ES2208294T3 - Sistema transdermal terapeutico y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents
Sistema transdermal terapeutico y procedimiento para su fabricacion.Info
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Abstract
Sistema transdermal terapéutico, que contiene como características esenciales: a) una capa de respaldo (10) impermeable a la sustancia activa, alejada de la piel; b) por lo menos un depósito (14) de sustancia activa; c) una matriz, que está en comunicación con el depósito de sustancia activa y regula el suministro de la sustancia activa (12); y d) un dispositivo de fijación adherente (16) para el sistema terapéutico sobre la piel (18), conteniendo el depósito y/o la matriz, además, materiales de soporte, caracterizado porque el material de soporte se compone de papel, y la sustancia activa es lidocaína, clorhidrato de difenilhidramina, salbutamol, 5-fluorouracilo, una o varias hormonas sexuales, un gestágeno o fentanil.
Description
Sistema transdermal terapéutico y procedimiento
para su fabricación.
La invención se refiere a un sistema transdermal
terapéutico (TTS) y a un procedimiento para su fabricación.
Son conocidos los sistemas terapéuticos para la
administración transdermal de medicamentos como nicotina,
nitroglicerina, hormonas sexuales, escopolamina, fentanil. Sistemas
adecuados se describen por ejemplo en la Solicitud de Patente
Internacional WO 88/01516. Este tipo de sistemas contienen como
características esenciales una capa de respaldo impermeable a la
sustancia activa y alejada de la piel, por lo menos un depósito de
sustancia activa, un dispositivo de distribución de sustancia
activa, que está en comunicación con el depósito de sustancia
activa, un dispositivo de control, que controla el suministro de la
sustancia activa a través del sistema y un dispositivo de fijación
adhesivo para el sistema terapéutico a la piel. En este caso puede
estar combinado el dispositivo de distribución de sustancia activa
con el dispositivo de control para formar una matriz de reservorio
que presenta uno o varios depósitos de sustancia activa
individuales definidos espacialmente, dispuestos uno respecto del
otro, con una concentración de sustancia activa mayor que en la
matriz de reservorio.
En la WO 88/01516 se indica que el depósito puede
también tener sustancias auxiliares inertes como materiales de
soporte, que hacen insensible al depósito de sustancia activa
contra utilización por presión y tracción, así como también
materiales portadores. El material de soporte puede ser de acuerdo
con la US-PS 5.820.876 como sustancia auxiliar
inerte un tejido plano (tejido de soporte), que provoca y promueve
la distribución de la sustancia activa dentro del depósito. Una
forma de realización especial se da a conocer también en la Figura
5 de ambos documentos, según los cuales se encuentra sobre una capa
de respaldo una capa de material adhesivo, sobre la cual se aplica
la sustancia activa, eventualmente con sustancias auxiliares, como
material para facilitar la elaborabilidad de la sustancia activa, o
materiales portadores, como tejidos. El tejido de soporte puede ser
también guata. Como adecuados se dan a conocer en los ejemplos
guatas (mezclas de fibras de lana celulósica/algodón 50:50 con un
peso específico de 80 g/m^{2}, Paratex II/80 de la firma Lohmann
GmbH & Co. KG, o bien mezcla de fibras de lana
celulósica/algodón 70:30 con un peso específico de 40 g/m^{2},
Paratex III/40 de la firma Lohmann GmbH & Co. KG). En ambos
ejemplos se dice ilustrativamente que el material de guata como
tejido de soporte o bien como sostén de la distribución uniforme de
la nicotina sirve como sustancia auxiliar inerte en el sentido de
la introducción de la memoria descriptiva.
Otra forma de un sistema transdermal terapéutico
se describe en la US-PS 4.597.961. De acuerdo con la
misma se regula el suministro de la sustancia activa normalmente
mediante una membrana microporosa. En la descripción de la Figura 2
se menciona que el reservorio 114 contiene un material absorbente
adecuado 122, como una esponja o algodón, en el cual está absorbida
la cantidad deseada de nicotina líquida. Complementariamente se
menciona en el ejemplo 4 que el reservorio 114 contiene una matriz
densa de un material inerte fibroso o poroso, como algodón, para
evitar una pérdida de nicotina. El concepto "matriz" se emplea
aquí sin embargo para una finalidad técnica totalmente diferente
que en la WO 88/01516 y la US-PS 5.820.876.
Además se conoce a partir de la
US-PS 4.915.950 un TTS para nicotina, en el cual se
encuentra una capa de depósito (13) entre una capa de material
adhesivo (14) que actúa como dispositivo de control y un pegamento
de fijación (12). La capa de depósito de sustancia activa puede
estar constituida por guata, por ejemplo poliéster, polietileno,
polipropileno, poliamidas, viscosa (rayón) o algodón y en particular
por guata de poliéster 100%. El empleo de papel no se describe aquí
ni tampoco se sugiere.
Se ha encontrado recientemente que se obtiene un
TTS con calidad considerablemente mejorada respecto del estado
conocido de la técnica, empleando papel como material portador en
lugar de los materiales de soporte conocidos, particularmente
tejidos como guatas. El papel se diferencia fundamentalmente de los
tejidos, incluidos materiales de guata, porque en el mismo las
fibras de celulosa están unidas por compactación formando una capa
fina. La cohesión de las fibras en el papel se debe, prescindiendo
de la adherencia mecánica y del enganche de las fibras, a enlaces
químicos (puentes de hidrógeno), que se forman en la fabricación del
papel entre los grupos hidroxilo de las moléculas de celulosa. Este
enlace químico es tan fuerte, que el papel en la resistencia a la
tracción puede superar hasta al acero de construcción convencional
(RM Consult Papiermaschinen Info –
http://home.t-online.de/home/rm.consult/rm-info.htm
del 17/11/1998). El papel posee además la ventaja de que posee un
alto poder de absorción de fase líquida que se puede caracterizar
según DIN ISO 8787 mediante la altura de absorción. Así se
determina para papel con una peso específico de 26 g/m^{2} una
altura de absorción de 146 mm/10 min en la dirección longitudinal y
de 143 mm/10 min en la dirección transversal respecto de valores de
aproximadamente 110 y 80 mm/min. en el caso del tejido de guata
Paratex III/40 antes descrito, dispersándose muy fuertemente los
valores para el tejido de guata en un ensayo en serie. El papel no
contiene normalmente ningún aglutinante, de modo que no pueden
presentarse incompatibilidades entre sustancia activa y
aglutinante.
Es por consiguiente objeto de la presente
invención un sistema transdermal terapéutico que contiene como
características esenciales:
- a)
- una capa de respaldo impermeable a la sustancia activa, alejada de la piel;
- b)
- por lo menos un depósito de sustancia activa;
- c)
- una matriz, que está en comunicación con el depósito de sustancia activa y regula el suministro de la sustancia activa; y
- d)
- un dispositivo de fijación adherente para el sistema terapéutico sobre la piel;
conteniendo el depósito o la matriz además
materiales de soporte, que está caracterizado porque el material de
soporte se compone de papel.
El empleo de papel como material de soporte y
sustancia auxiliar inerte de acuerdo con la presente invención
tiene varias ventajas. En el caso de empleo de tejidos, como
guatas, se presenta siempre, a pesar de una buena técnica de
dosificación, una cierta dispersión de la cantidad de sustancia
activa transferida al TTS individual. Por ejemplo se ha comprobado
que la cantidad de nicotina consumida en el TTS individual
empleando una guata (mezcla de fibras de lana celulósica/algodón
70:30, peso específico 40 g/m^{2}) tiene una dispersión de
aproximadamente 4%. Si se emplea en lugar de ésta papel de acuerdo
con la presente invención, la dispersión es considerablemente menor,
encontrándose según el peso específico del papel netamente por
debajo de 2%, por ejemplo, en el caso de un papel con un peso
específico de 23 g/m^{2} por debajo de 1,9% y en el caso de un
papel con un peso específico de 26 g/m^{2} hasta por debajo de
1,2%. Preferidos son papeles con un peso específico de 9 a 60,
preferentemente de 15 a 40 y particularmente de 20 a 35
g/m^{2}.
Sin embargo, el empleo de papel de acuerdo con la
presente invención como material de soporte en el TTS no tiene
solamente significación para la uniformidad del TTS fabricado, sino
también para la fabricación a escala industrial. De acuerdo con un
procedimiento conocido se transfiere una cantidad definida de la
sustancia activa con un tampón al material de soporte. Está en la
naturaleza de las cosas que al hacer esto una cierta cantidad del
material de soporte sea arrancado por abrasión por el tampón y
arrastrado al retirar el tampón del material de soporte. Esto hace
necesario que el tampón deba ser limpiado en determinados
intervalos, interrumpiendo con ello el proceso de fabricación. En
el caso del empleo del papel de acuerdo con la presente invención el
arranque por abrasión es sensiblemente menor, lo que se puede
explicar porque las fibras de papel están unidas entre sí más
firmemente que por ejemplo las fibras en una guata u otro tejido.
Es sabido que todo tejido pierde componentes fibrosos. Mediante el
empleo del papel de acuerdo con la presente invención se posibilita
que la capacidad de funcionamiento del tampón se prolongue por lo
menos en 10 veces, regularmente hasta 50-100 veces,
de modo que su limpieza y con ello una interrupción del proceso de
fabricación sea necesario con mucha menos frecuencia.
De acuerdo con la presente invención los TTS se
pueden configurar de diversas maneras. Configuraciones adecuadas se
reproducen en las Figuras 1 y 2 anexas, siendo posibles también
otras formas de realización, por ejemplo, como se ilustran en la
solicitud Internacional WO 88/01516. De acuerdo con las Figuras 1 y
2 los TTS consisten en una capa de respaldo (10), una matriz de
reservorio (12), uno o varios depósitos (14) y un dispositivo de
fijación (16), que además está provisto de una lámina de
protección, que debe ser retirada antes de la administración, de
manera que el sistema se pueda entonces aplicar sobre la piel (18).
La lámina de protección debe ser naturalmente también impermeable a
la sustancia activa.
Para la capa de respaldo, la matriz de
reservorio, el dispositivo de fijación y las láminas de protección
se utilizan materiales conocidos para el especialista.
Es un objeto de la invención además un
procedimiento para la fabricación mejorada de sistemas transdermales
terapéuticos con dispersión reducida de las cantidades de sustancia
activa aplicadas, que está caracterizado porque la sustancia activa
es aplicada de manera convencional mediante un tampón sobre un
material de soporte, que se compone de papel. De acuerdo con una
forma de realización preferida se logra mediante la forma de
trabajo de acuerdo con la presente invención una dispersión
(desviación estándar relativa) de la cantidad de sustancia activa
aplicada de menos de 2%, especialmente por debajo de 1,2%.
Objeto de la invención es por último también el
empleo de papel como medio de distribución y soporte en sistemas
transdermales terapéuticos.
Los sistemas de acuerdo con la presente invención
son apropiados fundamentalmente para todas las sustancias activas
que se pueden administrar transdermalmente. En particular se pueden
mencionar además de las citadas anteriormente lidocaína,
clorhidrato de difenilhidramina, salbutamol,
5-fluorouracilo, y como hormonas sexuales el
estradiol así como gestágenos como el acetato de noretindrona y el
levonorgestrel.
Se prepara primero una masa fijable por
adherencia HS mediante homogeneización de
- a)
- 933 g de un producto comercial (Durotak 387-2516® de la firma National Starch and Chemical, Zutphen, Holanda - que es una solución al 40% de un polímero de acrilato autorreticulante a base de acrilato de 2-etilhexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico y éster de quelato de titanio en una mezcla de solventes formada por éster etílico del ácido acético, etanol, heptano y metanol) con
\newpage
- b)
- 8 g de un triglicérido de ácidos de grasa de coco fraccionada (C_{8}- C_{10}; Miglyol 812® de la firma Hüls AG, Witten, Alemania).
Además se mezclan y se homogeneizan 6210 g de
Durotak 387-2516®, 553 g de éster etílico de ácido
acético y 311 g de etanol con 66 g del triglicérido mencionado
anteriormente así como 626 g de una resina acrílica formada por
metacrilato de dimetilaminoetilo y éteres de ácido metacrílico
neutros (Eudragit E 100® de la firma Röhm-Pharma,
Darmstadt, Alemania) (masa de aglutinación MS).
Por otra parte se incorporan 72 g de Eudragit E
100® en 101 g de nicotina y se disuelven en ella, resultando la
preparación de sustancia activa.
La masa fijable por adherencia (HS) se aplica
sobre una capa protectora (A) equipada adhesivamente, de modo que
después de la evaporación del solvente se forme una capa fijable
por adherencia con un peso específico de 40 g/m^{2}.
La masa de aglutinación (MS) se aplica sobre otra
capa protectora (B) equipada abhesivamente, de modo que después de
la evaporación del solvente se origine un film con un peso
específico de 220 g/m^{2}. Este film se adosa a la capa fijable
por adherencia aplicada a la capa protectora (A), resultando la
banda inferior.
En otra operación de recubrimiento se aplica la
masa de aglutinación MS sobre otra capa protectora (C) equipada
abhesivamente, de modo que después de la evaporación del solvente
se origina un film con un peso específico de 110 g/m^{2}, sobre
el que se adosa la capa de respaldo impermeable a la sustancia
activa. De esta manera se forma la banda superior.
Después de retirar la capa protectora (B)
equipada abhesivamente de la banda inferior se posicionan
centralmente redondeles constituidos por un material de guata
(mezcla de fibras de lana celulósica/algodón 70:30 - peso
específico 40 g/m^{2}) o bien papel (26 ó 23 g/m^{2}).
A continuación se aplica la preparación de
sustancia activa sobre los redondeles de material de guata o bien de
papel.
La banda superior se adosa a la banda inferior
(provista de redondeles de material de guata o de papel y que
contiene la preparación de sustancia activa) después de retirar la
capa protectora (C) equipada abhesivamente y se cortan mediante
estampado sistemas transdermales terapéuticos. Los resultados se
reproducen en la tabla.
| Cantidad de TTS | Limpieza del tampón | |
| fabricados | Material de guata | Papel |
| 1.200 | necesario | no |
| 2.400 | nuevamente necesario | no |
| 3.600 | nuevamente necesario | no |
| 4.800 | nuevamente necesario | no |
| más de 100.000 | continuamente después | no |
| de cada 1200 TTS |
Como muestra la tabla, pueden fabricarse en el
caso de empleo de material de guata solamente 1.200 sistemas
transdermales terapéuticos, después de lo cual es necesaria una
limpieza de la unidad de transferencia de sustancia activa (tampón).
Por el contrario, en el caso de empleo de papel se pueden fabricar
más de 100.000 sistemas transdermales terapéuticos, sin que se
produzca una parada de la maquinaria a causa de la limpieza que se
hace necesaria.
Se prepararon sistemas transdermales terapéuticos
de acuerdo con el Ejemplo 1 y se determinó la exactitud de la
dosificación.
Se determinó cuánta nicotina contenían los
sistemas transdermales terapéuticos individuales y se evaluaron los
resultados estadísticamente. En este caso se mostró que los
sistemas transdermales terapéuticos que se fabricaron empleando
papel, mostraron una desviación estándar relativa notablemente
menor (S-rel(%)) (ver Figura 3).
Claims (6)
1. Sistema transdermal terapéutico, que contiene
como características esenciales
- a)
- una capa de respaldo (10) impermeable a la sustancia activa, alejada de la piel;
- b)
- por lo menos un depósito (14) de sustancia activa;
- c)
- una matriz, que está en comunicación con el depósito de sustancia activa y regula el suministro de la sustancia activa (12); y
- d)
- un dispositivo de fijación adherente (16) para el sistema terapéutico sobre la piel (18), conteniendo el depósito y/o la matriz, además, materiales de soporte, caracterizado porque el material de soporte se compone de papel, y la sustancia activa es lidocaína, clorhidrato de difenilhidramina, salbutamol, 5-fluorouracilo, una o varias hormonas sexuales, un gestágeno o fentanil.
2. Sistema transdermal terapéutico de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa
es estradiol, acetato de noretindrona o levonorgestrel.
3. Sistema transdermal terapéutico de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el papel tiene
un peso específico de 9-60, preferentemente
15-40, particularmente 20-35
g/m^{2}.
4. Procedimiento para la preparación mejorada de
sistemas transdermales terapéuticos con una dispersión de la
cantidad de sustancia activa aplicada inferior al 2%,
caracterizado porque la sustancia activa es aplicada de
manera convencional mediante un tampón sobre un material de soporte,
que se compone de papel.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
4, caracterizado porque la dispersión de la cantidad de
sustancia activa aplicada está por debajo de 1,2%.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
4 ó 5, caracterizado porque el papel tiene un peso
específico de 9-60, preferentemente de
15-40, particularmente 20-35
g/m^{2}.
Applications Claiming Priority (4)
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