ES2352958T3 - Un proceso para la preparación de base de imatinib. - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparacion de base de imatinib y sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de la misma, que comprende: a) hacer reaccionar 2-metil -5-nitroanilina con cianamida en la presencia de acido clorhidrico concentrado par obtener clorhidrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil)- guanidina y convertir dicho clorhidrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil)-guanidina en nitrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil)-guanidina; b) independientemente, la condensacion de 3-acetilpiridina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal utilizando un exceso molar de 1.2-2.0 equivalentes del dicho acetal por 1 mol de 3-acetilpiridina y mientras que se remueve metanol en curso de la reaccion mediante destilacion, para obtener 3- (dimetilamino)-1- (3-piridinil) - prop-2-en-1-ona; c) hacer reaccionar 3- (dimetilamino)-1- (3-piridinil) -prop-2-en-1-ona obtenida en la etapa b) sin su purificacion con nitrato de 1- (2-metil-5- nitrofenil)- guanidina obtenido en la etapa a) para obtener N- (5-nitro-2-metilfenil)-4- (3-piridinil)- 2- piridinamina; d) reducir la N- (5-nitro-2-metilfenil) -4- (3-piridinil) -2-piridinamina obtenida en la etapa c) a N- (5-amino-2- metilfenil)-4- (3-piridinil) -2-piridinamina utilizando hidrazina en la presencia de niquel Raney, en donde la hidrazina esta presente en el medio de reaccion en el exceso permanente; e) condensar N- (5-amino-2-metilfenil)-4- (3-piridinil) -2-piridinamina obtenida en la etapa d) con cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la presencia de una base inorganica, diluir la mezcla de reaccion con agua y aislar la 4-clorometil-N- {[4- metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin- 2-ilamino] -fenil}- benzamida; f) condensar la 4-clorometil-N-{[4-metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}- benzamida obtenida en la etapa e) con N-metilpiperazina, en donde Nmetilpiperazina se utiliza en un exceso molar de 2-12 equivalentes con respecto a 4-clorometil-N-{[4-metil-3- (4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -fenil}- benzamida; g) diluir la mezcla de reaccion con agua o isopropanol o acetona, y opcionalmente neutralizar; h) aislar base de imatinib precipitada en la etapa g); y i) opcionalmente, convertir la base de imatinib mediante un metodo conocido en su sal de adicion acida farmaceuticamente aceptable.

Description

Campo de la Invención

5 La invención se relaciona con un proceso mejorado para preparación de base de imatinib y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. La invención también comprende procesos para preparar intermedios en la síntesis de imatinib.

Antecedente de la Invención El imatinib, 4-[(4-metil-1-piperazinal) metil] -N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-210 pirimidinil]amino] -feni] benzamida, un inhibidor selectivo de tirosina cinasa, descrito en la solicitud de patente Europea EP 0564409 A1, se representa por la fórmula estructural:

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La sal de adición de imatinib con ácido metanosulfónico es el ingrediente activo de las composiciones orales para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica cromosoma 15 Filadelfia positivo y con tumores del estroma gastrointestinales no extirpables y/o metastásicos

positivos a Kit. Se conocen tres rutas sintéticas básicas para la preparación de base de imatinib de la técnica anterior. El Esquema 1 ilustra el método descrito en la solicitud de patente Europea EP 0564409 A1 y

20 en la publicación de la solicitud de patente PCT WO 2004/074502, que comprende una condensación de dos grupos funcionales: N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-pirimidinamina y cloruro de 4-(4-metilpiperazinalmetil) benzoilo (Método A).

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Esquema 1

El Esquema 2 ilustra el proceso para preparar 4-[(4-metil-1-piperazinal) metil] -N-[4-metil-3[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] -fenil] benzamida al condensar sintones de la molécula en otro orden, descrito en la publicación WO 03/066613 (Método B). En el Método B, (3-piridinil)-2pirimidinamina o un precursor de la misma se hace reaccionar con 4-metilfenil-(4-metilpiperazin-1ilmetil)-benzamida.

Método B

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Esquema 2 El Esquema 3 presenta un método de síntesis de imatinib descrito en la publicación WO 2004/108699 y en J. Med. Chem. 2005, 48 (1), 249-255 (Método C). En ese método, primero, se

5 condensa 4-metil-N-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il) benceno-1,3-diamina con cloruro de 4clorometilbenzoilo y luego la 4-clorometil-N -{4-metil-3-[(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino] fenil}-benzamida resultante se hace reaccionar con N-metilpiperazina.

Método C

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10 Esquema 3

4 Los métodos conocidos de la técnica se caracterizan por algunos inconvenientes que los hacen problemáticos y difíciles a gran escala. El primer intermedio clave en la síntesis de imatinib mediante los Métodos A y C es N-(5nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina que, de acuerdo con la descripción de la EP 0564409 A1 se obtiene mediante condensación de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina con 3(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona. De acuerdo con la descripción de las patentes US 4,281,000 (que corresponde a la EP 0025819 B1) y US 4,374,988, uno de los reactivos, 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona, se obtiene mediante reflujo de una mezcla de 3-acetilpiridina con un exceso molar (1.09-4.7 equivalente) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal durante 6-16 horas. El producto resultante se aísla al concentrar la mezcla de reacción en vacío, se trata el residuo con hexano y se filtran los cristales formados. De manera usual, el producto crudo obtenido como se hizo anteriormente se ha purificado mediante recristalización directa de un disolvente adecuado o mediante filtración de una solución del producto crudo en cloruro de metileno a través de una capa de silicato de magnesio seguido por recristalización. Alternativamente, el producto purificado se aísla al concentrar la mezcla de reacción en vacío, al disolver el residuo en cloruro de metileno y al filtrar la solución obtenida a través de una capa de silicato de magnesio seguido por recristalización. Infortunadamente, el compuesto es bien soluble en disolventes orgánicos y en agua y por lo tanto, la producción del producto obtenido mediante recristalización es pobre (50-66%) cuando se compara con aquella del producto crudo solidificado (85-89%). Por ejemplo, después de recristalización del producto crudo, el rendimiento de 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona obtenida de acuerdo con la US 4,281,000 en la reacción de 3-acetilpiridina con 1.09 equivalente de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (Ejemplo 1) es solo 50%. Otra causa del pobre rendimiento de 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona puede ser la conversión incompleta de 3-acetilpiridina. De acuerdo con la EP 0233461 B1 y EP 0564409 A1 el otro reactivo, 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina, se puede obtener al calentar 2-metil-5-nitroanilina en la presencia de una solución acuosa de cianamida y, si es necesario, un ácido que puede ser una fuente de anión apropiada, por ejemplo, en la presencia de ácido nítrico concentrado. El producto resultante se aísla de la mezcla de reacción en la forma cristalina. En la EP 0564409 A1, la reacción de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina con 3(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona se lleva a cabo al calentar por bastante tiempo (6-48 horas) los reactivos en un disolvente neutro, en la presencia de la base apropiada, si es necesario. El rendimiento de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina, obtenido de acuerdo con un procedimiento descrito en la parte experimental de la EP 0564409 no excede el 75%. Por lo tanto, los métodos de la técnica anterior para preparar N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3piridinil)-2-pirimidinamina consisten de muchas etapas, son etapas que consumen tiempo y requieren la purificación de intermedios en etapas posteriores de la síntesis que disminuye adicionalmente el rendimiento total del producto. Ambos métodos , A y C, requieren la reducción del compuesto nitro, N-(5-nitro-2metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina a N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2pirimidinamina. En la EP 0564409 A1 la reducción de un grupo nitro a un derivado de amino en N(nitrofenilo sustituido)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinaminas se lleva a cabo utilizando hidrógeno en la presencia de paladio sobre un soporte [10% de Pd(C)] y acetato de etilo como un disolvente, a

temperatura ambiente y bajo presión ambiente durante 6.5 horas o en la presencia de catalizador de paladio [5% de Pd(C)] utilizando tetrahidrofurano como un disolvente, a temperatura ambiente y bajo ambiente durante 21 horas. No se ha descrito rendimiento del producto en ningún ejemplo.

La reducción de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina a N-(5-amino-2metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina mediante un método químico, descrito en las publicaciones WO 2004/074502 y WO 2004/108699 se lleva a cabo utilizando cloruro de estaño (II) -SnCl2. De acuerdo con la WO 2004/074502, la reacción con cloruro de estaño (II) se lleva a cabo en tetrahidrofurano a 60° C durante 4 horas o en una mezcla de agua y ácido clorhídrico concentrado a 50° C durante 2 horas. No se ha dado rendimiento del producto, obtenidos después de recristalización a partir de acetato de etilo en los ejemplos proporcionados. Solo en la descripción de esta solicitud los autores han descrito que el rendimiento del producto es 65-70%. Por lo tanto, el rendimiento es mayor que aquel obtenido en los ejemplos reconstruidos de la EP 0564409 (en la que, de acuerdo con los autores de la WO 2004/074502, los rendimientos son aproximadamente 40-45%), la pureza del producto es mayor y el consumo de disolventes orgánicos es menor. En la WO 2004/108699, la reducción con el uso de cloruro de estaño (II) se leva a cabo en ácido clorhídrico concentrado a temperatura 0-5° C durante 3-4 horas y luego a 25-35° C durante 1.5 hora para proporcionar, después de recristalización a partir de acetato de etilo, el producto con el rendimiento 60-64.5%.

Un artículopublicado en J. Med. Chem., 2005, 48(1), 249-255, describe una reducción de N(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina utilizando SnCl2.H2O en ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente durante 30 min., cuando el rendimiento de la amina después de recristalización del producto crudo a partir de cloruro de metileno es 81%. El rendimiento es mayor comparado con aquel reportado en las publicaciones WO 2004/074 502 y WO 2004/ 108 699.

De acuerdo con el conocimiento común, se puede lograrla reducción de compuestos nitro aromáticos a las aminas correspondientes:

-al utilizar metales tales como zinc (Zn), estaño (Sn), hierro (Fe), etc. En un

medio acídico (ácido clorhídrico), o al utilizar cloruro de estaño (II) en un medio acídico

(ácido clorhídrico) o alternativamente, al utilizar zinc (Zn) en un medio alcalino (hidróxido

de sodio);

-mediante hidrogenación catalítica; utilizando hidrógeno en la presencia de

catalizadores tales como Pd(C), Pt(C) y Ni(Raney), al utilizar hidrazina en la presencia de

catalizadores tales como Pd(C), Pt, Ru y Ni(Raney) o al utilizar ácido fórmico (HCOOH) en

la presencia de Pd(C); y

-al utilizar compuestos de azufre tales como, por ejemplo, H2S, NaHS, Na2S,

(NH4)2S, Na2S2O4 u otros como agentes de reducción.

En la mayoría de los casos, cuando los compuestos nitro se reducen a aminas en un medio acídico y en los casos de reducción catalítica en un medio neutro, la reacción prácticamente procede cuantitativamente y no se forman subproductos. Sin embargo, un alto costo de los catalizadores y/o la necesidad e utilizar equipo adecuado para la operación bajo presión de hidrógeno son desventajas de estos métodos.

Por otra parte, se pueden formar varios subproductos, tales como derivados de azoxi-, azo-o hidrazo en el caso de una reducción en un medio alcalino que bajo estas condiciones no experimentan reducción adicional a aminas. En la producción a escala industrial, se hace difícil o aún se opone al aislamiento de una amina pura. Las desventajas de una reducción utilizando metales en un medio acídico son la formación de cantidades considerables de sales inorgánicas que son residuos difíciles de eliminar de y problemas asociados con el aislamiento de la amina después de alcalinizar la mezcla de reacción.

En la siguiente etapa del Método A, N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2piridinamina se hace reaccionar con cloruro de 4-(4-metilpiperazinametil) benzoilo, en donde el último se utiliza como diclorhidrato. La reacción requiere gran volumen de una base orgánica, tal como piridina o trietilamina, que une de cloruro de hidrógeno que evoluciona.

De acuerdo con el Ejemplo 21 de la EP 0564409 B1, la reacción se lleva a cabo mediante un calentamiento por largo tiempo de los reactivos en piridina. No se da rendimiento en la reacción en la descripción. Uno puede asumir que el rendimiento no es alto considerando las reacciones secundarias potenciales que acompañan el proceso principal. Más aún, el rendimiento se reduce adicionalmente debido a la necesidad de remoción de piridina que es difícil y requiere un trabajo arduo con el fin de aislar y purificar el producto adicional.

Una modificación del método A se ha propuesto en la publicación de la solicitud PCT WO 2004/074502, en donde la condensación se lleva a cabo en un disolvente orgánico neutral y, aunque se utiliza el cloruro de 4-(4-metilpiperazinametil) benzoilo como un di(haluro de hidrógeno), no se utiliza el agente de unión de cloruro de hidrógeno. Una sal de tri (haluro de hidrógeno) de imatinib, preferiblemente se obtiene triclorhidrato de imatinib en la forma de un hidrato, que se precipita de la solución, facilitando por lo tanto su aislamiento. El rendimiento del hidrato de triclorhidrato de imatinib obtenido en esta etapa es solo 53.5%. Antes de conversión a sal de adición de ácido metanosulfónico, el triclorhidrato de imatinib obtenido por este método requiere una etapa adicional, en la que se libera la base libre de imatinib, reduciendo adicionalmente el rendimiento total. El rendimiento de la conversión de triclorhidrato en la base de imatinib no se revela en la descripción pero el rendimiento combinado de dos etapas no se puede considerar como alto.

En el Método B, (3-piridinil)-2-pirimideineamina o un precursor de la misma se hace reaccionar con 4-metilfenil-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) benzamida.

En una variación del Método B (Ejemplo 9 de WO 03/066613), una suspensión de N-(3guanidina-4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamida se calienta en n-butanol con un ligero exceso molar de 3-dimetilamino-1-piridin-3-ilpropenona. El proceso requiere alta temperatura y tiene que ser llevado a cabo en una atmósfera de gas inerte. El producto se aísla al destilar dimetilamina con n-butanol, forma parte de su cantidad en la mezcla de reacción durante la destilación y luego precipitar el producto utilizando acetato de butilo.

Otra variación del Método B (Ejemplo 10 de la WO 03/066613), comprende una reacción de N-(3-bromo-4-metilfenil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil) benzamida con 4-(3-piridinil)-2 pirimidinamina en la presencia de terc-butóxido de sodio y una cantidad catalítica de Pd2(dba)3 -rac-BINAP. A pesar de un rendimiento relativamente alto de la última etapa de los sintones clave de condensación del compuesto, la síntesis de imatinib mediante este método es difícil de aumentar a escala ya que se requieren catalizadores costosos, equipo especial para sonicación de la mezcla de reacción, así como también purificación onerosa del producto mediante cromatografía “flash” sobre un gel de sílice y separar éste de los isómeros no deseados utilizando cromatografía preparativa de fase inversa.

Una variación del Método C, descrita en J.Med.Chem. 2005, 48(1), 249-255, no es de importancia práctica significativa. Ésta utiliza reactivos de grado analítico costosos y los rendimientos obtenidos en las etapas posteriores son más bien pobres. A saber, el rendimiento de la reacción de 4metil-N-3-[(4-piridin-3-il) pirimidin-2-il] benceno-1,3-diamina con cloruro de 4-clorometilbenzoilo en dimetilformamida es 61% después de la recristalización del producto a partir de acetato de etilo, y el rendimiento de la reacción de 4-clorometil-N -{[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] fenil}-benzamida con N-metilpiperazina, después de recritalizar el producto a partir de acetonitrilo, es 68%.

Resumiendo, la síntesis total multi-etapa de base de imatinib es que aún requiere soluciones novedosas que pueden disminuir su consumo de tiempo y trabajo. El conteo de la necesidad de llevar a cabo numerosas operaciones unitarias que resultan de una estructura compleja de la molécula, es de particular importancia desarrollar métodos que puedan permitir rendimientos incrementados de etapas particulares, que a su vez deban favorecer un aumento del rendimiento de toda la tecnología. El desarrollo de métodos novedosos para lograr etapas sintéticas posteriores, adecuadas para producción a escala y más eficientes económicamente, parece ser de particular importancia.

Corta descripción de la invención La invención proporciona un proceso para la preparación de base de imatinib y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende:

a) preparación de un nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina al hacer reaccionar 2-metil-5-nitroanilina con cianamida en la presencia de ácido clorhídrico concentrado y conversión de la sal ácida de clorhidrato resultante en una sal de ácido nítrico;

b) independientemente, la condensación de 3-acetilpiridina con N,Ndimetilformamida dimetil acetal bajo condiciones que favorecen la remoción de metanol formado en la reacción, para obtener 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona cruda, que, sin purificación adicional, se

c) hace reaccionar directamente con nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil)-guanidina obtenido en la etapa a);

d) reducción de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina obtenida en la etapa (c) a N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina utilizando hidrazina en la presencia de níquel Raney;

e) condensación de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina obtenida en la etapa d) con cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la presencia de una base; f) condensación de 4-clorometil-N-{[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] fenil}-benzamida obtenida en la etapa e) con un exceso molar de N-metilpiperazina; g) dilución de la mezcla de reacción con agua o una mezcla de agua con un

disolvente orgánico seleccionado del grupo de alcoholes alifáticos inferiores o cetonas; h) aislamiento de una base de imatinib precipitada; y i) opcionalmente, conversión de base de imatinib mediante un método conocido en

su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en una sal de ácido metanosulfónico. Otro aspecto de la descripción es un proceso para la preparación de un intermedio en la

síntesis de imatinib, es decir N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridina-amina, que comprende:

a) preparación de un nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina al hacer reaccionar 2-metil-5-nitroanilina con cianamida en la presencia de ácido clorhídrico concentrado y conversión de la sal ácida de clorhidrato resultante en una sal de ácido nítrico;

b) independientemente, condensación de 3-acetilpiridina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal bajo condiciones que favorecen la remoción de metanol formado en la reacción, para obtener 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona cruda, que sin purificación adicional, se

8 c) hace reaccionar directamente con nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil)-guanidina obtenido en la etapa a). El otro aspecto de la descripción es un proceso para la preparación de un intermedio en la síntesis de imatinib, es decir N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridina-amina mediante 5 reducción de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina utilizando hidrazina en la presencia de níquel Raney. El especto adicional de la descripción es un proceso para la preparación de un intermedio en la síntesis de imatinib, es decir 4-clorometil-N-{[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] fenil}-benzamida que comprende una condensación de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-210 piridinamina con cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la presencia de una base. Todavía otra realización de la descripción comprende un proceso para la preparación de base de imatinib al condensar 4-clorometil-N-{[4 -metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}benzamida con N-metilpiperazina, en donde la reacción se lleva a cabo en un exceso molar de Nmetilpiperazina que es también un disolvente de la reacción, seguido al diluir la mezcla de reacción 15 con agua o una mezcla de agua con un disolvente orgánico seleccionado del grupo de alcoholes alifáticos inferiores o cetonas, y, si es necesario, neutralizar el medio de reacción con una solución acuosa de una base inorgánica, y finalmente, aislar la base de imatinib. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de base de 20 imatinib que asegura altos rendimientos de las etapas posteriores de la síntesis y es simple, en términos de tecnología, los métodos para aislar y purificar los intermedios de los mismos. La ruta sintética se representa en el Esquema 4 adelante.

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Esquema 4 Las etapas sucesivas del proceso de acuerdo con la invención se llevan a cabo en la siguiente forma. I. N-(5-Nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina.

5 N-(5-Nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina se obtiene mediante condensación de 3-acetilpiridina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal bajo condiciones favorables para remoción del metanol formado en la reacción.

La condensación de 3-acetilpiridina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal se lleva a cabo utilizando un ligero exceso molar, por ejemplo 1.2-2.0, preferiblemente 1.5 equivalente del acetal por 10 1 equivalente de 3-acetilpiridina.

El N,N-Dimetilformamida dimetil acetal proporciona un medio adecuado para la reacción, aunque ésta se debe llevar a cabo en un disolvente orgánico neutro, cuya temperatura de ebullición no es menor que aquella del acetal utilizado en la reacción.

La condensación se lleva a cabo en el punto de ebullición de la mezcla de reacción hasta que

15 no es visible la 3-acetilpiridina en un TLC. El tiempo de reacción en el caso de utilizar N,Ndimetilformamida dimetil acetal es en general más corto comparado con aquel en las soluciones de la técnica anterior.

10 El metanol, formado en la reacción se puede remover de la mezcla de reacción mediante cualquier método, por ejemplo mediante destilación, en forma continua o periódicamente (en ciertos intervalos de tiempo durante la reacción o de una sola vez después de su terminación) utilizando un aparato proporcionado con una cabeza de destilación Vigreux. El producto de reacción crudo se obtiene al destilar el exceso del acetal y el disolvente orgánico adicional, si lo hay. Este producto, se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa de la síntesis al disolverlo en un disolvente neutro adecuado, preferiblemente la N,Ndimetilformamida, y agregar un nitrato derivado de guanidina y una solución de una base, si es necesario. Las bases utilizadas en esta reacción pueden ser sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como carbonatos y bicarbonatos o hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o potasio. Después de la terminación de la reacción, el producto crudo se aísla en una forma estándar, por ejemplo mediante filtración y luego se seca y se purifica adicionalmente mediante métodos conocidos, si es necesario. En general, el producto obtenido mediante el proceso de acuerdo con la invención no requiere purificación adicional y se puede utilizar en la siguiente etapa de la síntesis. La 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona cruda se hace reaccionar con nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina sin ninguna purificación. El material de partida, nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina se obtiene independientemente en una forma más eficiente comparado con el proceso de la técnica anterior, al hacer reaccionar 2-metil-5-nitroanilina con cianamida en la presencia de ácido clorhídrico concentrado y luego convertir el derivado de clorhidrato de guanidina en un nitrato al tratarlo con ácido nítrico concentrado. El rendimiento de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina es de más del 73%, calculado sobre 3-acetilpiridina.

II. N-(5-Amino -2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidina-amina

En la siguiente etapa, N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina se reduce a N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina utilizando hidrazina en la presencia de níquel Raney.

Se ha encontrado que ciertas condiciones para llevar a cabo el proceso reducen a cantidades mínimas los subproductos formados en la reacción y facilita el aislamiento y purificación del producto.

En ciertas circunstancias, como por ejemplo, la actividad insuficiente de níquel Raney (por ejemplo, en el caso de utilizar níquel Raney recuperado), muy baja cantidad de catalizadores, muy bajo índice de adición de hidrazina, o si se humedece el compuesto nitro crudo, la reducción no deseada de subproductos se forma en la reacción. La remoción de las impurezas durante la purificación de la N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina cruda es difícil, ya que estos compuestos se cristalizan mucho más fácilmente que el producto principal de la reacción. Más aún, se encuentra que en el caso de la hidrazina en la presencia de níquel Raney se utiliza como un sistema catalizador, estas impurezas no se reducen a amina. Prácticamente, se hace su remoción mediante un tratamiento químico imposible.

La estructura de cada una de las impurezas se ha determinado mediante resonancia magnética de protón, 1H-RMN, y mediante análisis de combustión. La estructura 1a corresponde al derivado azo y la estructura 1b a derivado de azoxi, representado por las fórmulas adelante.

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En una realización preferida de la invención, la reducción de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3piridinil)-2-piridinamina a N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina se logra al utilizar hidrato de hidrazina disponible comercialmente o soluciones acuosas de la misma, por ejemplo a 40% u 80% de solución.

Un factor, que es crucial para reducir el nivel de subproductos, es llevar a cabo el proceso mientras que se mantiene un exceso permanente de hidrazina en el medio de reacción. De manera usual, aproximadamente 2 a 8 moles, preferiblemente, aproximadamente 3 a 4.5 moles de hidrato de hidrazina se utiliza por 1 mol de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina. Se agrega hidrato de hidrazina a la mezcla de reacción en una porción, o en dos o más porciones.

Con el fin de asegurar un curso apropiado de la reacción se utiliza no menos de aproximadamente 10% en peso de níquel Raney que cuenta para N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3piridinil)-2-piridinamina seca.

Se proporcionan condiciones de reducción favorables al utilizar níquel Raney de una alta actividad.

La reacción se lleva a cabo en un alcohol alifático, tal como metanol, isopropanol, 2metoxietanol o en un éter alifático o cíclico tal como tetrahidrofurano, dioxano o 1,2-dimetoxietano. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo en metanol.

El proceso se lleva a cabo al agregar en forma de gotas hidrato de hidrazina a una suspensión del compuesto nitro a temperatura que varía de temperatura ambiente al punto de ebullición de la mezcla de reacción hasta que no es detectable el material de partida mediante TLC y luego aislar el producto mediante un trabajo típico.

La hidrazina, utilizada para la reducción, permite que el producto se aísle y purifique fácilmente. El rendimiento del producto excede 80% y su pureza -99.5% (mediante HPLC). El uso de reactivos fácilmente disponibles y no costosos permite que el proceso de acuerdo con la invención aumente en escala a la escala industrial completa.

III. 4-Clorometil-N-{[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}-benzamida. 4-Metil-N-3-[(4-piridin-3-il) pirimidin-2-il)] -benceno-1,3-diamina luego se hace reaccionar con cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la presencia de una base.

A diferencia del cloruro de 4-(4-metilpiperazinametil) benzoilo utilizado en las soluciones de la técnica anterior, en la presente invención se puede utilizar un cloruro de 4-clorometilbenzoilo fácilmente disponible en la forma libre (no forma clorhidrato).

La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico neutro tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetilsulfóxido. La base se utiliza en la cantidad suficiente para unir la cantidad teórica de cloruro de hidrógeno presente en el medio de reacción. Una base adecuada puede ser cualquier base orgánica, tal

como aminas terciarias, por ejemplo, trietilamina, o bases inorgánicas, tales como sales de carbonatos

o bicarbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. Se prefiere particularmente el carbonato de potasio. Luego, la mezcla de reacción se diluye con agua y el producto precipitado se aísla mediante filtración.

De manera usual, el rendimiento de esta etapa de la síntesis excede el 95%.

IV. 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil) -N-{(4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] fenil}-benzamida.

La 4-Clorometil-N-{[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}-benzamida obtenida en la etapa previa se hace reaccionar con N-metilpiperazina. La reacción se lleva a cabo utilizando un exceso molar del último reactivo que también tiene una función de un disolvente, o en su mezcla con un disolvente orgánico neutro, por ejemplo un éter cíclico.

El exceso molar de la N-metilpiperazina es de aproximadamente 2 a aproximadamente 12, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 equivalentes con respecto a la 4clorometil -N-{[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}-benzamida. En general, la reacción se lleva a cabo a temperatura de 120-140° C durante 1.5-3 horas. Después de terminación de la reacción, agua o mezcla de agua y un disolvente orgánico, seleccionado de alcoholes alifáticos inferiores o cetonas, se agrega a la mezcla de reacción y el medio de reacción se neutraliza, si es necesario, con una solución acuosa de un hidróxido o bicarbonato de metal alcalino. Se aísla el precipitado, por ejemplo, mediante filtración y se seca en el aire para proporcionar un producto cristalino de alta pureza cromatográfica con el rendimiento sobre el 90%. La purificación convencional, por ejemplo, la recristalización única es suficiente para obtener un producto que cumple con los requerimientos de pureza de la farmacopea.

Las etapas mejoradas del proceso de acuerdo con la invención proporcionan un proceso eficiente y mejorado para la preparación de base de imatinib. El proceso permite utilizar materiales de partida simples y reactivos, mientras que simultáneamente evitan un aislamiento y purificación laboriosa de los intermedios y el producto final, facilitando por lo tanto su desarrollo adicional a escala industrial.

Un rendimiento total de base de imatinib es más de 45%, comparado con aproximadamente 15% reportado en los procesos de la técnica anterior.

Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención. Los ejemplos no significan que limitan el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones.

Ejemplos

Nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina

Ejemplo 1

20 g de 2-Metil-5-nitroanilina (0.131 M; 1 eq.), 11.05 g de cianamida (0.263 M; 2 eq.) y 80

mL de alcohol isopropílico se colocan en un matraz reactor. La mezcla de reacción se calienta a 80° C y 18 mL de ácido clorhídrico concentrado se agrega lentamente en forma de gotas dentro de 80 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora mientras que se mantiene a 80° C. Luego, se agrega 6 mL de ácido clorhídrico concentrado en forma de gotas y la mezcla de reacción se mantiene a 80° C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 60° C y se agrega 10 mL de 65% de ácido nítrico (0.142 M, 1.08 eq.) en forma de gotas y la mezcla se deja con agitación hasta que se enfría a temperatura ambiente. El producto sólido se filtra, se lava con 50 mL de alcohol isopropílico y se seca en el aire para proporcionar 27.45 g (rendimiento 81.1%) de nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina, p.f. 203-206° C;

13 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 2.32 (3H, s, CH3), 7.44 (4H, m, 4 x NH), 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz, 3-H), 8.09 (1H, d, J=2.5 Hz, 6-H), 8.15 (1H, dd, J=8.2 i 2.5 Hz, 4-H), 9.51 (1H, m, NH+). N-(5-Nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina. Ejemplo 2

26.60 g de 3-acetilpiridina (0.219 M; 1 eq.) y 44.0 mL de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (39.47 g; 0.331 M; 1.508 eq.) se colocan en un matraz reactor y la mezcla se somete a reflujo durante 1.5 h. El metanol, producido en la reacción se remueve mediante destilación y la mezcla durante 2 horas adicionales. El resto del metanol y el exceso del acetal se remueven mediante destilación bajo presión ligeramente reducida. El residuo caliente se trata con 100 mL de DMF, y, después de enfriar, con 56.3 g de nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina (0.219 M; 1 eq.). Una solución de 8.8 g de hidróxido de sodio en 17 mL de agua luego se agrega en forma de gotas y la mezcla se somete a reflujo durante 8 horas en un baño de aceite. Se agrega agua (200 mL) con cuidado a la solución, y el contenido del matraz se vierte en 700 mL de agua caliente. La mezcla completa se enfría con agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado se aísla mediante filtración y se seca en el aire para proporcionar 49.41 g de 2-(2-metil-5-nitroanilino) -4-(3-piridinil) pirimidina cruda (rendimiento 73.2% calculado en 3-acetilpiridina), p.f. 186-188° C; 1H RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 2.43 (3H, s, CH3), 7.54 (3H, m, 3-H fenil+ 5-H pirimidina + 5-H piridil), 7.90 (1H, dd, J=8.2 i 2.2 Hz, 4-H fenil), 8.48 (1H, dt, J1=7.9 Hz, 4-H piridil), 8.62 (1H, d, J=5.4 Hz, 6-H pirimidina), 8.71 (1H, dd, 6-H piridil), 8.79 (1H, d, J=2.2 Hz, 6-H fenil), 9.27 (1H, s, NH), 9.32 (1H, d, J=1.6 Hz, 2-H piridil).

N-(5-Amino-2 -metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina Ejemplo 3 A una suspensión agitada de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina (65 g;

0.21 M) en metanol (1400 mL) se agrega níquel Raney húmedo (6.25 g) seguido por la primera porción de 80% de una solución de hidrato de hidrazina (52.5 g; 0.84 M) en metanol (50 mL). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfría a 35° C y se continúa la agitación durante 1.5 hora adicionales. Luego, la segunda porción de 80% de una solución de hidrato de hidrazina (52.5 g; 0.84 M) en metanol (50 mL) se agrega en forma de gotas y se continúa la agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de Celita. La capa de Celita se lava con metanol (150 mL). Los filtrados combinados se concentran en vacío, se tratan con diclorometano (500 mL), y la capa orgánica se lava con agua (3 x 300 mL). La capa orgánica se seca con MgSO4 anhidro (12 g) y se filtra a través de una almohadilla de SiO2 (60 g). La capa de gel de sílice se lava posteriormente con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (50:50; 300 mL) y acetato de etilo (600 mL). Los filtrados combinados se concentran bajo presión normal a aproximadamente 100 mL y se enfría con agitación a temperatura ambiente. El sólido cristalino se filtra y se lava con un volumen pequeño de diclorometano para proporcionar 47.5 g (80.9 %) del producto. Pureza (mediante HPLC): 99.84%.

Ejemplo 4

Se agrega níquel Raney húmedo (2.5 g) a una suspensión agitada de N-(5-nitro-2-metilfenil)4-(3-piridinil)-2-piridinamina (24 g; 78.1 mM) en metanol (380 mL). La mezcla se calienta a reflujo y la primera porción de 40% de una solución de hidrato de hidrazina (10 mL; 79.9 mM) se agrega en forma de gotas. Después se somete a reflujo la mezcla durante 20 minutos, la segunda porción de 40% de una solución de hidrato de hidrazina (10 mL; 79.9 mM) se agrega en forma de gotas. Después de 40 minutos de reflujo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de Celita. La capa de Celita se lava con metanol (150 mL). Los filtrados combinados se concentran en vacío. El residuo se trata con diclorometano (300 mL) y carbón activo (2.5 g) y luego se somete a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra el carbono y se lava con diclorometano (100 mL). Luego, el procedimiento escrito en el Ejemplo 3 se sigue para proporcionar 16.552 g (76.4%) del producto. Pureza (mediante HPLC): 99.64%.

Ejemplo 5

Se agrega níquel Raney húmedo (2.5 g) a una suspensión agitada de N-(5-nitro-2-metilfenil)4-(3-piridinil)-2-piridinamina (24 g; 78.1 mM) en metanol (380 mL). La mezcla se calienta a reflujo y la primera porción de 80% de una solución de hidrato de hidrazina (7.5 mL; 119.9 mM) se agrega en forma de gotas. Después se somete a reflujo la mezcla durante 20 minutos, se agrega la segunda porción de 80% de una solución de hidrato de hidrazina (7.5 mL; 119.9 mM) en forma de gotas. Después de 40 minutos de sometido a reflujo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de Celita. La capa de Celita se lava con metanol (100 mL). Los filtrados combinados se concentran en vacío. El residuo se trata con diclorometano (200 mL) y carbón activo (2.5 g) y luego se somete a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra el carbono y se lava con diclorometano (100 mL). Luego, el procedimiento escrito en el Ejemplo 3 se sigue para proporcionar 15.886 g (73.2%) del producto. Pureza (mediante HPLC): 99.75%.

4-Clorometil-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin -2-ilamino)-fenil] -benzamida.

Ejemplo 6

Se disuelve 4-Metil-N-3-(4-piridin -3-ilpirimidin-2-il) -benceno-1,3-diamina (18.488 g,

0.067 M) en THF (255 mL), se agrega carbonato de potasio molido recientemente (19.870 g, 0.143 M) y luego la mezcla se enfría a 0° C. Se agrega una solución de cloruro de 4-clorometilbenzoilo

(13.863 g, 0.073 M) en THF (69 mL) en forma de gotas dentro de 15 minutos mientras que temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a 0° C. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 2 horas y durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Se agrega agua en forma de gotas a muy baja velocidad. La temperatura de la reacción se eleva a 26° C. A esta temperatura la adición en forma de gotas de agua se continúa con enfriamiento. El enfriamiento se descontinúa cuando la temperatura cae por debajo de 19° C. Cuando se completa la adición de agua (en total 543 mL), la temperatura de la mezcla de reacción es 26° C. La mezcla de reacción se agita durante 30 min adicionales. Un precipitado sólido se filtra y se lava con agua (150 mL) para proporcionar 28.06 g (rendimiento 97%) del compuesto del título en la forma de un sólido cristalino incoloro.

P.f. 211-212° C. 1H RMN (DMSO-d6): 10.24 (1H, s), 9.28 (1H, d, J=1,8), 8.99 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J=4.8-1.4), 8.52 (1H, d, J=5,2), 8.48 (1H, dt, J=8.2-1.8), 8.09 (1H, d, J=2.0), 7.96 (2H, d, J=8.0), 7.51 (5H, m), 7.22 (1H, d, J=8.4), 4.85 (2H, s), 2.23 (3H, s).

Ejemplo 7 Se disuelve 4-Metil-N-3-[(4-piridin-3-il) pirimidin-2-il] -benceno-1,3-diamina (18.488 g,

0.067 M) en THF (255 mL), se agrega carbonato de potasio molido recientemente (19.870 g, 0.143 M) y luego la mezcla se enfría a 0° C. Se agrega una solución de cloruro de 4-clorometilbenzoilo

(13.863 g, 0.073 M) en THF (69 mL) en forma de gotas dentro de 10 minutos mientras que temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 20° C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega agua en forma de gotas (en total 543 mL) mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción en aproximadamente 20° C, y luego la mezcla de reacción se agita durante 80 min. Un precipitado sólido se filtra y se lava con agua (150 mL) para proporcionar 28.37 g (rendimiento 98%) del compuesto del título.

Ejemplo 8

Se disuelve 4-Metil-N-3-[(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il] -benceno-1,3-diamina (9.244 g, 33.3 mM) en THF (128 mL), luego se vierte en una solución de carbonato de potasio (9.935 g, 71.9 mM) en agua (13 mL). La mezcla se enfría a 0° C y a solución de cloruro de 4-clorometilbenzoilo (6.932 g,

36.7 mM) in THF (30 mL) se agrega en forma de gotas dentro de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0° C durante 2 horas. Se agrega agua (260 mL) en forma de gotas con agitación y se enfría el matraz de reacción y luego a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Un precipitado sólido se filtra y se lava con agua (120 mL) para proporcionar 13.62 g (rendimiento 95%) del compuesto del título.

4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil) -N-{4-metil-3-[(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil} – benzamida

Ejemplo 9

Un matraz que contiene una mezcla de 4-clorometil-N-{4-metil-3-[(4-piridin-3-il)pirimidin

-2-ilamino] -fenil} -benzamida obtenida en la etapa previa (56.072 g; 0.130 M), N-metilpiperazina (84 mL; 75.852 g; 0.757 M) y dioxano (56 mL) se coloca en un baño de aceite a temperatura 135° C y la mezcla de reacción se calienta durante 3 horas. Después de ese tiempo el baño de aceite se retira y después de enfriar la mezcla de reacción, se agrega acetona (150 mL) y se continúa la agitación hasta que la mezcla se enfría a temperatura ambiente. El producto precipitado se filtra, se lava con cold acetona fría (50 mL) y se seca en el aire para proporcionar 59.2 g (rendimiento 91%) del compuesto del título en la forma de una crema de color, sólido cristalin. P.f. 167-170° C. 1H RMN (DMSO-d6):

10.16 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=2.2), 8.98 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J=4.8-1.6), 8.51 (1H, d, J=5.3), 8.48 (1H, dt, J=8.2-2.0), 8.08 (1H, d, J=1.8), 7.90 (2H, d, J=8.2), 7.45 (5H, m), 7.20 (1H, d, J=8.6), 3.52 (2H, s), 2.35 (8H, m), 2.22 (3H, s), 2.15 (3H,s).

Ejemplo 10

Un matraz que contiene una mezcla de 4-clorometil-N-{4-metil-3-[(4-piridin-3-il) pirimidin2-ilamino] -fenil}-benzamida (55.276 g; 0.129 M) y N-metilpiperazina (83 mL; 74.949 g; 0.748 M) se coloca en un baño de aceite a temperatura 120-125° C y la mezcla de reacción se calienta durante 90 minutos. Después de ese tiempo el baño de aceite se retira, se agrega isopropanol (300 mL) a la mezcla caliente y se continúa la agitación hasta que la mezcla se enfría a temperatura ambiente. El producto precipitado se filtra, se lava con cold isopropanol (50 mL) y se seca en el aire para proporcionar 58.7 g (92%) del producto.

Ejemplo 11

Un matraz que contiene una mezcla de 4-clorometil-N-{4-metil-3-[(4-piridin-3-il)pirimidin2-ilamino] -fenil}-benzamida (54.953 g; 0.129 M) y N-metilpiperazina (83 mL; 74.949 g; 0.748 M) se coloca en un baño de aceite a temperatura 120-125° C y la mezcla de reacción se calienta durante 90 minutos. Después de ese tiempo el baño de aceite se retira, se agrega isopropanol (200 mL) a la mezcla caliente y se continúa la agitación hasta que la mezcla se enfría a temperatura ambiente. El producto precipitado se filtra, se lava con una mezcla de isopropanol y agua (1:1, 100 mL) y se seca en el aire para proporcionar 57.7g (91%) del producto.

Ejemplo 12

Un matraz que contiene una mezcla de 4-clorometil -N-{4-metil-3-[(4-piridin-3-il) pirimidin2-ilamino] -fenil}-benzamida (54.949 g; 0.129 M) y N-metilpiperazina (83 mL; 74.949 g; 0.748 M) se coloca en un baño de aceite a temperatura 120-125° C y la mezcla de reacción se calienta durante 90 minutos. Después de ese tiempo el baño de aceite se retira, agua (100 mL) se agrega a la mezcla caliente y se continúa la agitación hasta que la mezcla se enfría a temperatura ambiente. El producto

16 precipitado se filtra y el residuo se toma del matraz con agua (80 mL). El precipitado completo se lava con agua (3 x100 mL) para proporcionar 60.2g (95%) del producto. Ejemplo 13 Un matraz que contiene una mezcla de 4-clorometil -N-{4-metil-3-[(4-piridin -3-il) 5 pirimidin-2-ilamino] -fenil}-benzamida (55.000 g; 0.128 M) y N-metilpiperazina (83 mL; 74.949 g;

0.748 M) se coloca en un baño de aceite helado y la mezcla de reacción se calienta hasta que la temperatura ha alcanzado 130° C. El calentamiento a esa temperatura se continúa durante 90 minutos. Después de ese tiempo se agrega el baño de aceite se retira, y cuando temperatura de la mezcla de reacción cae a 95° C, agua (100 mL). Se continúa la agitación hasta que la mezcla se enfría a

10 temperatura ambiente. Una solución de hidróxido de sodio (5.12 g) en agua (100 mL) se agrega y la mezcla se agita durante 30 min. El producto precipitado se filtra, se lava con agua (300 mL) para proporcionar 60.6 g (96%) del producto.

1.

2.

3.

4.

Claims (7)

17 REIVINDICACIONES
Un proceso para la preparación de base de imatinib y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende: a) hacer reaccionar 2-metil -5-nitroanilina con cianamida en la presencia de ácido clorhídrico concentrado par obtener clorhidrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil)guanidina y convertir dicho clorhidrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil)-guanidina en nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil)-guanidina; b) independientemente, la condensación de 3-acetilpiridina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal utilizando un exceso molar de 1.2-2.0 equivalentes del dicho acetal por 1 mol de 3-acetilpiridina y mientras que se remueve metanol en curso de la reacción mediante destilación, para obtener 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil) prop-2-en-1-ona; c) hacer reaccionar 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil) -prop-2-en-1-ona obtenida en la etapa b) sin su purificación con nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil)-guanidina obtenido en la etapa a) para obtener N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2piridinamina; d) reducir la N-(5-nitro-2-metilfenil) -4-(3-piridinil) -2-piridinamina obtenida en la etapa c) a N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-piridinamina utilizando hidrazina en la presencia de níquel Raney, en donde la hidrazina está presente en el medio de reacción en el exceso permanente; e) condensar N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-piridinamina obtenida en la etapa d) con cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la presencia de una base inorgánica, diluir la mezcla de reacción con agua y aislar la 4-clorometil-N-{[4metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}-benzamida; f) condensar la 4-clorometil-N-{[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}benzamida obtenida en la etapa e) con N-metilpiperazina, en donde Nmetilpiperazina se utiliza en un exceso molar de 2-12 equivalentes con respecto a 4-clorometil-N-{[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -fenil}benzamida; g) diluir la mezcla de reacción con agua o isopropanol o acetona, y opcionalmente neutralizar; h) aislar base de imatinib precipitada en la etapa g); y i) opcionalmente, convertir la base de imatinib mediante un método conocido en su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la condensación de 3acetilpiridina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal se lleva utilizando un exceso molar de 1.5 equivalente del acetal por 1 mole de 3-acetilopiridina. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reducción de N-(5-nitro-2metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-pirimidinamina a N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-pirimidina -amina en la etapa d) se lleva a cabo en la presencia de hidrato de hidrazina o soluciones acuosas de la misma. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la cantidad de hidrato de hidrazina utilizada en la reducción en la etapa d) es de aproximadamente 2 a 8, preferiblemente from 3 a 4.5 moles por 1 mol de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3piridinil) -2-pirimidinamina.

5.

El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el níquel Raney se utiliza en la reducción en la etapa d) en la cantidad no menor de aproximadamente 10% en peso con respecto a N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-pirimidinamina.

6. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reducción en la etapa d) se 5 lleva a cabo utilizando un alcohol o éter alifático o cíclicos como un disolvente.

7.

El proceso de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde la reducción en la etapa d) se lleva a cabo en metanol.

8.

El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde N-(5-amino-2-metilfenil)-4

(3-piridinil)-2-pirimidina-amina obtenida en la etapa d) es libre del derivado de azo-y 10 azoxi-.

9.

El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reacción de 4-metil-N-3[(4-piridin-3-il) pirimidin-2-il] -benceno-1,3-diamina con cloruro de 4clorometilbenzoilo se lleva a cabo en la presencia de carbonato de potasio.

10.

El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde en la etapa f) un exceso de 5-7

15 equivalentes de N-metilpiperazina se utiliza con respecto a 4-clorometil-N-{[4-metil-3(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}-benzamida.