CN105001205A - 一种伊马替尼杂质d的制备方法 - Google Patents

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周学文
杨庆坤
杨波勇
李保勇
吴柯
张兆珍
董廷华
张雷雷
周先国
江海平
高大龙
赵雪宁
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract

本发明公开了一种伊马替尼杂质D的制备方法。它是以1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺存在的条件下与伊马胺进行反应得到伊马替尼杂质D。本发明的制备方法简单，反应条件要求低，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质D可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。

Description

一种伊马替尼杂质D的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及一种伊马替尼制备过程产生的杂质的制备方法。
背景技术
伊马替尼(Imatinib)在中国商品名称为“格列卫”，它是一种由瑞士诺华公司研制销售，治疗慢性骨髓性白血病、胃肠道基质肿瘤等癌症的标靶药物的口服药物。该药物于2001年由美国食品药品监督管理局FDA批准，到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。伊马替尼使慢性颗粒性细胞白血病患者的十年生存率从以前的不到50％，增加到了现在的90％左右，并且绝大多数患者可以正常工作和生活，因此具有良好的市场前景。为了保证伊马替尼的用药安全性和质量，就需要对相关的杂质进行严谨的研究，将杂质控制在安全、合理的限度范围之内。
EP标准中的伊马替尼杂质有十几个，杂质D是其中的一种。伊马替尼杂质D，化学名称：1-甲基-1,4-双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪鎓盐；分子式：C53H51N12O2，分子量：888.05；化学结构式如下所示。
伊马替尼杂质D的产生是由于在伊马替尼的合成过程中，起始原料中的杂质在反应过程中与其他反应的原料和中间体反应产生的。此种杂质不仅分子结构复杂，而且在哌嗪结构上面有一甲基基团形成的鎓盐，因此在合成上具有很高的技术难度。通过文献查阅发现，没有文献报道此化合物的具体合成方法。
发明内容
本发明的目的是填补伊马替尼杂质D合成方面的空白，提供一种伊马替尼杂质D的制备方法。该方法无需苛刻的反应条件，产物纯度高，适宜工业化生产。合成的杂质D可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。
EP标准中杂质D的合成具有很高的技术难度，通过合成酰胺的一般方法，用酰氯与伊马胺反应不能够得到对应的化合物。本发明再采用另一种方法：首先制备1,4-双[4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲酰基]苄基哌嗪，然后通过在哌嗪分子结构上甲基化上甲基形成鎓盐也不能够得到所需的杂质D。我们通过分析、总结，首先进行氮甲基化形成鎓盐，从而避免了甲基化时与其他氮原子之间的相互作用；之后制备双羧酸化合物，将羧酸活化之后与伊马胺反应、纯化后得到了杂质D，从而避免了产生大量的一取代的酰胺化合物。通过反应能够得到符合研究标准的杂质D对照品。反应方程式如下所示。
本发明的技术方案是：一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，它是以1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐(化合物5)为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在的条件下与伊马胺(化合物6)进行反应得到伊马替尼杂质D。
所述反应的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺，优选二甲基亚砜。
所述化合物5与伊马胺的摩尔比为1:2.0～3.0。
所述以化合物5的用量计，N，N-二异丙基碳二亚胺的用量为0.5～0.7g/g；1-羟基苯并三唑的用量为0.5～0.8g/g；N,N-二异丙基乙胺的用量为0.8～1.1g/g。
所述反应温度为35～80℃。
所述反应时间优选为7～15h。
所述化合物5可以通过以下方法获得：对氯甲基苯甲酸甲酯(化合物1)在三乙胺存在的条件下与哌嗪(化合物2)反应，然后纯化得到纯品1,4-双(4-(甲氧羰基)苄基)哌嗪(中间体3)；中间体3与碘甲烷进行甲基化反应制备了1,4-双(4-(甲氧羰基)苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐(中间体4)，然后水解得到化合物5。
本发明的制备方法具体包括以下步骤：将化合物5和溶剂加入反应容器中，再加入1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基碳二亚胺；搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺，升温搅拌至全部溶解；再加入伊马胺恒温搅拌反应至反应完全；反应完成后倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤、干燥后采用甲醇-二氯甲烷(体积比1:1)进行重结晶，得到杂质D。
本发明的有益效果是：本发明的制备方法简单，反应条件要求低，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质D可以用于杂质的定性及定量分析，从而可以提高了伊马替尼的用药安全性。
具体实施方式
实施例1
将26.0g对氯甲基苯甲酸甲酯溶于400ml二氯甲烷中，室温下搅拌条件下加入55g三乙胺，加毕之后缓慢加入6.1g哌嗪，加毕后缓慢升温至回流，并进行回流反应4h。降温、分别用200ml纯化水洗体系三次，无水硫酸钠干燥后旋干，分离得到24g中间体3。中间体3溶于240ml二氯甲烷中，室温条件下滴加8.8g碘甲烷，室温反应4h后抽滤得到16.2g中间体4。将16.2g氢氧化钠溶解于320ml水中，加入16.2g中间体4，升温60℃搅拌反应到体系溶清，调节pH＝2～3析出浅黄色固体，抽滤干燥得到13.5g化合物5，按纯度100％进行下步反应。
实施例2
将6.5g中间体5和100mL二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，再加入1-羟基苯并三唑4.2g，N，N-二异丙基碳二亚胺4.5g，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺6.6g，升温至60℃，搅拌至全部溶解。加入10.8g伊马胺(化合物6)恒温搅拌反应至不再变化，降至室温，将反应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。干燥之后用甲醇-二氯甲烷＝1:1进行重结晶得到12.5g，摩尔收率79.6％，纯度97.4％。
实施例3
将6.5g中间体5和100mL二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，再加入1-羟基苯并三唑3.8g，N，N-二异丙基碳二亚胺4.2g，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺5.2g，升温至60℃，搅拌至全部溶解，再加入10.8g伊马胺(化合物6)恒温搅拌反应至不再变化，降至室温，将反应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。干燥之后用甲醇-二氯甲烷＝1:1进行重结晶得到11.8g，摩尔收率75.4％，纯度96.5％。
实施例4
将6.5g中间体5和100mL二甲基亚砜加入圆底烧瓶中，再加入1-羟基苯并三唑4.2g，N，N-二异丙基碳二亚胺4.8g，搅拌条件下加入N,N-二异丙基乙胺6.6g，升温至60℃，搅拌至全部溶解，再加入9.8g伊马胺(化合物6)恒温搅拌反应至不再变化，降至室温，将反应液倒入到冰水中，析出黄色固体，抽滤得到黄色固体。干燥之后用甲醇-二氯甲烷＝1:1进行重结晶得到11.5g，摩尔收率73.8％，纯度96.4％。
杂质D的谱图数据，MS-API:(M+2H)/2＝445；1H NMR(600MHz，DMSO)：10.408(s，1H)，10.241(s，1H)，9.281(d，J＝2.4Hz，2H)，9.013(d，J＝6.0，2H)，8.685(d，J＝4.8Hz，2H)，8.516(d，J＝4.8，2H)，8.479(d，J＝7.8，2H)，8.103-8.082(m，4H)，7.973(d，J＝7.8，2H)，7.720(d，J＝8.4，2H)，7.535-7.432(m，8H)，7.221(t，J＝7.8，2H)，4.739(s，2H)，3.726(s，2H)，3.610-3.551(m，2H)，3.378(d，J＝8.4，2H)，3.005(s，3H)，2.904(m，2H)，2.743(m，2H)，2.460(m，6H)。

Claims (10)

1.一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，它是以1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐为原料，在N，N-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、N，N-二异丙基乙胺存在的条件下与伊马胺进行反应得到伊马替尼杂质D。
2.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述反应的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求2所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述反应的反应溶剂为二甲基亚砜。
4.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐与伊马胺的摩尔比为1:2.0～3.0。
5.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述以1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐的用量计，N，N-二异丙基碳二亚胺的用量为0.5～0.7g/g。
6.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述以1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐的用量计，1-羟基苯并三唑的用量为0.5～0.8g/g。
7.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述以1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐的用量计，N,N-二异丙基乙胺的用量为0.8～1.1g/g。
8.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述反应温度为35～80℃。
9.如权利要求1所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述反应时间为7～15h。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的一种伊马替尼杂质D的制备方法，其特征是，所述1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐通过以下方法获得：对氯甲基苯甲酸甲酯在三乙胺存在的条件下与哌嗪反应，然后纯化得到纯品1,4-双(4-(甲氧羰基)苄基)哌嗪；1,4-双(4-(甲氧羰基)苄基)哌嗪与碘甲烷进行甲基化反应制备得到1,4-双(4-(甲氧羰基)苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐，然后水解得到1,4-双(4-羧基苄基)-1-甲基哌嗪-1-鎓盐。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2013008242A1 (en) * 2011-07-12 2013-01-17 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure 4-(4-methyl piperazinomethyl) benzoic acid dihydrochloride

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