ES2203361T3 - Procedimiento para la preparacion de cloruros de acidos priridinsulfonicos clorados. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de cloruros de acidos priridinsulfonicos clorados.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de cloruros de ácidos piridinsulfónicos clorados de fórmula general I a partir de ácidos hidroxipiridin-sulfónicos de fórmula general II mediante la sustitución del grupo OH del anillo y del grupo OH del resto de ácido, mediante un agente clorante, caracterizado porque como agente clorante se usa una mezcla de tricloruro de fósforo y cloro, en el que: a) en una mezcla de ácido hidroxipiridin-sulfónico y tricloruro de fósforo, a temperaturas de 70 a 90º C se hace entrar gas cloro, usando el tricloruro de fósforo en una cantidad de 2, 0 a 2, 4 mol por mol de ácido hidroxipiridin-sulfónico y el gas cloro en una cantidad de 2, 0 a 1, 9 mol, respecto al ácido hidroxipiridin- sulfónico; b) a continuación se calienta a temperaturas de 100 a 120º C; c) se elimina el oxicloruro de fósforo formado y, dado el caso, tricloruro de fósforo en exceso, mediante destilación; d) se incorpora el residuo a un disolvente orgánico; e) se destila la fase líquida al vacío para obtener el cloruro de ácido piridinsulfónico clorado.
Description
Procedimiento para la preparación de cloruros de
ácidos priridinsulfónicos clorados.
La presente invención trata de un nuevo
procedimiento para la preparación de cloruros de ácidos
cloropiridin-sulfónicos.
Los derivados de ácido
cloropiridin-sulfónico sirven como material de
partida para la preparación de una serie de fármacos con propiedades
antiinflamatorias, antipiréticas, cardiovasculares, reductoras de la
glucemia o diuréticas, así por ejemplo, la
4-cloropiridin-3-sulfonamida
para la preparación de torasemida y sulfonilureas reductoras de la
glucemia emparentadas con ésta, que también tienen efecto
antiinflamatorio y diurético (J. Delarge, Arzneim.-Forsch./Drug.
Res. 38(1), 1988, 144), siendo preparada a su vez la
sulfonamida a partir de cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico.
En el documento DE 2514334 A1 se describe un
procedimiento para la preparación de derivados de ácido
piridin-3-sulfónico clorados, en el
que partiendo de ácido
4-piridinol-3-sulfónico,
en primer lugar se efectúa la cloración mediante una mezcla de
PCl_{5} y POCl_{3}. El exceso de POCl_{3} y de PCl_{5} se
eliminan al vacío y se procesa el residuo remanente de manera
complicada, en varios pasos. De la bibliografía se conocen
procedimientos similares con el uso de PCl_{5}/POCl_{3} (L.
Thunus, Annales pharmaceutiques françaises, 33, 1975, 487; Tullio y
col., Tetrahedron 51, 1995, 3221, así como los documentos EP
0618209 A1, DE 2514334 y FR 88352, Delarge, J. Arzneim.-Forsch/Drug
Res., tomo 38, Nº 1, 1988, 144-150 y Delarge, J.
MEM. ACAD. R. MED. BELG., tomo 47, Nº 3, 1974,
131-210).
La cloración aquí se efectúa en un paso, mediante
la sustitución de los grupos OH en el anillo y en el resto de ácido
sulfónico formándose cloruro de hidrógeno y POCl_{3}. Como
halogenante sirve exclusivamente el pentacloruro de fósforo, añadido
siempre en exceso, mientras que se usa el oxicloruro de fósforo como
disolvente, ya que también se produce en la reacción con el
pentacloruro de fósforo, en la mezcla de reacción. El oxicloruro de
fósforo mismo no conduce a la cloración. Después de la reacción se
puede eliminar de la mezcla mediante destilación y sin más pasos de
purificación puede usarse nuevamente en la preparación
subsiguiente.
Otros agentes clorantes como, por ejemplo,
cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo o también tricloruro de
fósforo, esencialmente reemplazan sólo el grupo OH fenólico y por
lo tanto no son apropiados para la reacción.
Una desventaja de los procedimientos conocidos es
que en las preparaciones a escala técnica los materiales de partida
no pueden juntarse desde el principio porque esto puede conducir a
transcursos de reacción ya no controlables, con violento desarrollo
de gas. Por ello, conforme al estado de la técnica se efectúa una
adición lenta, dosificada, del ácido a la mezcla en ebullición de
pentacloruro de fósforo y oxicloruro de fósforo, así como, dado el
caso, también una adición posterior de PCl_{5}.
Sin embargo, la dosificación de los reactantes,
que se encuentran en estado sólido (ácido
hidroxipiridin-sulfónico y PCl_{5}) conduce a
problemas considerables. Para la adición surgen diversas
posibilidades. O bien, se debe abrir el reactor, con lo que se
liberan los compuestos químicos agresivos HCl y POCl_{3}, o bien
la alimentación se efectúa con ayuda de medios de transporte para
sustancias sólidas como, por ejemplo, tornillos sin fin para
transporte. También en este caso se producen problemas, porque el
contacto de las sustancias sólidas con el POCl_{3} en ebullición
conduce a aglutinaciones y materiales pegajosos que ya no son
transportables.
Como siempre se añade el pentacloruro de fósforo
en exceso, durante la eliminación del disolvente (POCl_{3})
mediante destilación, sublima PCl_{5} que no reaccionó, lo que
conduce a la formación de costras y al taponamiento de los
refrigerantes. Además, se necesitan pasos adicionales de
procedimiento para destruir el exceso de halogenante, mediante
hidrólisis sobre hielo, dado el caso, la neutralización con álcali
y subsiguiente extracción. Los rendimientos de los procedimientos
conocidos se encuentran en aproximadamente 70%.
Del documento DE 1795361 A1 se conoce la
transformación de ácido
uracilo-5-carboxílico en cloruro de
ácido
2,4-dicloropirimidin-5-carboxílico
mediante PCL_{3}/Cl_{2}, en POCl_{3} como disolvente, a
temperatura de ebullición, con buen rendimiento y pureza. En
cambio, la reacción del ácido
uracilo-6-carboxílico
correspondiente transcurre sólo con bajo rendimiento.
De Houben-Weyl, tomo 9, 4ª
edición, Methoden der organischen Chemie, 1955, editorial Georg
Thieme, Stuttgart, se conoce la transformación de ácido
piridin-3-sulfónico en
piridin-3-sulfocloruro con PCl_{5}
en xileno. Para la preparación de sulfocloruros aromáticos se
describe un reemplazo del PCl_{5} por una mezcla de
PCl_{3}/Cl_{2}. En el caso de ácidos oxiarilsulfónicos, se puede
fosforilar el grupo oxi o se lo puede sustituir por cloro, como
otra reacción secundaria en ciertos casos se describe una
separación del ácido sulfónico con la cloración del núcleo.
De Houben-Weyl, tomo 5 (3), 4ª
edición, Methoden der organischen Chemie, 1955, editorial Georg
Thieme, Stuttgart, se conoce la preparación de PCl_{5} a partir
de PCl_{3} y Cl_{2}.
Por ello, el objetivo de la invención consistía
en hallar un procedimiento, mediante el cual se pudieran preparar
cloruros de ácidos cloropiridin-sulfónicos de
manera técnicamente sencilla y con alto rendimiento.
Sorprendentemente se puede alcanzar el objetivo
efectuando la cloración de ácidos
hidroxipiridin-sulfónicos con ayuda de una mezcla de
tricloruro de fósforo-cloro, conocida de la química
de los ácidos carboxílicos (entre otros, véanse los documentos
DE-OS 1795361, DE 2831777 A1) en la que conforme a
la invención
- a)
- se hace entrar gas cloro en una mezcla de ácido hidroxipiridin-sulfónico y tricloruro de fósforo a temperaturas de 70 a 90ºC, añadiendo el tricloruro de fósforo en una cantidad de 2,0 a 2,4 mol y el gas cloro en una cantidad de 2,0 a 1,9 mol, respecto al ácido hidroxipiridin-sulfónico;
- b)
- a continuación se calienta a temperaturas de 100 a 120ºC;
- c)
- se elimina el oxicloruro de fósforo formado y, dado el caso, un exceso de tricloruro de fósforo, mediante destilación;
- d)
- se incorpora el residuo a un disolvente orgánico;
- e)
- se destila la fase líquida al vacío para obtener el cloruro de ácido piridin-sulfónico clorado.
Para ello, en primer lugar se colocan el
tricloruro de fósforo líquido y el ácido y se calienta la mezcla a
reflujo. A continuación se hace entrar cloro en la mezcla de
reacción caliente, por lo que se produce tanto una sustitución del
grupo OH fenólico, como del grupo hidroxilo del resto de ácido.
Sorprendentemente no ocurre una cloración del núcleo de la piridina
mediante el cloro usado, sino exclusivamente el reemplazo de los
grupos hidroxilo.
Se deja reaccionando posteriormente de la manera
conocida y se destila el oxicloruro de fósforo y, dado el caso, el
exceso de PCl_{3}. Se incorpora el residuo a un disolvente
preferentemente exento de halógenos como, por ejemplo, tolueno o
éter metil-terbutílico (MTBE) y eventualmente se
filtra. También se pueden usar disolventes halogenados como, por
ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno o también
cloroformo. Pero por razones ecológicas se prefiere el uso de
disolventes exentos de halógenos.
Por el uso estequiométrico o, en defecto, de
cloro, casi no queda agente clorante no usado en la mezcla de
reacción. Por lo tanto, se puede obtener directamente el cloruro de
ácido sulfónico mediante destilación a partir del residuo
incorporado al disolvente, con alto rendimiento, de más de 90% y
una alta pureza, de más de 98% (HPLC).
En una forma de realización preferida del
procedimiento conforme a la invención, para aumentar aún más la
pureza del producto se agita la fase orgánica con agua para separar
POCl_{3} eventualmente remanente, se separa la fase acuosa y se
elimina el disolvente al vacío.
Se pudo ver que se puede añadir el tricloruro de
fósforo en un exceso, así como hasta la cantidad estequiométrica,
preferentemente se efectúa la adición con un exceso de
aproximadamente 0,15 a 0,2 veces de la misma, para minimizar la
necesidad de material. El cloro, conforme a la invención se añade en
cantidades equimolares o en un ligero déficit. Preferentemente se
trabaja con un déficit de aproximadamente 0,02 a 0,05% en moles. En
este caso no queda agente clorante sin usar en la mezcla de
reacción, por lo que se simplifica considerablemente el tratamiento
de la preparación después de la separación de POCl_{3} y
PCl_{3}, por la posibilidad de la obtención directa, mediante
destilación, del cloruro del ácido piridin-sulfónico
a partir de la mezcla de reacción incorporada al disolvente
orgánico.
La reacción transcurre en una mezcla de
tricloruro de fósforo y el ácido, formándose oxicloruro de fósforo
en el transcurso de la reacción, que sirve como disolvente
adicional. Pero convenientemente se puede efectuar la adición de
oxicloruro de fósforo a la mezcla de reacción para en mejoramiento
inicial de la solubilidad. Típicamente estas cantidades se
encuentran en el intervalo de 0,5 a 5 mol, respecto a 1 mol de
ácido usado.
Como material de partida para el procedimiento
conforme a la invención puede servir cualquier ácido
hidroxipiridin-sulfónico. Sin embargo,
preferentemente se usan ácidos
hidroxipiridin-3-sulfónicos,
especialmente ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico.
Se obtiene el cloruro de ácido piridinsulfónico
clorado con rendimiento casi cuantitativo.
En el procedimiento conforme a la invención,
debido al manejo del tricloruro de fósforo líquido y el cloro
gaseoso resulta una conducción considerablemente simplificada del
procedimiento, en comparación con la manipulación del PCl_{5}
sólido y agresivo. Se puede manejar en forma muy sencilla el
transcurso de la reacción, mediante la cantidad y la velocidad de
entrada del gas cloro.
La fase orgánica obtenida mediante el
procedimiento conforme a la invención, que contiene el cloruro de
ácido piridinsulfónico clorado, puede ser usada convenientemente sin
aislar el cloruro de ácido sulfónico para preparar
piridinsulfonamidas cloradas. Para ello después del proceso de
lavado se mezcla la fase orgánica con amoníaco acuoso, agitando. El
valor del pH de la mezcla debe encontrarse en el intervalo neutro a
débilmente básico, de aproximadamente 7 a 9,5.
Como la solubilidad del producto aumenta a pH
básico y con ello pueden producirse pérdidas de rendimiento, después
de finalizada la reacción, cuando existe un leve exceso de
amoníaco, dado el caso, se ajusta el valor del pH de la solución a
7 hasta 9,5 con ácido como ácido clorhídrico o con sales ácidas.
Para obtener otras amidas de ácidos se pueden
usar soluciones acuosas de las aminas correspondientes.
Después de la reacción se separa por filtración
el producto difícilmente soluble en la fase acuosa y orgánica, se
lava con agua para eliminar los cloruros y a continuación se lava
nuevamente con disolvente orgánico. Se efectúa el secado de la
amida formada a temperaturas menores de 50ºC, preferentemente a
temperatura ambiente, ya que el producto es termolábil,
especialmente en estado húmedo. Se obtiene el producto con un
rendimiento de aproximadamente 77 a 85%.
Ejemplo 1 (ejemplo comparativo con exceso de
Cl_{2})
Se calienta a reflujo el recipiente con 1137,5 g
(6,49 mol) de ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico,
3481 g (2085 ml/22,7 mol) de oxicloruro de fósforo y 2115 g (1345
ml/15,4 mol) de tricloruro de fósforo, con agitación, con lo que
aumenta la temperatura del fondo hasta aproximadamente 80ºC. En el
transcurso de aproximadamente 3 horas se hacen entrar en la mezcla
de reacción 1092 g (15,4 mol) de gas cloro, el cual es absorbido
inmediatamente por la mezcla. La temperatura del fondo aumenta
hasta aproximadamente 100ºC, con desarrollo de HCl. Después de
agitar durante 24 horas a reflujo, durante las que la temperatura
del fondo aumenta hasta 110ºC, al intervalo de ebullición del
oxicloruro de fósforo, la mezcla se torna casi transparente. Se
destilan 5550 g (3313 ml) de oxicloruro de fósforo al vacío de
chorro de agua y puede usárselos nuevamente. A aproximadamente 40ºC
se incorpora el residuo a 5030 g (4000 ml) de cloruro de etileno y
con refrigeración externa mediante agua, a una temperatura máxima
de 30ºC, se añaden en porciones 2600 ml de agua. Después de separar
las fases, se agita la fase orgánica 2 veces, respectivamente con
2500 ml de agua. Destilando el disolvente y secando al vacío se
puede aislar el cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico
con rendimiento prácticamente cuantitativo.
Pero en la técnica, para la preparación de la
amida de ácido sulfónico directamente se mezcla la solución con 1015
g (1120 ml/14,93 mol) de amoníaco acuoso al 25% en porciones,
siguiendo la agitación y enfriando externamente. La temperatura aquí
no debe superar los 30-35ºC. Se deja agitando
posteriormente en forma intensa durante aproximadamente 3 horas,
debiéndose mantener el valor del pH en el intervalo básico. A
continuación se neutraliza con aproximadamente 195 g (165 ml/1,95
mol) de ácido clorhídrico concentrado, y después de otras 3 horas de
agitación se filtra. Se lava el residuo con 3250 ml de agua y a
continuación con 2075 g (1650 ml) de cloruro de etileno y se seca
al aire a temperatura ambiente.
Se obtienen aproximadamente 1050 g (5,45 mol) de
4-cloropiridin-3-sulfonamida
con un rendimiento de aproximadamente 84%. El producto presenta un
punto de fusión de 152ºC con descomposición y un contenido de cloro
de 18,1 a 18,6%. La pureza asciende a 99% (HPLC).
Como disolvente también se puede usar cloroformo,
necesitándose en este caso el volumen doble de disolvente, debido a
la menor solubilidad del cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico.
Se calienta a reflujo el recipiente con 1137,5 g
(6,49 mol) de ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico,
3481 g (2085 ml/22,7 mol) de oxicloruro de fósforo y 2115 g (1345
ml/15,4 mol) de tricloruro de fósforo, con agitación, con lo que
aumenta la temperatura del fondo hasta aproximadamente 80ºC. En el
transcurso de aproximadamente 3 horas se hacen entrar en la mezcla
de reacción 920 g (12,98 mol) de gas cloro, el cual es absorbido
inmediatamente por la mezcla. La temperatura del fondo aumenta
hasta aproximadamente 100ºC con desarrollo de HCl. Después de agitar
durante 24 horas a reflujo, con lo que aumenta la temperatura del
fondo hasta 110ºC, al intervalo de ebullición del oxicloruro de
fósforo, la mezcla se torna casi transparente. Se destilan 5550 g
(3313 ml) de oxicloruro de fósforo al vacío por chorro de agua y
pueden usárselos nuevamente. Se incorpora el residuo a
aproximadamente 40ºC a 5030 g (4000 ml) de cloruro de etileno y con
refrigeración externa mediante agua, a una temperatura máxima de
30ºC, se añaden en porciones 2600 ml de agua. Después de separar las
fases, se agita la fase orgánica 2 veces, respectivamente con 2500
ml de agua. Destilando el disolvente y secando al vacío se puede
aislar el cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico
con rendimiento prácticamente cuantitativo.
Pero en la técnica, para la preparación de la
amida de ácido sulfónico se mezcla directamente la solución con
1015 g (1120 ml/14,93 mol) de amoníaco acuoso al 25% en porciones,
siguiendo con la agitación y enfriando externamente. La temperatura
aquí no debe superar los 30-35ºC. Se deja agitando
posteriormente de manera intensa durante aproximadamente 3 horas,
debiéndose mantener el valor del pH en el intervalo básico. A
continuación se neutraliza con aproximadamente 195 g (165 ml/1,95
mol) de ácido clorhídrico concentrado y después de otras 3 horas de
agitación se filtra. Se lava el residuo con 3250 ml de agua y a
continuación con 2075 g (1650 ml) de cloruro de etileno, y se seca
al aire a temperatura ambiente.
Se obtienen aproximadamente 1050 g (5,45 mol) de
4-cloropiridin-3-sulfonamida
con un rendimiento de aproximadamente 84%. El producto presenta un
punto de fusión de 153ºC, con descomposición. La pureza asciende a
99,6% (HPLC).
Como disolvente también se puede usar cloroformo,
necesitándose en este caso el volumen doble de disolvente, debido a
la menor solubilidad del cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico.
Se colocan 25 g (0,16 mol) de oxicloruro de
fósforo y se añaden 103 g (0,75 mol) de tricloruro de fósforo. A la
solución se añaden con agitación 56,3 g (0,32 mol) de ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
y se calienta a reflujo a aproximadamente 80ºC. Luego, en el
transcurso de 3 a 4 horas se hacen entrar 44,5 g (0,62 mol) de
cloro, con lo que la temperatura de reflujo aumenta hasta 103 a
108ºC. Se deja reaccionar posteriormente durante 20 horas con
agitación, con lo que la temperatura aumenta hasta 105 a 110ºC y la
solución amarillenta se torna casi transparente. Entonces se enfría
hasta aproximadamente 50ºC y se eliminan completamente el oxicloruro
de fósforo y el PCl_{3} mediante destilación al vacío. Se añaden
200 ml de tolueno al residuo de la destilación, se filtra a 20
hasta 25ºC y se lava el residuo de la filtración nuevamente con un
poco de tolueno. Se agita dos veces la fase orgánica, cada vez con
100 ml de agua y se separa la fase acuosa. Se mezcla la fase
toluénica con 30 ml de acetona y en el transcurso de
aproximadamente 3 horas se añaden por goteo 52 a 55 ml
(0,67-0,7 mol) de una solución acuosa de amoníaco
al 24%, a 20 hasta 25ºC, con agitación. Se agita posteriormente
durante otras 9 horas, encontrándose el valor del pH de la solución
en aproximadamente 9, al finalizar la reacción. Se separa el
producto precipitado filtrando por succión y se lava 3 veces,
respectivamente con 50 ml de agua para eliminar los cloruros y a
continuación 2 veces, cada vez con 50 ml de tolueno. Se seca el
producto a temperatura ambiente. Se obtienen 51,6 g (0,268 mol) de
4-cloropiridin-3-sulfonamida
con un punto de fusión de 153ºC (descomposición), correspondiente a
un rendimiento de aproximadamente 84%. La pureza asciende a 99,7%
(HPLC).
La adición de acetona (preferentemente 15%,
respecto a la cantidad usada de tolueno) no es importante para la
pureza y el rendimiento. Por la adición, por un lado se impide la
adhesión del producto a las paredes del reactor y por el otro lado,
se logra una mezcla mejor de las fases y con ello finalmente una
aceleración de la reacción.
En lugar de tolueno también se puede usar MTBE
como disolvente.
Se colocan 137 g de tricloruro de fósforo. Se
agregan con agitación 56,3 g (0,32 mol) de ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
a la solución y se calienta a reflujo a aproximadamente 77ºC.
Luego, en el transcurso de 3 a 4 horas, se hacen entrar 44,5 g
(0,62 mol) de cloro, con lo que aumenta paulatinamente la
temperatura de reflujo. Se deja reaccionar posteriormente durante
20 horas con agitación, con lo que la temperatura aumenta hasta 105
a 110ºC y la solución amarillenta se torna casi transparente. Luego
se enfría hasta aproximadamente 50ºC y se eliminan completamente el
oxicloruro de fósforo y el PCl_{3}, destilando al vacío. Se
añaden 200 ml de tolueno al residuo de la destilación, se filtra a
20 hasta 25ºC y se lava el residuo de la filtración nuevamente con
un poco de tolueno. Se agita la fase orgánica 2 veces, cada vez con
100 ml de agua y se separa la fase acuosa. Se mezcla la fase
toluénica con 30 ml de acetona y con agitación se agregan por goteo
52 a 55 ml (0,67-0,7 mol) de una solución acuosa de
amoníaco al 24% en el transcurso de aproximadamente 3 horas, a 20
hasta 25ºC. Se agita posteriormente durante otras 9 horas,
encontrándose el valor del pH de la solución en aproximadamente 9,
al finalizar la reacción. Se separa el producto precipitado
filtrando por succión y se lava 3 veces, respectivamente con 50 ml
de agua, para eliminar los cloruros, y a continuación 2 veces, cada
vez con 50 ml de tolueno. Se seca el producto a temperatura
ambiente. Se obtienen 51,1 g (0,265 mol) de
4-cloropiridin-3-sulfonamida
con un punto de fusión de 153ºC (descomposición), correspondiente a
un rendimiento de aproximadamente 83%. La pureza asciende a 99,7%
(HPLC).
La adición de acetona (preferentemente 15%,
respecto a la cantidad usada de tolueno) no es importante para la
pureza y el rendimiento. Por la adición, por un lado, se impide la
adhesión del producto a las paredes del reactor y por el otro lado,
se logra una mezcla mejor de las fases y con ello finalmente una
aceleración de la reacción.
En lugar de tolueno también se puede usar MTBE
como disolvente.
Como en el ejemplo 4, pero se colocan 150 g (0,98
mol) de oxicloruro de fósforo, 618 g (4,5 mol) de tricloruro de
fósforo y 336 g (1,92 mol) de ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
y se hacen entrar 267 g (3,75 mol) de cloro, en defecto, en el
transcurso de 6 horas. Después de añadir 1200 ml de tolueno y agitar
2 veces, cada vez con 300 ml de agua, se separa la fase orgánica y
se elimina el tolueno al vacío. Se separa el producto por
destilación al vacío, a una temperatura de cabeza de 84 a 105ºC y a
una presión de 0,1 a 0,2 mm de Hg. Se obtienen 372 g (1,75 mol) de
cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico,
correspondiente a un rendimiento de 93,3%, respecto al cloro usado
y de 91,4%, respecto al ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
de partida.
El cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico
obtenido presenta un punto de fusión de 44ºC (masa fundida
incolora). El espectro RMN-^{1}H (CDCl_{3})
muestra las siguientes estructuras: 7,70 (d, 1H), 8,80 (d, 1H) y
9,20 (s, 1H). La pureza asciende a 99,8% (HPLC).
El producto, dado el caso, también puede ser
destilado directamente al vacío, después de eliminar el PCl_{3} y
el POCl_{3} por destilación.
Como en el ejemplo 4, pero se colocan 893 g (6,5
mol) de tricloruro de fósforo y 336 g (1,92 mol) de ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
y se hacen entrar 267 g (3,75 mol) de cloro, en defecto, en el
transcurso de 6 horas. Después de la adición de 1200 ml de tolueno
y de agitar 2 veces, cada vez con 300 ml de agua, se separa la fase
orgánica y se elimina el tolueno al vacío. Se separa el producto por
destilación al vacío a una temperatura de cabeza de 84 a 105ºC y a
una presión de 0,1 a 0,2 mm de Hg. Se obtienen 366 g (1,72 mol) de
cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico,
correspondiente a un rendimiento de 91,8%, respecto al cloro usado y
de 90,0% respecto al ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
de partida.
El cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico
obtenido presenta un punto de fusión de 44ºC (masa fundida
incolora). El espectro RMN-^{1}H (CDCl_{3})
muestra las siguientes estructuras: 7,70 (d, 1H), 8,80 (d, 1H) y
9,20 (s, 1H). La pureza asciende a 99,8% (HPLC).
También, dado el caso, se puede destilar el
producto directamente al vacío, después de eliminar el PCl_{3} y
el POCl_{3}, mediante destilación.
Como en el ejemplo 3, pero se colocan 150 g (0,98
mol) de oxicloruro de fósforo, 618 g (4,5 mol) de tricloruro de
fósforo y 336 g (1,92 mol) de ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
y se hacen entrar 267 g (3,75 mol) de cloro, en defecto, en el
transcurso de 6 horas. Después de añadir 1200 ml de tolueno se
separan loscomponentes insolubles por filtración. Se eliminan el
tolueno y oxicloruro de fósforo restante al vacío. Se separa el
producto por destilación al vacío, a una temperatura de cabeza de
84 a 105ºC y una presión de 0,1 a 0,2 mm de Hg. Se obtienen 371 g
(1,75 mol) de cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico,
correspondiente a un rendimiento de 93,0%, respecto al cloro usado,
y de 91,1%, respecto al ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico
de partida.
El cloruro de ácido
4-cloropiridin-3-sulfónico
obtenido presenta un punto de fusión de 44ºC (masa fundida
incolora). El espectro RMN-^{1}H (CDCl_{3})
muestra las siguientes estructuras: 7,70 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,20
(s, 1H). La pureza asciende a 98,5% (HPLC).
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de cloruros
de ácidos piridinsulfónicos clorados de fórmula general I
a partir de ácidos
hidroxipiridin-sulfónicos de fórmula general
II
mediante la sustitución del grupo OH del anillo y
del grupo OH del resto de ácido, mediante un agente clorante,
caracterizado porque como agente clorante se usa una mezcla
de tricloruro de fósforo y cloro, en el
que
- a)
- en una mezcla de ácido hidroxipiridin-sulfónico y tricloruro de fósforo, a temperaturas de 70 a 90ºC se hace entrar gas cloro, usando el tricloruro de fósforo en una cantidad de 2,0 a 2,4 mol por mol de ácido hidroxipiridin-sulfónico y el gas cloro en una cantidad de 2,0 a 1,9 mol, respecto al ácido hidroxipiridin-sulfónico;
- b)
- a continuación se calienta a temperaturas de 100 a 120ºC;
- c)
- se elimina el oxicloruro de fósforo formado y, dado el caso, tricloruro de fósforo en exceso, mediante destilación;
- d)
- se incorpora el residuo a un disolvente orgánico;
- e)
- se destila la fase líquida al vacío para obtener el cloruro de ácido piridinsulfónico clorado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se añade el tricloruro de fósforo en un
exceso de 0,15 a 0,2 veces y el gas cloro con un déficit de 0,02 a
0,05% en moles.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque como disolvente orgánico se usa
tolueno, MTBE, cloroformo, cloruro de metileno o cloruro de
etileno.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque a la mezcla de
reacción antes de la cloración se añade oxicloruro de fósforo.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como
ácido hidroxipiridin-sulfónico se usa ácido
4-hidroxipiridin-3-sulfónico.
6. Procedimiento según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se agita con
agua el residuo de la separación por destilación de oxicloruro de
fósforo y tricloruro de fósforo, incorporado a un disolvente
orgánico, se concentra la fase orgánica para obtener el cloruro de
ácido cloropiridin-sulfónico, y se destila el
producto al vacío a 0,1 hasta 0,3 mm de Hg y a una temperatura de 80
a 115ºC.
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