ES2204548T3 - Complejos de equinocandina/carbohidrato. - Google Patents

Complejos de equinocandina/carbohidrato.

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ES2204548T3
ES2204548T3 ES00917703T ES00917703T ES2204548T3 ES 2204548 T3 ES2204548 T3 ES 2204548T3 ES 00917703 T ES00917703 T ES 00917703T ES 00917703 T ES00917703 T ES 00917703T ES 2204548 T3 ES2204548 T3 ES 2204548T3
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Larry Arnold Larew
Nathaniel Milton
James Lawrence Sabatowski
Kenneth Philip Moder
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un complejo cristalino de equinocandina / carbohidrato que comprende un carbohidrato y un compuesto de equinocandina representado por la siguiente estructura: en la que: R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus combinaciones; R1, R2, R3, R6, R7, y R10 son, independientemente, hidroxi o hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo o -CH2C(O)NH2; R5 y R11 son, independientemente, metilo o hidrógeno; R8 es -OH, -OSO3H, -OPO3H2, -OPO3HRa, u ¿OPO2HRa, donde Ra es hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenilo, fenoxi, p- halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo, p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo, p-halobenciloxi, p- nitrobencilo, o p-nitrobenciloxi; R9 es ¿H, ¿OH, u ¿OSO3H; y sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

Description

Complejos de equinocandina/carbohidrato.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a materiales de equinocandina farmacéuticamente activos, en particular, a un complejo cristalino entre un compuesto de equinocandina y un carbohidrato para mejorar la estabilidad y la solubilidad en agua.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de equinocandina que contienen una funcionalidad hemiaminal generalmente son propensos a sufrir la apertura de anillo en el enlace aminal, especialmente a temperaturas elevadas. Además, las formas amorfas de los compuestos son sensibles tanto a la humedad como a las temperaturas superiores a los -10ºC, el material amorfo no es estable a temperaturas superiores a la temperatura de congelamiento. Esto no sólo afecta a la durabilidad del fármaco a granel sino que también dificulta la manipulación de los compuestos en un proceso industrial.
Un método para eliminar la apertura de anillo en el enlace amino es eliminar o funcionalizar el grupo hidroxi de la función hemiaminal; sin embargo, esto requiere un paso de síntesis adicional. A pesar de que éste es un modo muy efectivo de aumentar la estabilidad del compuesto modificado, cualquier paso adicional en un proceso de fabricación reduce la productividad, aumenta el potencial de desperdicios e incrementa los costes.
La patente de EE.UU. No. 4.876.241 revela el uso de un azúcar como estabilizador en productos biológicos y farmacéuticos; sin embargo, el proceso está dirigido a la estabilización de los productos durante la inactivación térmica de los contaminantes víricos y bacterianos en la solución. El azúcar es separado después del proceso de inactivación térmica. En consecuencia, este proceso no aborda la estabilidad del producto a largo plazo.
Se han demostrado los efectos de la estabilización de los azúcares en un proceso térmico. Por ejemplo, los efectos de los azúcares, el pH y el calcio en la desnaturalización térmica de las proteínas del suero se describen en Ibrahim et al. Egyptian J. Dairy Sci., 23:177-188 (1995). Al igual que en la referencia previa, los efectos estabilizadores se manifestaron en forma líquida. Ninguna de las referencias sugiere que la estabilidad podría mejorarse mediante la incorporación de un carbohidrato en la forma cristalina de un compuesto.
Además de la inestabilidad térmica, los compuestos lipopeptídicos, tales como las equinocandinas, también son conocidos por su escasa solubilidad en agua (<0,1 mg/ml) lo que los hace particularmente difíciles de formular para aplicaciones parenterales (ip) y complica la purificación de los materiales. En general, los materiales amorfos son más difíciles de purificar que los materiales cristalinos.
Por lo tanto, existe la necesidad de una estabilidad térmica y una solubilidad en agua mejoradas de los compuestos de equinocandina sin afectar la biodisponibilidad ni realizar cambios estructurales al compuesto así como proporcionar un medio para purificar adicionalmente la equinocandina.
Compendio de la invención
Actualmente, se ha descubierto que mediante la cristalización de un compuesto de equinocandina en la presencia de un carbohidrato (o de un azúcar simple) se genera un producto cristalino que posee estabilidad térmica y solubilidad en agua mejoradas sin comprometer la biodisponibilidad del compuesto activo. En una realización de la presente invención, se proporciona un complejo cristalino entre un compuesto de equinocandina y un carbohidrato. El complejo está caracterizado porque el complejo equinocandina / carbohidrato tiene una forma más cristalina (es decir, una matriz más ordenada) que el compuesto de equinocandina sin el carbohidrato.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un método para preparar el complejo equinocandina / carbohidrato descrito en lo precedente que comprende los pasos de (a) proporcionar un compuesto de equinocandina; (b) mezclar el compuesto de equinocandina y un carbohidrato en un disolvente para formar una mezcla; (c) calentar la mezcla para solubilizar el compuesto de equinocandina y solubilizar o dispersar el carbohidrato; (d) dejar que la mezcla se enfríe para producir el complejo equinocandina / carbohidrato; y (e) aislar el complejo equinocandina / carbohidrato.
Incluso en otra realización de la presente invención, se provee un proceso para preparar una formulación parenteral que comprende el paso de mezclar el complejo equinocandina / carbohidrato descrito en lo precedente en un disolvente acuoso.
En otra realización de la presente invención, se provee una formulación farmacéutica que incluye el complejo equinocandina / carbohidrato descrito en lo precedente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se provee un método para tratar una infección fúngica en un mamífero que lo necesita, el cual comprende administrar al mamífero el complejo equinocandina / carbohidrato descrito en lo precedente.
En otra realización, se provee un método para tratar una infección antifúngica en un mamífero que lo necesita, el cual comprende poner en contacto el complejo equinocandina / carbohidrato descrito en lo precedente con los fluidos corporales del mamífero, en donde el complejo se colapsa a una forma amorfa cuando se pone en contacto con los fluidos corporales.
Definiciones
"Complejo" se refiere a una asociación entre el compuesto de equinocandina y el carbohidrato de modo que el complejo tenga una forma más cristalina (por ej., una matriz unitaria más ordenada) que el compuesto de equinocandina correspondiente sin el carbohidrato.
"Carbohidrato" se refiere a un derivado aldehídico o cetónico de alcoholes polihidroxilados representados por las fórmulas C_{n}(H_{2}O)_{n} (por ej., glucosa, C_{6}(H_{2}O)_{6}; sacarosa, C_{12}(H_{2}O)_{11}). Los carbohidratos incluyen compuestos con moléculas relativamente pequeñas, tales como los azúcares simples (por ej., monosacáridos, disacáridos, etc.), así como sustancias macromoleculares (poliméricas) como ser almidón, glicógeno y polisacáridos de celulosa. Los azúcares son carbohidratos (sacáridos) que tienen la composición general (CH_{2}O)_{n} y sus derivados simples. Si bien los azúcares monoméricos simples (glicosas) se describen como polihidroxi aldehídos o cetonas, por ej., HOCH_{2}-(CHOH)_{4}-CHO para aldohexosas (por ej., glucosa) o HOCH_{2}-(CHOH)_{3}-CO-CH_{2}OH para 2-cetosas (por ej., fructosa), las estructuras comúnmente se escriben como éteres cíclicos de anillo de cinco (furanosa) o seis (piranosa) miembros, por ej.,
1
Los enantiómeros D y L, así como los anómeros alfa y beta de los compuestos también están incluidos dentro de la definición de carbohidratos.
"Equinocandina" se refiere a un compuesto que tiene la siguiente estructura general:
2
donde: R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus combinaciones; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, y R_{10} son, independientemente, hidroxi o hidrógeno; R_{4} es hidrógeno, metilo o -CH_{2}C(O)NH_{2}; R_{5} y R_{11} son, independientemente, metilo o hidrógeno; R_{8} es -OH, -OSO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OPO_{3}HR^{a}, u -OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, p-halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo, p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo, p-halobenciloxi, p-nitrobencilo, o p-nitrobenciloxi; R_{9} es -H, -OH, u -OSO_{3}H; y sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
A pesar de que en lo precedente se ilustra una forma quiral específica, otras formas quirales están dentro del alcance de la presente invención.
"Equinocandina B" o "ECB" se refiere a un compuesto de equinocandina como se describió en lo precedente donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{10} son grupos hidroxi; R_{4}, R_{5} y R_{11} son grupos metilo; R_{9} es un hidrógeno. En el producto natural, R es un grupo linoleoílo. En un compuesto semisintético particularmente útil, R tiene a la vez un componente rígido y uno flexible, por ejemplo donde R se representa por la siguiente fórmula
3
"Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+1 que contiene de 1 a 30 átomos de carbono a menos que se indique de otro modo. El radical alcano puede ser lineal, ramificado, cíclico o multicíclico. El radical alcano puede estar sustituido o no sustituido. Asimismo, la porción alquilo de un grupo alcoxi o alcanoato tienen la misma definición que la precedente.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo acíclico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El radical alqueno puede ser lineal, ramificado, cíclico o multicíclico. El radical alqueno puede estar sustituido o no sustituido.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo acíclico que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El radical alquino puede ser lineal o ramificado. El radical alquino puede estar sustituido o no sustituido.
"Arilo" se refiere a restos aromáticos que tienen sistemas anulares sencillos (por ej., fenilo) o condensados (por ej., naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Los grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ej., bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.).
"Heteroarilo" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo dentro del sistema anular aromático (por ej., pirrol, piridina, indol, tiofeno, furano, benzofurano, imidazol, pirimidina, purina, benzimidazola, quinolina, etc.). El resto aromático puede consistir en un sistema anular sencillo o condensado. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Dentro del campo de la química orgánica y particularmente dentro del campo de la bioquímica orgánica, en general se entiende que la sustitución significativa de los compuestos es tolerada o que incluso ésta resulta útil. En la presente invención, por ejemplo, el término grupo alquilo da lugar a sustituyentes que son un alquilo clásico, como ser metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, hexilo, isooctilo, dodecilo, estearilo, etc. El término específicamente abarca y permite sustituciones en alquilos que son comunes en la técnica, tales como hidroxi, halógeno, alcoxi, carbonilo, ceto, éster, carbamato, etc., y también incluyen el resto alquilo no sustituido. Sin embargo, los expertos en la técnica entienden, en general, que los sustituyentes deben seleccionarse de modo que no afecten adversamente las características farmacológicas del compuesto o interfieran adversamente con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos en lo precedente incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, mono- y di-alquil amino, sales de amonio cuaternario, aminoalcoxi, hidroxialquilamino, aminoalquiltio, carbamil, carbonil, carboxi, glicolil, glicil, hidrazino, y sus combinaciones.
Descripción detallada
Los intentos por cristalizar una Equinocandina B de un disolvente tal como metanol proporcionaron un producto cristalino que contenía el disolvente con una pureza suficiente; sin embargo, este material se degradó a medida que el disolvente se evaporaba. Los solicitantes han descubierto que cuando el proceso de cristalización se realiza en la presencia de un carbohidrato (o azúcar), se forma un complejo cristalino entre el compuesto de equinocandina y el carbohidrato.
Si bien no se desea estar limitado por una teoría en particular, se cree que el carbohidrato es incorporado en los espacios abiertos dentro de la celda unitaria cristalina de la equinocandina. Como resultado, el carbohidrato actúa como un solvato no volátil. Etter y sus colaboradores informaron de un complejo análogo que utiliza óxido de trifenil fosfina (J. Am. Chem. Soc. 110:639-640 (1988)). Una ventaja de un complejo para inclusión es la extracción del carbohidrato (o azúcar) de la matriz, lo que provoca que la estructura cristalina restante se colapse a un sólido amorfo. Los sólidos amorfos generalmente se consideran más biodisponibles. Como resultado, el complejo equinocandina / carbohidrato puede revertirse a una forma amorfa in vivo (por ej., cuando se pone en contacto con fluidos corporales del mamífero tratado) y, así, optimizar la biodisponibilidad durante el tratamiento.
Se cree que el grupo amino es estabilizado por medio de un enlace de hidrógeno entre el carbohidrato y la funcionalidad amino. Esta teoría está sustentada por la observación de que el carbohidrato es liberado inmediatamente después de la dispersión en agua del complejo cristalino.
Los complejos se forman usando procedimientos de cristalización estándar como los practicados típicamente para purificar compuestos por recristalización. El material equinocandina y el carbohidrato se disuelven a una temperatura elevada (aproximadamente 40ºC a 60ºC, preferiblemente menos que 55ºC) en un disolvente. La solución luego se enfría lentamente hasta que comienza la cristalización. Se puede agregar un cristal germinal (como ser un complejo previamente cristalizado o un azúcar insoluble) para iniciar la cristalización. Los disolventes adecuados incluyen cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte a la reacción en curso que solubilice lo suficiente los reactantes para lograr un medio dentro del cual se efectúe la formación del complejo deseada entre el carbohidrato y el compuesto de equinocandina, tales como disolventes próticos o de cetona entre los que se incluye metanol, etanol, alcohol de bencilo, así como mezclas de alcohol de bencilo con disolventes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, 2-metil-1-propanol, MEK, acetona, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo, fluorobenceno, cloruro de metileno, nitrometano, o cetonas cíclicas tales como ciclopentanona y ciclohexanona. Los disolventes preferidos incluyen metanol, etanol, alcohol de bencilo, y mezclas de alcohol de bencilo con metil etil cetona, acetato de etilo y acetonitrilo.
Los carbohidratos adecuados incluyen adonitol, arabinosa, arabitol, ácido ascórbico, quitina, D-celubiosa, 2-deoxi-D-ribosa, dulcitol, (S)-(+)-eritrulosa, fructosa, fucosa, galactosa, glucosa, inositol, lactosa, lactulosa, lixosa, maltitol, maltosa, matotriosa, manitol, manosa, melecitosa, melibiosa, celulosa microcristalina, palatinosa, pentaeritritol, rafinosa, ramnosa, ribosa, sorbitol, sorbosa, almidón, sacarosa, trehalosa, xilitol, xilosa y sus hidratos. Los carbohidratos adecuados también incluyen los enantiómeros D y L, así como los anómeros alfa y beta de los compuestos enumerados en lo precedente. Los carbohidratos preferidos son los azúcares simples (por ej., mono- y di-sacáridos). Para una mejor comprensión, los azúcares (o carbohidratos) pueden agruparse en cuatro clasificaciones: insolubles, solubles, altamente solubles y co-cristalizantes. Sólo con fines ilustrativos, las siguientes definiciones se utilizaron para las cuatro clasificaciones cuando se empleó metanol como el disolvente recristalizante para el compuesto de equinocandina semisintético 6(a) ilustrado en los Ejemplos dados a continuación.
Los carbohidratos insolubles se definen como aquellos que tienen baja solubilidad o que no tienen solubilidad en metanol (<3 equivalentes) a 40ºC-60ºC. Los carbohidratos insolubles mejoran poco o nada el orden como se determina por difracción de rayos X por el método de polvo (DRXP). Si bien los complejos formados fueron heterogéneos, los complejos demostraron una estabilidad térmica mejorada en comparación con el producto equinocandina amorfo. Ejemplos de carbohidratos insolubles en metanol incluyen D-arabinosa, L-arabinosa, D-celubiosa, dulcitol, L-fucosa, D-galactosa, \alpha-D-glucosa, \beta-D-glucosa, L-glucosa, inisitol, hidrato de \alpha-D-lactosa, lactulosa, L-lixosa, maltitol, hidrato de D-maltosa, hidrato de maltotriosa, manitol, hidrato de melecitosa, hidrato de \alpha-D-melibiosa, celulosa microcristalina, hidrato de palatinosa, L-sorbosa, almidón y sacarosa.
Los carbohidratos solubles se definen como aquellos carbohidratos que son solubles en metanol de 2 a 20 equivalentes a 40ºC-60ºC. Con el compuesto de equinocandina se forma un producto homogéneo bajo un conjunto de intervalos equivalentes específicos. Los carbohidratos incluidos en esta clase demuestran a la vez un orden mejorado por DRXP y una estabilidad mejorada en comparación con el producto equinocandina amorfo solo. Las composiciones de carbohidrato solubles no sólo exhiben una estabilidad térmica mejorada en comparación con el compuesto amorfo sino que también han demostrado propiedades de dispersión en agua mejoradas. Los ejemplos de carbohidratos de esta clase para metanol como disolvente incluyen adonitol, L-arabinosa, D-arabitol, L-arabitol, 2-deoxi-D-ribosa, hidrato de (S)-(+)-eritrulosa, d-fructosa, D-(+)-fucosa, L-fucosa, \alpha-D-glucosa, \beta-D-glucosa, L-glucosa, D-lixosa, L-lixosa, hidrato de D-maltosa, D-manosa, L-manosa, hidrato de melecitosa, hidrato de palatinosa, pentaeritritol, L-ramnosa, D-ribosa, hidrato de L-ribulosa, D-sorbitol, sacarosa, D-trehalosa, xilitol y D-xilosa.
Los carbohidratos altamente solubles son aquellos que tienen una solubilidad extremadamente alta en una solución que contiene metanol y el compuesto de equinocandina (>20 equivalentes) a 40ºC-60ºC. Éstos exhiben un orden mejorado en el complejo aislado como se determina por DRXP pero no contienen ningún carbohidrato heterogéneo. El complejo también exhibe estabilidad térmica mejorada en comparación con el producto equinocandina amorfo. Los ejemplos de carbohidratos altamente solubles incluyen 2-deoxi-D-ribosa, hidrato de (S)-(+)-eritrulosa, L-fucosa, L-ramnosa, D-ribosa e hidrato de L-ribulosa.
Los carbohidratos co-cristalizantes se definen como aquellos carbohidratos que tienen buena solubilidad en metanol (>2 equivalentes) a 40ºC-60ºC. Después del enfriamiento, la mezcla homogénea del compuesto de equinocandina y el carbohidrato demuestra un orden mejorado por DRXP y estabilidad mejorada en comparación con la equinocandina amorfa. Los ejemplos de carbohidratos co-cristalizantes en metanol incluyen adonitol, D-arabitol, L-arabitol, pentahidrato de D-rafinosa, D-sorbitol, hidrato de D-trehalosa, xilitol y L-xilosa. Las composiciones co-cristalinas no sólo exhiben estabilidad térmica mejorada en comparación con el compuesto amorfo sino que también han demostrado propiedades de dispersión en agua mejoradas. Por lo tanto, los complejos co-cristalinos tienen el potencial de ayudar o de mejorar la dispersión in vivo del fármaco a granel.
Cada uno de los carbohidratos generalmente forma parte de más de una clase con la excepción de algunos carbohidratos insolubles. Por ejemplo, el adonitol es muy soluble en metanol; sin embargo, al agregar equivalentes mayores de adonitol éstos permanecen solubles en la solución de prueba pero se co-cristalizan al enfriarse. En consecuencia, el adonitol se clasifica como un carbohidrato soluble y a la vez co-cristalizante en metanol.
Con fines ilustrativos, el Compuesto de equinocandina semisintético 6(a) (semi-ECB) fue recristalizado en la presencia de cada uno de los carbohidratos listados en la Tabla 1 para formar el complejo semi-ECB / carbohidrato en metanol correspondiente. Cada uno de los complejos luego se probó con respecto a la estabilidad térmica usando el siguiente procedimiento general.
Prueba de estabilidad térmica a la tensión
Antes de colocar la muestra en una prueba de estabilidad a la tensión de dos semanas de duración, se probó cada muestra respecto de la potencia y de las sustancias relacionadas totales (SRT) para obtener un punto T0 verdadero. Las muestras (incluido un control de ECB amorfa) se colocaron en frascos sellados a 50ºC durante 2 semanas y luego se probaron respecto de la potencia y de las SRT al final de la prueba. La mayor impureza de degradación se empleó para rastrear la estabilidad general. El índice de degradación se determinó como la proporción relativa del producto de degradación principal, Pico B del material de prueba vs. el control. La recuperación se denomina "Rec." Una disminución en el índice de degradación implica una mayor estabilidad térmica de los materiales de prueba comparativos. La Tabla 1 resume los resultados en comparación con la muestra de control.
La potencia (Pot) y las SRT se determinaron usando un equipo de cromatografía líquida a alta presión (CLAP) equipado con una columna Zorbax™ XDB-C18 de 15 cm x 4,6 mm, con un tamaño de partículas de 3,5 micrómetros. Las muestras fueron eluidas con una solución acuosa de ácido fosfórico de 0,85% peso/peso y una solución de acetonitrilo acuosa de 95% empleando metanol como el diluyente. Se utilizó un esquema de elusión gradual donde la proporción de la solución de ácido fosfórico a la solución de acetonitrilo varió de 95:5 a 59:41 a 5:95 a 95:5 en un período de una hora. En la Tabla 1, *Valores antes de la prueba a la tensión** Registrados en porcentaje por peso en lugar de equivalentes en peso*** KF = Karl Fischer % agua (culómbico).
TABLA 1
4
5
6
Cada uno de los carbohidratos probados mostró una mejora en la estabilidad térmica en comparación con el control donde no se agregaron carbohidratos. A pesar de que los carbohidratos insolubles no tuvieron un resultado tan bueno como el de las otras clases, se observó una mejora en la forma amorfa de la ECB. Los datos también muestran que la estabilidad térmica puede optimizarse mediante el empleo de los equivalentes en peso apropiados del azúcar agregado. Por ejemplo, la (S)-(+)-eritrulosa proporcionó un complejo más estable cuando se agregaron sólo 8,0 equivalentes en peso en lugar de 30,0 equivalentes en peso al proceso de cristalización con metanol. Mientras que la 2-deoxi-D-ribosa proporciona un complejo más estable cuando se usan 33,6 equivalentes en peso del azúcar en lugar de 8,0 equivalentes en peso. Para un complejo equinocandina / fructosa, preferiblemente el complejo contiene entre alrededor de 7% y 14% peso/peso de fructosa, más preferiblemente entre alrededor de 8,5% y 11% peso/peso de fructosa. En general, el porcentaje por peso de carbohidrato en el complejo equinocandina / carbohidrato oscila entre alrededor de 5% y 35% según el carbohidrato utilizado.
Se ha observado que el proceso de cristalización del carbohidrato reduce el nivel de impurezas de degradación típicas aproximadamente en el orden de 80% a 90%. Las impurezas de fermentación en general se redujeron alrededor de 5% a 20%. Globalmente, las sustancias relacionadas totales (SRT) se redujeron aproximadamente en 45%-55%. Por comparación, el proceso de cristalización para fructosa es aproximadamente 6% más eficiente en el rechazo de impurezas que la recristalización directa con metanol para el Compuesto 6(a).
Los complejos de carbohidrato preferidos con semi-ECB cristalizados a partir de metanol incluyen carbohidratos seleccionados de L-arabinosa, D-arabitol, L-arabitol, 2-deoxi-D-ribosa, (S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa, D-(+)-fucosa, L-fucosa, D-galactosa, \alpha-D-glucosa, \beta-D-glucosa, L-glucosa, D-lixosa, L-lixosa, maltitol, D-maltosa, maltotriosa, D-manosa, melecitosa, palatinosa, D-rafinosa, L-ramnosa, D-ribosa, D-sorbitol, D-trehalosa, xilitol, L-xilosa y sus hidratos. Más preferidos son los complejos semi-ECB / carbohidrato donde el carbohidrato es seleccionado de L-arabinosa, D-arabitol, L-arabitol, 2-deoxi-D-ribosa, (S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa, D-(+)-fucosa, L-fucosa, D- galactosa, \beta-D-glucosa, D-lixosa, L-lixosa, D-maltosa, maltotriosa, melecitosa, palatinosa, D-rafinosa, D-sorbitol, D-trehalosa, xilitol, L-xilosa y sus hidratos.
Los péptidos cíclicos utilizados en la presente invención pueden producirse por cultivo de diversos microorganismos. Los materiales iniciadores de productos naturales adecuados que pertenecen a la familia de péptidos cíclicos de equinocandina incluyen Equinocandina B, Equinocandina C, Equinocandina D, Aculeacina A_{\gamma}, Mulundocandina, Esporiofungina A, Pneumocandina A_{0}, WF11899A, y Pneumocandina B_{0}. En general, los péptidos cíclicos pueden caracterizarse como un núcleo hexapéptido cíclico con un grupo amino acilado en uno de los aminoácidos. El grupo amino en el péptido cíclico que existe de manera natural típicamente es acilado con un grupo de ácido graso que forma una cadena lateral fuera del núcleo. Los ejemplos de grupos acilo que ocurren naturalmente incluyen linoleoílo (Equinocandina B, C y D), palmitoílo (Aculeacina A_{\gamma} y WF11899A), estearoílo, 12-metilmiristoílo (Mulundocandina), 10,12-dimetilmiristoílo (Esporiofungina A y Pneumocandina A_{0}) y similares.
Los derivados semisintéticos pueden prepararse eliminando la cadena lateral de ácido graso del núcleo péptido cíclico para producir un grupo amino libre (es decir, un grupo acilo no pendiente -C(O)R). La amina libre luego es reacilada con un grupo acilo adecuado. A modo de ejemplo, el núcleo de equinocandina B se ha reacilado con ciertos restos de cadena lateral que no existen naturalmente a fin de proporcionar numerosos agentes antifúngicos. Véase, por ej., la patente de los EE.UU. No. 4.293.489 (Debono). Los expertos en la técnica apreciarán que la cadena lateral N-acilo comprende una variedad de restos de cadena lateral conocidos en la técnica. Los restos de cadena lateral adecuados incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos arilo, grupos heteroarilo sustituidos y no sustituidos y sus combinaciones. Preferiblemente, la cadena lateral contiene una sección linealmente rígida y una sección alquilo flexible para maximizar la potencia antifúngica. Los ejemplos representativos de las cadenas laterales acilo preferidas incluyen grupos R que tienen las siguientes estructuras:
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donde A, B, C y D son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}- C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, halo, -O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo C_{1}-C_{12}) u -O-(CH_{2})_{q}-X-E; m es 2, 3 ó 4; n es 2, 3 ó 4; p es 0 ó 1; q es 2, 3 ó 4; X es pirrilidino, piperidino o piperazino; y E es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquilmetilo C_{3}-C_{12}.
Como se indicó en lo precedente, los péptidos cíclicos descritos en la presente memoria pueden prepararse por fermentación de microorganismos conocidos como se describe en la técnica. La deacilación subsiguiente suele llevarse a cabo en forma enzimática usando una enzima deacilasa por medio de materiales y procedimientos conocidos descritos en la técnica.
Por ejemplo, la patente de los EE.UU. No. 3.293.482 describe la desacilación y la preparación del péptido cíclico de fórmula I donde R_{4}, R_{5} y R_{11} son metilo, R_{9} es hidrógeno, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{10} son, cada uno, hidroxi. La patente de los EE.UU. No. 4.299.763 describe la desacilación y la preparación del péptido cíclico de fórmula I donde R_{4}, R_{5} y R_{11} son metilo, R_{9} es hidroxi, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{1}, R_{3}, R_{6}, R_{8} y R_{10} son, cada uno, hidroxi. La patente de los EE.UU. No. 3.978.210 describe la preparación de aculeacina. La patente de los EE.UU. No. 4.304.716 describe la desacilación y la preparación del péptido cíclico de fórmula I donde R_{5} es -CH_{2}C(O)NH_{2}; R_{11} es metilo; R_{4} y R_{9} son hidrógeno; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{10} son, cada uno, hidroxi y el grupo acilo con sustituyente R es miristoílo.
Los péptidos cíclicos donde R_{2} y R_{7} son, cada uno, hidrógeno pueden prepararse sometiendo el compuesto correspondiente (donde R_{2} y R_{7} son, cada uno, hidroxi; el grupo alfa amino ornitina puede ser un grupo amino libre o acilado) a un ácido fuerte y a un agente reductor a un temperatura de entre -5ºC y 70ºC, en un disolvente adecuado. Los ácidos fuertes adecuados incluyen ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o eterato de trifluoruro de boro. Un ácido fuerte preferido es ácido trifluoroacético. Los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro de sodio o trietilsilano. Un agente reductor preferido es trietilsilano. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo o ácido acético, preferiblemente cloruro de metileno. El ácido fuerte está presente en una cantidad de alrededor de 2 a 60 mol por mol de sustrato, y el agente reductor está presente en una cantidad de alrededor de 2 a 60 mol por mol de sustrato. El proceso de reducción del ácido retira selectivamente los grupos hidroxi aminal (R_{2}) y bencílico (R_{7}).
La acilación del grupo \alpha-amino en la unidad de ornitina puede lograrse de diferentes maneras muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, el grupo amino puede acilarse mediante la reacción con un haluro de acilo sustituido apropiadamente, preferiblemente en la presencia de un captador de ácido como puede ser una amina terciaria (por ej., trietilamina). La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de entre alrededor de -20ºC a 25ºC. Los disolventes de reacción adecuados incluyen disolventes polares apróticos, tales como dioxano o dimetilformamida. La elección del disolvente no es crítica siempre que el disolvente empleado sea inerte en la reacción en curso y que los reactantes sean solubilizados lo suficiente para efectuar la reacción deseada.
El grupo amino también puede ser acilado por reacción con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente, en la presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), N, N'-carbonildiimidazol, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico (BOP-Cl), N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y similares.
Alternativamente, el grupo amino puede ser acilado con un éster activado de un ácido carboxílico tal como ésteres de p-nitrofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT-H_{2}O), pentafluorofenol, y carboxilato de N-hidroxisuccinimida. Los restos acilantes preferidos son los ésteres de 2,4,5-triclorofenilo y carboxilato de HOBT. La reacción típicamente tiene una duración de 1 a 65 horas a una temperatura de alrededor de 0ºC a 30ºC en un disolvente aprótico. La reacción generalmente está completa después de aproximadamente 24 a 48 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de entre alrededor de 15ºC y 30ºC. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano y dimetilformamida o sus mezclas. El grupo amino generalmente está presente en proporciones equimolares en relación con el éster activado o con un leve exceso del grupo amino.
Los ácidos precursores R-COOH se preparan hidrolizando un nitrilo de la fórmula R-CN o un éster de la fórmula R-COO(alquilo C_{1}-C_{4}). Los intermedios de nitrilo y éster pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermedios de nitrilo y éster donde R es un resto alcoxi arilo pueden prepararse usando el Procedimiento A o el Procedimiento B.
Procedimiento A
Se agrega un equivalente de un bromuro de alquilo, o p-toluenosulfonato a una mezcla que contiene un equivalente de una base, tal como t-butóxido de potasio o carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), y un equivalente de un compuesto hidroxi arilo en 200 ml - 300 ml de acetonitrilo (CH_{3}CN). La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante 6 h y luego se concentra in vacuo para proporcionar un residuo que se disuelve en una mezcla de Et_{2}O/2N NaOH. Las capas resultantes se separan y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtra y se seca para proporcionar el producto alcoxi arilo.
Procedimiento B
Se agrega dietilazodicarboxilato (1 equiv.) por goteo a una mezcla que contiene un compuesto hidroxi arilo (1 equiv.), un alcohol alquílico (1 equiv.) y trifenilfosfina (1 equiv.) en 200 ml - 300 ml de THF. Después de 17 h, se retira el disolvente in vacuo para proporcionar un residuo que se disuelve en Et_{2}O. La mezcla resultante se lava con una solución de 2N NaOH, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para proporcionar un producto que luego es cristalizado a partir de una mezcla de Et_{2}O/pentano o, si el producto contiene una amina terciaria, la sal de hidrocloruro se forma y se cristaliza a partir de una mezcla de metanol (MeOH)/EtOAc. Los intermedios de nitrilo y éster donde R es un resto alquinil arilo pueden prepararse usando el Procedimiento C.
Procedimiento C
Se agrega una mezcla que contiene Et_{2}O (2 equiv.), dicloruro de paladio (0,05 equiv.), trifenilfosfina (0,1 equiv.), yoduro cuproso (0,025 equiv.) y un alquino (1 equiv.) a un equivalente de un aril bromuro, yoduro o trifluorometanosulfonato en CH_{3}CN (600 ml / 0,1 mol de reactante arilo), bajo nitrógeno (N_{2}). La mezcla resultante es sometida a reflujo durante 17 h y luego se retira el disolvente in vacuo para proporcionar un residuo con el que se forma una lechada en 300 ml de Et_{2}O y luego se filtra. El filtrado se lava con una solución de 1N HCl, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y luego se seca para proporcionar el producto. Los intermedios de éster donde R es un resto terfenilo pueden prepararse usando el Procedimiento D.
Procedimiento D
1. Formación de reactante de ácido borónico
Se agrega butil-litio (1,2 equivalentes) a un equivalente de un haluro de arilo frío (-78ºC) en THF. Después de 15 minutos, se agrega borato de triisopropilo (2 equiv.). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente y se enfría mediante la adición de agua (H_{2}O), seguido por la adición de HCl 1N. Las capas resultantes se separan y la capa orgánica se concentra in vacuo para proporcionar un sólido que es recolectado mediante filtración y lavado con hexano.
2. Formación de éster de terfenilo
Se agrega tretakis(trifenilfosfina)paladio (0,03 equiv.) a una mezcla que contiene un ácido aril borónico (1 equiv.), K_{2}CO_{3} (1,5 equiv.) y metil 4-yodobenzoato (1 equiv.) (o triclorofenil éster de yodobenzoato) en tolueno purgado con N_{2}. La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante 7 h y luego decantada para remover el K_{2}CO_{3} y secada in vacuo para proporcionar un residuo. Este residuo es triturado en CH_{3}CN y filtrado para proporcionar el producto. Los ésteres y nitrilos de arilo descritos en lo precedente pueden convertirse a los ácidos carboxílicos correspondientes por hidrólisis utilizando el Procedimiento E o el Procedimiento F.
Procedimiento E
Un nitrilo de arilo se disuelve en etanol (EtOH) y un exceso de disolución de NaOH al 50%, y es sometido a reflujo durante 2 h. Se agrega agua a la mezcla de reacción hasta que se precipite un sólido. Este sólido es recolectado por filtración, se agrega a una mezcla de dioxano/6N HCl y la mezcla resultante es sometida a reflujo durante 17 h. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de ácido carboxílico se cristaliza mediante la adición de H2O y luego se recolecta por filtración y se seca in vacuo.
Procedimiento F
Se agrega un exceso de 2N NaOH a un éster de arilo en MeOH, y la solución resultante es sometida a reflujo durante 5 h y luego acidificada mediante la adición de un exceso de HCl. Se agrega agua a la mezcla de reacción hasta que se precipite un sólido (ácido carboxílico). El ácido carboxílico se recolecta por filtración y se seca in vacuo.
Los ácidos carboxílicos pueden convertirse a los ésteres de 2,4,5- triclorofenilo correspondientes utilizando el Procedimiento G. Los ésteres activados luego se usan para acilar los núcleos amino.
Procedimiento G
Se agita durante 17 h una mezcla que contiene un ácido aril carboxílico (1 equiv.), 2,4,5-triclorofenol (1 equiv.) y DCC (1 equiv.) en CH_{2}C_{12} y luego se filtra. El filtrado se concentra para proporcionar un residuo que se disuelve en Et_{2}O, se filtra y luego se agrega pentano hasta que comience la cristalización. Los cristales son recolectados por filtración y secados in vacuo. Alternativamente, el ácido carboxílico puede ser activado por conversión al éster de hidroxibenzotriazol correspondiente utilizando el Procedimiento H.
Procedimiento H
Se reaccionan un ácido aril carboxílico (1 equiv.) y un leve exceso de hidroxibenzotriazol sustituido con N-mesilato (1,2 equiv.) en la presencia de un leve exceso de una base tal como trietilamina (Et_{3}N) (1,3 equiv.) en DMF, bajo N_{2}. Cuando la reacción estuvo completa, la mezcla se diluyó con tolueno y se lavó con H_{2}O. La porción orgánica se diluyó con H_{2}O y luego se filtró usando éter de t-butil metilo (MTBE) para transferir el material. El sólido resultante se lavó con MTBE y luego se secó in vacuo.
El compuesto de equinocandina puede aislarse y utilizarse per se o en la forma de su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable en la preparación del complejo de carbohidrato. El complejo de carbohidrato con el compuesto de equinocandina se prepara como se describió en lo precedente. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido no tóxico derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los derivados de sal adecuados incluyen haluros, tiocianatos, sulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, monohidrogeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, arilalconatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartaratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos, y similares.
Se prepara una formulación de solución típica mezclando el complejo equinocandina / carbohidrato y un tensioactivo (preferiblemente un tensioactivo formador de micelas) en un disolvente. La formulación opcionalmente puede incluir uno o más de los siguientes elementos: una solución tamponadora, un agente estabilizante, y/o un agente tonificante. Los disolventes generalmente se seleccionan sobre la base de aquellos que se reconocen como seguros (GRAS) para ser administrados por vía parenteral a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilen glicol, polietilen glicoles (por ej., PEG400, PEG300), etc. y sus mezclas. Un disolvente preferido es agua.
Una formulación típica liofilizada incluye el complejo equinocandina / carbohidrato, un tensioactivo (preferiblemente un tensioactivo formador de micelas), un agente voluminizante y/o un agente estabilizante. La adición de un tensioactivo formador de micelas no sólo optimiza la reconstitución de la formulación liofilizada en un disolvente acuoso sino que también proporciona una estabilidad mejorada a los materiales liofilizados. La formulación, opcionalmente, puede incluir uno o más agentes tamponadores.
Tanto la solución como las formulaciones liofilizadas, opcionalmente, pueden contener un agente estabilizante. Un agente estabilizante suele estar presente en una concentración que oscila entre alrededor de 0,5% y alrededor de 40% (peso/vol.), más preferiblemente en una concentración que oscila entre alrededor de 1% y alrededor de 6%. "Agente estabilizante" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que mejora la estabilidad química y física del ingrediente activo en la formulación. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen polioles (por ej., glicoles de polietileno y de propileno y carbohidratos tales como sacarosa, trehalosa, fructosa, lactosa y manitol), aminoácidos y tensioactivos tales como polisorbatos y sales biliares. Los agentes estabilizantes preferidos para una formulación liofilizada incluyen manitol, sacarosa, trehalosa, fructosa, lactosa y sus combinaciones. En la solución, los agentes estabilizantes más preferidos son las sales biliares, los polietilén glicoles y el propilén glicol.
Tanto la solución como las formulaciones liofilizadas también pueden contener, opcionalmente, una solución tamponadora. La solución tamponadora está presente en una concentración que oscila entre alrededor de 0,03% y alrededor de 5% (peso/vol.), más preferiblemente en una concentración que oscila entre alrededor de 0,1% y alrededor de 1%. "Solución tamponadora" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que mantiene el pH de la solución dentro de un intervalo particular específico al sistema tamponador. Un intervalo de pH adecuado oscila entre pH 3,0 y 7,0. El intervalo preferido oscila entre 4,0 y 5,5, más preferiblemente entre 4,0 y 5,0. Las soluciones tamponadoras adecuadas incluyen acetatos, citratos, fosfatos, tartratos, lactatos, succinatos, aminoácidos y similares. Las soluciones tamponadoras preferidas para la formulación de la solución incluyen acetato, citrato, tartratos, sales de fosfato y sus combinaciones. En la formulación liofilizada, la solución tamponadora preferida es ácido tartárico.
La formulación de la solución opcionalmente puede contener uno o más agentes tonificantes. El agente tonificante generalmente está presente en una concentración que oscila entre alrededor de 1 mg/ml y alrededor de 100 mg/ml, más preferiblemente que oscila entre alrededor de 9 mg/ml y alrededor de 50 mg/ml. "Agente tonificante" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que hace que la solución sea compatible con la sangre. Los agentes tonificantes son particularmente deseables en formulaciones inyectables. Los agentes tonificantes adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol y similares. Los agentes tonificantes preferidos incluyen manitol, sorbitol, lactosa, cloruro de sodio y sus combinaciones.
Cuando se liofilizan, las formulaciones opcionalmente pueden contener un agente voluminizante. El agente voluminizante está presente en una formulación en una concentración que oscila entre alrededor de 2% y alrededor de 10% (peso/vol.), más preferiblemente en una concentración que oscila entre alrededor de 3% y alrededor de 6%. "Agente voluminizante" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que agrega volumen a una formulación que da como resultado una torta bien formada después de liofilizarse. Los agentes voluminizantes adecuados incluyen manitol, glicina, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextran, almidón de hidroxietilo, ficol y gelatina. Los agentes voluminizantes preferidos incluyen manitol, sacarosa, trehalosa, lactosa y sus combinaciones.
Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos de disolución y de mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (por ej., complejo equinocandina / carbohidrato) se disuelve en un disolvente adecuado en la presencia de un tensioactivo y opcionalmente uno o más agentes voluminizantes, soluciones tamponadoras, agentes estabilizantes y/o agentes tonificantes. La solución resultante se filtra en forma estéril y preferiblemente se liofiliza para proporcionar la formulación deseada. Antes de la liofilización, el tensioactivo generalmente está presente en una cantidad mayor que 1% peso por volumen de solución. Un método adecuado para liofilizar se describe en Nail et al. Freeze Drying Principles and Practice, in Pharmaceutical Dosage Forms, 2º Ed., Marcel Dekker, Inc.NY, pp. 163-233 (1993).
En general, las formulaciones liofilizadas contienen un agente voluminizante y las formulaciones no liofilizadas contienen uno o más agentes tonificantes. En la aplicación, las formulaciones típicamente son diluidas o reconstituidas (si se liofilizan) y diluidas adicionalmente si fuera necesario, antes de su administración. Un ejemplo de instrucciones para la reconstitución para el producto secado por congelamiento son agregar diez ml de agua para inyección (WFI) al frasco y agitar suavemente para disolver. Los tiempos de reconstitución típicos son menores que un minuto. La solución resultante luego se diluye adicionalmente en una solución de infusión tal como dextrosa al 5% en agua (D5W), antes de su administración.
El ingrediente activo típicamente está formulado en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación del fármaco fácilmente controlable y ofrecer al paciente un producto elegante y fácilmente manipulable. Las formulaciones pueden comprender de 0,1% a 99,9% por peso de ingrediente activo, más generalmente de alrededor de 10% a alrededor de 30% por peso.
Tal como se usa en la presente, "dosis unitaria" o "dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado. Cuando se administra una dosis unitaria por vía oral o parenteral, típicamente se proporciona en la forma de un comprimido, cápsula, píldora, paquete de polvo, composición tópica, supositorio, lámina, unidades medidas en ampollas o en recipientes multidosis, etc. Alternativamente, una dosis unitaria puede administrarse en la forma de un aerosol seco o líquido que puede ser inhalado o pulverizado.
La dosificación que debe administrarse puede variar según las características físicas del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente, y el medio utilizado par administrar el fármaco. La dosis específica para un paciente dado suele ser determinada por el juicio del médico tratante.
Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá del medio y del propósito para el que se aplica el ingrediente activo. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes saborizantes y sus combinaciones.
Es posible administrar una composición farmacéutica utilizando diversos métodos. Los métodos adecuados incluyen aplicación tópica (por ej., ungüentos o pulverizadores), aplicación oral, inyección e inhalación. El método de tratamiento particular utilizado dependerá del tipo de infección que se trata.
Se ha demostrado que los compuestos de tipo equinocandina exhiben actividad antifúngica y antiparasitaria tal como la inhibición del crecimiento de diversos hongos infecciosos entre los que se incluyen Candida spp. (por ej., C. Albicans, C. Parapsilosis, C. Krusei, C. Glabrata, C. Tropicalis, o C. Lusitaniaw); Torulopus spp. (por ej., T. Glabrata); Aspergillus spp. (por ej., A. Fumigatus); Histoplasma spp. (por ej., H. Capsulatum); Crytococcus spp. (por ej., C. Neoformans); Blastomyces spp. (por ej., B. Dermatitidis); Fusarium spp.; Trichophyton spp., Pseudallescheria boydii, Coccidioides immits, Sporothrix schenckii, etc.
Los compuestos de este tipo también inhiben el crecimiento de ciertos organismos principalmente responsables de infecciones oportunistas en individuos inmunosuprimidos, tal como la inhibición del crecimiento de Pneumocystis carinii (el organismo causante de penumocystis pneumonia (PCP) en enfermos de SIDA y en otros pacientes inmunocomprometidos). Otros protozoos que son inhibidos por compuestos de tipo equinocandina incluyen Plasmodium spp., Leishmania spp., Tripanosoma spp., Cryptosporidium spp., Isospora spp., Cyclospora spp., Trichomnas spp., Microsporidiosis spp., etc.
En consecuencia, las formulaciones de la presente invención son útiles para combatir infecciones fúngicas sistémicas o bien infecciones fúngicas de la piel. Por consiguiente, el complejo equinocandina / carbohidrato (incluidas las formulaciones y los procesos utilizados en ellas) puede utilizarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente memoria. A modo de ejemplo, la actividad fúngica (preferiblemente, la actividad de Candida albicans o Aspergillus fumigatis) o la actividad parasitaria puede ser inhibida por contacto del complejo equinocandina / carbohidrato de la presente invención con un hongo o parásito, respectivamente. "Contacto" incluye una unión o conexión, o roce aparente o tangencia mutua de un compuesto de la invención con un parásito u hongo. El término no implica limitaciones adicionales al proceso, tal como por un mecanismo de inhibición. Los métodos se definen de modo que comprendan la inhibición de la actividad parasitaria o fúngica mediante la acción de los compuestos y de sus propiedades antiparasitarias y antifúngicas inherentes.
También se proporciona un método para tratar una infección fúngica que comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención a un huésped que necesita dicho tratamiento. Un método preferido incluye tratar una infección por Candida albcans o Aspergillus fumigatis. "Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto activo que sea capaz de inhibir la actividad fúngica. La dosis administrada variará según factores tales como la naturaleza y la gravedad de la infección, la edad y la salud general del huésped y la tolerancia del huésped al agente antifúngico. El régimen de dosis particular, asimismo, puede variar de acuerdo con estos factores. El medicamento puede darse en una única dosis diaria o en múltiples dosis durante el día. El régimen puede durar desde alrededor de 2-3 días hasta alrededor de 2-3 semanas o más. Una dosis diaria típica (administrada en dosis únicas o divididas) contiene un nivel de dosificación de entre alrededor de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo. Las dosis diarias preferidas generalmente oscilan entre alrededor de 0,1 mg/kg y 60 mg/kg y más preferiblemente entre alrededor de 2,5 mg/kg y 40 mg/kg.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar pero no para limitar la invención.
Ejemplos
El compuesto de equinocandina utilizado para ejemplificar las formulaciones de la presente invención se preparó como se describe en las siguientes preparaciones. Específicamente, la siguiente secuencia describe la preparación de un complejo de carbohidrato (fructosa) con un compuesto de equinocandina 6(a) que posee la siguiente estructura:
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Los expertos en la técnica comprenderán que lo siguiente sirve como un ejemplo ilustrativo y que pueden sintetizarse otros compuestos de equinocandina semisintéticos útiles como agentes antifúngicos utilizando procedimientos similares o los procedimientos descritos en las referencias previamente citadas en la descripción. Los materiales empleados en las siguientes preparaciones están disponibles en Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin) a menos que se indique de otro modo.
Preparaciones del compuesto
Preparación de 4-Bromo-4'pentiloxibifenilo 1(a)
Se agregó K_{2}CO_{3} anhidro (416 g, 3 mol) a una mezcla de 4-bromo-4'-hidroxibifenilo (300 g, 1,2 mol), 1-yodopentano (234 ml, 1,79 mol) y 2-butanona (600 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 44 h hasta que el TLC (85:15 hexanos/EtOAc) mostró un consumo completo del alcohol de bromo. La mezcla se enfrió a alrededor de 30ºC, se diluyó con CH_{2}C_{12} (600 ml) y luego se filtró. El filtrado se lavó dos veces con H_{2}O y dos veces con una solución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y luego se secó a una presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido se aisló por filtración, se lavó repetidas veces con un total de 2L de heptano enfriado con hielo para eliminar todos los rastros de yodopentano y luego se secó durante la noche bajo un alto vacío. Rendimiento: 340 g (88%) de un polvo blanco.
Preparación alternativa de 4-bromo-4'pentiloxibifenilo 1(a)
Se agregó 4-Bromo-4'-hidroxibifenilo (12,5 g, 50,2 mmol) a una solución de NaOH (2,28 g, 97% puro, 55,2 mmol) en H_{2}O desionizada (150 ml), seguido por la adición de 1-yodopentano (11,9 g, 60,2 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,82 g, 2,51 mmol). La mezcla se agitó a 90ºC durante 3,75 h hasta que los sólidos entraron en la solución. Luego, a medida que ocurría la reacción, el producto deseado comenzó a precipitarse. La mezcla se enfrió lentamente y luego se filtró para proporcionar un sólido que se lavó con agua desionizada hasta que el pH del filtrado fue neutro y luego se secó durante 16 h en un horno con vacío a 30ºC. Rendimiento: 15,41 g (96%) de 5a. R( 0,5 (97:3 hexanos/EtOAc). 1H NMR: \delta 0,93 (t. 3H, J=6,9 Hz); 1,41 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 3,97 (t, 2H, J=6,6 Hz); 6,98 (m, 2H); 7,23 (m, 6H). ^{13}C NMR: \delta 14,03; 22,43; 28,22; 28,98; 68,12; 114,91; 120,71; 127,93; 128,27; 131,77; 132,24; 139,82; 159,03; MS(FAB^{+}): m/z 320. IR(CHC_{13}): 2960, 2936, 2874, 1608, 1518, 1485, 1475 cm^{-1}. Análisis para C_{17}H_{19}BrO: Calculado: C, 63,96; H. 6,00; Br, 25,0; Encontrado: C, 64,10; H. 5,97; Br. 25,28.
Preparación de ácido 4'-pentiloxibifenilo 2(a)-4-borónico
A una mezcla fría (-20ºC) del Compuesto 1(a) (100 g, 0,31 mol) en t-butilmetiléter (MTBE) (1L), se agregó lentamente n-butil-litio (150 ml de una solución de 2,5M hexanos, 0,37 mol) por gotas bajo N_{2}, mientras se mantenía la temperatura interna entre -19ºC y -18ºC. La mezcla resultante se agitó durante 3,5 h entre -17ºC y -16ºC lo cual produjo una solución amarillo-verdosa clara. Esta solución se enfrió a -78ºC y se diluyó con 100 ml de THF anhidro lo cual produjo un precipitado blanco. Luego, una solución fría (-78ºC) de triisopropilborato (145 ml, 0,62 mol) en MTBE (200 ml), bajo nitrógeno se agregó por goteo durante 1,5 h mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -78ºC y -74ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1,5 h a -78ºC, luego se dejó que se templara a -50ºC durante 1 h en cuyo momento se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante la noche (16-21 h) lo cual produjo un precipitado blanco. La mezcla se agitó vigorosamente con 2M HCl (1.000 ml) durante 5 minutos y luego las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se secó a una presión reducida para proporcionar un residuo. Este residuo se diluyó con MTBE (100 ml), seguido por heptano (800 ml) para proporcionar un polvo blanco que se aisló por filtración por succión y se lavó 3 veces con heptano (300 ml). Rendimiento: 88 g (98%). R_{f} 0,45 (95:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH). ^{3}H NMR: \delta 0,92 (m, 3H); 1,41 (m, 4H); 1,80 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,45-7,63 (m, 3H); 7,67 (m, 2H); 8,24 (d, 1H, J=8,3 Hz). ^{13}C NMR: 14,01; 22,26; 28,03; 28,77; 39,61; 39,89; 40,17; 40,45; 67,82; 114,77; 125,32; 127,83; 132,93; 134,84; 141,88; 158,71; MS(FD^{+}): m/z 284. IR(CHCl_{3}): 2959, 2952, 2874, 1606, 1526, 1500 cm_{-1}.
Preparación del Compuesto 3(a)
9
Una solución de tolueno (174 ml) y propanol (20 ml) fue desgasificada 3 veces aplicando vacío a la solución durante 20-30 segundos seguido por una purga con N_{2}. También se desgasificó una solución 2M de Na_{2}CO_{3}. La solución de tolueno / propanol (97 ml) se agregó a una mezcla de metil 4-yodobenzoato (14,12 g, 53,9 mmol) y el Compuesto 2(a) (15,0 g, 52,8 mmol), seguido por una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2M desgasificada (29 ml, 58,0 mmol). La mezcla resultante fue desgasificada 2 veces durante 20-30 segundos cada una bajo una presión positiva de N_{2} seguido por la adición de acetato de paladio (II) (0,24 g, 1,1 mmol) y trifenilfosfina (0,84 g, 3,2 mmol) y luego se desgasificó 2 veces más. La mezcla de reacción luego fue sometida a reflujo bajo N_{2} durante 5 h lo que produjo una mezcla amarillo claro. Esta mezcla se enfrío a 23ºC lo que produjo la formación de un precipitado que fue recolectado por filtración, sucesivamente lavado con tolueno (123 ml), 2:1 MTBE/EtOAc (143, ml), agua desionizada (123 ml) y 2:1 MTBE/EtOAc (42 ml) y luego se secó durante 16 h en un horno con vacío a 35ºC. Rendimiento: 18,7 g (94%). R_{f} 0,48 (benceno). ^{1}H NMR: \delta 0,93 (t, 3H, J=6,80Hz); 1,42 (m, 4H); 1,81 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,00 (t, 2H, J=6,48 Hz); 6,97 (d, 2H, J=8,52 Hz); 7,55 (d, 2H, J=8,52 Hz); 7,66 (m, 6H), 8,10 (d, 2H, J=8,20 Hz). MS(FD^{+}): m/z 374. IR(KBr): 2938, 1723 cm^{-1}. Análisis para C_{25}H_{26}O_{3}; Calculado: C, 80,18; H. 7,00; Encontrado: C, 79,91; H. 6,94.
Preparación del Compuesto 4(a)
10
Una mezcla del Compuesto 3(a) (80 g, 0,21 mol), KOH 5M (160 ml) y bromuro de cetiltrimetilamonio (4,8 g, 0,013 mol) en xileno (800 ml) fue sometida a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a 10ºC y se filtró para proporcionar un sólido blanco. Este sólido se lavó 3 veces con H_{2}O (500 ml cada vez) para retirar el catalizador y la mayor parte de la base. El material resultante se trató con DME (500 ml). El pH de la solución se ajustó a pH mediante la adición de 6M de HCl (100 ml). La mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 30 minutos mientras se verificaba el pH periódicamente a fin de asegurar que permaneciera ácido, luego se enfrió y se filtró. El sólido resultante se lavó sucesivamente con MTBE (400 ml) y agua (4 x 400 ml) hasta que los lavados fueron neutros a tornasol. Rendimiento: 76 g (98% rendimiento). ^{1}H NMR \delta 0,89 (t, 3H, J=6,82 Hz), 1,38 (m, 4H), 1,73 (m, 2H); 3,96 (t, 2H, J=6,3 Hz), 6,95 (d, 2H, J=8,56 Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,54 Hz), 7,64-7,74 (m, 6H), 8,00 (d, 2H, J=8,21 Hz), 8,09 (s, 1H). MS(FD^{+}) m/z 360. IR(KBr): 2958, 2937, 2872, 1688 cm^{-1}. Análisis para C_{24}H_{24}O_{3}; Calculado: C, 79,97; H. 6,71; Encontrado: C, 80,50; H. 6,77.
Preparación de éster de HOBT del Compuesto 4(a): A. Formación de mesilato de HOBT
A una mezcla fría (0ºC) de hidroxibenzotriazol hidratado (200 g, 1,48 mol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1,5L), se agregó lentamente Et_{3}N anhidro (268 ml, 1,92 mol) mientras se mantenía una temperatura de 0ºC-10ºC, seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (126 ml, 1,63 mol) mientras se mantenía una temperatura de 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 0ºC y se lavó sucesivamente con agua fría (2 x 1,2L) y solución salina (1,2L). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a una presión reducida para proporcionar un sólido. Este sólido fue recristalizado de CH_{2}C_{12} (100 ml) y heptano (1L). Los cristales fueron recolectados mediante filtración por succión y se lavaron repetidas veces con un total de 1L de heptano y luego se secaron durante la noche bajo un alto vacío (0,5 mm Hg). Rendimiento: 245 g (78%) R_{f} 0,55 (1:1 hexanos/CH_{2}C_{12}). ^{1}H NMR: \delta 3,58 (s, 3H), 7,46 (t, 1H, J=7,60 Hz); 7,60 (d, 1H, J=8,28 Hz), 7,65 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,20 Hz), 8,05 (d, 1H, J=8,41 Hz).
B. Formación de éster de HOBT
Una mezcla del Compuesto 4(a) (50 g, 0,14 mol) y el material descrito en lo precedente en la parte A (36 g, 0,17 mol) en DMF (650 ml) fue tratada por goteo con Et_{3}N (25 ml, 0,18 mol), bajo N_{2}. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente hasta que se consumió todo el ácido, como se determina mediante TLC (95:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Cuando se consumió todo el ácido, una alícuota de la mezcla de reacción (\sim3 gotas de pipeta) dio una solución homogénea y transparente cuando se diluyó con 3 ml de 1:1 CH_{2}Cl_{2}/THF. La mezcla de reacción luego se diluyó con tolueno (500 ml), se lavó con agua (500 ml). La capa orgánica (que contiene el producto sólido) se diluyó con agua (500 ml) y se filtró usando MTBE para transferencias. El sólido se enjuagó con MTBE (2 x 400 ml) y se secó bajo vacío para proporcionar escamas de material blanco-verdosas. NOTA: Este material podría disolverse en THF y filtrarse para separar cualquier resto de contaminación metálica. Rendimiento: 61 g (92%). R_{f} 0,68 (1:1 CH_{2}Cl_{2}/hexanos). ^{1}H NMR: \delta 0,93 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,42 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J=6,53 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,42-7,59 (m, 5H), 7,71 (dd, 4H, J=13,91 Hz, 8,40 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,30 Hz), 8,11 (d, 1H, J=8,31 Hz), 8,35 (d, 2H, J=8,33 Hz). ^{13}C NMR: \delta 14,03; 22,44; 28,18; 28,94; 40,10; 40,37; 68,11; 108,45; 110,11; 114,95; 118,71; 120,48; 123,04; 124,94; 124,99; 127,00; 127,23; 127,51; 127,73; 128,06; 128,82; 128,86; 131,35; 132,30; 137,15; 141,43; 143,54; 147,85; 159,15; 162,73. MS(FD^{+}): m/z 477. IR(CHCl_{3}): 2960, 2936, 2874, 1783, 1606 cm^{-1}. Análisis para C_{30}H_{27}N_{3}O_{3}; Calculado: C, 75,45; H. 5,70; N, 8,80; Encontrado: C, 75,69; H. 5,58; N, 8,92.
Preparación del Compuesto antifúngico 6(a)
Se usó agua desionizada en todo el procedimiento. Una mezcla del Compuesto 5(a) (11 g, 23 mmol) y el núcleo del Compuesto 6(a) (donde R es hidrógeno - 92% puro por HPLC, 19,25 g, 22,2 mmol) en DMF anhidro (275 ml) se agitó, bajo N_{2} durante 4 h (hasta que el HPLC mostró un consumo completo del material de inicio peptídico cíclico). La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y el filtrado se concentró bajo una presión reducida a 35ºC para proporcionar una pasta que pudiera agitarse. Esta pasta se vertió en MTBE (500 ml) lo cual produjo la precipitación de un polvo fino que se recolectó mediante filtración al vacío y se secó para proporcionar 27 g de material en bruto. Este material se redujo a polvo por aplastamiento con un mortero, se formó una lechada durante 5 minutos en tolueno (200 ml), se filtró por succión (filtrado lento), se enjuagó con MTBE (100 ml) y luego se secó in vacuo para proporcionar un sólido amarillo. Rendimiento; 23 g (95% puro por HPLC, tiempo de retención = 7,79 min).
Alternativamente, la conversión puede llevarse a cabo usando un exceso del núcleo cíclico (1,1 equiv.). Cuando la reacción está sustancialmente completa, como se indica por HPLC, el material en bruto (10 g de un polvo) se agrega en porciones a una mezcla de 9:1 acetona / agua (60 ml) agitada vigorosamente. Se agrega celita (2,5 g, prelavada con una mezcla de 9:1 acetona / agua) a la suspensión resultante. Después de la agitación durante 2 minutos, la mezcla se filtra a través de un lecho de celita (prelavado con 9:1 acetona / agua) y la torta se enjuaga dos veces con 9:1 acetona / agua (10 ml). El filtrado es vertido en un vaso de precipitados con agua desionizada (200 ml) mientras se remueve suavemente la mezcla lo que produce la formación de un precipitado. Este precipitado es recolectado mediante filtración por succión, se enjuaga con H_{2}O (4 x 25 ml), y luego se seca in vacuo a temperatura ambiente. Rendimiento: 6,81 g (97% puro por HPLC).
\newpage
El producto se purificó adicionalmente empleando cromatografía HPLC preparativa. R_{f} 0,29 (80:20 CHCl_{3}/MeOH). MS (FAB^{+}): m/z para C_{58}H_{74}N_{7}O_{7}; Calculado: 1140,5141; Encontrado: 1140,5103. IR(KBr): 3365, 2934, 1632,
\hbox{1518
cm ^{-1} .}
Preparación de complejo de fructosa con el Compuesto 6(a)
Se cargó un reactor recubierto con 1 equivalente del Compuesto 6(a), 8 equivalentes de fructosa y una cantidad suficiente de metanol para hacer 58 mg/ml del Compuesto 6(a). La mezcla se calentó a 50ºC-55ºC hasta lograr la disolución completa. La solución se enfrió a 45ºC. Después de sembrar a 45ºC, la solución sembrada se enfrió a 25ºC a una velocidad de enfriamiento de -2 grados / hora. La mezcla se enfrió adicionalmente a 0ºC en 2 horas (velocidad de enfriamiento = -12,5 grados / hora) y luego se agitó a 0ºC durante 12 horas. El producto se aisló por filtración al vacío, se lavó con metanol frío que contenía 1% de fructosa sobre una base de peso/peso, y luego se secó durante 24 horas en un horno con vacío a 30ºC.
Los ensayos se realizaron sobre un sistema HPLC en gradiente equipado con una columna analítica SB-C18 o XDB-C18 Zorbax™ de 15 cm x 4,6 mm, con un tamaño de partícula de 3,5 micrómetros.

Claims (23)

1. Un complejo cristalino de equinocandina / carbohidrato que comprende un carbohidrato y un compuesto de equinocandina representado por la siguiente estructura:
11
en la que:
R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus combinaciones;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, y R_{10} son, independientemente, hidroxi o hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno, metilo o -CH_{2}C(O)NH_{2};
R_{5} y R_{11} son, independientemente, metilo o hidrógeno;
R_{8} es -OH, -OSO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OPO_{3}HR^{a}, u -OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, p- halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo, p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo, p-halobenciloxi, p-nitrobencilo, o p-nitrobenciloxi;
R_{9} es -H, -OH, u -OSO_{3}H; y
sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
2. El complejo de la reivindicación 1, en el que
R_{4}, R_{5} y R_{11} son, cada uno, metilo;
R_{2} y R_{7} son, independientemente, hidrógeno o hidroxi; R_{1}, R_{3}, R_{6} y R_{10} son, cada uno, hidroxi;
R_{8} es -OH, -OPO_{3}HR^{a}, u -OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es metilo;
R es linoleoílo, palmitoílo, estearoílo, miristoílo, 12-metilmiristoílo, 10,12-dimetilmiristoílo, o un grupo que tiene la estructura general:
12
donde A, B, C y D son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{12}, halo, -O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo C_{1}-C_{12}) u -O-(CH_{2})_{q}-X-E; m es 2, 3 ó 4;
n es 2, 3 ó 4; p es 0 ó 1; q es 2, 3 ó 4;
X es pirrolidino, piperidino o piperazino;
E es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquilmetilo C_{3}-C_{12}.
3. El complejo de la reivindicación 2, en el que
R_{2} y R_{7} son, cada uno, hidroxi;
R_{8} es hidroxi; y
13
4. El complejo de la reivindicación 1, en el que dicho carbohidrato es seleccionado del grupo que consiste en adonitol, arabinosa, arabitol, ácido ascórbico, quitina, D-celubiosa, 2-desoxi-D-ribosa, dulcitol, (S)-(+)-eritrulosa, fructosa, fucosa, galactosa, glucosa, inositol, lactosa, lactulosa, lixosa, maltitol, maltosa, maltotriosa, manitol, manosa, melecitosa, melibiosa, celulosa microcristalina, palatinosa, pentaeritritol, rafinosa, ramnosa, ribosa, sorbitol, sorbosa, almidón, sacarosa, trehalosa, xilitol, xilosa y sus hidratos.
5. El complejo de la reivindicación 3, en el que dicho carbohidrato es seleccionado del grupo que consiste en L-arabinosa, D-arabitol, L-arabitol, 2-desoxi-D- ribosa, (S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa, D-(+)-fucosa, L-fucosa, D-galactosa, \alpha-D-glucosa, \beta-D-glucosa, L-glucosa, D-lixosa, L-lixosa, maltitol, D-maltosa, maltotriosa, D-manosa, melecitosa, palatinosa, D-rafinosa, L-ramnosa, D-ribosa, D-sorbitol, D- trehalosa, xilitol, L-xilosa y sus hidratos.
6. El complejo de la reivindicación 5, en el que dicho carbohidrato es seleccionado del grupo que consiste en L-arabinosa, D-arabitol, L-arabitol, 2-desoxi-D- ribosa, (S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa, D-(+)-fucosa, L-fucosa, D-galactosa, \beta-D-glucosa, D-lixosa, L-lixosa, D-maltosa, maltotriosa, melecitosa, palatinosa, D-rafinosa, D-sorbitol, D-trehalosa, xilitol, L-xilosa y sus hidratos.
7. Un proceso para preparar un complejo cristalino de equinocandina / carbohidrato mediante las etapas de:
(a) proporcionar un compuesto de equinocandina representado por la siguiente estructura
14
en la que
R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus combinaciones;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, y R_{10} son, independientemente, hidroxi o hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno, metilo o -CH_{2}C(O)NH_{2};
R_{5} y R_{11} son, independientemente, metilo o hidrógeno;
R_{8} es -OH, -OSO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OPO_{3}HR^{a}, u -OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, p-halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo, p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo, p-halobenciloxi, p-nitrobencilo, o p-nitrobenciloxi;
R_{9} es -H, -OH, u -OSO_{3}H; y
sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables;
(b) mezclar dicho compuesto de equinocandina de la etapa (a) junto con un carbohidrato en un disolvente para formar una mezcla;
(c) calentar dicha mezcla para solubilizar dicho compuesto de equinocandina y para solubilizar o dispersar dicho carbohidrato;
(d) dejar que dicha mezcla se enfríe para producir dicho complejo equinocandina / carbohidrato; y
(e) aislar dicho complejo equinocandina / carbohidrato.
\newpage
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que el compuesto de equinocandina producido es como se define en las reivindicaciones 2 ó 3.
9. El proceso de la reivindicación 7, en el que dicho carbohidrato es como se define en la reivindicaciones 4, 5 ó 6.
10. El proceso de la reivindicación 7, en el que dicho disolvente es seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol bencílico, mezclas de alcohol bencílico con metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, 2-metil-1-propanol, MEK, acetona, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo, fluorobenceno, cloruro de metileno, nitrometano, ciclopentanona y ciclohexanona.
11. El proceso de la reivindicación 10, en el que dicho disolvente es seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol bencílico, y mezclas de alcohol bencílico con metil etil cetona, acetato de etilo y acetonitrilo.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el que dicho disolvente es metanol.
13. El proceso de la reivindicación 12, en el que dicho carbohidrato es soluble en dicho metanol cuando se calienta a alrededor de 40ºC a 60ºC.
14. El proceso de la reivindicación 12, en el que dicho carbohidrato es altamente soluble en dicho metanol cuando se calienta a alrededor de 40ºC a 60ºC.
15. El proceso de la reivindicación 12, en el que dicho carbohidrato es insoluble en dicho metanol cuando se calienta a alrededor de 40ºC a 60ºC.
16. El proceso de la reivindicación 7, en el que dicho carbohidrato se co-cristaliza con dicho compuesto de equinocandina.
17. Un proceso para preparar una formulación parenteral que comprende la etapa de (i) mezclar el complejo equinocandina / carbohidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en un disolvente acuoso.
18. El proceso de la reivindicación 17, que comprende además las etapas de (ii) filtrar de forma estéril y (iii) liofilizar.
19. Una formulación farmacéutica que comprende el complejo equinocandina / carbohidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. La formulación farmacéutica de la reivindicación 19, en la que dicho excipiente es seleccionado del grupo que consiste en agentes tonificantes, agentes estabilizantes, soluciones tamponadoras, agentes voluminizantes, tensioactivos, y sus combinaciones.
21. El uso del complejo equinocandina / carbohidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección fúngica en un mamífero.
22. El uso de la reivindicación 21, en el cual el tratamiento comprende poner en contacto el complejo
equinocandina / carbohidrato con fluidos corporales de dicho mamífero; en donde dicho complejo se colapsa a una forma amorfa cuando se pone en contacto con dichos fluidos corporales.
23. El uso de la reivindicación 21 ó 22, en el que dicha infección fúngica surge de la actividad de Candida albicans o Aspergillus fumigatis.
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