ES2203254T3 - Derivados de acido aminoacrilico y procedimiento de produccion correspondiente. - Google Patents
Derivados de acido aminoacrilico y procedimiento de produccion correspondiente.Info
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Abstract
Un proceso para producir un derivado de ácido benzoilacrílico representado por la fórmula 3 que se expone a continuación, que consiste en la reacción de cloruro de 2, 4, 5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo con un compuesto representado por la fórmula 2 que se expone a continuación para producir un derivado de ácido aminoacrílico representado por la fórmula 1 que se expone a continuación y, a continuación, la reacción del derivado de ácido aminoacrílico representado por la fórmula 1 con un derivado de amina representado por R2-NH2: en la que R1 es un grupo alquilo lineal de C1-4, R2 es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alilo, un grupo arilo, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo dialquilamino.
Description
Derivados de ácido aminoacrilico y procedimiento
de producción correspondiente.
La presente invención se refiere a un proceso
para la producción de intermediarios de agentes antibacterianos de
quinolona y a derivados de ácido aminoacrílico útiles como
intermediarios de agentes antibacterianos de quinolona.
Entre los compuestos de quinolona que tienen un
grupo nitro en la posición 5, un átomo de flúor en la posición 6 y
un grupo metilo en la posición 8 en el núcleo de quinolona, se
conocen el compuesto de quinolona representado por la fórmula 4 que
se expone a continuación, y el compuesto de quinolona, obtenido a
partir del compuesto de quinolona representado por la fórmula 4 por
conversión reductora del grupo nitro en la posición 5 en el grupo
amino. Estos compuestos de quinolona son conocidos por poseer un
fuerte efecto antibacteriano y por ser útiles como agentes
antibacterianos sintéticos con reducidos efectos secundarios
fototóxicos, clastogénicos y convulsivos
(JP-A-8-198819,
EP641793, Chem. Pharm. Bull., 44, 1074-1085
(1996)).
El intermediario de quinolona (fórmula 8) como
material de partida para el compuesto de quinolona representado por
la fórmula 4 se puede sintetizar a través de la ruta que se expone
a continuación, es decir haciendo reaccionar cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil
-6-itrobenzoílo con
C_{2}H_{5}OMgCH(COOC_{2}H_{5})_{2} para
producir el compuesto (fórmula 5), hidrolizando y descarboxilando el
compuesto (fórmula 5) con calentamiento para producir el compuesto
(fórmula 6), haciendo reaccionar el compuesto (fórmula 6) con un
ortoformiato de alquilo para producir un compuesto (fórmula 7: en el
que R^{10} es un grupo alquilo) en presencia de anhídrido acético
o anhídrido propiónico, haciendo reaccionar el compuesto (fórmula
7) con ciclopropilamina para producir el compuesto (fórmula 3A) y
la ciclando el compuesto (fórmula 8)
(JP-A-8-198819).
No obstante, el proceso convencional que requiere
una serie de etapas no es eficaz y presenta el problema de un bajo
rendimiento.
Por otra parte, existe el problema adicional de
la formación del compuesto representado por la siguiente fórmula 6A
que acompaña a la formación del compuesto (fórmula 6) que conduce a
un bajo rendimiento. Otro problema más es la imposibilidad de
aplicar la recristalización para la purificación de los compuestos
oleosos (fórmula 6 y fórmula 6A). Los altos puntos de ebullición
del compuesto (fórmula 6) y el compuesto (fórmula 6A) que hacen
imposible separarlos por destilación también son problemáticos. Por
estas razones, en el proceso convencional, se ha eliminado el
compuesto (fórmula 6A) que permanece intacto tras la formación del
compuesto (fórmula 7) por cromatografía de columna.
La presente invención proporciona una nuevo
proceso para la producción de un intermediario altamente puro de
agentes antibacterianos de quinolona sintéticos a través de un
reducido número de etapas y una etapa de purificación simple, con el
que se resuelven los problemas antes mencionados. La presente
invención proporciona también un nuevo compuesto (fórmula 1) útil
como intermediario de compuestos de quinolona que tienen un grupo
amino o un grupo nitro en la posición 5, un átomo de flúor en la
posición 6 y un grupo metilo en la posición 8 en el núcleo de
quinolona.
En concreto, la presente invención proporciona un
proceso para la producción de un derivado de ácido benzoacrílico
representado por la fórmula 3 que se expone más adelante, que
consiste en la reacción de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
con un compuesto representado por la siguiente fórmula 2 para
producir un derivado de ácido aminoacrílico representado por la
fórmula 1 que se expone a continuación, y a continuación, la
reacción del derivado de ácido aminoacrílico representado por la
fórmula 1 con un derivado de amina representado por
R^{2}-NH_{2}:
donde R^{1} es un grupo alquilo lineal de
C_{1-4}, R^{2} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alilo, un grupo arilo, un
grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo dialquilamino.
La presente invención proporciona también un
derivado de ácido aminoacrílico representado por la fórmula 1.
\newpage
El proceso de la presente invención queda
representado por el siguiente esquema de reacción.
En el proceso de la presente invención, en primer
lugar, se hace reaccionar cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
con un compuesto (fórmula 2) para producir un derivado de ácido
aminoacrílico (fórmula 1). Esta etapa de reacción se describe en
adelante como etapa de reacción 1.
R^{1} en la fórmula 2 es un grupo alquilo
lineal de C_{1-4} inferior, preferiblemente un
grupo metilo o un grupo etilo. Aunque el derivado de ácido
aminoacrílico (fórmula 1) y el compuesto (fórmula 2) tienen isómeros
cis- e isómeros trans- que tienen sustituyentes en las diferentes
posiciones en relación con el enlace doble, son preferibles los
isómeros cis- en la presente invención.
El compuesto (fórmula 2) es un compuesto conocido
y se puede obtener fácilmente a través de procesos de producción
convencionales. Entre los ejemplos específicos del compuesto
(fórmula 2) se incluyen 3-dimetilaminoacrilato de
metilo, 3-dimetilaminoacrilato de etilo,
3-dimetilaminoacrilato de propilo y
3-dimetilaminoacrilato de butilo.
En la etapa de reacción 1, la cantidad del
compuesto (fórmula 2) está comprendida entre 0,5 y 10 veces,
preferiblemente, entre 1 y 2 veces más en moles la cantidad de
cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo.
Es preferible llevar a cabo la etapa de reacción
1 en presencia de una base.
Como base, es preferible una amina orgánica
terciaria representada por (R^{10}) (R^{11}) (R^{12})N
(donde cada R^{10}, R^{11} y R^{12} que son iguales o
diferentes son un grupo alquilo de C_{1-4} o un
grupo bencilo), amoníaco, piridina o una amina cíclica tal como se
muestra a continuación (en la que R^{13}, R^{14}, R^{15} y
R^{16} son independientemente grupos alquilo de
C_{1-4} o grupos bencilo).
Como base, se prefiere en particular piridina. El
uso de piridina como base reduce la producción de subproductos y
tiene la ventaja de un considerable aumento de la producción.
La cantidad de base está comprendida entre 0,5 y
3 veces más, preferiblemente entre 1 y 2 veces más en moles la
cantidad de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo.
Es preferible llevar a cabo la etapa de reacción
1 en presencia de un disolvente de reacción. Como disolvente de
reacción, se pueden mencionar acetato de etilo, acetonitrilo,
tolueno, xileno, un disolvente de hidrocarburo,
N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo. La
cantidad del disolvente de reacción es de 1 a 100 veces más el peso
de la cantidad de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-nitrobenzoílo.
La temperatura de reacción para la etapa de
reacción 1 está comprendida preferiblemente entre 0ºC y 25ºC, y el
período de reacción es preferiblemente de 0,5 a 24 horas. El
derivado de ácido aminoacrílico (fórmula 1) obtenido a través de
esta reacción es un compuesto nuevo. R^{1} en la fórmula 1
corresponde a R^{1} en la fórmula 2 y es como se ha definido en
la fórmula 2.
Entre los ejemplos específicos de derivado de
ácido aminoacrílico (fórmula 1) se incluyen los siguientes
compuestos:
3-dimetilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-dimetilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-dimetilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-dimetilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
En la presente invención, aunque el producto de
reacción bruto obtenido en la etapa de reacción 1 se pueden
utilizar directamente para la etapa de reacción 2 que se describe
más adelante, preferiblemente, se somete a un
post-tratamiento ordinario. Especialmente, cuando
la etapa de reacción 1 se lleva a cabo en presencia de una base, el
post-tratamiento para la eliminación de la sal
resultante de la base con ácido clorhídrico se lleva a cabo
preferiblemente antes de la etapa de reacción 2. Dado que la
reacción en la etapa de reacción 1 es altamente selectiva y da un
alto grado de conversión suficiente como para no necesitar ninguna
operación de separación especial en el
post-tratamiento, es preferible la filtración. La
sal de la base con ácido clorhídrico se separa de forma suficiente
por filtración. En la presente invención, a continuación, se hace
reaccionar el derivado de ácido aminoacrílico (fórmula 1) con un
derivado de amina representado por la fórmula
R^{2}-NH_{2} para producir un derivado de ácido
benzoílacrílico (fórmula 3). Esta etapa de reacción recibe el
nombre de etapa de reacción 2 en adelante.
R^{2} en el derivado de amina representado por
R^{2}-NH_{2} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alilo, un grupo arilo, un
grupo amino, un grupo monoalquilamino o un grupo dialquilamino.
Entre los ejemplos específicos de estos grupos se incluyen los que
se indican en el derivado de ácido benzoílacrílico
\hbox{(fórmula 3).}
Como derivado de amina representado por
R^{2}-NH_{2}, es preferible ciclopropilamina
que tiene un grupo ciclopropilo como R^{2}. La cantidad del
derivado de amina representado por R^{2}-NH_{2}
está comprendida entre 0,5 y 10 veces, más preferiblemente entre 1
y 2 veces más la cantidad en moles del derivado de ácido
aminoacrílico (fórmula 1).
Entre los ejemplos del derivado de ácido
benzoílacrílico (fórmula 3) se incluyen los siguientes
compuestos.
Ejemplos de derivado de ácido benzoílacrílico
(fórmula 3) en los que R^{2} es un grupo alquilo:
3-metilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-metilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenozoíl)acrilato
de etilo,
3-metilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-metilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-etilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-etilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-etilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-etilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-propilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-propilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-propilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-propilamino2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-butilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-butilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-butilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo, y
3-butilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
Ejemplos de derivado de ácido benzoílacrílico
(fórmula 3) en el que R^{2} es un grupo cicloalquilo:
3-ciclopropilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-cicloproilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-ciclopropilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-ciclopropilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-ciclobutilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-ciclobutilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-ciclobutilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-ciclobutilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-ciclopentilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-ciclopentilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-ciclopentilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-ciclopentilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-meitl-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-ciclohexilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-ciclohexilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-ciclohexilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo y
3-ciclohexilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
Ejemplos de derivado de ácido benzoílacrílico
(fórmula 3) en los que R^{2} es un grupo aralquilo:
3-bencilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-bencilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-bencilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo y
3-bencilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
Ejemplos de derivado de ácido benzoílacrílico
(fórmula 3) en los que R^{2} es un grupo alilo:
3-alilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-alilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-alilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo, y
3-alilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
Ejemplos de derivado de ácido benzoílacrílico
(fórmula 3) en los que R^{2} es un grupo arilo:
3-anililo-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-anililo-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-anililo-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo, y
3-anililo-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
Ejemplos de derivado de ácido benzoílcrílico
(fórmula 3) en los que R^{2} es un grupo alquilamino:
3-(N'-metilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N'-metilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N'-metilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N'-metilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-(N'-etilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N'-etilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N'-etilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N'-etilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-(N'propilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N'-propilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N'-propilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N'-propilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-(N'-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N'-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N'-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N'-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-(N'-terc-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N'-terc-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N'-terc-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N'-terc-butilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
Ejemplos de derivado ácido benzoacrílico (fórmula
3) en los que R^{2} es dialquilamino:
3-(N',N'-dimetilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N',N'-dimetilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N',N'-dimetilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N',N'-dimetilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-(N',N'-dietilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N',N'-dietilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N',N'-dietilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N',N'-dietilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-(N',N'-dipropilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N',N'-dipropilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N',N'-dipropilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N',N'-dipropilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo,
3-(N',N'-dibutilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de metilo,
3-(N',N'-dibutilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo,
3-(N',N'-dibutilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de propilo,
3-(N,N'-dibutilhidrazino)-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de butilo.
La temperatura de reacción para la etapa de
reacción 2 es preferiblemente inferior a 10ºC, prefiriéndose en
particular una temperatura comprendida entre -10ºC o más y 10ºC o
menos, en particular de 0 a 5ºC. Una temperatura de reacción de 10ºC
o superior aumenta de manera desfavorable los subproductos y
disminuye por lo tanto el rendimiento. Es preferible mantener el
producto de reacción por debajo de 10ºC, ya que el calentamiento
una vez completada la reacción puede conducir a un aumento de los
subproductos.
Es preferible llevar a cabo la etapa de reacción
2 en presencia de un disolvente de reacción. Entre los disolventes
de reacción, es preferible un disolvente de reacción que permita la
precipitación del derivado de ácido benzoacrílico (fórmula 3) o un
disolvente de reacción que permita la precipitación del derivado de
ácido benzoílacrílico (fórmula 3) con la adición de agua una vez
completada la reacción. Entre los disolventes de reacción se pueden
mencionar metanol o etanol. La cantidad del disolvente de reacción
está comprendida preferiblemente entre 0,5 y 100 veces más el peso
de la cantidad del derivado de ácido aminoacrílico (fórmula 1).
Por otra parte, es preferible llevar a cabo la
reacción en ausencia de un ácido. La reacción puede dar un alto
rendimiento de uno de los compuestos representados por la fórmula 3
incluso en ausencia de un ácido.
El derivado de ácido benzoílacrílico (fórmula 3)
es útil como intermediario para la producción de compuestos de
quinolona que tienen un grupo amino o un grupo nitro en la posición
5-, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo metilo en la
posición 8 en el núcleo de quinolona y que se pueden convertir al
compuesto de quinolona representado por la fórmula 4 antes
mencionada, que es útil como agente antibacteriano sintético, a
través del proceso descrito en
JP-A-8-198819.
A continuación, se describirá la presente
invención haciendo referencia a los ejemplos. No obstante, la
presente invención no queda limitada en ningún modo a dichos
ejemplos específicos. Se realizó la cromatografía de líquidos de
alto rendimiento (HPLC) en las siguientes condiciones.
Detector: UV (240 nm)
Columna: TSK-gel
ODS-80 TM
Temp. columna: 30ºC
Fase móvil: (acetonitrilo)/(pH 7,0 tampón
fosfato) = 1/1
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Se cargaron 1,4 g (0,01 moles) de
3-dimetilaminoacrilato de etilo, 15 ml de acetato
de etilo y 0,8 ml (0,01 moles) de piridina y se enfrió por debajo de
5ºC, y se añadió una mezcla líquida de 3 g (0,01 moles) de cloruro
de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
y 5 ml de acetato de etilo, gota a gota, al mismo tiempo que se
mantuvo la temperatura a 0 a 5ºC. Se agitó la mezcla resultante a
5ºC durante 1 hora y a continuación, se agitó a temperatura
ambiente (25ºC) durante toda la noche (12 horas). Se separó por
filtración el hidrocloruro de piridina precipitado y se concentró el
filtrado a presión reducida para dar 3,62 g de
3-dimetilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo con una pureza del 87% (en lo que se refiere al porcentaje
del área pico en HPLC) como un residuo.
Para la preparación de una muestra para
espectrometría, se purificaron 3,6 g del residuo por cromatografía
de columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno: acetonitrilo =
10:1 (relación de volumen)) para dar 1,7 g de una sustancia oleosa
parda. La pureza del
3-dimetilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo en forma de la sustancia oleosa parda fue 97% (en lo que
se refiere al porcentaje del área pico por HPLC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 (s, 3H), 3,10 (3H, ancho
s), 3,39 (3H, ancho s), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,00 (1H, s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1695, 1635, 1555, 1381,
1097.
Se cargaron 1,4 g (0,01 moles) de
3-dimetilaminoacrilato de etilo, 15 ml de acetato
de etilo y 1,4 ml (0,01 moles) de trietilamina y se enfrió a 5ºC y
se añadió una mezcla líquida de 3,5 g (0,011 moles) de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-
nitrobenzoílo y 5 ml de acetato de etilo, gota a gota, al mismo
tiempo que se mantenía la temperatura a 0-5ºC. Se
agitó la mezcla resultante a 5ºC durante 1 hora y a continuación se
agitó a temperatura ambiente (25ºC) durante 2 horas. Se separó por
filtración el hidrocloruro de piridina precipitado y se concentró
el filtrado a presión reducida para dar
3-dimetilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoíl)acrilato
de etilo con un 43,6% de pureza como un residuo.
Se cargaron 14,4 g (0,1 moles) de
3-dimetilaminoacrilato de etilo, 60 ml de acetato
de etilo y 8,0 ml (0,1 moles) de piridina y se enfrió a 5ºC, y se
añadió una mezcla líquida de 27,8 g (0,1 moles) de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
y 15 ml de acetato de etilo, gota a gota, al mismo tiempo que se
mantenía la temperatura a 0ºC-5ºC. Se agitó la
mezcla resultante a 5ºC durante 1 hora y a continuación se agitó a
temperatura ambiente (25ºC) durante toda la noche (12 horas). Se
separó por filtración el hidrocloruro de piridina precipitado, y se
concentró el filtrado a presión reducida.
Se enfrió el residuo a 0ºC con 50 ml de etanol y
se añadieron 6,1 g (0,11 moles) de ciclopropilamina en 10 ml de
etanol, gota a gota, al mismo tiempo que se mantenía la temperatura
a 0-5ºC. Al cabo de 1 hora de agitación, se
añadieron 50 ml de agua y se recogieron los cristales precipitados
por filtración y se nivelaron con 5 ml de etanol. Los cristales
pesaron 35,2 g en estado húmedo. Se secaron los cristales para dar
29,2 g de
3-ciclopropilamino-2-(2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoí)acrilato
de etilo. El rendimiento fue 78,4% y la pureza en lo que se refiere
al porcentaje del área pico fue 98,5%.
El proceso de la presente invención hace posible
producir un derivado de ácido aminoacrílico (fórmula 1) y un
derivado de ácido benzoílacrílico (fórmula 3) útil como
intermediario y precursor de fármacos medicinales en un alto
rendimiento a través de un reducido número de etapas.
Claims (8)
1. Un proceso para producir un derivado de ácido
benzoilacrílico representado por la fórmula 3 que se expone a
continuación, que consiste en la reacción de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
con un compuesto representado por la fórmula 2 que se expone a
continuación para producir un derivado de ácido aminoacrílico
representado por la fórmula 1 que se expone a continuación y, a
continuación, la reacción del derivado de ácido aminoacrílico
representado por la fórmula 1 con un derivado de amina representado
por R^{2}-NH_{2}:
en la que R^{1} es un grupo alquilo lineal de
C_{1-4}, R^{2} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alilo, un grupo arilo, un
grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo dialquilamino.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el
que se hace reaccionar cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
con un compuesto representado por la fórmula 2 en presencia de
piridina.
3. El proceso según la reivindicación 1, que
consiste en la reacción de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
con un compuesto representado por la fórmula 2 en presencia de
piridina para producir una solución de reacción en bruto que
contiene un derivado de ácido aminoacrílico representado por la
fórmula 1 e hidrocloruro de piridina, la filtración de la solución
de reacción bruta para producir un filtrado y, a continuación, la
adición de un derivado de amina representado por
R^{2}-NH_{2} para que el filtrado inicie la
reacción.
4. El proceso según la reivindicación 1, 2 ó 3,
en la que la temperatura de reacción para la reacción de cloruro de
2,4,5-trifluro-3-metil-6-nitrobenzoílo
con un compuesto representado por la fórmula 2 es -10ºC o superior
y está por debajo de +10ºC.
5. El proceso según la reivindicación 1, 2, 3 ó
4, en la que R^{2} es un grupo ciclopropilo.
6. El proceso según la reivindicación 1, 2, 3, 4
ó 5, en la que la temperatura de reacción para la reacción del
derivado de ácido aminoacrílico representado por la fórmula 1 con
el derivado de amina representado por
R^{2}-NH_{2} es -10ºC o superior y es inferior
a +10ºC.
7. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que se hace reaccionar el derivado de
ácido aminoacrílico representado por la fórmula 1 con el derivado
de amina representado por R^{2}-NH_{2} en
ausencia de un ácido.
8. Un derivado de ácido aminoacrílico
representado por la siguiente fórmula 1, en la que R^{1} es un
grupo alquilo de C_{1-4} lineal.
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