WO2000029369A1 - Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant - Google Patents

Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant Download PDF

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WO2000029369A1
WO2000029369A1 PCT/JP1999/006422 JP9906422W WO0029369A1 WO 2000029369 A1 WO2000029369 A1 WO 2000029369A1 JP 9906422 W JP9906422 W JP 9906422W WO 0029369 A1 WO0029369 A1 WO 0029369A1
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nitrobenzoyl
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PCT/JP1999/006422
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Naoto Morita
Takashi Inagaki
Original Assignee
Asahi Glass Company Ltd.
Katayama Seiyakusyo Co., Ltd.
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    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
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    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an intermediate of a quinolone antibacterial agent and an aminoacrylic acid derivative useful as an intermediate of the quinolone antibacterial agent.
  • quinolone compounds having a nitro group at the 5-position, a fluorine atom at the 6-position, and a methyl group at the 8-position of the quinolone skeleton
  • a quinolone compound represented by the following formula 4 or a quinolone compound represented by the formula 4 is reduced
  • quinolone compounds in which the nitro group at the 5-position is converted to an amino group are known. It is known that these quinolone compounds have a high antibacterial activity and are useful as synthetic antibacterial agents with reduced side effects such as phototoxicity, chromosomal aberration induction and convulsions (Japanese Patent Application Laid-Open No. H8-208). 1 988 19, EP 641 793, Chem. Pharm. Bull., 44, 1074—1085 (1996)).
  • a quinolone intermediate (formula 8), which is a raw material for the quinolone compound represented by formula 4, can be synthesized by the following route. That is, 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid chloride is reacted with C 2 H 5 OMg CH (CO ⁇ C 2 H 5 ) 2 to obtain a compound (formula 5).
  • the compound (Formula 5) is hydrolyzed and decarboxylated by heating to give a compound (Formula 6), and the compound (Formula 6) is reacted with an alkyl orthoformate in the presence of acetic anhydride or propionic anhydride, etc.
  • the compound (Formula 7) is reacted with cyclopropylamine to give a compound (Formula 3A), and the compound (Formula 8) is cyclized to synthesize the compound (Formula 8).
  • the conventional method is not an efficient manufacturing method because it requires multiple steps, and has a problem that the yield is reduced.
  • (Formula 6A) is an oily substance, and there was a problem that purification by recrystallization was not possible. Further, since the compound (Formula 6) and the compound (Formula 6A) are compounds having a high boiling point, a problem that separation by distillation was not possible was also recognized. Therefore, in the conventional method, in the step of obtaining the compound (Formula 7), the compound (Formula 6A) remaining as an unreacted compound was removed by column chromatography. Equation 6 A
  • the present invention provides a novel production method capable of producing a high-purity quinolone-based synthetic antibacterial agent intermediate with a small number of production steps and a simple purification step in order to solve the above problems. Further, the present invention provides a novel quinolone compound having an amino group or a nitro group at the 5-position of the quinolone skeleton, a fluorine atom at the 6-position, and a methyl group at the 8-position.
  • a compound (Formula 1) is provided.
  • the present invention provides an aminoacrylic acid derivative represented by the following formula 1 by reacting 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid oxalate with a compound represented by the following formula 2 Then, a method for producing a benzoylacrylic acid derivative represented by the following formula 3 is characterized by reacting an aminoacrylic acid derivative represented by the formula 1 with an amine derivative represented by R 2 —NH 2. provide.
  • R 1 in the formula represents a lower alkyl group
  • R 2 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aryl group, an aryl group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group. Equation 2 Equation 1
  • the present invention also provides an aminoacrylic acid derivative represented by the formula 1, which is a best mode for carrying out the invention.
  • the production method of the present invention is represented by the following reaction formula.
  • reaction step 11 2,4,5—trifluoro-3-methyl 6-Nitrobenzoic acid chloride is reacted with a compound (Formula 2) to give an aminoacrylic acid derivative (Formula 1).
  • reaction step 11 2,4,5—trifluoro-3-methyl 6-Nitrobenzoic acid chloride is reacted with a compound (Formula 2) to give an aminoacrylic acid derivative (Formula 1).
  • reaction step 11 the reaction step is referred to as reaction step 11.
  • R 1 in Formula 2 is a lower alkyl group, preferably a straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Aminoacrylic acid derivatives (Formula 1) and compounds (Formula 2) have cis-forms and trans-forms having different substitution positions with respect to the double bond. In the present invention, the cis-form is preferred.
  • the compound (Formula 2) is a known compound, and can be easily obtained according to a known production method.
  • Specific examples of the compound (Formula 2) include methyl 3-dimethylaminoacrylate, ethyl 3-ethylaminoacrylate, propyl 3-dimethylaminoacrylate, and butyl 3-dimethylaminoacrylate.
  • the amount of the compound (formula 2) is preferably 0.5 to 10 times, and particularly preferably 1 to 2 times, that of 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid chloride. Double molar is preferred.
  • Reaction step-1 is preferably performed in the presence of a base.
  • (R 10) (R 11 ) (R 12) N may be the each be the same or different, 1 to 4 carbon atoms
  • a tertiary organic amine represented by an alkyl group or a benzyl group ammonia, pyridine, or the following cyclic amines (where R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are respectively And independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group.
  • Pyridine is particularly preferred as the base.
  • the use of pyridine as a base has the advantage of suppressing the formation of by-products and significantly improving the yield.
  • the amount of the base is preferably 0.5 to 3 times the molar amount of 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid chloride. ⁇ 2 times mol is preferred.
  • reaction step 11 is preferably performed in the presence of a reaction solvent.
  • the reaction solvent include ethyl acetate, acetonitrile, toluene, xylene, a hydrocarbon solvent, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • the amount of the reaction solvent was 2,4,5-trifluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid chloride. On the other hand, a mass of 1 to 100 times is preferable.
  • the reaction temperature of the reaction step 11 is preferably 0t: to 25, and the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours.
  • the aminoacrylic acid derivative (formula 1) formed by the reaction is a novel compound.
  • R 1 in Formula 1 corresponds to R 1 in Formula 2 and has the same meaning as in Formula 2.
  • aminoacrylic acid derivative (Formula 1) include the following compounds.
  • the reaction crude product obtained in the reaction step 11 may be used as it is in the following reaction step 12. It is preferable to carry out a usual post-treatment.
  • a salt of hydrochloric acid and a base is formed. Therefore, it is preferable to carry out the post-treatment after removing this salt and then carry out the reaction step 12. Since the reaction step 11 is a reaction having a high selectivity and a high reaction rate, there is no need to perform a special separation operation as a post-treatment, and filtration is preferable.
  • the salt of hydrochloric acid and base can be sufficiently removed by filtration.
  • reaction step-2 a benzoylacrylic acid derivative (Formula 3) is reacted with the aminoacrylic acid derivative (Formula 1) obtained in the reaction step-1 by an amine derivative represented by R 2 —NH 2. And
  • the reaction step is referred to as reaction step-2.
  • R 2 in the amine derivative represented by R 2 —NH 2 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aryl group, an aryl group, an amino group, a monoalkylamino group, or a dialkylamino group. Specific examples of these groups include the groups shown in the benzoylacrylic acid derivative (Formula 3).
  • field R 2 is a cyclopropyl group
  • Preferred is cyclopropylamine.
  • the amount of the amine derivative represented by R 2 —NH 2 is preferably 0.5 to 10 times, and particularly preferably 1 to 2 times, the mol of the aminoacrylic acid derivative (formula 1).
  • benzoylacrylic acid derivative examples include the following compounds.
  • the reaction temperature in the reaction step-2 is preferably lower than 10 and more preferably lower than or equal to -10 and lower than +10, and particularly preferably 0 to 5t.
  • the reaction temperature is 1 Ot: or more, by-products increase, and the yield decreases, which is not preferable. If the temperature is increased after the reaction, the by-products may increase.
  • the reaction product is preferably kept at 10 or less.
  • the reaction step 12 is preferably carried out in the presence of a reaction solvent.
  • a reaction solvent a reaction solvent capable of precipitating the generated benzoylacrylic acid derivative (Formula 3), or a benzoylacrylic acid derivative (Formula 3) is precipitated by adding water after completion of the reaction. It is preferable to use a solvent which can be used. Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol and the like.
  • the amount of the reaction solvent is 0.1% based on the aminoacrylic acid derivative (formula 1).
  • reaction is preferably carried out in the absence of an acid. Even if the reaction is performed in the absence of an acid, the compound represented by Formula 3 can be obtained in high yield.
  • Benzylacrylic acid derivatives are useful intermediates for the production of quinolone compounds having an amino or nitro group at the 5-position, a fluorine atom at the 6-position, and a methyl group at the 8-position of the quinolone skeleton.
  • a quinolone compound represented by the above formula 4 which is useful as a synthetic antibacterial agent, can be derived.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • aminoacrylic acid derivatives (formula 1) and benzoylacrylic acid derivatives (formula 3) useful as intermediates and drug substances of pharmaceuticals can be produced in a small number of steps and in a high yield. Can be manufactured.

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Description

明細書 アミノアクリル酸誘導体およびその製造方法 技術分野
本発明はキノロン系抗菌剤の中間体の製造方法、およびキノロン系抗菌剤の中間 体として有用なアミノアクリル酸誘導体に関する。 背景技術
キノロン骨格の 5位にニトロ基、 6位にフッ素原子、 8位にメチル基を有するキ ノロン化合物としては、下式 4で表されるキノロン化合物、 または該式 4で表され るキノロン化合物を還元して 5位のニトロ基をァミノ基に変換したキノロン化合 物等が知られている。 これらのキノロン化合物は、 高い抗菌作用を有し、 かつ、 光 毒性、染色体異常誘発および痙攣誘発等の副作用が軽減された合成抗菌剤として有 用であることが知られている （特開平 8— 1 988 1 9、 E P 641 793 , C h em. Ph a rm. Bu l l . ， 44, 1074— 1 085 (1 996) ) 。
式 4
Figure imgf000003_0001
式 4で表されるキノロン化合物等の原料であるキノロン中間体 （式 8) は、 下記 経路で合成されうる。 すなわち、 2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二 トロ安息香酸クロリドとC2H5OMg CH (CO〇C2H5) 2とを反応させて化合 物 （式 5) とし、 該化合物 （式 5) を加熱することにより加水分解および脱炭酸し て化合物 （式 6) とし、 該化合物 （式 6) を無水酢酸または無水プロピオン酸等の 存在下にオルトギ酸アルキルと反応させて化合物 （式 7 ：ただし、 R1 Dはアルキ ル基を示す。 ） とし、 該化合物 （式 7 ) とシクロプロピルアミンを反応させて化合 物 （式 3 A) とし、 該化合物 （式 8 ) を環化させる方法で合成される （特開平 8—
Figure imgf000004_0001
しかし、 従来の方法は、 多工程を要するために効率的な製造方法とはいえず、 ま た、 収率が下がる問題があった。
また、 化合物 （式 6 ) が生成する工程では、 下式 6 Aで表される化合物が副生し て、 これが収率低下につながる問題が認められた。 また、 化合物 （式 6 ) と化合物
(式 6 A) とは油状物質であって、 再結晶による精製ができない問題があった。 さ らに、 化合物 （式 6 ) と化合物 （式 6 A) とは高沸点を有する化合物であることか ら、 蒸留による分離ができない問題も認められた。 そのため、 従来の方法では、 化 合物 （式 7 ) を得る工程において、 未反応化合物として残留する化合物 （式 6 A) をカラムクロマトグラフィ一で除いていた。 式 6 A
Figure imgf000004_0002
発明の開示
本発明は上記の問題を解決すべく、 少ない製造工程で、 および、 簡単な精製工程 で高純度のキノロン系合成抗菌剤用中間体を製造しうる新規な製造方法を提供す る。 また、 本発明は、 キノロン骨格の 5位にアミノ基またはニトロ基、 6位にフッ 素原子を有し、 8位にメチル基を有するキノロン化合物の中間体として有用な新規 化合物 （式 1 ) を提供する。
すなわち、 本発明は 2， 4， 5 —トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ安息香 酸ク口リ ドを下式 2で表される化合物と反応させて下式 1で表されるアミノアク リル酸誘導体とし、 つぎに該式 1で表されるアミノアクリル酸誘導体に R 2— N H 2で表されるァミン誘導体を反応させることを特徴とする下式 3で表されるベン ゾィルアクリル酸誘導体の製造方法を提供する。
ただし、 式中の R 1は低級アルキル基を示し、 R 2はアルキル基、 シクロアルキ ル基、 ァラルキル基、 ァリル基、 ァリール基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 また はジアルキルアミノ基を示す。 式 2 式 1
式 3
Figure imgf000005_0001
また本発明は、 式 1で表されるアミノアクリル酸誘導体を提供する, 発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法は、 以下の反応式で示される。
Figure imgf000005_0002
式 2 式 1 式 3
本発明の製造方法においては、 まず、 2 , 4 , 5 —トリフルオロー 3 —メチル 6—二トロ安息香酸クロリ ドを化合物（式 2) と反応させてアミノアクリル酸誘導 体 （式 1) とする。 以下、 該反応工程を反応工程一 1という。
式 2中の R 1は低級アルキル基であり、 炭素数 1〜 4の直鎖アルキル基が好まし く、 特にメチル基またはェチル基が好ましい。 アミノアクリル酸誘導体 （式 1) お よび化合物 （式 2) には、 二重結合に対する置換位置の異なるシス体とトランス体 とが存在するが、 本発明においてはシス体が好ましい。
化合物 （式 2) は公知化合物であり、 公知の製造方法にしたがって容易に入手で きる。 化合物 （式 2) の具体例としては、 3—ジメチルアミノアクリル酸メチル、 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチル、 3—ジメチルアミノアクリル酸プロピル、 3—ジメチルアミノアクリル酸ブチルが挙げられる。
反応工程一 1において、 化合物 （式 2) の量は、 2， 4， 5—トリフルオロー 3 ーメチルー 6—二トロ安息香酸クロリドに対して 0. 5〜 1 0倍モルが好ましく、 特に 1 ~ 2倍モルが好ましい。
. 反応工程— 1は、 塩基の存在下に実施するのが好ましい。
塩基としては、 （R10) (R11) (R12) N (ただし、 R10、 R11, および R 12は、 それぞれ同一であっても異なっていてもよく、 炭素数 1〜4のアルキル基、 またはベンジル基を示す。）で表される第 3級有機ァミン、 アンモニア、 ピリジン、 またはつぎに挙げる環状アミン （ただし、 R13、 R14、 R15、 および R16は、 そ れぞれ独立に炭素数 1〜4のアルキル基、またはベンジル基を示す。 )が好ましい。
16
Figure imgf000006_0001
塩基としてはピリジンが特に好ましい。塩基としてピリジンを使用すると、副生 成物の生成が抑制され、 収率が顕著に向上する利点がある。
塩基の量は 2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ安息香酸クロリ ドに対して 0. 5〜3倍モルが好ましく、 特に：！〜 2倍モルが好ましい。
また、 反応工程一 1は、 反応溶媒の存在下で実施するのが好ましい。 反応溶媒と しては、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 トルエン、 キシレン、 炭化水素系溶剤、 N, N—ジメチルホルムアミド、 またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応溶 媒の量は 2, 4, 5 -トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ安息香酸クロリ ドに 対して 1〜1 00倍質量が好ましい。
反応工程一 1の反応温度は 0t：〜 25でが好ましく、反応時間は 0. 5〜24時 間が好ましい。 該反応で生成するアミノアクリル酸誘導体 （式 1) は、 新規化合物 である。 式 1中の R1は式 2における R1に対応し、 式 2における意味と同じ意味 を示す。
アミノアクリル酸誘導体 （式 1) の具体例としては、 下記化合物が挙げられる。
3—ジメチルアミノー 2— (2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸メチル、
3—ジメチルァミノ一 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—ニト 口べンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—ジメチルアミノー 2— （2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—ジメチルァミノ一 2— （2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニト 口べンゾィル） アクリル酸プチル。
本発明においては反応工程一 1で得られた反応粗生成物をそのまま下記反応程 一 2に用いてもよい力 通常の後処理を行うのが好ましい。特に反応工程一 1を塩 基の存在下に実施した場合には、塩酸と塩基との塩が生成することから、 この塩を 除く後処理を行った後に反応工程一 2を行うのが好ましい。反応工程一 1は選択率 および反応率が高い反応であることから、後処理として特別な分離操作を行う必要 はなく、 ろ過が好ましい。 ろ過により塩酸と塩基との塩は充分除去できる。
つぎに本発明においては、 反応工程— 1で得たアミノアクリル酸誘導体 （式 1) に R2— NH2で表されるァミン誘導体を反応させて、 ベンゾィルアクリル酸誘導 体 （式 3) とする。 以下、 該反応工程を反応工程— 2という。
R2— NH2で表されるァミン誘導体における R2は、 アルキル基、 シクロアルキ ル基、 ァラルキル基、 ァリル基、 ァリール基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 またはジアルキルアミノ基を示す。 これらの基の具体例としては、ベンゾィルァク リル酸誘導体 （式 3) 中に示す基が挙げられる。
R 2— NH2で表されるァミン誘導体としては、 R 2がシクロプロピル基である場 合のシクロプロピルァミンが好ましい。 R2— NH2で表されるァミン誘導体の使 用量はアミノアクリル酸誘導体 （式 1) に対して 0. 5〜 1 0倍モルが好ましく、 1〜 2倍モルが特に好ましい。
ベンゾィルァクリル酸誘導体（式 3)の例としては、つぎの化合物が挙げられる。 R 2がアルキル基であるベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) の例。
3—メチルアミノー 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸メチル、
3—メチルアミノー 2— (2， 4， 5—卜リフルオロー 3—メチル _ 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—メチルアミノー 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—メチルァミノ一 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸プチル。
3—ェチルアミノー 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸メチル、
3—ェチルアミノー 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—ェチルアミノー 2— (2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—ェチルアミノー 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸プチル。
3—プロピルアミノー 2— (2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—ニト 口べンゾィル） アクリル酸メチル、
3—プロピルアミノー 2— （2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—プロピルアミノー 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—プロピルァミノ一 2— (2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸プチル。
3—ブチルアミノー 2— (2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸メチル、
3—プチルァミノ— 2— (2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—ブチルアミノー 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—ブチルアミノー 2— (2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸プチル。
R 2がシクロアルキル基であるベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) の例。
3—シクロプロピルアミノー 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3—シクロプロピルアミノー 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—シクロプロピルアミノー 2— (2 , 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 —ニトロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—シクロプロピルアミノー 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル一 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3—シクロブチルアミノー 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6— ニトロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3—シクロブチルァミノ一 2— （2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチル一 6— ニトロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—シクロブチルァミノ一 2— (2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル一 6— ニトロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—シクロブチルアミノー 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6— ニトロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3—シクロペンチルァミノ一 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 —ニトロべンゾィル） アクリル酸メチル、 3—シクロペンチルァミノ— 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—シクロペンチルァミノ一 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチル一 6 —ニトロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—シクロペンチルァミノ一 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3—シクロへキシルァミノ一 2— （2， 4. 5—トリフルオロー 3—メチル— 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3—シクロへキシルァミノ一 2— (2, 4 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—シクロへキシルアミノー 2— (2， 4 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—シクロへキシルアミノー 2— (2， 4 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 —ニトロべンゾィル） アクリル酸プチル。
R2がァラルキル基であるベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) の例。
3一ベンジルァミノ一 2— （2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—二卜 口べンゾィル） アクリル酸メチル、
3—ベンジルァミノ一 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—ベンジルアミノー 2— (2 , 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニト 口べンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—ベンジルァミノ一 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸プチル。
R2がァリル基であるベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) の例。
3—ァリルアミノー 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ ベンゾィル） アクリル酸メチル、
3—ァリルアミノー 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸ェチル、 3—ァリルアミノ一 2— (2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸プロピル、
3—ァリルアミノー 2— (2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロ ベンゾィル） アクリル酸プチル。
R 2がァリール基であるベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) の例。
3—ァニリノ一 2— （2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—二トロベン ゾィル） アクリル酸メチル、
3—ァニリノアミノ一 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸ェチル、
3—ァニリノ一 2— (2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロベン ゾィル） アクリル酸プロピル、
3—ァニリノ一 2— (2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—ニトロベン ゾィル） アクリル酸プチル。
R 2がアルキルアミノ基であるベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) の例。
3 - (Ν' -メチルヒドラジノ） 一 2— (2 , 4, 5 -トリフルオロー 3—メチ ルー 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3 - (Ν' —メチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3 - (Ν' 一メチルヒドラジノ） 一 2— (2, 4 5 トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3— (Ν' 一メチルヒドラジノ） 一 2— （2, 4 5 トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3 - (Ν' 一ェチルヒドラジノ） — 2— (2, 4 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3— (Ν' —ェチルヒドラジノ） 一 2— (2, 4 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3 - (Ν' 一ェチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） ァクリル酸プロピル、 T
10
3— (Ν' —ェチルヒドラジノ） 一 2— (2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3 - (Ν' —プロピルヒドラジノ） 一 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メ チル— 6—二トロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3— (Ν， 一プロピルヒドラジノ） 一 2— (2, 4， 5—トリフルォロ一 3—メ チル— 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3 - (Ν' —プロピルヒドラジノ） 一 2— (2， 4， 5—トリフルォロ一 3—メ チル— 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3 - (Ν' —プロピルヒドラジノ） 一 2 - (2, 4， 5—トリフルォロ一 3—メ チル— 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸ブチル。
3— (Ν' —プチルヒドラジノ） 一 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3— (Ν' —プチルヒドラジノ） 一 2— （2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3 - (Ν' —ブチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチ ル— 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3 - (Ν' —ブチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3— （N， - t e r tーブチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4, 5—トリフルォロ ― 3—メチル— 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3— (Ν' - t e r t—プチルヒドラジノ） 一 2— （2 , 4, 5—トリフルォロ 一 3—メチルー 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3 - (Ν' - t e r t—ブチルヒドラジノ） 一 2— (2， 4， 5—トリフルォロ 一 3—メチル— 6—二トロべンゾィル） ァクリル酸プロピル、
3— (Ν' - t e r tーブチルヒドラジノ） 一 2— (2, 4， 5—トリフルォロ 一 3—メチル— 6—ニトロべンゾィル） アクリル酸プチル。
R 2がジアルキルアミノ基であるベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) の例。
3 - (Ν' , N' —ジメチルヒドラジノ） — 2— (2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二：トロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3 - (Ν' ， N' ージメチルヒドラジノ） 一 2— (2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二：トロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3 - (Ν' ， N' ージメチルヒドラジノ） 一 2— （2, 4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二：トロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3 - (Ν' ， Ν， ージメチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二：トロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3— (Ν' ， N' ージェチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4, 5—トリフルオロー 3ーメチルー 6—二：トロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3 - (Ν' , N' ージェチルヒドラジノ） 一 2— （2, 4, 5—トリフルオロー 3ーメチルー 6一二ニトロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3 - (Ν' , Ν， —ジェチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ニトロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3— (Ν' ， Ν， ージェチルヒドラジノ） 一 2— （2, 4, 5—トリフルオロー 3ーメチルー 6—二ニトロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3 - (Ν' ， Ν， —ジプロピルヒドラジノ） 一 2— （2， 4， 5—トリフルォロ 一 3ーメチルー 6 - -ニトロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3 - (Ν' ， N' 一ジブ口ピルヒドラジノ） 一 2— (2， 4， 5—トリフルォロ ― 3—メチルー 6 - -ニトロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3— (Ν， ， Ν' ージプロピルヒドラジノ） 一 2— (2, 4 , 5—トリフルォロ - 3ーメチルー 6 - -二トロべンゾィル） アクリル酸プロピル、
3 - (Ν' ， N' ージプロピルヒドラジノ） 一 2— (2, 4， 5—トリフルォロ 一 3—メチルー 6 - -ニトロべンゾィル） アクリル酸プチル。
3 - (Ν' ， Ν， —ジブチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—:ニトロべンゾィル） アクリル酸メチル、
3— (Ν' ， N' —ジブチルヒドラジノ） 一 2— (2， 4， 5—卜リフルオロー 3—メチル一 6— :ニトロべンゾィル） アクリル酸ェチル、
3— (Ν' ， N' 一ジブチルヒドラジノ） 一 2— （2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二トロべンゾィル） ァクリル酸プロピル、
3— （Ν' ， N' 一ジブチルヒドラジノ） 一 2— (2， 4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—ニトロべンゾィル） ァクリル酸プチル。
反応工程— 2の反応温度は 1 0で未満が好ましく、特に— 1 0で以上 + 1 0 未 満が好ましく、 とりわけ 0〜5t:が好ましい。反応温度が 1 Ot:以上になると副生 成物が増加し、 収率が低下するので好ましくない。 また反応終了後に加温すると副 生成物が増加するおそれがある、 反応生成物は 1 0で未満に保つのが好ましい。 また、反応工程一 2は反応溶媒の存在下で実施するのが好ましい。反応溶媒とし ては、 生成したベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) を析出させうる反応溶媒、 ま たは、 反応終了後に水を添加することによりベンゾィルアクリル酸誘導体 （式 3) を析出させうる溶媒を用いる.のが好ましい。 反応溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール等が挙げられる。反応溶媒量はアミノアクリル酸誘導体（式 1 )に対して 0.
5〜： L 00倍質量が好ましい。
さらに、該反応は酸の不存在下に実施するのが好ましい。酸を存在させずに反応 を行ったとしても、 高収率で式 3で表される化合物を得ることができる。
ベンゾィルアクリル酸誘導体（式 3) は、 キノロン骨格の 5位にアミノ基または ニトロ基、 6位にフッ素原子、 8位にメチル基を有するキノロン化合物の製造に有 用な中間体であり、 たとえば、特開平 8— 1 988 1 9に記載される製造方法にし たがって、合成抗菌剤として有用な前式 4で表されるキノロン化合物等に誘導され うる。
以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。 なお、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) による分析条件は、 以下のとおり である。
検出器： UV (240 nm) 、
カラム： TSK— g e l ODS— 80TM、
カラム温度： 30°C、
移動相： （ァセトニトリル） ノ （pH7. 0リン酸緩衝液） = 1 / 1、
流速： 1. 0m l /m i n。 [例 1]
3—ジメチルァミノ一 2— （2 , 4, 5—トリフルオロー 3—メチル一 6—ニト 口べンゾィル） アクリル酸ェチルの合成例
3—ジメチルアミノアクリル酸ェチル 1. 4 g (0. 0 1モル） 、 酢酸ェチル 1 5m lとピリジン 0. 8m l (0. 0 1モル） を仕込み、 5 °C以下に冷却した。 こ こに 2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二トロ安息香酸クロリド 3 g (0. 0 1モル含有） 、 酢酸ェチル 5m 1の混合液を、 0〜 5 に保ちながら滴下 し、 5 で 1時間撹拌後、 さらに室温 （25°C) で一夜 （ 1 2時間） 撹拌した。 析 出したピリジン塩酸塩をろ別し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣 3. 62 gを得た。 残渣 中の 3—ジメチルアミノー 2— ( 2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二 トロべンゾィル）ァクリル酸ェチルの純度は 87 %(HP L Cによるピーク面積％) であった。
スぺクトル測定用の試料を得るために残渣 3.6 gをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒： トルエン：ァセトニトリル = 10 ： 1 (体積比） ） で精製 し、 褐色油状物質 1. 7 gを得た。 この褐色油状物質は、 純度が 97. 0 % (HP LCのピーク面積％) である 3—ジメチルアミノ— 2— (2, 4， 5—トリフルォ ロー 3—メチルー 6—ニト口べンゾィル） ァクリル酸ェチルであった。
XH-NMR (CD C 13) δ ： 1. 06 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 2. 28 (s , 3H) , 3. 10 (3H, b r s ) , 3. 39 (3H， b r s ) , 4. 02 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 8. 00 (1H, s) .
I R (KB r ) cm— 1695, 1 635, 1 555， 1 38 1， 1097. [例 2]
3—ジメチルァミノ一 2— (2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ト 口べンゾィル） アクリル酸ェチルの合成例
3—ジメチルアミノアクリル酸ェチル 1. 4 g (0. 0 1モル） 、 酢酸ェチル 1 5m 1、 トリエチルァミン 1. 4m l (0. 0 1モル） を仕込み、 5でに冷却した。 これに 2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—ニトロ安息香酸クロリ ド 3. 5 g (0. 0 1 1モル含有） 、 酢酸ェチル 5m 1の混合液を、 0〜5 に保ちなが ら滴下し、 5°Cで 1時間撹拌後、 さらに室温 （25°C) で 2時間撹拌した。 析出し たトリエチルァミン塩酸塩をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。 濃縮残渣は、 純度が 4
3. 6 %である 3—ジメチルアミノー 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチ ルー 6—二トロべンゾィル） ァクリル酸ェチルであった。
[例 3]
3—シクロプロピルァミノ— 2— (2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6 一二トロべンゾィル） アクリル酸ェチルの合成例
3—ジメチルアミノアクリル酸ェチル 14. 4 g (0. 1モル） 、 酢酸ェチル 6 0m lとピリジン 8. 0m l (0. 1モル） を仕込み 5でに冷却した。 ここに 2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチルー 6—二ト口安息香酸クロリド 27. 8 g ( 0. 1モル含有） と酢酸ェチル 15m lの混合液を 0〜5·Όに保ちながら滴下し、 5で で 1時間撹拌後、 さらに室温 （25で） で一夜 （12時間） 撹拌した。 析出したピ リジン塩酸塩をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。
濃縮残渣にエタノール 50m 1を添加し、 0 に冷却した。 これにシクロプロピ ルァミン 6. 1 g (0. 1 lmo 1 ) をエタノール 1 Om 1に溶解させた溶液を 0 〜5°Cに保ちながら滴下し、 1時間撹拌後、 水 5 Om lを添加し、 析晶した結晶を ろ取した。 この結晶にエタノール 5m 1をふりかけて洗浄し、 未乾燥の結晶 35. 2 gを得た。 これを乾燥して 29. 2 gの 3—シクロプロピルアミノー 2— (2,
4, 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—ニトロべンゾィル） ァクリル酸ェチルを 得た。収率は 78. 4%、 HP L Cのピーク面積による純度は 98. 5%であった。 産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、少ない工程数かつ高い収率で、 医薬品の中間体およ び原体として有用なアミノアクリル酸誘導体（式 1)およびベンゾィルアクリル酸 誘導体 （式 3) を製造できる。

Claims

請求の範囲
. 2， 4， —トリフルオロー 3—メチル— 6—ニトロ安息香酸クロリ ドを下式 2で表される化合物と反応させて下式 1で表されるアミノアクリル酸誘導体と し、 つぎに該式 1で表されるアミノアクリル酸誘導体に R2— NH2で表される ァミン誘導体を反応させることを特徴とする下式 3で表されるベンゾィルァク リル酸誘導体の製造方法。
ただし、 式中の R1は低級アルキル基を示し、 R2はアルキル基、 シクロアル キル基、 ァラルキル基、 ァリル基、 ァリール基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 またはジアルキルアミノ基を示す。 · ·式 2
· ·式 1
•式 3
Figure imgf000017_0001
2. 2, 4, 5—トリフルォロ— 3—メチルー 6—二トロ安息香酸クロリドをピリ ジンの存在下で式 2で表される化合物と反応させる請求項 1に記載の製造方 法。
3. 2, 4， 5—トリフルォロ— 3—メチル— 6—ニトロ安息香酸クロリ ドをピリ ジンの存在下で式 2で表される化合物と反応させて式 1で表されるアミノアク リル酸誘導体とピリジン塩酸塩を含む反応粗液を得て、 つぎに該反応粗液をろ 過してろ液を得て、 つぎに該ろ液に R2— NH2で表されるァミン誘導体を加え て反応させる請求項 1に記載の製造方法。
4. 2， 4， 5—トリフルオロー 3—メチル— 6—二トロ安息香酸クロリドと式 2 で表される化合物との反応温度が一 1 0で以上 + 1 0で未満である請求項 1 2、 または 3に記載の製造方法。
5. R2がシクロプロピル基である請求項 1 2 3、 または 4に記載の製造方法。
6. 式 1で表されるアミノアクリル酸誘導体と R2— NH2で表されるァミン誘導 体との反応温度が— 10で以上 + 1 0で未満である請求項 1 2 3 4、 ま たは 5に記載の製造方法。
7. 式 1で表されるアミノアクリル酸誘導体と R 2— NH2で表されるァミン誘導 体との反応を、 酸を存在させずに行う請求項 1 6のいずれかに記載の製造方 法。
8. 下式 1で表されるアミノアクリル酸誘導体。 ただし、 式中の R1は低級アルキ ル基を示す。 式 1
Figure imgf000018_0001
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