoro-indan] -1 ' -il } -4 , 5'-dihidro-lH-imidazol (diastereoisómero 2), sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
20. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- [ ( 5-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il) metil] -4, 5-dihidro-1H-imidazo1 , sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
21. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 4- [ ( 5, 6-difluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il) metil] -4, 5-dihidro-lH- imidazol, sus tautómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
22. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2, R3, y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta ya sea a las condiciones de una reacción de Strecker (KCN, NH4C1), o a la acción de una amina RaNH2 (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector impedido que permite una mejor separación, cuando es aplicable, de los diastereoisómeros formados) y de cianuro de trimetilsililo, para proporcionar un compuesto de fórmula (III) : en donde A, X, Y, Z, R1 , R2 , R3, Ra y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (III), cuando Ra representa un átomo de hidrógeno, puede alternativamente ser obtenido partiendo de un compuesto de fórmula (IV) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2 , y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a un agente de halogenación para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : (V), en donde A, X, Y, Z, R1, R2, y el símbolo son como se definió anteriormente, y Hal representa un átomo de halógeno, con el cual se condensa un compuesto de fórmula (VI) : en donde R3 es como se definió anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : en donde A, X, Y, Z, R1 , R2 , R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a hidrólisis acida para proporcionar un compuesto de fórmula (Ill/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (III) : en donde Á, X, Y, Z, R1, R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (III) se sujeta a la acción de un agente reductor tal como LiAlH , A1H3 o una hidrogenación catalítica, por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula (VIII) : en donde A, X, R1, R: Rc Rf y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual, en el caso en donde Ra es diferente de un átomo de hidrógeno, es desprotegido en un medio ácido o reductor, por ejemplo, para proporcionar un compuesto de fórmula (IX) : en donde A, X, Y, Z, R1, R2 , R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se hace reaccionar con acetato de formamidina u ortoformato de metilo para dar un compuesto de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde A, X, Y, R7 R' R" y el símbolo son como se definió anteriormente, y B' representa un anillo de imidazolina no substituido, representado en la fórmula (Ia/a) o (Ib/a) : (Ia/a) (Ib/a), el cual puede ser sujetado, en presencia de un sistema básico, a la acción de un compuesto de fórmula (X) : R3a-J (X) , en donde R5a representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, o un grupo bencilo, y J representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para obtener un compuesto de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde A, X, Y, Z, R1 , R2 , R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, y B" representa un anillo de imidazolina substituido representado en la fórmula (Ia/b) o (Ib/b) : (Ia/b) (Ibb), en donde R5a es como se definió anteriormente, los compuestos (I/a) y (I/b) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y pueden ser purificados de acuerdo a técnicas de separación convencionales, son convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y son separados, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional
23. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I/a) de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II' ) : en donde A, X, Y, R1, R2 , R3 y el símbolo ^ son como se definió anteriormente, el cual se condensa con un compuesto de amina quiral de fórmula (XI) : en donde Rb y Rc, los cuales son diferentes, representan un grupo alquilo o arilo, para obtener un compuesto de fórmula (XII) : (XII), en donde A, X, Y, R1 , R2, R3, Rb, R y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a la acción de N-1-isociano-ciclohexeno y ácido benzoico para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) : en donde A, X, Y, R1, R2, R3, Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XIII) se somete a cromatografía sobre sílice para proporcionar los diastereoisómeros de fórmulas (XIIIa) y (XIIIb) : en donde A, X, Y, R1 R' R; Rb/ Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XIIIa) se sujeta a la acción de H30+ para obtener un compuesto de fórmula (XIVa) : en donde A, X, Y, R1 , R2, R3, Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se sujeta a hidrogenación catalítica para proporcionar un compuesto de fórmula (XVa) : en donde A, X, Y, R1 , R2 , R3, R4 , Rb, Rc y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XVa) se somete a cromatografía sobre sílice para proporcionar los diastereoisómeros de fórmulas (XVa' ) y (XVa") : (XV? ( v;), en donde A, X, Y, R1, R2, R3, R4, Rb, Rr y el símbolo son como se definió anteriormente, el compuesto de fórmula (XVa' ) se sujeta, en sucesión, a la acción de un agente reductor tal como BH3 y luego a hidrogenólisis, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIa' ) : en donde A, X, Y, RJ R' R- R" y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se hace reaccionar con acetato de formamidina u ortoformato de metilo para obtener un compuesto de fórmula (XVIIa' ) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a) : en donde A, X, Y, R1, R2, R3, R4 y el símbolo son como se definió anteriormente, siendo posible, usando la misma secuencia de reacción, obtener : >- un compuesto de fórmula (XVIIa"), un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del diastereoisómero (XVa") : en donde A, X, Y, R1 , R2, R , R4 y el símbolo son como se definió anteriormente, - un compuesto de fórmula (XVIIb' ) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del diastereoisómero (XIIIb) : (xvpb'), en donde A, X, Y, R1 , R2, R3, R4 y el símbolo son como se definió anteriormente, - un compuesto de fórmula (XVIIb"), un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del diastereoisómero (XIIIb) : (XVIIb"), en donde A, X, Y, R1 R' R R" y el símbolo son como se definió anteriormente, - o el compuesto de fórmula (XIVa) se sujeta, en sucesión, a la acción de un agente reductor tal como BH3 y luego a hidrogenólisis para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIIIa) : en donde A, X, Y, R1 , R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, el cual se hace reaccionar con acetato de formamidina u ortoformato de metilo para obtener un compuesto de fórmula (XIXa) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a) : en donde A, X, Y, R1 , R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, siendo posible, usando la misma secuencia de reacción, obtener un compuesto de fórmula (XIXa) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I/a), obtenido partiendo del correspondiente compuesto (XIVD) : en donde A, X, Y, R1 , R2, R3 y el símbolo son como se definió anteriormente, los compuestos de fórmulas (XVIIa'), (XVIIa"), (XVIIb'), (XVIIb") , (XIXa) y (XIX.) pueden ser purificados de acuerdo a una técnica de separación convencional, y convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable
24. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmul (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
25. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 24, para usarse en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresión, obesidad, ataques de pánico, ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivo, trastornos cognitivos, fobias, trastornos impulsivos asociados con el abuso de drogas y el retiro de las mismas, disfunciones sexuales y enfermedad de Parkinson. RESUMEN DE LA INVENCIÓN la presente invención se relaciona a compuestos de fórmula ( I ) : en donde : - A representa un anillo de benceno opcionalmente substituido, - B representa un anillo de imidazolina de fórmula (la-. o (Ib) : da) (Ib), - X representa un grupo un grupo CR6, CR6R7, NR8 SO o S02, o un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, - Y representa un enlace simple o un grupo CH o CH2, - Z representa un átomo de carbono o un grupo CR4, - R\ R' y R^ los cuales pueden ser los mismos diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, siendo posible para los grupos (R2 y R4) o (R1 y R4) formar un grupo ciclopropano, - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo bencilo. Medicamentos