ES2204548T3 - Complejos de equinocandina/carbohidrato. - Google Patents
Complejos de equinocandina/carbohidrato.Info
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Abstract
Un complejo cristalino de equinocandina / carbohidrato que comprende un carbohidrato y un compuesto de equinocandina representado por la siguiente estructura: en la que: R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus combinaciones; R1, R2, R3, R6, R7, y R10 son, independientemente, hidroxi o hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo o -CH2C(O)NH2; R5 y R11 son, independientemente, metilo o hidrógeno; R8 es -OH, -OSO3H, -OPO3H2, -OPO3HRa, u ¿OPO2HRa, donde Ra es hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenilo, fenoxi, p- halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo, p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo, p-halobenciloxi, p- nitrobencilo, o p-nitrobenciloxi; R9 es ¿H, ¿OH, u ¿OSO3H; y sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
Description
Complejos de equinocandina/carbohidrato.
La presente invención se refiere a materiales de
equinocandina farmacéuticamente activos, en particular, a un
complejo cristalino entre un compuesto de equinocandina y un
carbohidrato para mejorar la estabilidad y la solubilidad en
agua.
Los compuestos de equinocandina que contienen una
funcionalidad hemiaminal generalmente son propensos a sufrir la
apertura de anillo en el enlace aminal, especialmente a
temperaturas elevadas. Además, las formas amorfas de los compuestos
son sensibles tanto a la humedad como a las temperaturas superiores
a los -10ºC, el material amorfo no es estable a temperaturas
superiores a la temperatura de congelamiento. Esto no sólo afecta a
la durabilidad del fármaco a granel sino que también dificulta la
manipulación de los compuestos en un proceso industrial.
Un método para eliminar la apertura de anillo en
el enlace amino es eliminar o funcionalizar el grupo hidroxi de la
función hemiaminal; sin embargo, esto requiere un paso de síntesis
adicional. A pesar de que éste es un modo muy efectivo de aumentar
la estabilidad del compuesto modificado, cualquier paso adicional en
un proceso de fabricación reduce la productividad, aumenta el
potencial de desperdicios e incrementa los costes.
La patente de EE.UU. No. 4.876.241 revela el uso
de un azúcar como estabilizador en productos biológicos y
farmacéuticos; sin embargo, el proceso está dirigido a la
estabilización de los productos durante la inactivación térmica de
los contaminantes víricos y bacterianos en la solución. El azúcar
es separado después del proceso de inactivación térmica. En
consecuencia, este proceso no aborda la estabilidad del producto a
largo plazo.
Se han demostrado los efectos de la
estabilización de los azúcares en un proceso térmico. Por ejemplo,
los efectos de los azúcares, el pH y el calcio en la
desnaturalización térmica de las proteínas del suero se describen
en Ibrahim et al. Egyptian J. Dairy Sci.,
23:177-188 (1995). Al igual que en la referencia
previa, los efectos estabilizadores se manifestaron en forma
líquida. Ninguna de las referencias sugiere que la estabilidad
podría mejorarse mediante la incorporación de un carbohidrato en la
forma cristalina de un compuesto.
Además de la inestabilidad térmica, los
compuestos lipopeptídicos, tales como las equinocandinas, también
son conocidos por su escasa solubilidad en agua (<0,1 mg/ml) lo
que los hace particularmente difíciles de formular para aplicaciones
parenterales (ip) y complica la purificación de los materiales. En
general, los materiales amorfos son más difíciles de purificar que
los materiales cristalinos.
Por lo tanto, existe la necesidad de una
estabilidad térmica y una solubilidad en agua mejoradas de los
compuestos de equinocandina sin afectar la biodisponibilidad ni
realizar cambios estructurales al compuesto así como proporcionar un
medio para purificar adicionalmente la equinocandina.
Actualmente, se ha descubierto que mediante la
cristalización de un compuesto de equinocandina en la presencia de
un carbohidrato (o de un azúcar simple) se genera un producto
cristalino que posee estabilidad térmica y solubilidad en agua
mejoradas sin comprometer la biodisponibilidad del compuesto
activo. En una realización de la presente invención, se
proporciona un complejo cristalino entre un compuesto de
equinocandina y un carbohidrato. El complejo está caracterizado
porque el complejo equinocandina / carbohidrato tiene una forma
más cristalina (es decir, una matriz más ordenada) que el
compuesto de equinocandina sin el carbohidrato.
En otra realización de la presente invención, se
proporciona un método para preparar el complejo equinocandina /
carbohidrato descrito en lo precedente que comprende los pasos de
(a) proporcionar un compuesto de equinocandina; (b) mezclar el
compuesto de equinocandina y un carbohidrato en un disolvente para
formar una mezcla; (c) calentar la mezcla para solubilizar el
compuesto de equinocandina y solubilizar o dispersar el
carbohidrato; (d) dejar que la mezcla se enfríe para producir el
complejo equinocandina / carbohidrato; y (e) aislar el complejo
equinocandina / carbohidrato.
Incluso en otra realización de la presente
invención, se provee un proceso para preparar una formulación
parenteral que comprende el paso de mezclar el complejo
equinocandina / carbohidrato descrito en lo precedente en un
disolvente acuoso.
En otra realización de la presente invención, se
provee una formulación farmacéutica que incluye el complejo
equinocandina / carbohidrato descrito en lo precedente y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se provee un método para
tratar una infección fúngica en un mamífero que lo necesita, el
cual comprende administrar al mamífero el complejo equinocandina /
carbohidrato descrito en lo precedente.
En otra realización, se provee un método para
tratar una infección antifúngica en un mamífero que lo necesita,
el cual comprende poner en contacto el complejo equinocandina /
carbohidrato descrito en lo precedente con los fluidos corporales
del mamífero, en donde el complejo se colapsa a una forma amorfa
cuando se pone en contacto con los fluidos corporales.
"Complejo" se refiere a una asociación entre
el compuesto de equinocandina y el carbohidrato de modo que el
complejo tenga una forma más cristalina (por ej., una matriz
unitaria más ordenada) que el compuesto de equinocandina
correspondiente sin el carbohidrato.
"Carbohidrato" se refiere a un derivado
aldehídico o cetónico de alcoholes polihidroxilados representados
por las fórmulas C_{n}(H_{2}O)_{n} (por ej.,
glucosa, C_{6}(H_{2}O)_{6}; sacarosa,
C_{12}(H_{2}O)_{11}). Los carbohidratos incluyen
compuestos con moléculas relativamente pequeñas, tales como los
azúcares simples (por ej., monosacáridos, disacáridos, etc.), así
como sustancias macromoleculares (poliméricas) como ser almidón,
glicógeno y polisacáridos de celulosa. Los azúcares son
carbohidratos (sacáridos) que tienen la composición general
(CH_{2}O)_{n} y sus derivados simples. Si bien los
azúcares monoméricos simples (glicosas) se describen como
polihidroxi aldehídos o cetonas, por ej.,
HOCH_{2}-(CHOH)_{4}-CHO para aldohexosas
(por ej., glucosa) o
HOCH_{2}-(CHOH)_{3}-CO-CH_{2}OH
para 2-cetosas (por ej., fructosa), las estructuras
comúnmente se escriben como éteres cíclicos de anillo de cinco
(furanosa) o seis (piranosa) miembros, por ej.,
Los enantiómeros D y L, así como los anómeros
alfa y beta de los compuestos también están incluidos dentro de la
definición de carbohidratos.
"Equinocandina" se refiere a un compuesto
que tiene la siguiente estructura general:
donde: R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo,
un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus
combinaciones; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, y
R_{10} son, independientemente, hidroxi o hidrógeno; R_{4} es
hidrógeno, metilo o -CH_{2}C(O)NH_{2}; R_{5} y
R_{11} son, independientemente, metilo o hidrógeno; R_{8} es
-OH, -OSO_{3}H, -OPO_{3}H_{2}, -OPO_{3}HR^{a}, u
-OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi,
p-halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo,
p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo,
p-halobenciloxi, p-nitrobencilo, o
p-nitrobenciloxi; R_{9} es -H, -OH, u -OSO_{3}H; y sus
sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables.
A pesar de que en lo precedente se ilustra una
forma quiral específica, otras formas quirales están dentro del
alcance de la presente invención.
"Equinocandina B" o "ECB" se refiere a
un compuesto de equinocandina como se describió en lo precedente
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{10} son grupos hidroxi; R_{4}, R_{5} y R_{11} son grupos
metilo; R_{9} es un hidrógeno. En el producto natural, R es un
grupo linoleoílo. En un compuesto semisintético particularmente
útil, R tiene a la vez un componente rígido y uno flexible, por
ejemplo donde R se representa por la siguiente fórmula
"Alquilo" se refiere a un radical de
hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+1 que contiene de 1 a 30
átomos de carbono a menos que se indique de otro modo. El radical
alcano puede ser lineal, ramificado, cíclico o multicíclico. El
radical alcano puede estar sustituido o no sustituido. Asimismo,
la porción alquilo de un grupo alcoxi o alcanoato tienen la misma
definición que la precedente.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo
acíclico que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono. El radical alqueno puede ser
lineal, ramificado, cíclico o multicíclico. El radical alqueno
puede estar sustituido o no sustituido.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo
acíclico que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono. El radical alquino puede ser lineal
o ramificado. El radical alquino puede estar sustituido o no
sustituido.
"Arilo" se refiere a restos aromáticos que
tienen sistemas anulares sencillos (por ej., fenilo) o condensados
(por ej., naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Los grupos
arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los grupos arilo
sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ej.,
bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.).
"Heteroarilo" se refiere a restos aromáticos
que contienen al menos un heteroátomo dentro del sistema anular
aromático (por ej., pirrol, piridina, indol, tiofeno, furano,
benzofurano, imidazol, pirimidina, purina, benzimidazola, quinolina,
etc.). El resto aromático puede consistir en un sistema anular
sencillo o condensado. Los grupos heteroarilo pueden estar
sustituidos o no sustituidos.
Dentro del campo de la química orgánica y
particularmente dentro del campo de la bioquímica orgánica, en
general se entiende que la sustitución significativa de los
compuestos es tolerada o que incluso ésta resulta útil. En la
presente invención, por ejemplo, el término grupo alquilo da lugar
a sustituyentes que son un alquilo clásico, como ser metilo,
etilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, hexilo, isooctilo,
dodecilo, estearilo, etc. El término específicamente abarca y
permite sustituciones en alquilos que son comunes en la técnica,
tales como hidroxi, halógeno, alcoxi, carbonilo, ceto, éster,
carbamato, etc., y también incluyen el resto alquilo no sustituido.
Sin embargo, los expertos en la técnica entienden, en general, que
los sustituyentes deben seleccionarse de modo que no afecten
adversamente las características farmacológicas del compuesto o
interfieran adversamente con el uso del medicamento. Los
sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos en
lo precedente incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo,
hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, mono- y
di-alquil amino, sales de amonio cuaternario,
aminoalcoxi, hidroxialquilamino, aminoalquiltio, carbamil,
carbonil, carboxi, glicolil, glicil, hidrazino, y sus
combinaciones.
Los intentos por cristalizar una Equinocandina B
de un disolvente tal como metanol proporcionaron un producto
cristalino que contenía el disolvente con una pureza suficiente;
sin embargo, este material se degradó a medida que el disolvente se
evaporaba. Los solicitantes han descubierto que cuando el proceso de
cristalización se realiza en la presencia de un carbohidrato (o
azúcar), se forma un complejo cristalino entre el compuesto de
equinocandina y el carbohidrato.
Si bien no se desea estar limitado por una teoría
en particular, se cree que el carbohidrato es incorporado en los
espacios abiertos dentro de la celda unitaria cristalina de la
equinocandina. Como resultado, el carbohidrato actúa como un solvato
no volátil. Etter y sus colaboradores informaron de un complejo
análogo que utiliza óxido de trifenil fosfina (J. Am. Chem.
Soc. 110:639-640 (1988)). Una ventaja de un
complejo para inclusión es la extracción del carbohidrato (o
azúcar) de la matriz, lo que provoca que la estructura cristalina
restante se colapse a un sólido amorfo. Los sólidos amorfos
generalmente se consideran más biodisponibles. Como resultado, el
complejo equinocandina / carbohidrato puede revertirse a una forma
amorfa in vivo (por ej., cuando se pone en contacto con
fluidos corporales del mamífero tratado) y, así, optimizar la
biodisponibilidad durante el tratamiento.
Se cree que el grupo amino es estabilizado por
medio de un enlace de hidrógeno entre el carbohidrato y la
funcionalidad amino. Esta teoría está sustentada por la
observación de que el carbohidrato es liberado inmediatamente
después de la dispersión en agua del complejo cristalino.
Los complejos se forman usando procedimientos de
cristalización estándar como los practicados típicamente para
purificar compuestos por recristalización. El material
equinocandina y el carbohidrato se disuelven a una temperatura
elevada (aproximadamente 40ºC a 60ºC, preferiblemente menos que
55ºC) en un disolvente. La solución luego se enfría lentamente
hasta que comienza la cristalización. Se puede agregar un cristal
germinal (como ser un complejo previamente cristalizado o un
azúcar insoluble) para iniciar la cristalización. Los disolventes
adecuados incluyen cualquier disolvente, o mezcla de disolventes,
inerte a la reacción en curso que solubilice lo suficiente los
reactantes para lograr un medio dentro del cual se efectúe la
formación del complejo deseada entre el carbohidrato y el compuesto
de equinocandina, tales como disolventes próticos o de cetona
entre los que se incluye metanol, etanol, alcohol de bencilo, así
como mezclas de alcohol de bencilo con disolventes tales como
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,
2-butanol, t-butanol,
2-pentanol,
2-metil-1-propanol,
MEK, acetona, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo,
fluorobenceno, cloruro de metileno, nitrometano, o cetonas cíclicas
tales como ciclopentanona y ciclohexanona. Los disolventes
preferidos incluyen metanol, etanol, alcohol de bencilo, y mezclas
de alcohol de bencilo con metil etil cetona, acetato de etilo y
acetonitrilo.
Los carbohidratos adecuados incluyen adonitol,
arabinosa, arabitol, ácido ascórbico, quitina,
D-celubiosa,
2-deoxi-D-ribosa,
dulcitol, (S)-(+)-eritrulosa, fructosa, fucosa,
galactosa, glucosa, inositol, lactosa, lactulosa, lixosa, maltitol,
maltosa, matotriosa, manitol, manosa, melecitosa, melibiosa,
celulosa microcristalina, palatinosa, pentaeritritol, rafinosa,
ramnosa, ribosa, sorbitol, sorbosa, almidón, sacarosa, trehalosa,
xilitol, xilosa y sus hidratos. Los carbohidratos adecuados también
incluyen los enantiómeros D y L, así como los anómeros alfa y beta
de los compuestos enumerados en lo precedente. Los carbohidratos
preferidos son los azúcares simples (por ej., mono- y
di-sacáridos). Para una mejor comprensión, los
azúcares (o carbohidratos) pueden agruparse en cuatro
clasificaciones: insolubles, solubles, altamente solubles y
co-cristalizantes. Sólo con fines ilustrativos, las
siguientes definiciones se utilizaron para las cuatro
clasificaciones cuando se empleó metanol como el disolvente
recristalizante para el compuesto de equinocandina semisintético
6(a) ilustrado en los Ejemplos dados a continuación.
Los carbohidratos insolubles se definen como
aquellos que tienen baja solubilidad o que no tienen solubilidad
en metanol (<3 equivalentes) a 40ºC-60ºC. Los
carbohidratos insolubles mejoran poco o nada el orden como se
determina por difracción de rayos X por el método de polvo (DRXP).
Si bien los complejos formados fueron heterogéneos, los complejos
demostraron una estabilidad térmica mejorada en comparación con el
producto equinocandina amorfo. Ejemplos de carbohidratos insolubles
en metanol incluyen D-arabinosa,
L-arabinosa, D-celubiosa, dulcitol,
L-fucosa, D-galactosa,
\alpha-D-glucosa,
\beta-D-glucosa,
L-glucosa, inisitol, hidrato de
\alpha-D-lactosa, lactulosa,
L-lixosa, maltitol, hidrato de
D-maltosa, hidrato de maltotriosa, manitol, hidrato
de melecitosa, hidrato de
\alpha-D-melibiosa, celulosa
microcristalina, hidrato de palatinosa, L-sorbosa,
almidón y sacarosa.
Los carbohidratos solubles se definen como
aquellos carbohidratos que son solubles en metanol de 2 a 20
equivalentes a 40ºC-60ºC. Con el compuesto de
equinocandina se forma un producto homogéneo bajo un conjunto de
intervalos equivalentes específicos. Los carbohidratos incluidos en
esta clase demuestran a la vez un orden mejorado por DRXP y una
estabilidad mejorada en comparación con el producto equinocandina
amorfo solo. Las composiciones de carbohidrato solubles no sólo
exhiben una estabilidad térmica mejorada en comparación con el
compuesto amorfo sino que también han demostrado propiedades de
dispersión en agua mejoradas. Los ejemplos de carbohidratos de esta
clase para metanol como disolvente incluyen adonitol,
L-arabinosa, D-arabitol,
L-arabitol,
2-deoxi-D-ribosa,
hidrato de (S)-(+)-eritrulosa,
d-fructosa, D-(+)-fucosa,
L-fucosa,
\alpha-D-glucosa,
\beta-D-glucosa,
L-glucosa, D-lixosa,
L-lixosa, hidrato de D-maltosa,
D-manosa, L-manosa, hidrato de
melecitosa, hidrato de palatinosa, pentaeritritol,
L-ramnosa, D-ribosa, hidrato de
L-ribulosa, D-sorbitol, sacarosa,
D-trehalosa, xilitol y D-xilosa.
Los carbohidratos altamente solubles son aquellos
que tienen una solubilidad extremadamente alta en una solución que
contiene metanol y el compuesto de equinocandina (>20
equivalentes) a 40ºC-60ºC. Éstos exhiben un orden
mejorado en el complejo aislado como se determina por DRXP pero no
contienen ningún carbohidrato heterogéneo. El complejo también
exhibe estabilidad térmica mejorada en comparación con el producto
equinocandina amorfo. Los ejemplos de carbohidratos altamente
solubles incluyen
2-deoxi-D-ribosa,
hidrato de (S)-(+)-eritrulosa,
L-fucosa, L-ramnosa,
D-ribosa e hidrato de
L-ribulosa.
Los carbohidratos
co-cristalizantes se definen como aquellos
carbohidratos que tienen buena solubilidad en metanol (>2
equivalentes) a 40ºC-60ºC. Después del
enfriamiento, la mezcla homogénea del compuesto de equinocandina y
el carbohidrato demuestra un orden mejorado por DRXP y estabilidad
mejorada en comparación con la equinocandina amorfa. Los ejemplos
de carbohidratos co-cristalizantes en metanol
incluyen adonitol, D-arabitol,
L-arabitol, pentahidrato de
D-rafinosa, D-sorbitol, hidrato de
D-trehalosa, xilitol y L-xilosa.
Las composiciones co-cristalinas no sólo exhiben
estabilidad térmica mejorada en comparación con el compuesto amorfo
sino que también han demostrado propiedades de dispersión en agua
mejoradas. Por lo tanto, los complejos
co-cristalinos tienen el potencial de ayudar o de
mejorar la dispersión in vivo del fármaco a granel.
Cada uno de los carbohidratos generalmente forma
parte de más de una clase con la excepción de algunos carbohidratos
insolubles. Por ejemplo, el adonitol es muy soluble en metanol;
sin embargo, al agregar equivalentes mayores de adonitol éstos
permanecen solubles en la solución de prueba pero se
co-cristalizan al enfriarse. En consecuencia, el
adonitol se clasifica como un carbohidrato soluble y a la vez
co-cristalizante en metanol.
Con fines ilustrativos, el Compuesto de
equinocandina semisintético 6(a) (semi-ECB)
fue recristalizado en la presencia de cada uno de los carbohidratos
listados en la Tabla 1 para formar el complejo
semi-ECB / carbohidrato en metanol correspondiente.
Cada uno de los complejos luego se probó con respecto a la
estabilidad térmica usando el siguiente procedimiento general.
Antes de colocar la muestra en una prueba de
estabilidad a la tensión de dos semanas de duración, se probó cada
muestra respecto de la potencia y de las sustancias relacionadas
totales (SRT) para obtener un punto T0 verdadero. Las muestras
(incluido un control de ECB amorfa) se colocaron en frascos
sellados a 50ºC durante 2 semanas y luego se probaron respecto de
la potencia y de las SRT al final de la prueba. La mayor impureza
de degradación se empleó para rastrear la estabilidad general. El
índice de degradación se determinó como la proporción relativa del
producto de degradación principal, Pico B del material de prueba
vs. el control. La recuperación se denomina "Rec." Una
disminución en el índice de degradación implica una mayor
estabilidad térmica de los materiales de prueba comparativos. La
Tabla 1 resume los resultados en comparación con la muestra de
control.
La potencia (Pot) y las SRT se determinaron
usando un equipo de cromatografía líquida a alta presión (CLAP)
equipado con una columna Zorbax™ XDB-C18 de 15 cm x
4,6 mm, con un tamaño de partículas de 3,5 micrómetros. Las
muestras fueron eluidas con una solución acuosa de ácido fosfórico
de 0,85% peso/peso y una solución de acetonitrilo acuosa de 95%
empleando metanol como el diluyente. Se utilizó un esquema de
elusión gradual donde la proporción de la solución de ácido
fosfórico a la solución de acetonitrilo varió de 95:5 a 59:41 a
5:95 a 95:5 en un período de una hora. En la Tabla 1, *Valores
antes de la prueba a la tensión** Registrados en porcentaje por peso
en lugar de equivalentes en peso*** KF = Karl Fischer % agua
(culómbico).
Cada uno de los carbohidratos probados mostró una
mejora en la estabilidad térmica en comparación con el control
donde no se agregaron carbohidratos. A pesar de que los
carbohidratos insolubles no tuvieron un resultado tan bueno como el
de las otras clases, se observó una mejora en la forma amorfa de
la ECB. Los datos también muestran que la estabilidad térmica puede
optimizarse mediante el empleo de los equivalentes en peso
apropiados del azúcar agregado. Por ejemplo, la
(S)-(+)-eritrulosa proporcionó un complejo más
estable cuando se agregaron sólo 8,0 equivalentes en peso en lugar
de 30,0 equivalentes en peso al proceso de cristalización con
metanol. Mientras que la
2-deoxi-D-ribosa
proporciona un complejo más estable cuando se usan 33,6
equivalentes en peso del azúcar en lugar de 8,0 equivalentes en
peso. Para un complejo equinocandina / fructosa, preferiblemente
el complejo contiene entre alrededor de 7% y 14% peso/peso de
fructosa, más preferiblemente entre alrededor de 8,5% y 11%
peso/peso de fructosa. En general, el porcentaje por peso de
carbohidrato en el complejo equinocandina / carbohidrato oscila
entre alrededor de 5% y 35% según el carbohidrato utilizado.
Se ha observado que el proceso de cristalización
del carbohidrato reduce el nivel de impurezas de degradación
típicas aproximadamente en el orden de 80% a 90%. Las impurezas de
fermentación en general se redujeron alrededor de 5% a 20%.
Globalmente, las sustancias relacionadas totales (SRT) se redujeron
aproximadamente en 45%-55%. Por comparación, el proceso de
cristalización para fructosa es aproximadamente 6% más eficiente en
el rechazo de impurezas que la recristalización directa con
metanol para el Compuesto 6(a).
Los complejos de carbohidrato preferidos con
semi-ECB cristalizados a partir de metanol
incluyen carbohidratos seleccionados de L-arabinosa,
D-arabitol, L-arabitol,
2-deoxi-D-ribosa,
(S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa,
D-(+)-fucosa, L-fucosa,
D-galactosa,
\alpha-D-glucosa,
\beta-D-glucosa,
L-glucosa, D-lixosa,
L-lixosa, maltitol, D-maltosa,
maltotriosa, D-manosa, melecitosa, palatinosa,
D-rafinosa, L-ramnosa,
D-ribosa, D-sorbitol,
D-trehalosa, xilitol, L-xilosa y
sus hidratos. Más preferidos son los complejos
semi-ECB / carbohidrato donde el carbohidrato es
seleccionado de L-arabinosa,
D-arabitol, L-arabitol,
2-deoxi-D-ribosa,
(S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa,
D-(+)-fucosa, L-fucosa, D-
galactosa, \beta-D-glucosa,
D-lixosa, L-lixosa,
D-maltosa, maltotriosa, melecitosa, palatinosa,
D-rafinosa, D-sorbitol,
D-trehalosa, xilitol, L-xilosa y sus
hidratos.
Los péptidos cíclicos utilizados en la presente
invención pueden producirse por cultivo de diversos
microorganismos. Los materiales iniciadores de productos naturales
adecuados que pertenecen a la familia de péptidos cíclicos de
equinocandina incluyen Equinocandina B, Equinocandina C,
Equinocandina D, Aculeacina A_{\gamma}, Mulundocandina,
Esporiofungina A, Pneumocandina A_{0}, WF11899A, y Pneumocandina
B_{0}. En general, los péptidos cíclicos pueden caracterizarse
como un núcleo hexapéptido cíclico con un grupo amino acilado en
uno de los aminoácidos. El grupo amino en el péptido cíclico que
existe de manera natural típicamente es acilado con un grupo de
ácido graso que forma una cadena lateral fuera del núcleo. Los
ejemplos de grupos acilo que ocurren naturalmente incluyen
linoleoílo (Equinocandina B, C y D), palmitoílo (Aculeacina
A_{\gamma} y WF11899A), estearoílo,
12-metilmiristoílo (Mulundocandina),
10,12-dimetilmiristoílo (Esporiofungina A y
Pneumocandina A_{0}) y similares.
Los derivados semisintéticos pueden prepararse
eliminando la cadena lateral de ácido graso del núcleo péptido
cíclico para producir un grupo amino libre (es decir, un grupo
acilo no pendiente -C(O)R). La amina libre luego es
reacilada con un grupo acilo adecuado. A modo de ejemplo, el
núcleo de equinocandina B se ha reacilado con ciertos restos de
cadena lateral que no existen naturalmente a fin de proporcionar
numerosos agentes antifúngicos. Véase, por ej., la patente de los
EE.UU. No. 4.293.489 (Debono). Los expertos en la técnica
apreciarán que la cadena lateral N-acilo comprende
una variedad de restos de cadena lateral conocidos en la técnica.
Los restos de cadena lateral adecuados incluyen grupos alquilo,
grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos arilo, grupos
heteroarilo sustituidos y no sustituidos y sus combinaciones.
Preferiblemente, la cadena lateral contiene una sección linealmente
rígida y una sección alquilo flexible para maximizar la potencia
antifúngica. Los ejemplos representativos de las cadenas laterales
acilo preferidas incluyen grupos R que tienen las siguientes
estructuras:
donde A, B, C y D son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}- C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, halo,
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
C_{1}-C_{12}) u
-O-(CH_{2})_{q}-X-E; m es
2, 3 ó 4; n es 2, 3 ó 4; p es 0 ó 1; q es 2, 3 ó 4; X es
pirrilidino, piperidino o piperazino; y E es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquilmetilo
C_{3}-C_{12}.
Como se indicó en lo precedente, los péptidos
cíclicos descritos en la presente memoria pueden prepararse por
fermentación de microorganismos conocidos como se describe en la
técnica. La deacilación subsiguiente suele llevarse a cabo en forma
enzimática usando una enzima deacilasa por medio de materiales y
procedimientos conocidos descritos en la técnica.
Por ejemplo, la patente de los EE.UU. No.
3.293.482 describe la desacilación y la preparación del péptido
cíclico de fórmula I donde R_{4}, R_{5} y R_{11} son metilo,
R_{9} es hidrógeno, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{10} son, cada uno, hidroxi. La patente de
los EE.UU. No. 4.299.763 describe la desacilación y la preparación
del péptido cíclico de fórmula I donde R_{4}, R_{5} y R_{11}
son metilo, R_{9} es hidroxi, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y
R_{1}, R_{3}, R_{6}, R_{8} y R_{10} son, cada uno,
hidroxi. La patente de los EE.UU. No. 3.978.210 describe la
preparación de aculeacina. La patente de los EE.UU. No. 4.304.716
describe la desacilación y la preparación del péptido cíclico de
fórmula I donde R_{5} es -CH_{2}C(O)NH_{2};
R_{11} es metilo; R_{4} y R_{9} son hidrógeno; R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{10} son, cada
uno, hidroxi y el grupo acilo con sustituyente R es miristoílo.
Los péptidos cíclicos donde R_{2} y R_{7}
son, cada uno, hidrógeno pueden prepararse sometiendo el compuesto
correspondiente (donde R_{2} y R_{7} son, cada uno, hidroxi; el
grupo alfa amino ornitina puede ser un grupo amino libre o acilado)
a un ácido fuerte y a un agente reductor a un temperatura de entre
-5ºC y 70ºC, en un disolvente adecuado. Los ácidos fuertes
adecuados incluyen ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o
eterato de trifluoruro de boro. Un ácido fuerte preferido es ácido
trifluoroacético. Los agentes reductores adecuados incluyen
cianoborohidruro de sodio o trietilsilano. Un agente reductor
preferido es trietilsilano. Los disolventes adecuados incluyen
cloruro de metileno, cloroformo o ácido acético, preferiblemente
cloruro de metileno. El ácido fuerte está presente en una cantidad
de alrededor de 2 a 60 mol por mol de sustrato, y el agente
reductor está presente en una cantidad de alrededor de 2 a 60 mol
por mol de sustrato. El proceso de reducción del ácido retira
selectivamente los grupos hidroxi aminal (R_{2}) y bencílico
(R_{7}).
La acilación del grupo
\alpha-amino en la unidad de ornitina puede
lograrse de diferentes maneras muy conocidas en la técnica. Por
ejemplo, el grupo amino puede acilarse mediante la reacción con un
haluro de acilo sustituido apropiadamente, preferiblemente en la
presencia de un captador de ácido como puede ser una amina
terciaria (por ej., trietilamina). La reacción típicamente se lleva
a cabo a una temperatura de entre alrededor de -20ºC a 25ºC. Los
disolventes de reacción adecuados incluyen disolventes polares
apróticos, tales como dioxano o dimetilformamida. La elección del
disolvente no es crítica siempre que el disolvente empleado sea
inerte en la reacción en curso y que los reactantes sean
solubilizados lo suficiente para efectuar la reacción deseada.
El grupo amino también puede ser acilado por
reacción con un ácido carboxílico sustituido apropiadamente, en la
presencia de un agente de acoplamiento. Los agentes de
acoplamiento adecuados incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,
N'-carbonildiimidazol, cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)
fosfínico (BOP-Cl),
N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio
(PyBOP) y similares.
Alternativamente, el grupo amino puede ser
acilado con un éster activado de un ácido carboxílico tal como
ésteres de p-nitrofenilo,
2,4,5-triclorofenilo, hidrato de
hidroxibenzotriazol (HOBT-H_{2}O),
pentafluorofenol, y carboxilato de
N-hidroxisuccinimida. Los restos acilantes
preferidos son los ésteres de 2,4,5-triclorofenilo y
carboxilato de HOBT. La reacción típicamente tiene una duración
de 1 a 65 horas a una temperatura de alrededor de 0ºC a 30ºC en un
disolvente aprótico. La reacción generalmente está completa después
de aproximadamente 24 a 48 horas cuando se lleva a cabo a una
temperatura de entre alrededor de 15ºC y 30ºC. Los disolventes
adecuados incluyen tetrahidrofurano y dimetilformamida o sus
mezclas. El grupo amino generalmente está presente en proporciones
equimolares en relación con el éster activado o con un leve exceso
del grupo amino.
Los ácidos precursores R-COOH se
preparan hidrolizando un nitrilo de la fórmula
R-CN o un éster de la fórmula
R-COO(alquilo
C_{1}-C_{4}). Los intermedios de nitrilo y
éster pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los intermedios de nitrilo y éster donde R
es un resto alcoxi arilo pueden prepararse usando el Procedimiento
A o el Procedimiento B.
Procedimiento
A
Se agrega un equivalente de un bromuro de
alquilo, o p-toluenosulfonato a una mezcla que contiene un
equivalente de una base, tal como t-butóxido de potasio o
carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), y un equivalente de un
compuesto hidroxi arilo en 200 ml - 300 ml de acetonitrilo
(CH_{3}CN). La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante
6 h y luego se concentra in vacuo para proporcionar un
residuo que se disuelve en una mezcla de Et_{2}O/2N NaOH.
Las capas resultantes se separan y la capa orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtra y se seca para
proporcionar el producto alcoxi arilo.
Procedimiento
B
Se agrega dietilazodicarboxilato (1 equiv.) por
goteo a una mezcla que contiene un compuesto hidroxi arilo (1
equiv.), un alcohol alquílico (1 equiv.) y trifenilfosfina (1
equiv.) en 200 ml - 300 ml de THF. Después de 17 h, se retira el
disolvente in vacuo para proporcionar un residuo que se
disuelve en Et_{2}O. La mezcla resultante se lava con una
solución de 2N NaOH, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra para proporcionar un producto que luego es cristalizado a
partir de una mezcla de Et_{2}O/pentano o, si el producto
contiene una amina terciaria, la sal de hidrocloruro se forma y se
cristaliza a partir de una mezcla de metanol (MeOH)/EtOAc. Los
intermedios de nitrilo y éster donde R es un resto alquinil arilo
pueden prepararse usando el Procedimiento C.
Procedimiento
C
Se agrega una mezcla que contiene Et_{2}O (2
equiv.), dicloruro de paladio (0,05 equiv.), trifenilfosfina (0,1
equiv.), yoduro cuproso (0,025 equiv.) y un alquino (1 equiv.) a
un equivalente de un aril bromuro, yoduro o
trifluorometanosulfonato en CH_{3}CN (600 ml / 0,1 mol de
reactante arilo), bajo nitrógeno (N_{2}). La mezcla resultante
es sometida a reflujo durante 17 h y luego se retira el disolvente
in vacuo para proporcionar un residuo con el que se forma
una lechada en 300 ml de Et_{2}O y luego se filtra. El filtrado
se lava con una solución de 1N HCl, se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y luego se seca para proporcionar el
producto. Los intermedios de éster donde R es un resto terfenilo
pueden prepararse usando el Procedimiento D.
Procedimiento
D
Se agrega butil-litio (1,2
equivalentes) a un equivalente de un haluro de arilo frío (-78ºC)
en THF. Después de 15 minutos, se agrega borato de triisopropilo (2
equiv.). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se entibia a
temperatura ambiente y se enfría mediante la adición de agua
(H_{2}O), seguido por la adición de HCl 1N. Las capas
resultantes se separan y la capa orgánica se concentra in
vacuo para proporcionar un sólido que es recolectado mediante
filtración y lavado con hexano.
Se agrega
tretakis(trifenilfosfina)paladio (0,03 equiv.) a una
mezcla que contiene un ácido aril borónico (1 equiv.),
K_{2}CO_{3} (1,5 equiv.) y metil
4-yodobenzoato (1 equiv.) (o triclorofenil éster de
yodobenzoato) en tolueno purgado con N_{2}. La mezcla de reacción
es sometida a reflujo durante 7 h y luego decantada para remover el
K_{2}CO_{3} y secada in vacuo para proporcionar un
residuo. Este residuo es triturado en CH_{3}CN y filtrado para
proporcionar el producto. Los ésteres y nitrilos de arilo descritos
en lo precedente pueden convertirse a los ácidos carboxílicos
correspondientes por hidrólisis utilizando el Procedimiento E o el
Procedimiento F.
Procedimiento
E
Un nitrilo de arilo se disuelve en etanol (EtOH)
y un exceso de disolución de NaOH al 50%, y es sometido a reflujo
durante 2 h. Se agrega agua a la mezcla de reacción hasta que se
precipite un sólido. Este sólido es recolectado por filtración, se
agrega a una mezcla de dioxano/6N HCl y la mezcla resultante es
sometida a reflujo durante 17 h. Cuando la reacción está
sustancialmente completa, el producto de ácido carboxílico se
cristaliza mediante la adición de H2O y luego se recolecta por
filtración y se seca in vacuo.
Procedimiento
F
Se agrega un exceso de 2N NaOH a un éster
de arilo en MeOH, y la solución resultante es sometida a reflujo
durante 5 h y luego acidificada mediante la adición de un exceso
de HCl. Se agrega agua a la mezcla de reacción hasta que se
precipite un sólido (ácido carboxílico). El ácido carboxílico se
recolecta por filtración y se seca in vacuo.
Los ácidos carboxílicos pueden convertirse a los
ésteres de 2,4,5- triclorofenilo correspondientes utilizando el
Procedimiento G. Los ésteres activados luego se usan para acilar
los núcleos amino.
Procedimiento
G
Se agita durante 17 h una mezcla que contiene un
ácido aril carboxílico (1 equiv.),
2,4,5-triclorofenol (1 equiv.) y DCC (1 equiv.) en
CH_{2}C_{12} y luego se filtra. El filtrado se concentra para
proporcionar un residuo que se disuelve en Et_{2}O, se filtra y
luego se agrega pentano hasta que comience la cristalización. Los
cristales son recolectados por filtración y secados in
vacuo. Alternativamente, el ácido carboxílico puede ser
activado por conversión al éster de hidroxibenzotriazol
correspondiente utilizando el Procedimiento H.
Procedimiento
H
Se reaccionan un ácido aril carboxílico (1
equiv.) y un leve exceso de hidroxibenzotriazol sustituido con
N-mesilato (1,2 equiv.) en la presencia de un leve
exceso de una base tal como trietilamina (Et_{3}N) (1,3 equiv.) en
DMF, bajo N_{2}. Cuando la reacción estuvo completa, la mezcla se
diluyó con tolueno y se lavó con H_{2}O. La porción orgánica se
diluyó con H_{2}O y luego se filtró usando éter de
t-butil metilo (MTBE) para transferir el material.
El sólido resultante se lavó con MTBE y luego se secó in
vacuo.
El compuesto de equinocandina puede aislarse y
utilizarse per se o en la forma de su sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable en la preparación del complejo de
carbohidrato. El complejo de carbohidrato con el compuesto de
equinocandina se prepara como se describió en lo precedente.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de
adición de ácido no tóxico derivadas de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Los derivados de sal adecuados incluyen haluros,
tiocianatos, sulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos,
arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos,
monohidrogeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos,
metafosfatos, pirofosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos,
arilalconatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos,
fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos,
nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos,
pivalatos, succinatos, tartaratos, citratos, alcanforatos,
alcanforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos, y
similares.
Se prepara una formulación de solución típica
mezclando el complejo equinocandina / carbohidrato y un
tensioactivo (preferiblemente un tensioactivo formador de micelas)
en un disolvente. La formulación opcionalmente puede incluir uno o
más de los siguientes elementos: una solución tamponadora, un
agente estabilizante, y/o un agente tonificante. Los disolventes
generalmente se seleccionan sobre la base de aquellos que se
reconocen como seguros (GRAS) para ser administrados por vía
parenteral a un mamífero. En general, los disolventes seguros son
disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes
no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes
acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilen glicol,
polietilen glicoles (por ej., PEG400, PEG300), etc. y sus mezclas.
Un disolvente preferido es agua.
Una formulación típica liofilizada incluye el
complejo equinocandina / carbohidrato, un tensioactivo
(preferiblemente un tensioactivo formador de micelas), un agente
voluminizante y/o un agente estabilizante. La adición de un
tensioactivo formador de micelas no sólo optimiza la
reconstitución de la formulación liofilizada en un disolvente
acuoso sino que también proporciona una estabilidad mejorada a los
materiales liofilizados. La formulación, opcionalmente, puede
incluir uno o más agentes tamponadores.
Tanto la solución como las formulaciones
liofilizadas, opcionalmente, pueden contener un agente
estabilizante. Un agente estabilizante suele estar presente en una
concentración que oscila entre alrededor de 0,5% y alrededor de 40%
(peso/vol.), más preferiblemente en una concentración que oscila
entre alrededor de 1% y alrededor de 6%. "Agente
estabilizante" se refiere a un excipiente farmacéuticamente
aceptable que mejora la estabilidad química y física del
ingrediente activo en la formulación. Los agentes estabilizantes
adecuados incluyen polioles (por ej., glicoles de polietileno y de
propileno y carbohidratos tales como sacarosa, trehalosa, fructosa,
lactosa y manitol), aminoácidos y tensioactivos tales como
polisorbatos y sales biliares. Los agentes estabilizantes
preferidos para una formulación liofilizada incluyen manitol,
sacarosa, trehalosa, fructosa, lactosa y sus combinaciones. En la
solución, los agentes estabilizantes más preferidos son las sales
biliares, los polietilén glicoles y el propilén glicol.
Tanto la solución como las formulaciones
liofilizadas también pueden contener, opcionalmente, una solución
tamponadora. La solución tamponadora está presente en una
concentración que oscila entre alrededor de 0,03% y alrededor de 5%
(peso/vol.), más preferiblemente en una concentración que oscila
entre alrededor de 0,1% y alrededor de 1%. "Solución
tamponadora" se refiere a un excipiente farmacéuticamente
aceptable que mantiene el pH de la solución dentro de un intervalo
particular específico al sistema tamponador. Un intervalo de pH
adecuado oscila entre pH 3,0 y 7,0. El intervalo preferido oscila
entre 4,0 y 5,5, más preferiblemente entre 4,0 y 5,0. Las
soluciones tamponadoras adecuadas incluyen acetatos, citratos,
fosfatos, tartratos, lactatos, succinatos, aminoácidos y
similares. Las soluciones tamponadoras preferidas para la
formulación de la solución incluyen acetato, citrato, tartratos,
sales de fosfato y sus combinaciones. En la formulación
liofilizada, la solución tamponadora preferida es ácido
tartárico.
La formulación de la solución opcionalmente puede
contener uno o más agentes tonificantes. El agente tonificante
generalmente está presente en una concentración que oscila entre
alrededor de 1 mg/ml y alrededor de 100 mg/ml, más preferiblemente
que oscila entre alrededor de 9 mg/ml y alrededor de 50 mg/ml.
"Agente tonificante" se refiere a un excipiente
farmacéuticamente aceptable que hace que la solución sea compatible
con la sangre. Los agentes tonificantes son particularmente
deseables en formulaciones inyectables. Los agentes tonificantes
adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro
de sodio, sulfato de sodio, sorbitol y similares. Los agentes
tonificantes preferidos incluyen manitol, sorbitol, lactosa,
cloruro de sodio y sus combinaciones.
Cuando se liofilizan, las formulaciones
opcionalmente pueden contener un agente voluminizante. El agente
voluminizante está presente en una formulación en una concentración
que oscila entre alrededor de 2% y alrededor de 10% (peso/vol.),
más preferiblemente en una concentración que oscila entre alrededor
de 3% y alrededor de 6%. "Agente voluminizante" se refiere a
un excipiente farmacéuticamente aceptable que agrega volumen a una
formulación que da como resultado una torta bien formada después de
liofilizarse. Los agentes voluminizantes adecuados incluyen manitol,
glicina, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextran, almidón de
hidroxietilo, ficol y gelatina. Los agentes voluminizantes
preferidos incluyen manitol, sacarosa, trehalosa, lactosa y sus
combinaciones.
Las formulaciones pueden prepararse usando
procedimientos de disolución y de mezclado convencionales. Por
ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (por ej., complejo
equinocandina / carbohidrato) se disuelve en un disolvente adecuado
en la presencia de un tensioactivo y opcionalmente uno o más
agentes voluminizantes, soluciones tamponadoras, agentes
estabilizantes y/o agentes tonificantes. La solución resultante se
filtra en forma estéril y preferiblemente se liofiliza para
proporcionar la formulación deseada. Antes de la liofilización, el
tensioactivo generalmente está presente en una cantidad mayor que
1% peso por volumen de solución. Un método adecuado para
liofilizar se describe en Nail et al. Freeze Drying Principles and
Practice, in Pharmaceutical Dosage Forms, 2º Ed., Marcel Dekker,
Inc.NY, pp. 163-233 (1993).
En general, las formulaciones liofilizadas
contienen un agente voluminizante y las formulaciones no
liofilizadas contienen uno o más agentes tonificantes. En la
aplicación, las formulaciones típicamente son diluidas o
reconstituidas (si se liofilizan) y diluidas adicionalmente si
fuera necesario, antes de su administración. Un ejemplo de
instrucciones para la reconstitución para el producto secado por
congelamiento son agregar diez ml de agua para inyección (WFI) al
frasco y agitar suavemente para disolver. Los tiempos de
reconstitución típicos son menores que un minuto. La solución
resultante luego se diluye adicionalmente en una solución de
infusión tal como dextrosa al 5% en agua (D5W), antes de su
administración.
El ingrediente activo típicamente está formulado
en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una
dosificación del fármaco fácilmente controlable y ofrecer al
paciente un producto elegante y fácilmente manipulable. Las
formulaciones pueden comprender de 0,1% a 99,9% por peso de
ingrediente activo, más generalmente de alrededor de 10% a
alrededor de 30% por peso.
Tal como se usa en la presente, "dosis
unitaria" o "dosificación unitaria" se refiere a unidades
físicamente discretas que contienen una cantidad predeterminada de
ingrediente activo calculada para producir un efecto terapéutico
deseado. Cuando se administra una dosis unitaria por vía oral o
parenteral, típicamente se proporciona en la forma de un
comprimido, cápsula, píldora, paquete de polvo, composición tópica,
supositorio, lámina, unidades medidas en ampollas o en recipientes
multidosis, etc. Alternativamente, una dosis unitaria puede
administrarse en la forma de un aerosol seco o líquido que puede
ser inhalado o pulverizado.
La dosificación que debe administrarse puede
variar según las características físicas del paciente, la gravedad
de los síntomas del paciente, y el medio utilizado par administrar
el fármaco. La dosis específica para un paciente dado suele ser
determinada por el juicio del médico tratante.
Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados
son muy conocidos en la técnica e incluyen materiales tales como
carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua,
materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites,
disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente
particular utilizado dependerá del medio y del propósito para el
que se aplica el ingrediente activo. Las formulaciones también
pueden incluir agentes humectantes, agentes lubricantes,
emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes saborizantes y sus
combinaciones.
Es posible administrar una composición
farmacéutica utilizando diversos métodos. Los métodos adecuados
incluyen aplicación tópica (por ej., ungüentos o pulverizadores),
aplicación oral, inyección e inhalación. El método de tratamiento
particular utilizado dependerá del tipo de infección que se
trata.
Se ha demostrado que los compuestos de tipo
equinocandina exhiben actividad antifúngica y antiparasitaria tal
como la inhibición del crecimiento de diversos hongos infecciosos
entre los que se incluyen Candida spp. (por ej., C. Albicans,
C. Parapsilosis, C. Krusei, C. Glabrata,
C. Tropicalis, o C. Lusitaniaw); Torulopus spp. (por
ej., T. Glabrata); Aspergillus spp. (por ej., A.
Fumigatus); Histoplasma spp. (por ej., H. Capsulatum);
Crytococcus spp. (por ej., C. Neoformans); Blastomyces spp.
(por ej., B. Dermatitidis); Fusarium spp.; Trichophyton spp.,
Pseudallescheria boydii, Coccidioides immits,
Sporothrix schenckii, etc.
Los compuestos de este tipo también inhiben el
crecimiento de ciertos organismos principalmente responsables de
infecciones oportunistas en individuos inmunosuprimidos, tal como
la inhibición del crecimiento de Pneumocystis carinii (el
organismo causante de penumocystis pneumonia (PCP) en enfermos de
SIDA y en otros pacientes inmunocomprometidos). Otros protozoos que
son inhibidos por compuestos de tipo equinocandina incluyen
Plasmodium spp., Leishmania spp., Tripanosoma spp., Cryptosporidium
spp., Isospora spp., Cyclospora spp., Trichomnas spp.,
Microsporidiosis spp., etc.
En consecuencia, las formulaciones de la presente
invención son útiles para combatir infecciones fúngicas sistémicas
o bien infecciones fúngicas de la piel. Por consiguiente, el
complejo equinocandina / carbohidrato (incluidas las formulaciones
y los procesos utilizados en ellas) puede utilizarse en la
fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas
descritas en la presente memoria. A modo de ejemplo, la actividad
fúngica (preferiblemente, la actividad de Candida albicans o
Aspergillus fumigatis) o la actividad parasitaria puede ser
inhibida por contacto del complejo equinocandina / carbohidrato de
la presente invención con un hongo o parásito, respectivamente.
"Contacto" incluye una unión o conexión, o roce aparente o
tangencia mutua de un compuesto de la invención con un parásito u
hongo. El término no implica limitaciones adicionales al proceso,
tal como por un mecanismo de inhibición. Los métodos se definen de
modo que comprendan la inhibición de la actividad parasitaria o
fúngica mediante la acción de los compuestos y de sus propiedades
antiparasitarias y antifúngicas inherentes.
También se proporciona un método para tratar una
infección fúngica que comprende administrar una cantidad efectiva de
una formulación farmacéutica de la presente invención a un huésped
que necesita dicho tratamiento. Un método preferido incluye tratar
una infección por Candida albcans o Aspergillus
fumigatis. "Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de
compuesto activo que sea capaz de inhibir la actividad fúngica. La
dosis administrada variará según factores tales como la naturaleza
y la gravedad de la infección, la edad y la salud general del
huésped y la tolerancia del huésped al agente antifúngico. El
régimen de dosis particular, asimismo, puede variar de acuerdo con
estos factores. El medicamento puede darse en una única dosis diaria
o en múltiples dosis durante el día. El régimen puede durar desde
alrededor de 2-3 días hasta alrededor de
2-3 semanas o más. Una dosis diaria típica
(administrada en dosis únicas o divididas) contiene un nivel de
dosificación de entre alrededor de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso
corporal de un compuesto activo. Las dosis diarias preferidas
generalmente oscilan entre alrededor de 0,1 mg/kg y 60 mg/kg y más
preferiblemente entre alrededor de 2,5 mg/kg y 40 mg/kg.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar pero no para limitar la invención.
El compuesto de equinocandina utilizado para
ejemplificar las formulaciones de la presente invención se preparó
como se describe en las siguientes preparaciones. Específicamente,
la siguiente secuencia describe la preparación de un complejo de
carbohidrato (fructosa) con un compuesto de equinocandina
6(a) que posee la siguiente estructura:
Los expertos en la técnica comprenderán que lo
siguiente sirve como un ejemplo ilustrativo y que pueden
sintetizarse otros compuestos de equinocandina semisintéticos
útiles como agentes antifúngicos utilizando procedimientos similares
o los procedimientos descritos en las referencias previamente
citadas en la descripción. Los materiales empleados en las
siguientes preparaciones están disponibles en Aldrich Chemicals
(Milwaukee, Wisconsin) a menos que se indique de otro modo.
Preparaciones del
compuesto
Se agregó K_{2}CO_{3} anhidro (416 g, 3 mol)
a una mezcla de
4-bromo-4'-hidroxibifenilo
(300 g, 1,2 mol), 1-yodopentano (234 ml, 1,79 mol) y
2-butanona (600 ml). La mezcla de reacción fue
sometida a reflujo durante 44 h hasta que el TLC (85:15
hexanos/EtOAc) mostró un consumo completo del alcohol de bromo. La
mezcla se enfrió a alrededor de 30ºC, se diluyó con
CH_{2}C_{12} (600 ml) y luego se filtró. El filtrado se lavó
dos veces con H_{2}O y dos veces con una solución de NaCl acuosa
saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y luego se secó
a una presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido se
aisló por filtración, se lavó repetidas veces con un total de 2L de
heptano enfriado con hielo para eliminar todos los rastros de
yodopentano y luego se secó durante la noche bajo un alto vacío.
Rendimiento: 340 g (88%) de un polvo blanco.
Se agregó
4-Bromo-4'-hidroxibifenilo
(12,5 g, 50,2 mmol) a una solución de NaOH (2,28 g, 97% puro, 55,2
mmol) en H_{2}O desionizada (150 ml), seguido por la adición de
1-yodopentano (11,9 g, 60,2 mmol) y bromuro de
tetrabutilamonio (0,82 g, 2,51 mmol). La mezcla se agitó a 90ºC
durante 3,75 h hasta que los sólidos entraron en la solución.
Luego, a medida que ocurría la reacción, el producto deseado comenzó
a precipitarse. La mezcla se enfrió lentamente y luego se filtró
para proporcionar un sólido que se lavó con agua desionizada hasta
que el pH del filtrado fue neutro y luego se secó durante 16 h en
un horno con vacío a 30ºC. Rendimiento: 15,41 g (96%) de 5a. R( 0,5
(97:3 hexanos/EtOAc). 1H NMR: \delta 0,93 (t. 3H, J=6,9 Hz); 1,41
(m, 4H); 1,79 (m, 2H); 3,97 (t, 2H, J=6,6 Hz); 6,98 (m, 2H); 7,23
(m, 6H). ^{13}C NMR: \delta 14,03; 22,43; 28,22; 28,98; 68,12;
114,91; 120,71; 127,93; 128,27; 131,77; 132,24; 139,82; 159,03;
MS(FAB^{+}): m/z 320. IR(CHC_{13}): 2960, 2936,
2874, 1608, 1518, 1485, 1475 cm^{-1}. Análisis para
C_{17}H_{19}BrO: Calculado: C, 63,96; H. 6,00; Br, 25,0;
Encontrado: C, 64,10; H. 5,97; Br. 25,28.
A una mezcla fría (-20ºC) del Compuesto
1(a) (100 g, 0,31 mol) en
t-butilmetiléter (MTBE) (1L), se agregó lentamente
n-butil-litio (150 ml de una
solución de 2,5M hexanos, 0,37 mol) por gotas bajo N_{2}, mientras
se mantenía la temperatura interna entre -19ºC y -18ºC. La mezcla
resultante se agitó durante 3,5 h entre -17ºC y -16ºC lo cual
produjo una solución amarillo-verdosa clara. Esta
solución se enfrió a -78ºC y se diluyó con 100 ml de THF anhidro lo
cual produjo un precipitado blanco. Luego, una solución fría (-78ºC)
de triisopropilborato (145 ml, 0,62 mol) en MTBE (200 ml), bajo
nitrógeno se agregó por goteo durante 1,5 h mientras se mantenía la
temperatura de reacción entre -78ºC y -74ºC. La mezcla de reacción
resultante se agitó durante 1,5 h a -78ºC, luego se dejó que se
templara a -50ºC durante 1 h en cuyo momento se retiró el baño de
enfriamiento y la mezcla se agitó durante la noche
(16-21 h) lo cual produjo un precipitado blanco. La
mezcla se agitó vigorosamente con 2M HCl (1.000 ml) durante 5
minutos y luego las capas resultantes se separaron y la capa
orgánica se secó a una presión reducida para proporcionar un
residuo. Este residuo se diluyó con MTBE (100 ml), seguido por
heptano (800 ml) para proporcionar un polvo blanco que se aisló por
filtración por succión y se lavó 3 veces con heptano (300 ml).
Rendimiento: 88 g (98%). R_{f} 0,45 (95:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH).
^{3}H NMR: \delta 0,92 (m, 3H); 1,41 (m, 4H); 1,80 (m, 2H);
4,00 (m, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,45-7,63 (m, 3H); 7,67
(m, 2H); 8,24 (d, 1H, J=8,3 Hz). ^{13}C NMR: 14,01; 22,26; 28,03;
28,77; 39,61; 39,89; 40,17; 40,45; 67,82; 114,77; 125,32; 127,83;
132,93; 134,84; 141,88; 158,71; MS(FD^{+}): m/z 284.
IR(CHCl_{3}): 2959, 2952, 2874, 1606, 1526, 1500
cm_{-1}.
Una solución de tolueno (174 ml) y propanol (20
ml) fue desgasificada 3 veces aplicando vacío a la solución durante
20-30 segundos seguido por una purga con N_{2}.
También se desgasificó una solución 2M de Na_{2}CO_{3}. La
solución de tolueno / propanol (97 ml) se agregó a una mezcla de
metil 4-yodobenzoato (14,12 g, 53,9 mmol) y el
Compuesto 2(a) (15,0 g, 52,8 mmol), seguido por una
solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 2M desgasificada (29 ml, 58,0
mmol). La mezcla resultante fue desgasificada 2 veces durante
20-30 segundos cada una bajo una presión positiva de
N_{2} seguido por la adición de acetato de paladio (II) (0,24 g,
1,1 mmol) y trifenilfosfina (0,84 g, 3,2 mmol) y luego se
desgasificó 2 veces más. La mezcla de reacción luego fue sometida a
reflujo bajo N_{2} durante 5 h lo que produjo una mezcla amarillo
claro. Esta mezcla se enfrío a 23ºC lo que produjo la formación de
un precipitado que fue recolectado por filtración, sucesivamente
lavado con tolueno (123 ml), 2:1 MTBE/EtOAc (143, ml), agua
desionizada (123 ml) y 2:1 MTBE/EtOAc (42 ml) y luego se secó
durante 16 h en un horno con vacío a 35ºC. Rendimiento: 18,7 g
(94%). R_{f} 0,48 (benceno). ^{1}H NMR: \delta 0,93 (t, 3H,
J=6,80Hz); 1,42 (m, 4H); 1,81 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,00 (t, 2H,
J=6,48 Hz); 6,97 (d, 2H, J=8,52 Hz); 7,55 (d, 2H, J=8,52 Hz); 7,66
(m, 6H), 8,10 (d, 2H, J=8,20 Hz). MS(FD^{+}): m/z 374.
IR(KBr): 2938, 1723 cm^{-1}. Análisis para
C_{25}H_{26}O_{3}; Calculado: C, 80,18; H. 7,00; Encontrado:
C, 79,91; H. 6,94.
Una mezcla del Compuesto 3(a) (80
g, 0,21 mol), KOH 5M (160 ml) y bromuro de cetiltrimetilamonio (4,8
g, 0,013 mol) en xileno (800 ml) fue sometida a reflujo durante 3 h
y luego se enfrió a 10ºC y se filtró para proporcionar un sólido
blanco. Este sólido se lavó 3 veces con H_{2}O (500 ml cada vez)
para retirar el catalizador y la mayor parte de la base. El
material resultante se trató con DME (500 ml). El pH de la solución
se ajustó a pH mediante la adición de 6M de HCl (100 ml). La mezcla
resultante fue sometida a reflujo durante 30 minutos mientras se
verificaba el pH periódicamente a fin de asegurar que permaneciera
ácido, luego se enfrió y se filtró. El sólido resultante se lavó
sucesivamente con MTBE (400 ml) y agua (4 x 400 ml) hasta que los
lavados fueron neutros a tornasol. Rendimiento: 76 g (98%
rendimiento). ^{1}H NMR \delta 0,89 (t, 3H, J=6,82 Hz), 1,38
(m, 4H), 1,73 (m, 2H); 3,96 (t, 2H, J=6,3 Hz), 6,95 (d, 2H, J=8,56
Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,54 Hz), 7,64-7,74 (m, 6H),
8,00 (d, 2H, J=8,21 Hz), 8,09 (s, 1H). MS(FD^{+}) m/z 360.
IR(KBr): 2958, 2937, 2872, 1688 cm^{-1}. Análisis para
C_{24}H_{24}O_{3}; Calculado: C, 79,97; H. 6,71; Encontrado:
C, 80,50; H. 6,77.
A una mezcla fría (0ºC) de hidroxibenzotriazol
hidratado (200 g, 1,48 mol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1,5L), se
agregó lentamente Et_{3}N anhidro (268 ml, 1,92 mol) mientras se
mantenía una temperatura de 0ºC-10ºC, seguido por la
adición de cloruro de metanosulfonilo (126 ml, 1,63 mol) mientras se
mantenía una temperatura de 0-5ºC. La mezcla
resultante se agitó durante 3 h a 0ºC y se lavó sucesivamente con
agua fría (2 x 1,2L) y solución salina (1,2L). Los extractos
orgánicos combinados se concentraron a una presión reducida para
proporcionar un sólido. Este sólido fue recristalizado de
CH_{2}C_{12} (100 ml) y heptano (1L). Los cristales fueron
recolectados mediante filtración por succión y se lavaron repetidas
veces con un total de 1L de heptano y luego se secaron durante la
noche bajo un alto vacío (0,5 mm Hg). Rendimiento: 245 g (78%)
R_{f} 0,55 (1:1 hexanos/CH_{2}C_{12}). ^{1}H NMR: \delta
3,58 (s, 3H), 7,46 (t, 1H, J=7,60 Hz); 7,60 (d, 1H, J=8,28 Hz),
7,65 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,20 Hz), 8,05 (d, 1H,
J=8,41 Hz).
Una mezcla del Compuesto 4(a) (50
g, 0,14 mol) y el material descrito en lo precedente en la parte A
(36 g, 0,17 mol) en DMF (650 ml) fue tratada por goteo con
Et_{3}N (25 ml, 0,18 mol), bajo N_{2}. La mezcla resultante se
agitó durante 4 h a temperatura ambiente hasta que se consumió todo
el ácido, como se determina mediante TLC (95:5
CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Cuando se consumió todo el ácido, una
alícuota de la mezcla de reacción (\sim3 gotas de pipeta) dio una
solución homogénea y transparente cuando se diluyó con 3 ml de 1:1
CH_{2}Cl_{2}/THF. La mezcla de reacción luego se diluyó con
tolueno (500 ml), se lavó con agua (500 ml). La capa orgánica (que
contiene el producto sólido) se diluyó con agua (500 ml) y se
filtró usando MTBE para transferencias. El sólido se enjuagó con
MTBE (2 x 400 ml) y se secó bajo vacío para proporcionar escamas de
material blanco-verdosas. NOTA: Este material
podría disolverse en THF y filtrarse para separar cualquier resto
de contaminación metálica. Rendimiento: 61 g (92%). R_{f} 0,68
(1:1 CH_{2}Cl_{2}/hexanos). ^{1}H NMR: \delta 0,93 (t, 3H,
J=7,0 Hz), 1,42 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J=6,53 Hz),
6,99 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,42-7,59 (m, 5H), 7,71 (dd,
4H, J=13,91 Hz, 8,40 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,30 Hz), 8,11 (d, 1H,
J=8,31 Hz), 8,35 (d, 2H, J=8,33 Hz). ^{13}C NMR: \delta 14,03;
22,44; 28,18; 28,94; 40,10; 40,37; 68,11; 108,45; 110,11; 114,95;
118,71; 120,48; 123,04; 124,94; 124,99; 127,00; 127,23; 127,51;
127,73; 128,06; 128,82; 128,86; 131,35; 132,30; 137,15; 141,43;
143,54; 147,85; 159,15; 162,73. MS(FD^{+}): m/z 477.
IR(CHCl_{3}): 2960, 2936, 2874, 1783, 1606 cm^{-1}.
Análisis para C_{30}H_{27}N_{3}O_{3}; Calculado: C, 75,45;
H. 5,70; N, 8,80; Encontrado: C, 75,69; H. 5,58; N, 8,92.
Se usó agua desionizada en todo el procedimiento.
Una mezcla del Compuesto 5(a) (11 g, 23 mmol) y el
núcleo del Compuesto 6(a) (donde R es hidrógeno - 92%
puro por HPLC, 19,25 g, 22,2 mmol) en DMF anhidro (275 ml) se agitó,
bajo N_{2} durante 4 h (hasta que el HPLC mostró un consumo
completo del material de inicio peptídico cíclico). La mezcla se
filtró a través de un lecho de celita y el filtrado se concentró
bajo una presión reducida a 35ºC para proporcionar una pasta que
pudiera agitarse. Esta pasta se vertió en MTBE (500 ml) lo cual
produjo la precipitación de un polvo fino que se recolectó mediante
filtración al vacío y se secó para proporcionar 27 g de material en
bruto. Este material se redujo a polvo por aplastamiento con un
mortero, se formó una lechada durante 5 minutos en tolueno (200
ml), se filtró por succión (filtrado lento), se enjuagó con MTBE
(100 ml) y luego se secó in vacuo para proporcionar un
sólido amarillo. Rendimiento; 23 g (95% puro por HPLC, tiempo de
retención = 7,79 min).
Alternativamente, la conversión puede llevarse a
cabo usando un exceso del núcleo cíclico (1,1 equiv.). Cuando la
reacción está sustancialmente completa, como se indica por HPLC, el
material en bruto (10 g de un polvo) se agrega en porciones a una
mezcla de 9:1 acetona / agua (60 ml) agitada vigorosamente. Se
agrega celita (2,5 g, prelavada con una mezcla de 9:1 acetona /
agua) a la suspensión resultante. Después de la agitación durante 2
minutos, la mezcla se filtra a través de un lecho de celita
(prelavado con 9:1 acetona / agua) y la torta se enjuaga dos veces
con 9:1 acetona / agua (10 ml). El filtrado es vertido en un vaso
de precipitados con agua desionizada (200 ml) mientras se remueve
suavemente la mezcla lo que produce la formación de un precipitado.
Este precipitado es recolectado mediante filtración por succión, se
enjuaga con H_{2}O (4 x 25 ml), y luego se seca in vacuo a
temperatura ambiente. Rendimiento: 6,81 g (97% puro por HPLC).
\newpage
El producto se purificó adicionalmente empleando
cromatografía HPLC preparativa. R_{f} 0,29 (80:20
CHCl_{3}/MeOH). MS (FAB^{+}): m/z para
C_{58}H_{74}N_{7}O_{7}; Calculado: 1140,5141; Encontrado:
1140,5103. IR(KBr): 3365, 2934, 1632,
\hbox{1518 cm ^{-1} .}
Se cargó un reactor recubierto con 1 equivalente
del Compuesto 6(a), 8 equivalentes de fructosa y una cantidad
suficiente de metanol para hacer 58 mg/ml del Compuesto
6(a). La mezcla se calentó a 50ºC-55ºC hasta
lograr la disolución completa. La solución se enfrió a 45ºC. Después
de sembrar a 45ºC, la solución sembrada se enfrió a 25ºC a una
velocidad de enfriamiento de -2 grados / hora. La mezcla se enfrió
adicionalmente a 0ºC en 2 horas (velocidad de enfriamiento = -12,5
grados / hora) y luego se agitó a 0ºC durante 12 horas. El producto
se aisló por filtración al vacío, se lavó con metanol frío que
contenía 1% de fructosa sobre una base de peso/peso, y luego se
secó durante 24 horas en un horno con vacío a 30ºC.
Los ensayos se realizaron sobre un sistema HPLC
en gradiente equipado con una columna analítica
SB-C18 o XDB-C18 Zorbax™ de 15 cm x
4,6 mm, con un tamaño de partícula de 3,5 micrómetros.
Claims (23)
1. Un complejo cristalino de equinocandina /
carbohidrato que comprende un carbohidrato y un compuesto de
equinocandina representado por la siguiente estructura:
en la
que:
R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un
grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus
combinaciones;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, y
R_{10} son, independientemente, hidroxi o hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno, metilo o
-CH_{2}C(O)NH_{2};
R_{5} y R_{11} son, independientemente,
metilo o hidrógeno;
R_{8} es -OH, -OSO_{3}H, -OPO_{3}H_{2},
-OPO_{3}HR^{a}, u -OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, p-
halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo,
p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo,
p-halobenciloxi, p-nitrobencilo, o
p-nitrobenciloxi;
R_{9} es -H, -OH, u -OSO_{3}H; y
sus sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables.
2. El complejo de la reivindicación 1, en el
que
R_{4}, R_{5} y R_{11} son, cada uno,
metilo;
R_{2} y R_{7} son, independientemente,
hidrógeno o hidroxi; R_{1}, R_{3}, R_{6} y R_{10} son, cada
uno, hidroxi;
R_{8} es -OH, -OPO_{3}HR^{a}, u
-OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es metilo;
R es linoleoílo, palmitoílo, estearoílo,
miristoílo, 12-metilmiristoílo,
10,12-dimetilmiristoílo, o un grupo que tiene la
estructura general:
donde A, B, C y D son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, halo,
-O-(CH_{2})_{m}-[O-(CH_{2})_{n}]_{p}-O-(alquilo
C_{1}-C_{12}) u
-O-(CH_{2})_{q}-X-E; m es
2, 3 ó
4;
n es 2, 3 ó 4; p es 0 ó 1; q es 2, 3 ó 4;
X es pirrolidino, piperidino o piperazino;
E es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, bencilo o cicloalquilmetilo
C_{3}-C_{12}.
3. El complejo de la reivindicación 2, en el
que
R_{2} y R_{7} son, cada uno, hidroxi;
R_{8} es hidroxi; y
4. El complejo de la reivindicación 1, en el que
dicho carbohidrato es seleccionado del grupo que consiste en
adonitol, arabinosa, arabitol, ácido ascórbico, quitina,
D-celubiosa,
2-desoxi-D-ribosa,
dulcitol, (S)-(+)-eritrulosa, fructosa, fucosa,
galactosa, glucosa, inositol, lactosa, lactulosa, lixosa, maltitol,
maltosa, maltotriosa, manitol, manosa, melecitosa, melibiosa,
celulosa microcristalina, palatinosa, pentaeritritol, rafinosa,
ramnosa, ribosa, sorbitol, sorbosa, almidón, sacarosa, trehalosa,
xilitol, xilosa y sus hidratos.
5. El complejo de la reivindicación 3, en el que
dicho carbohidrato es seleccionado del grupo que consiste en
L-arabinosa, D-arabitol,
L-arabitol,
2-desoxi-D- ribosa,
(S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa,
D-(+)-fucosa, L-fucosa,
D-galactosa,
\alpha-D-glucosa,
\beta-D-glucosa,
L-glucosa, D-lixosa,
L-lixosa, maltitol, D-maltosa,
maltotriosa, D-manosa, melecitosa, palatinosa,
D-rafinosa, L-ramnosa,
D-ribosa, D-sorbitol, D- trehalosa,
xilitol, L-xilosa y sus hidratos.
6. El complejo de la reivindicación 5, en el que
dicho carbohidrato es seleccionado del grupo que consiste en
L-arabinosa, D-arabitol,
L-arabitol,
2-desoxi-D- ribosa,
(S)-(+)-eritrulosa, D-fructosa,
D-(+)-fucosa, L-fucosa,
D-galactosa,
\beta-D-glucosa,
D-lixosa, L-lixosa,
D-maltosa, maltotriosa, melecitosa, palatinosa,
D-rafinosa, D-sorbitol,
D-trehalosa, xilitol, L-xilosa y sus
hidratos.
7. Un proceso para preparar un complejo
cristalino de equinocandina / carbohidrato mediante las etapas
de:
(a) proporcionar un compuesto de equinocandina
representado por la siguiente estructura
en la
que
R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un
grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o sus
combinaciones;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{7}, y
R_{10} son, independientemente, hidroxi o hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno, metilo o
-CH_{2}C(O)NH_{2};
R_{5} y R_{11} son, independientemente,
metilo o hidrógeno;
R_{8} es -OH, -OSO_{3}H, -OPO_{3}H_{2},
-OPO_{3}HR^{a}, u -OPO_{2}HR^{a}, donde R^{a} es hidroxi,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi,
p-halofenilo, p-halofenoxi, p-nitrofenilo,
p-nitrofenoxi, bencilo, benciloxi, p-halobencilo,
p-halobenciloxi, p-nitrobencilo, o
p-nitrobenciloxi;
R_{9} es -H, -OH, u -OSO_{3}H; y
sus sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables;
(b) mezclar dicho compuesto de equinocandina de
la etapa (a) junto con un carbohidrato en un disolvente para formar
una mezcla;
(c) calentar dicha mezcla para solubilizar dicho
compuesto de equinocandina y para solubilizar o dispersar dicho
carbohidrato;
(d) dejar que dicha mezcla se enfríe para
producir dicho complejo equinocandina / carbohidrato; y
(e) aislar dicho complejo equinocandina /
carbohidrato.
\newpage
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
el compuesto de equinocandina producido es como se define en las
reivindicaciones 2 ó 3.
9. El proceso de la reivindicación 7, en el que
dicho carbohidrato es como se define en la reivindicaciones 4, 5 ó
6.
10. El proceso de la reivindicación 7, en el que
dicho disolvente es seleccionado del grupo que consiste en metanol,
etanol, alcohol bencílico, mezclas de alcohol bencílico con
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,
2-butanol, t-butanol,
2-pentanol,
2-metil-1-propanol,
MEK, acetona, acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo,
fluorobenceno, cloruro de metileno, nitrometano, ciclopentanona y
ciclohexanona.
11. El proceso de la reivindicación 10, en el que
dicho disolvente es seleccionado del grupo que consiste en metanol,
etanol, alcohol bencílico, y mezclas de alcohol bencílico con metil
etil cetona, acetato de etilo y acetonitrilo.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el que
dicho disolvente es metanol.
13. El proceso de la reivindicación 12, en el que
dicho carbohidrato es soluble en dicho metanol cuando se calienta a
alrededor de 40ºC a 60ºC.
14. El proceso de la reivindicación 12, en el que
dicho carbohidrato es altamente soluble en dicho metanol cuando se
calienta a alrededor de 40ºC a 60ºC.
15. El proceso de la reivindicación 12, en el que
dicho carbohidrato es insoluble en dicho metanol cuando se calienta
a alrededor de 40ºC a 60ºC.
16. El proceso de la reivindicación 7, en el que
dicho carbohidrato se co-cristaliza con dicho
compuesto de equinocandina.
17. Un proceso para preparar una formulación
parenteral que comprende la etapa de (i) mezclar el complejo
equinocandina / carbohidrato de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en un disolvente acuoso.
18. El proceso de la reivindicación 17, que
comprende además las etapas de (ii) filtrar de forma estéril y
(iii) liofilizar.
19. Una formulación farmacéutica que comprende el
complejo equinocandina / carbohidrato de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
20. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que dicho excipiente es seleccionado del
grupo que consiste en agentes tonificantes, agentes estabilizantes,
soluciones tamponadoras, agentes voluminizantes, tensioactivos, y
sus combinaciones.
21. El uso del complejo equinocandina /
carbohidrato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la
fabricación de un medicamento para tratar una infección fúngica en
un mamífero.
22. El uso de la reivindicación 21, en el cual el
tratamiento comprende poner en contacto el complejo
equinocandina / carbohidrato con fluidos corporales de dicho mamífero; en donde dicho complejo se colapsa a una forma amorfa cuando se pone en contacto con dichos fluidos corporales.
equinocandina / carbohidrato con fluidos corporales de dicho mamífero; en donde dicho complejo se colapsa a una forma amorfa cuando se pone en contacto con dichos fluidos corporales.
23. El uso de la reivindicación 21 ó 22, en el
que dicha infección fúngica surge de la actividad de Candida
albicans o Aspergillus fumigatis.
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