ES2200513T3 - Composicion de microesferas adhesivas para suministrar farmacos. - Google Patents

Abstract

Una composición para aporte transdérmico de fármacos, que comprende microesferas de adhesivos sensibles a la presión que comprenden (a) por lo menos 10% en peso de un agente de reblandecimiento incorporado en las microesferas y opcionalmente (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco.

Description

Composición de microesferas adhesivas para suministrar fármacos.

Esta invención se refiere a composiciones para aporte transdérmico de fármacos que contienen microesferas de adhesivos sensibles a la presión que contienen un agente de reblandecimiento y/o un agente terapéutico. La invención se refiere adicionalmente a un método de preparar in situ microesferas de adhesivos sensibles a la presión que contienen un agente de reblandecimiento y/o un agente terapéutico.

Es conocido en la técnica que microesferas de adhesivos sensibles a la presión, intrínsecamente pegajosas, son útiles en aplicaciones de adhesivos sensibles a la presión que se pueden volver a colocar y hay numerosas referencias que discuten la preparación y/o el uso de microesferas poliméricas elastómeras, intrínsecamente pegajosas. Las microesferas de adhesivos sensibles a la presión pueden ser sólidas o huecas y generalmente están reticuladas en tal extensión que la naturaleza de las partículas del adhesivo se mantiene durante su procesamiento y uso. Típicamente, las microesferas de adhesivos sensibles a la presión se preparan mediante polimerización en suspensión de uno o más monómeros polimerizables por radicales libres en presencia de tensioactivos y/o estabilizadores de la suspensión. La elección de tensioactivos y/o estabilizadores de la suspensión y de sus combinaciones específicas con monómeros específicos puede determinar la estabilidad de la suspensión, morfología deseada de las partículas, características funcionales, etc.

Se han añadido diversos componentes monoméricos copolimerizables a los monómeros polimerizables por radicales libres, estabilizadores de la suspensión y/o tensioactivos para modificar las propiedades adhesivas de estas microesferas polimerizadas en suspensión. Por ejemplo, se han añadido monómeros polares que contienen nitrógeno a mezclas de polimerización en suspensión de acrilatos exentos de ácido para formar microesferas de adhesivos que contienen muchos huecos internos. Se pueden añadir comonómeros polares que no tienen protones disociables o que tienen niveles bajos de protones disociables, cuando se usan junto con combinaciones particulares de tensioactivos y estabilizadores de la polimerización, a formulaciones polimerizables en suspensión para dar microesferas de adhesivos que tienen mejores propiedades adhesivas y mantienen su capacidad de poder ser colocadas de nuevo y sus propiedades autolimpiadoras frente a una diversidad de superficies.

También se han empleado aditivos oligoméricos y poliméricos copolimerizables, o incorporados de cualquier otra manera, en microesferas de adhesivos polimerizados en suspensión, para alterar las propiedades adhesivas y otras características funcionales de las microesferas. Se han incluido oligómeros y polímeros hidrófilos en formulaciones de microesferas de adhesivos polimerizables en suspensión, para proporcionar mayor estabilidad de las microesferas y, en algunas formulaciones, dispersabilidad en agua. También se han incorporado componentes poliméricos insolubles en agua en microesferas de adhesivos mediante polimerización en suspensión de (met)acrilato de alquilo y otros comonómeros en presencia de dichos componentes poliméricos. Este método de incorporación permite la inclusión, en microesferas de adhesivos, de componentes poliméricos insolubles en agua que típicamente no se podrían incorporar bajo condiciones estándar de polimerización en suspensión por radicales libres. Otra ventaja de esta incorporación de polímeros insolubles en agua es modificar las propiedades físicas y adhesivas de las microesferas. Finalmente, también se han añadido polímeros cristalinos o monómeros cristalizables durante polimerizaciones en suspensión para proporcionar microesferas de adhesivos que tienen tendencia controlable térmicamente a retener su forma primitiva.

Se han administrado por vía transdérmica o percutánea fármacos y otros agentes farmacéuticamente activos usando una diversidad de métodos y dispositivos. Un método conocido es incorporar el fármaco en una matriz continua de adhesivo, sólo o combinado con uno o más excipientes que favorecen el aporte del fármaco a través de la piel. Se encuentran ejemplos de dichos sistemas, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos 5.223.261 (Nelson et al.) y 5.494.680 (Peterson).

En la técnica anterior ha habido intentos de desarrollar sistemas de aporte transdérmico de fármacos que usen partículas de adhesivos sensibles a la presión en lugar de una matriz continua de adhesivo. Por ejemplo, la patente JP 58-12255 describe una cinta u hoja adhesiva compuesta de partículas de polímeros acrílicos que contienen un fármaco, como un esteroide. La patente EP 793.972 describe un dispositivo para aporte transdérmico de fármacos que contiene partículas adhesivas finamente pulverizadas de acrilato junto con un fármaco.

La composición para aporte transdérmico de fármacos de la presente invención comprende microesferas de adhesivos sensibles a la presión que comprenden (a) por lo menos 10% en peso de un agente de reblandecimiento incorporado en las microesferas y opcionalmente (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco.

El uso de las microesferas poliméricas descritas en la presente memoria proporciona un grado elevado de flexibilidad en la formulación de composiciones para aporte transdérmico de fármacos. En particular, las composiciones para aporte transdérmico de fármacos de la invención pueden tolerar la inclusión de una cantidad relativamente grande de un agente de reblandecimiento sin pérdida indebida de fuerzas de cohesión. Esta tolerancia hacia agentes de reblandecimiento o excipientes permite conseguir un aporte excelente de fármaco a través de la piel sin sacrificar propiedades adhesivas.

La invención proporciona también un dispositivo para aporte transdérmico de fármacos que comprende una composición para aporte transdérmico de fármacos compuesta microesferas de adhesivos sensibles a la presión que comprenden (a) por lo menos 10% en peso de un agente de reblandecimiento incorporado en las microesferas y opcionalmente (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco, dispuesta sobre un soporte.

Otro aspecto de la invención proporciona un método de preparar una composición para aporte transdérmico de fármacos, que comprende las etapas de:

(a) formar una fase oleosa que comprende uno o más monómeros de ésteres del ácido acrílico, ésteres del ácido metacrílico o ésteres de vinilo, solos o en cualquier combinación; un agente de reblandecimiento no reactivo soluble en aceites y opcionalmente un fármaco; y un iniciador del tipo de radicales libres, soluble en aceites, en una fase acuosa que comprende un medio acuoso que comprende por lo menos un estabilizador de la suspensión o un tensiactivo y

(b) iniciar la polimerización de la fase oleosa en la fase acuosa, con lo que se forma una composición para aporte transdérmico de fármacos con microesferas de adhesivo.

Salvo que se indique lo contrario, todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la composición para aporte transdérmico de fármacos.

La composición para aporte transdérmico de fármacos de la invención se puede formar por un método de "post-adición", en el que la microesfera polimerizada se mezcla con el agente de reblandecimiento y opcionalmente con un fármaco bajo condiciones tales que hacen que el agente de reblandecimiento y opcionalmente el fármaco se incorporen en la microesfera. Este método de post-adición de preparar la composición para aporte transdérmico de fármacos de la invención comprende las etapas de:

(a) proporcionar una microesfera polimérica,

(b) mezclar la microesfera polimérica con un agente de reblandecimiento y opcionalmente con un fármaco y opcionalmente con un disolvente capaz de disolver el agente de reblandecimiento y opcionalmente el fármaco y/o de hinchar la microesfera polimérica y

(c) eliminar el disolvente.

La microesfera polimérica componente de las composiciones de la invención se puede preparar mediante técnicas en suspensión, dispersión, emulsión directa o emulsión modificada. Preferiblemente, la microesfera polimérica se prepara de acuerdo con los métodos de polimerización en suspensión descritos, por ejemplo, en las patentes US-A-3.691.140, 4.166.152, 4.495.318, 4.786.696, 4.988.467, 5.045.569, 5.508.313 y 5.571.617 y WO 96/01280, 97/46633 y 97/46634. Las microesferas poliméricas preferidas comprenden microesferas de acrilatos o de ésteres de vinilo.

En los métodos preferidos de polimerización en suspensión, las microesferas de acrilatos o de ésteres de vinilo se pueden preparar típicamente formando una fase oleosa que comprende monómeros de ésteres del ácido (met)acrílico o de ésteres de vinilo y que también contiene opcionalmente comonómeros polares polimerizables por radicales libres, y un iniciador del tipo de radicales libres, soluble en aceites, en una fase acuosa que comprende un medio acuoso que tiene por lo menos un estabilizador de la suspensión o un tensioactivo. Dependiendo de los tipos y cantidades de monómeros, comonómeros, agentes reticulantes, aditivos oligoméricos o poliméricos, estabilizadores, tensioactivos, condiciones de la reacción y otras alternativas de composición y proceso empleadas, estas microesferas pueden ser huecas (esto es, tienen por lo menos un hueco o cavidad interna) o sólidas (esto es, no tienen huecos o cavidades internas), dispersables en agua o en disolventes, poco o muy reticuladas, y tienen diámetros en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 300 \mum y morfologías poliméricas.

Los ésteres del ácido (met)acrílico usados como monómeros en las microesferas de acrilatos son ésteres (met)acrilatos monofuncionales insaturados de alcoholes alquílicos no terciarios. Los grupos alquilo de estos alcoholes contienen preferiblemente de 4 a 14 (más preferiblemente de 4 a 10) átomos de carbono. Ejemplos de monómeros útiles incluyen acrilato de sec-butilo, acrilato de n-butilo, acrilato de isoamilo, acrilato de 2-metilbutilo, acrilato de 4-metil-2-pentilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de isooctilo, acrilato de isononilo, metacrilato de isodecilo, acrilato de isodecilo, acrilato de dodecilo, acrilato de tetradecilo y mezclas de los mismos. Particularmente preferidos son acrilato de n-butilo, acrilato de sec-butilo, acrilato de isoamilo, acrilato de isononilo, acrilato de isodecilo y mezclas de los mismos. De estos, los más preferidos son acrilato de isooctilo y acrilato de 2-etil-hexilo.

Los ésteres de vinilo útiles como monómeros para proporcionar las microesferas de ésteres de vinilo son ésteres insaturados de vinilo derivados de ácidos carboxílicos lineales o ramificados que tienen 1 a 14, particularmente 7 a 12, átomos de carbono (sin contar el átomo del carbono carboxílico). Los ésteres de vinilo adecuados como monómeros incluyen propionato de vinilo, pelargonato de vinilo, hexanoato de vinilo, caprato de vinilo, 2-etilhexanoato de vinilo, octanoato de vinilo, decanoato de vinilo, laurato de vinilo y mezclas de los mismos. Particularmente preferidos son caprato de vinilo, 2-etilhexanoato de vinilo, laurato de vinilo y mezclas de los mismos.

Se pueden usar monómeros de (met)acrilatos o ésteres de vinilo que, como homopolímeros, tienen temperaturas de transición vítrea desde mayores que aproximadamente -20 a 0ºC, por ejemplo, acrilato de etilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de isobornilo, metacrilato de butilo, acetato de vinilo, acrilonitrilo, mezclas de los mismos, etc., junto con uno o más monómeros de (met)acrilatos y de ésteres de vinilo con la condición de que la temperatura de transición vítrea de las microesferas resultantes sea inferior a aproximadamente 0ºC.

Las microesferas de acrilatos o de ésteres de vinilo, útiles en la presente invención, pueden comprender además un comonómero polar polimerizable por radicales libres, copolimerizable con el monómero de éster del ácido (met)acrílico o de éster de vinilo. Los comonómeros polares polarizables por radicales libres se pueden añadir para mejorar o modificar las fuerzas de cohesión, estabilidad de almacenamiento y temperatura de transición vítrea de las microesferas. Preferiblemente el monómero polar está presente en una cantidad desde no superior a aproximadamente 1 a aproximadamente 20 partes en peso, basado en el peso total de los monómeros.

Además de su propiedad de copolimerizarse con el monómero de éster del ácido (met)acrílico o de éster de vinilo, los comonómeros polares polarizables por radicales libres son monómeros que son solubles en agua y aceites e incluyen algunos de los siguientes sustituyentes polares: grupos amido, nitrilo, hidroxilo y ácido carboxílico (incluida la sal del ácido). Clases adecuadas de monómeros polares incluyen ácidos monocarboxílicos monoolefínicos, ácidos dicarboxílicos monoolefínicos, sales de los mismos, acrilamidas, acrilamidas N-sustituidas, N-vinil-lactamas y mezclas de los mismos. Ejemplos representativos de estas clases de monómeros polares incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido crotónico, ácido maleico, ácido fumárico, metacrilato de sulfoetilo, N-vinil-pirrolidona, N-vinilcaprolactama, acrilamida, t-butilacrilamida, dimetilaminoetilacrilamida, N-octilacrilamida, acrilato de hidroxietilo y metacrilato de hidroxietilo. También son útiles monómeros iónicos, como metacrilato sódico, acrilato amónico, acrilato sódico, trimetilamino-p-vinilbencimida, N,N-dimetil-N-(\beta-metoxietil)-N-propilbetaína, trimetilaminometacrilamida, 1,1-dimetil-1-(2,3-dihi-droxipropil)aminometacrilamida y mezclas de los mismos. Comonómeros polares particularmente preferidos son ácido acrílico, acrilato sódico, N-vinilpirrolidona y mezclas de los mismos.

Las microesferas poliméricas útiles en la invención también pueden contener un agente reticulante multifuncional polimerizable por radicales libres. Dichos agentes reticulantes pueden aumentar las fuerzas de cohesión y la insolubilidad de las microesferas individuales en disolventes reticulándolas internamente. "Multifuncional" se refiere a agentes reticulantes que tienen dos o más grupos olefínicamente insaturados polimerizables por radicales libres. Agentes reticulantes multifuncionales útiles incluyen ésteres del ácido (met)acrílico con dioles (por ejemplo, butanodiol), trioles (por ejemplo, glicerol) y tetroles (por ejemplo, pentaeritritol); (met)acrilatos poliméricos multifuncionales [por ejemplo, diacrilato de poli(óxido de etileno) y dimetacrilato de poli(óxido de etileno)]; compuestos polivinílicos (por ejemplo, divinilbenceno sustituido y no sustituido); acrilatos difuncionales de uretano; y mezclas de los mismos.

Cuando se emplea un agente reticulante, se usa típicamente a un nivel de hasta aproximadamente 0,15% en equivalentes. A niveles superiores a aproximadamente 0,15% en equivalentes, las microesferas tienden a perder sus cualidades de adhesivo sensible a la presión y finalmente se vuelven no pegajosas al tacto a temperatura ambiente. En esta invención son útiles microesferas pegajosas y no pegajosas. Sin embargo, el nivel de reticulación afecta a la capacidad hinchamiento de las partículas; cuanto mayor sea el grado de reticulación, menos se hincharán las partículas. Para asegurar un gran hinchamiento de las partículas y conseguir las propiedades reológicas deseadas, se desean niveles bajos de agente reticulante.

El "porcentaje en equivalentes" de un compuesto dado se define como el número de equivalentes de ese compuesto dividido por el número total de equivalentes de monómeros polimerizables por radicales libres presentes en la composición polimerizable total. Un equivalente es el número de gramos dividido por el peso equivalente. El peso equivalente se define como el peso molecular dividido por el número de grupos polimerizables presentes en el monómero. En el caso de monómeros con un solo grupo polimerizable, el peso equivalente es igual al peso molecular.

La reticulación de las microesferas también puede ser controlada usando agentes de transferencia de cadenas. Agentes útiles de transferencia de cadenas son los que normalmente son adecuados para la polimerización de acrilatos por radicales libres. Los agentes de transferencia de cadenas, útiles en la práctica de la invención, incluyen, pero sin carácter limitativo, tetrabromuro de carbono, n-dodecilmercaptano, tioglicolato de isooctilo y mezclas de los mismos. Si se usan, los agentes de transferencia de cadenas están presentes en cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición polimerizable total.

Iniciadores útiles del tipo de radicales libres, solubles en aceites, son los que normalmente son adecuados para la polimerización de monómeros de acrilatos o de ésteres de vinilo por radicales libres y que son solubles en aceites y tienen una solubilidad muy baja en agua, típicamente menor que 1 g/100 g de agua a 20ºC. Ejemplos de dichos iniciadores incluyen azocompuestos, hidroperóxidos, peróxidos, etc., y fotoiniciadores, como benzofenona, etil éter de benzoína y 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona. El iniciador se usa generalmente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 por ciento, preferiblemente de hasta 5 por ciento, en peso de la composición polimerizable total.

El uso de un iniciador de polimerización sustancialmente soluble en agua, como los usados generalmente en polimerizaciones en emulsión, causa la formación de cantidades sustanciales de látex. En polimerizaciones en emulsión, no es deseable una formación significativa de látex debido a su tamaño de partículas extremadamente pequeño.

En la mezcla de reacción estarán presentes típicamente tensioactivos, preferiblemente en una cantidad no mayor que aproximadamente 10 partes en peso, más preferiblemente no mayor que aproximadamente 5 partes en peso y lo más preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 3 partes en peso, por 100 partes en peso de monómero polimerizable.

Los tensioactivos (también conocidos como emulsionantes) útiles incluyen tensioactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos e incluyen, pero sin carácter limitativo, tensioactivos aniónicos, como (alquil aril éter)-sulfatos y sulfonatos, como (alquil aril éter)-sulfato sódico, por ejemplo, Triton® X200, disponible de Rohm and Haas; alquilarilpoliéter-sulfatos y sulfonatos, como alquilarilpoli(óxido de etileno)-sulfatos y sulfonatos, preferiblemente los que tienen hasta aproximadamente cuatro unidades etilenoxi repetitivas; y alquilsulfatos y sulfonatos, como laurilsulfato sódico, laurilsulfato amónico, laurilsulfato de trietanolamina y hexadecilsulfato sódico; (alquil éter)-sulfatos y sulfonatos, como (lauril éter)-sulfato amónico; y alquilpoliéter-sulfatos y sulfonatos, como alquilpoli(óxido de etileno)-sulfatos y sulfonatos, preferiblemente los que tienen hasta aproximadamente cuatro unidades etilenoxi. Los preferidos son alquilsulfatos, (alquil éter)-sulfatos y (alquil aril éter)-sulfatos. Tensioactivos aniónicos adicionales pueden incluir, por ejemplo, alquilarilsulfatos y sulfonatos, por ejemplo, dodecilbencenosulfato sódico y dodecilbencenosulfonato sódico, sales sódicas y amónicas de alquilsulfatos, por ejemplo, laurilsulfato sódico y laurilsulfato amónico. También se pueden usar tensioactivos no iónicos, como alcohol oleílico etoxilado y octil fenil éter de polioxietileno, y tensioactivos catiónicos, como una mezcla de cloruros de dimetilbencilamonio en los que la cadena alquílica contiene de 10 a 18 átomos de carbono. En la presente invención también son útiles tensioactivos anfóteros e incluyen, por ejemplo, sulfobetaínas, ácidos N-alquilaminopropiónicos y N-alquil-betaínas.

Opcionalmente, se puede usar un estabilizador polimérico y, si se usa, está presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 partes, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,5 partes, en peso por 100 partes en peso de las microesferas. Ventajosamente, la presencia del estabilizador permite usar cantidades relativamente bajas de tensioactivo para obtener microesferas.

En la presente invención es útil cualquier estabilizador polimérico que proporcione eficazmente estabilización suficiente de las gotitas polimerizadas finales y evite la aglomeración en un proceso de polimerización en suspensión.

Ejemplos de estabilizadores poliméricos incluyen sales de poli(ácidos acrílicos) de peso molecular mayor que 5.000 (por ejemplo, sales de amonio, sodio, litio y potasio), poli(alcohol vinílico), poliacrilamidas modificadas por carboxi (por ejemplo, Cyanamer® A-370, de American Cyanamid), copolímeros de ácido acrílico y metacrilato de dimetilaminoetilo, etc., aminas cuaternarias poliméricas (por ejemplo, General Analine y Film's Gafquat® 755, un copolímero cuaternizado de polivinilpirrolidona, o "JR- 400" de Union Carbide, un polímero cuaternizado celulósico sustituido con amino), polímeros celulósicos y celulósicos modificados con carboxi (por ejemplo, Natrosol®, CMC tipo 7L, carboximetilcelulosa sódica, de Hercules).

Las microesferas tienden a tener forma de perlas aunque pueden ser más esferoidales. Típicamente, tienen un diámetro medio volumétrico de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 300 \mum, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mum, antes hincharse. Las microesferas pueden ser sólidas, huecas o una mezcla de ambas y preferiblemente son elastómeras. En la presente memoria, "elastómero" significa materiales amorfos o no cristalinos que pueden estirarse y recuperar rápidamente sus dimensiones originales al cesar la fuerza aplicada. Las microesferas contienen uno o más huecos, esto es, uno o más espacios completamente en el interior de las paredes de una microesfera polimerizada. Típicamente, la porción hueca tiene un diámetro menor que 100 \mum.

En algunas aplicaciones se prefieren microesferas que comprenden microesferas huecas porque tanto los huecos de las microesferas como la matriz de la microesfera reticulada se pueden cargar con el agente suavizante y/o el fármaco. Si se desean microesferas huecas, se pueden obtener, por ejemplo, mediante el proceso "de dos etapas" descrito en la patente de los Estados Unidos nº 4.968.562 o mediante el proceso "de una sola etapa" descrito en la patente de los Estados Unidos nº 5.053.436.

Se pueden preparar microesferas sólidas mediante técnicas de polimerización en suspensión que usan emulsionantes iónicos o no iónicos en una cantidad suficiente para generar las partículas necesarias, que generalmente es una cantidad próxima a la concentración crítica de formación de micelas.

Cada método de polimerización en suspensión (produzcan microesferas huecas o sólidas) puede ser modificado retrasando la adición de todos o algunos de los comonómeros polares polimerizables por radicales libres o de otros componentes reactivos hasta que se haya iniciado la polimerización del monómero de (met)acrilato o de éster de vinilo en la fase oleosa. Sin embargo, en este caso, estos componentes se deben añadir a la mezcla de polimerización antes alcanzar una conversión del 100% del monómero de (met)acrilato o de éster de vinilo. Igualmente, se puede añadir un agente reticulante multifuncional polimerizable por radicales libres (si se usa) en cualquier momento antes de alcanzar una conversión del 100% de los monómeros de la composición de las microesferas. Preferiblemente, el agente reticulante se añade antes de que ocurra la iniciación.

Después de la polimerización, se obtiene una suspensión acuosa estable de microesferas a temperatura ambiente. La suspensión puede tener un contenido de sólidos no volátiles de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 por ciento en peso. Después de un reposo prolongado, típicamente la suspensión se separa en dos fases, siendo una fase acuosa y exenta esencialmente de polímero y siendo la otra fase una suspensión acuosa de las microesferas poliméricas, esto es, una fase rica en microesferas. La separación de la fase rica en microesferas proporciona una suspensión acuosa que tiene un contenido de sólidos no volátiles. Alternativamente, antes de mezclarlas con el agente de reblandecimiento y, opcionalmente, con un fármaco, las microesferas se pueden aislar en un disolvente orgánico para formar una dispersión en dicho disolvente.

Una vez preparadas, las microesferas, en forma de suspensión acuosa o de dispersión en un disolvente, se mezclan con el agente de reblandecimiento y, opcionalmente, con un fármaco.

En la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz que permita que la composición aporte fármaco suficiente a un paciente para conseguir el resultado terapéutico deseado en el tratamiento de una dolencia. Esta cantidad variará de acuerdo con el tipo de fármaco usado, dolencia a tratar, tiempo que la composición permanece en contacto con la piel del paciente y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, la cantidad de fármaco presente en la composición para aporte transdérmico de fármacos de la invención será generalmente aproximadamente 0,01 a 40% en peso, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 10% en peso, basado en el peso total de la composición.

En la composición para aporte transdérmico de fármacos de la invención se puede usar cualquier fármaco que sea adecuado para aporte transdérmico. Ejemplos de fármacos útiles incluyen, pero sin carácter limitativo, fármacos antiinflamatorios tanto esteroideos (por ejemplo, hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona) como no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, piroxicam); agentes bacteriostáticos (por ejemplo, clorhexidina, hexilresorcinol); antibacterianos [por ejemplo, penicilinas (como penicilina V), cefalosporinas (como cefalexina), eritromicina, tetraciclina, gentamicina, sulfatiazol, nitrofurantoína y quinolonas (como norfloxacina, flumequina e ibofloxacina)]; antiprotozoarios (por ejemplo, metronidazol); antifúngicos (por ejemplo, nistatina); vasodilatadores coronarios (por ejemplo, nitroglicerina); bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, nifedipino, diltiazem); broncodilatadores (por ejemplo, teofilina, pirbuterol, salmeterol, isoproterenol); inhibidores de enzimas, como inhibidores de colagenasas, inhibidores de proteasas, inhibidores de elastasas, inhibidores de lipooxigenasas (por ejemplo, zileutón) e inhibidores de enzimas conversoras de la angiotensina (por ejemplo, captopril, lisinopril); otros antihipertensivos (por ejemplo, propranolol); antagonistas de leucotrienos; antiulcerosos, como antagonistas H2; hormonas esteroideas (por ejemplo, progesterona, testosterona, estradiol); antivíricos y/o inmunomoduladores (por ejemplo, 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-hidroxi-2 -metil-propil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina y otros compuestos descritos en la patente de los Estados Unidos nº 4.689.338 que se incorpora en la presente memoria como referencia, aciclovir); anestésicos locales (por ejemplo, benzocaína, propofol); cardiotónicos (por ejemplo, digitalis, digoxina); antitusivos (por ejemplo, codeína, dextrometorfano); antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina, clorfeniramina, terfenadina); analgésicos narcóticos (por ejemplo, morfina, fentanilo); hormonas peptídicas (por ejemplo, hormonas humanas o animales del crecimiento, LHRH); hormonas sexuales (por ejemplo, estrógenos, testosterona, progestinas como levonorgestrel, noretindrona, gestodeno); productos cardioactivos, como atriopéptidos; productos proteináceos (por ejemplo, insulina); enzimas (por ejemplo, enzimas antiplacas, lisozima, dextranasa); agentes antináuseas (por ejemplo, escopolamina); anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazina); inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina); agentes psicoterapéuticos (por ejemplo, diazepam); sedantes (por ejemplo, fenobarbital); anticoagulantes (por ejemplo, heparina); analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno); agentes antimigrañosos (por ejemplo, ergotamina, melatonina, sumatripán); agentes antiarrítmicos (por ejemplo, flecainida); antieméticos (por ejemplo, metaclopromida, ondansetrón), agentes anticancerosos (por ejemplo, metotrexato); agentes neurológicos (como fármacos ansiolíticos), hemostáticos, agentes antiobesidad, etc., así como sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los fármacos preferidos incluyen testosterona, levonorgestrel, estradiol y gestodeno.

Agentes de reblandecimiento adecuados incluyen ciertos materiales farmacéuticamente aceptables usados como intensificadores de la penetración a través de la piel o como solubilizadores en sistemas de aporte tránsdermico de fármacos. Ejemplos de estos materiales incluyen ácidos grasos C_{8}-C_{36}, como ácido isosteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes grasos C_{8}-C_{36}, como alcohol oleílico y alcohol laurílico; ésteres de ácidos grasos C_{8}-C_{36} y alquilo inferior, como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo y laurato de metilo; ésteres de ácidos dicarboxílicos C_{6}-C_{8} y di(alquilo inferior), como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos grasos C_{8}-C_{36}, como monolaurato de glicerilo; tetrahidrofurfuril éter de polietilenglicol; pirrolidonacarboxilatos de alquilo C_{6}-C_{36}; polietilenglicol; propilenglicol; 2-(2-etoxietoxi)etanol; monometil éter de dietilenglicol; N,N-dimetildodecilamina-N-óxido; y combinaciones de los anteriores. También son adecuados alquil aril éteres de poli(óxido de etileno), monometil éteres de poli(óxido de etileno) y dimetil éteres de poli(óxido de etileno) porque son solubilizadores como el glicerol y N-metilpirrolidona. Otra clase útil de agentes de reblandecimiento son los terpenos, incluidos pineno, d-limoneno, careno, terpineol, terpinen-4-ol, carveolo, carvona, pulegona, piperitona, mentona, mentol, neomentol, timol, alcanfor, borneol, citral, ionona y cineol, solos o en cualquier combinación. De los terpenos, los preferidos son los terpineoles, particularmente el \alpha-terpineol.

Ciertos fármacos actúan como agentes de reblandecimiento, haciendo innecesario tener fármacos y agentes de reblandecimiento distintos. Fármacos que también son agentes de reblandecimiento incluyen nicotina, nitroglicerina, clorfeniramina, éster bencílico del ácido nicotínico, orfenadrina, escopolamina y ácido valproico. Si el fármaco es el único agente de reblandecimiento presente, entonces está presente en una cantidad de por lo menos 10% en peso, basado en el peso total de la composición para aporte transdérmico de fármacos. Si, además del fármaco, están presentes otros agentes de reblandecimiento, entonces la cantidad total de agente de reblandecimiento es menor que 10% en peso. Se entiende que se puede usar cualquier combinación deseada de agentes de reblandecimiento y/o fármacos que también son agentes de reblandecimiento.

Los agentes de reblandecimiento preferidos incluyen monolaurato de glicerilo, terpineol, alcohol laurílico, adipato de diisopropilo, propilenglicol, miristato de isopropilo, oleato de etilo, laurato de metilo, 2-(2-etoxietoxi)etanol y alcohol oleílico.

Aunque se sabe que muchos de los agentes de reblandecimiento antes enumerados afectan a la velocidad de penetración a través de la piel, ciertos agentes de reblandecimiento afectan además a otros aspectos funcionales distintos de la velocidad de penetración a través de la piel. Por ejemplo, son útiles para reblandecer o incrementar la capacitancia C y/o la temperatura de transición vítrea de polímeros no aceptables (y, por lo tanto, que no son adhesivos sensibles a la presión), haciéndolos adecuados para uso como adhesivos a la piel sensibles a la presión. Aunque se sabe que dichos agentes de reblandecimiento afectan negativamente al comportamiento de una matriz transdérmica, por ejemplo, reblandeciéndola hasta el punto del fallo de cohesión (cuando, después de separar de la piel un dispositivo que contiene el polímero, queda sobre la piel un residuo sustancial de polímero) o separándola de la fase continua de la composición, el uso de microesferas de acuerdo con la invención permite la inclusión de cantidades relativamente grandes de agente de reblandecimiento sin ocasionar estos efectos negativos.

Las propiedades deseables en una composición para aporte transdérmico de fármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, es necesario que la composición permanezca en contacto íntimo con la piel para aportar el fármaco a una velocidad estable. Es deseable que la composición tenga un flujo en frío suficientemente pequeño y estable tras su almacenamiento y también se prefiere que se adhiera a la piel y se separe limpiamente de la piel. Para conseguir contacto con la piel, separación limpia, niveles preferidos de adherencia y resistencia al flujo en frío, se seleccionan la cantidad y estructura de los monómeros en las microesferas poliméricas y la cantidad y estructura del agente de reblandecimiento de modo que la composición tenga una capacitancia C (medida de acuerdo con el método de ensayo indicado en detalle más adelante) en el intervalo de aproximadamente 3x10^{-6} a aproximadamente 1x10^{-3} cm^{2}/dina, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1x10^{-5} a aproximadamente 5x10^{-4} cm^{2}/dina, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1x10^{-5} a aproximadamente 5x10^{-5} cm^{2}/dina. A veces se obtienen capacitancias C fuera del intervalo ancho antes citado con composiciones que son adecuadas para uso como composiciones de aporte transdérmico de fármacos del tipo de adhesivos sensibles a la presión. Sin embargo, generalmente las composiciones que tienen capacitancias C sustancialmente más bajas serán relativamente rígidas y tendrán un contacto y adherencia a la piel menores que las óptimas. Generalmente las composiciones que tienen capacitancias C sustancialmente más altas tendrán un flujo en frío menor que el óptimo y, cuando se separan de la piel, pueden dejar un residuo sustancial.

El agente de reblandecimiento está presente en una cantidad de por lo menos 10% en peso, basado en el peso total de la composición para aporte tránsdermico de fármacos, para proporcionar mayor aporte del fármaco y mantener propiedades adhesivas aceptables. Preferiblemente el agente de reblandecimiento está presente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% en peso y más preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 50% en peso.

Típicamente el agente de reblandecimiento y el fármaco opcional se combinan con un disolvente y se incorporan en la microesfera de la composición de la manera antes descrita. Sin embargo, también se pueden preparar composiciones adecuadas incorporando en las microesferas el fármaco y el agente de reblandecimiento por separado y combinando después las mezclas de microesferas/fármaco y microesferas/agente de reblandecimiento para obtener la composición final. Alternativamente, las microesferas que contienen el agente de reblandecimiento se pueden mezclar con un fármaco y un adhesivo convencional (esto es, que no está en forma de microesferas) para obtener la composición final.

En otro aspecto de la invención, se puede preparar la composición para aporte transdérmico de fármacos por una modificación de los procedimientos de polimerización en suspensión antes descritos, por adición de todo o una porción del agente de reblandecimiento y/o el fármaco a la mezcla de la suspensión polimerizable por radicales libres. Para ser útil en este método, el agente de reblandecimiento y el fármaco, si se usan, deben ser suficientemente solubles en aceites para que sean miscibles en la fase oleosa de la mezcla de polimerización en suspensión y también deben ser no reactivos bajo las condiciones de polimerización por radicales libres y otras condiciones reactivas. "No reactivo" significa que el agente de reblandecimiento o el fármaco no contienen insaturación etilénica ni otras funcionalidades que podrían reaccionar o interferir la polimerización de la mezcla de la suspensión polimerizable por radicales libres y/o que la eficacia del agente de reblandecimiento o del fármaco no se degrade significativamente bajo las condiciones de la reacción.

El método de preparar in situ la composición para aporte transdérmico de fármacos de la presente invención comprende las etapas de:

(a) formar una fase oleosa que comprende monómeros de ésteres del ácido (met)acrílico y/o de ésteres de vinilo y un agente de reblandecimiento no reactivo soluble en aceites y/o un fármaco y un iniciador del tipo de radicales libres, soluble en aceites, en una fase acuosa que comprende un medio acuoso que tiene por lo menos un estabilizador de la suspensión o un tensioactivo,

(b) iniciar la polimerización de la fase oleosa en la fase acuosa,

(c) opcionalmente, añadir agente de reblandecimiento no reactivo soluble en aceites y, opcionalmente, un fármaco a la composición para aporte transdérmico de fármacos con microesferas de adhesivo polimerizadas in situ.

Los soportes usados como sustratos para dispositivos de aporte transdérmico de fármacos recubiertos con la composición para aporte transdérmico de fármacos de la presente invención pueden ser materiales que se usan convencionalmente como cinta soporte o pueden ser de otro material flexible que sea sustancialmente inerte a los ingredientes de la composición para aporte transdérmico de fármacos. Dichos soportes incluyen, pero sin carácter limitativo, los hechos de materiales seleccionados del grupo formado por polipropileno, polietileno, poli(cloruro de vinilo), poliéster [por ejemplo, poli(tereftalato de etileno), como los disponibles de 3M bajo la designación comercial de película "Scotch" 8050], películas de poliamida (como la disponible de DuPont Co., Wilmington, DE, bajo la designación comercial de "KAPTON"), acetato de celulosa y etilcelulosa. Los soportes también pueden ser de tela tejida formada de hilos de materiales naturales o sintéticos, como algodón, nailon, rayón, vidrio o material cerámico, o pueden ser de tela no tejida, como bandas continuas de fibras naturales o sintéticas o de mezclas de estas, depositadas en aire. Además, el soporte se puede formar de materiales seleccionados del grupo formado por metal, película polimérica metalizada y material laminar cerámico.

Los materiales preferidos incluyen, pero sin carácter limitativo, plásticos, como polietileno, polipropileno, poliésteres, acetato de celulosa, poli(cloruro de vinilo) y poli(fluoruro de vinilideno), así como papel u otros sustratos recubiertos o estratificados con dichos plásticos. Frecuentemente estos papeles o películas termoplásticas recubiertas se tratan con silicona o de cualquier otra manera para impartir mejores características de liberación. Una o las dos caras de los soportes o cubiertas deben tener dichas características de liberación.

Los dispositivos de la invención pueden tener una diversidad de configuraciones. La composición puede estar presente en forma de una sola capa en la que la composición está constituida por microesferas que contienen el agente de reblandecimiento y/o el fármaco, una mezcla de microesferas que contienen el agente de reblandecimiento y de microesferas que contienen el fármaco, o microesferas que contienen el agente de reblandecimiento mezcladas con un fármaco y un adhesivo convencional. También es posible usar composiciones de acuerdo con la invención en forma de varias capas. Por ejemplo, una capa de microesferas que contienen el agente de reblandecimiento se puede estratificar sobre una capa de fármaco en un adhesivo convencional o sobre una capa de microesferas que contienen el fármaco. Dichas capas pueden ser de espesor uniforme o pueden estar dispuestas según uno o más gradientes. Pueden estar presentes otras capas, como telas finas, membranas, etc. Todas las referencias a microesferas que contienen el agente de reblandecimiento incluyen también microesferas que contienen el agente de reblandecimiento y el fármaco.

Métodos típicos de recubrimiento que se pueden usar para preparar artículos adhesivos de acuerdo con la presente invención incluyen recubrimientos en un disolvente y recubrimientos acuosos y técnicas conocidas comúnmente por los expertos en la técnica.

En los siguientes apartados se resumen algunas realizaciones y realizaciones preferidas de la presente invención:

(1) Una composición para aporte transdérmico de fármacos, que comprende microesferas de adhesivos sensibles a la presión que comprenden (a) por lo menos 10% en peso de un agente de reblandecimiento incorporado en las microesferas y opcionalmente (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco.

(2) La composición de acuerdo con el apartado (1) en la que las microesferas son huecas.

(3) La composición de acuerdo con el apartado (1) en la que las microesferas son sólidas.

(4) La composición de acuerdo con el apartado (1) en la que la composición tiene una capacitancia C de aproximadamente 3x10^{-6} a 1x10^{-3} cm^{2}/dina.

(5) La composición de acuerdo con el apartado (1), en la que las microesferas están compuestas de un polímero de acrilato.

(6) La composición de acuerdo con el apartado (5) en la que el polímero de acrilato comprende un copolímero de por lo menos un éster del ácido acrílico o metacrílico y por lo menos un comonómero polar polimerizable por radicales libres.

(7) La composición de acuerdo con el apartado (6) en la que el por lo menos un éster del ácido acrílico o metacrílico comprende un éster monofuncional del ácido acrílico o metacrílico de un alcohol alquílico no terciario en el que el grupo alquilo del citado alcohol contiene de 4 a 10 átomos de carbono.

(8) La composición de acuerdo con el apartado (6) en la que el por lo menos un éster del ácido acrílico o metacrílico comprende acrilato de sec-butilo, acrilato de n-butilo, acrilato de terc-butilo, metacrilato de butilo, acrilato de isoamilo, acrilato de 2-metilbutilo, acrilato de 4-metil-2-pentilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de isooctilo, acrilato de isononilo, metacrilato de isodecilo, acrilato de isodecilo, acrilato de dodecilo, acrilato de tetradecilo, acrilato de etilo, acrilato de isobornilo o cualquier mezcla de los mismos.

(9) La composición de acuerdo con el apartado (6) en la que el por lo menos un éster del ácido acrílico o metacrílico comprende acrilato de isooctilo o acrilato de 2-etilhexilo.

(10) La composición de acuerdo con el apartado (6) en la que el comonómero polar polimerizable por radicales libres comprende un ácido monocarboxílico monoolefínico o una sal del mismo, un ácido dicarboxílico monoolefínico o una sal del mismo, una acrilamida, una acrilamida N-sustituida, una N-vinil-lactama o cualquier mezcla de los mismos.

(11) La composición de acuerdo con el apartado (6) en la que el comonómero polar polimerizable por radicales libres comprende ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido crotónico, ácido maleico, ácido fumárico, acetato de vinilo, metacrilato de sulfoetilo, N-vinilpirrolidona, N-vinilcaprolactama, acrilamida, t-butilacrilamida, dimetilaminoetilacrilamida, N-octilacrilamida, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato sódico, acrilato amónico, acrilato sódico, trimetilamina-p-vinilbencimida, N,N-dimetil-N-(\beta-metoxietil)-N- propilbetaína,trimetilaminometacrilamida, 1,1-dimetil-1-(2,3- dihidroxipropil)ami-nometacrilamida o mezclas de los mismos.

(12) La composición de acuerdo con el apartado (6) en la que el comonómero polar polimerizable por radicales libres comprende ácido acrílico.

(13) La composición de acuerdo con el apartado (5) en la que el polímero de acrilato comprende un copolímero de acrilato de isooctilo y ácido acrílico.

Se ilustran adicionalmente objetos y ventajas de esta invención mediante los siguientes ejemplos. Los materiales particulares y las cantidades de los mismos citados en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, no se deben considerar que limitan indebidamente esta invención. Todos los materiales se pueden conseguir comercialmente, excepto cuando se indique lo contrario o sea evidente. Todas las partes y porcentajes usados son en peso, salvo que se especifique lo contrario.

Ensayo de capacitancia C

Los valores de la capacitancia C dados en los siguientes ejemplos se obtuvieron usando una versión modificada del procedimiento de capacitancia de fluencia descrito en la patente de los Estados Unidos nº 4.737.559 (Kellen). De una muestra del material a ensayar se separa la cubierta desprendible. La superficie expuesta se dobla sobre sí misma en la dirección longitudinal para producir una configuración de "sándwich", esto es, soporte/adhesivo/soporte. La muestra tipo "sándwich" se pasa a través de un laminador y después se cortan dos muestras de igual superficie usando un troquel. Se centra una muestra en la placa estática de un reómetro de deformación-esfuerzo con el eje mayor de la muestra centrado sobre el eje menor de la placa. La placa pequeña no estática del reómetro de deformación-esfuerzo se centra sobre la primera muestra colocada sobre la placa estática de modo que el gancho esté mirando hacia arriba y hacia la parte frontal del reómetro. La segunda muestra se centra sobre la superficie superior de la placa pequeña no estática coincidiendo con la orientación axial de la primera muestra. La placa grande no estática se coloca sobre la segunda muestra y todo el conjunto se sujeta en su sitio. El extremo de la placa pequeña no estática que está opuesto al extremo con el gancho se conecta a un registrador gráfico. Se conecta una cuerda al gancho de la placa pequeña no estática y se pasa sobre la polea frontal del reómetro. Se acopla un peso (por ejemplo, 500 g) al extremo libre de la cuerda. Se pone en marcha el registrador gráfico y, al mismo tiempo, se suelta rápidamente el peso por lo que éste cuelga libre. Se retira el peso después de que hayan transcurrido exactamente 3 minutos. Se lee en el registrador gráfico el desplazamiento. Después se calcula la capacitancia C usando la ecuación:

J = 2AX/hf

en la que A es la superficie de una cara de la muestra de ensayo, h es el espesor de la masa de adhesivo (esto es, dos veces el espesor de la capa de adhesivo sobre la muestra de ensayo), X es el desplazamiento y f es la fuerza debida a la masa acoplada a la cuerda. Cuando A se expresa en cm^{2}, h en cm, X en cm y f en dinas, el valor de la capacitancia C viene dado en cm^{2}/dina.

Ensayo in vivo de penetración a través de la piel

Los datos de penetración a través de la piel dados en los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el siguiente método de ensayo. Se usa una celda de difusión con piel rasurada de ratón.

Cuando se evalúa un dispositivo de aporte transdérmico, se separa la cubierta desprendible de un parche de 2,0 cm^{2}, se aplica el parche a la piel y se prensa para producir un contacto uniforme con la piel. El estratificado resultante de parche/piel se coloca sobre el orificio de la porción inferior de la celda de difusión, con el parche mirando hacia arriba. Se monta la celda de difusión y se llena la porción inferior con 10 ml de fluido receptor caliente (32ºC) por lo que el fluido receptor está en contacto con la piel. Se agita el fluido receptor usando un agitador magnético. El orificio de toma de muestras está tapado, excepto cuando se usa.

Se coloca después la celda en una cámara a temperatura y humedad relativa constantes (32\pm2ºC y 50\pm10%, respectivamente). Se agita el fluido receptor con el agitador magnético durante todo el experimento para asegurar una muestra uniforme y una barrera de difusión reducida sobre la cara dérmica de la piel. Se retira todo el volumen de fluido receptor a intervalos de tiempo especificados e inmediatamente se repone con fluido nuevo. El fluido retirado se filtra a través de un filtro de 0,45 \mum y después se analiza el contenido de fármaco usando cromatografía líquida de alta resolución. Se calcula la cantidad acumulada de fármaco que ha penetrado a través de la piel y la velocidad de flujo.

Ensayo de liberación de fármaco

Los datos de liberación de fármaco dados en los siguientes ejemplos se obtuvieron usando el siguiente método de ensayo.

Las microesferas cargadas con fármaco se recubren sobre un soporte de poliéster de 51 \mum y después se secan a 85ºC durante 20 minutos y a 99ºC durante 20 minutos. De la banda seca se corta un parche (5 cm^{2}). Se sujeta el parche a una placa de acero usando cinta adhesiva por las dos caras de modo que la capa adhesiva de microesferas con el fármaco esté expuesta al medio de liberación. Se sumerge la placa de acero en un medio acuoso de alcohol etílico del 30%. El medio se mantiene a 32ºC y se agita por medio de un agitador magnético a velocidad moderada (75 rpm) durante todo el experimento. A intervalos de tiempo especificados, se toma una porción de 2 ml del medio y se reemplaza inmediatamente por 2 ml de medio nuevo. El medio retirado se filtra a través de un filtro de 0,22 \mum para eliminar partículas y después se ensaya el contenido de fármaco usando cromatografía líquida de alta resolución. Se calcula la cantidad acumulada de fármaco liberado.

Ensayo de pegajosidad

Los valores de pegajosidad dados en los siguientes ejemplos se obtuvieron usando un medidor digital de pegajosidad con probeta de Polyken, modelo 80-02-01 (Testing Machines Inc., Amityville, NY). La máquina se programó como sigue: velocidad: 0,5 cm/s; tiempo de parada: 2 segundos; modo: pico. Se usó una probeta de acero inoxidable. El resultado del ensayo es la fuerza requerida para romper la unión entre la probeta y la superficie de la muestra de ensayo. La fuerza se mide en "gramos de pegajosidad".

Ejemplo 1

Se cargó un matraz de reacción de un litro, con pantalla de separación y equipado con agitador mecánico, condensador y tuberías de entrada-salida para argón y vacío, con 450 g de agua desionizada y 6,0 g de laurilsulfato amónico (Standpol® A, disponible de Henkel AG). El reactor se desgaseó y después se cargó con argón. Se fijó la agitación a 400 rpm y se calentó el reactor a 68ºC. En un recipiente se preparó una mezcla que contenía 141 g de acrilato de isooctilo, 9 g de ácido acrílico y 0,71 g de peróxido de benzoílo (Lucidol 70, disponible de Elf Atochem). Después de haberse disuelto el iniciador, se cargó la mezcla en el reactor a 68ºC. Después se volvió a fijar la temperatura del reactor a 65ºC durante 22 horas. Durante la polimerización se mantuvo una purga de argón. Después de 22 horas, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente. Después se vació el reactor y la suspensión se coaguló con cloruro de cetiltrimetilamonio y después se enfrió. Las microesferas resultantes [acrilato de isooctilo:ácido acrílico (IOA:AA) 94:6] tenían una morfología hueca y un tamaño de partículas de 45,5 \mum. Las microesferas se lavaron con isopropanol y se volvieron a dispersar en isopropanol antes de usarlas.

Se usaron estas microesferas para preparar un sistema de aporte con microesferas de adhesivo que contenía levonorgestrel y miristato de isopropilo, como sigue. Se preparó una solución de levonorgestrel en metanol disolviendo 0,0252 g de levonorgestrel en 1,0 g de metanol. Se combinaron y mezclaron en una mesa oscilante, durante un mínimo de 16 horas, 0,5549 g de miristato de isopropilo, 5,0 g de microesferas (14,75 g de una dispersión en isopropanol con un contenido de sólidos de 33,9%) y 35,0 g de acetato de etilo. Una porción de 22,15 de la mezcla resultante se combinó y mezcló en una mesa oscilante, durante un mínimo de 16 horas, con la solución de levonorgestrel. La formulación resultante se recubrió con cuchilla con una abertura de boquilla de 686 \mum sobre un cubierta desprendible de silicona y se secó a 43ºC en una estufa durante 20 minutos. El recubrimiento resultante de adhesivo contenía 1 por ciento de levonorgestrel, 10 por ciento de miristato de isopropilo y 89 por ciento de adhesivo. El recubrimiento era uniforme y el examen microscópico mostró que estaba exento sustancialmente de cristales de fármaco. La cubierta se estratificó sobre un soporte de poliéster.

Ejemplos 2-5

Usando el método general del ejemplo 1 y las mismas microesferas de adhesivo, se preparó una serie de sistemas de aporte en los que se varió la cantidad de miristato de isopropilo. En todos los casos, el recubrimiento de adhesivo contenía 1 por ciento en peso de levonorgestrel y el adhesivo fueron microesferas huecas de IOA:AA 94:6. En las siguientes tablas 1 y 2 se muestra el porcentaje en peso de miristato de isopropilo.

En los sistemas de aporte de los ejemplos 1-5 se determinaron la pegajosidad y capacitancia C usando los métodos de ensayo antes descritos. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 1 en la que cada valor de la pegajosidad es la media de 5 determinaciones independientes y cada valor de la capacitancia C es la media de 3 determinaciones independientes.

TABLA 1

Ejemplo número	Miristato de isopropilo (% en peso)	Pegajosidad (g)	Capacitancia C(cm^{2}/dina)
1	10	294	0,92x10^{-5}
2	20	235	1,23x10^{-5}
3	30	227	3,42x10^{-5}
4	40	141	3,97x10^{-5}
5	50	112	6,36x10^{-5}

En los sistemas de aporte de los ejemplos 1-5 se determinó la penetración de levonorgestrel a través de piel rasurada de ratón usando el método de ensayo antes descrito. La solución receptora fue 30% en peso de m-pirol en agua. Antes de realizar el análisis de su contenido, las muestras se guardaron en un frigorífico durante un tiempo no superior a dos días. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 2 en la que cada valor del flujo es la media de 3 determinaciones independientes. El valor de 0-24 horas, es la media correspondiente a todo el período de tiempo de 24 horas.

TABLA 2

Ejemplo número	Miristato de isopropilo (% en peso)	Flujo (\mug de levonorgestrel/cm^{2}.h)
		0-8 h	8-24 h	0-24 h
1	10	0,27	0,30	0,29
2	20	0,32	0,37	0,36
3	30	0,22	0,32	0,28
4	40	0,31	0,40	0,37
5	50	0,42	0,43	0,43

Ejemplo 6

Se cargó un matraz de reacción de un litro, con pantalla de separación y equipado con agitador mecánico, condensador y tuberías de entrada-salida para argón y vacío, con 450 g de agua desionizada y 6,0 g de laurilsulfato amónico (Standpol® A). El reactor se desgaseó y después se cargó con argón. Se fijó la agitación a 400 rpm y se calentó el reactor a 68ºC. En un recipiente se preparó una mezcla que contenía 141 g de acrilato de isooctilo, 9 g de ácido acrílico y 0,71 g de peróxido de benzoílo (Lucidol 70). Después de haberse disuelto el iniciador, se cargó la mezcla en el reactor a 68ºC. Después se volvió a fijar la temperatura del reactor a 65ºC durante 22 horas. Durante la polimerización se mantuvo una purga de argón. Después de 22 horas, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente. Después se vació el reactor y la suspensión se coaguló con cloruro de cetiltrimetilamonio y después se enfrió. Las microesferas resultantes (acrilato de isooctilo:ácido acrílico 94:6) tenían una morfología hueca con muchos huecos y un tamaño de partículas de 64,4 \mum. Las microesferas se lavaron con isopropanol y se volvieron a dispersar en isopropanol antes de usarlas.

Se usaron estas microesferas para preparar un sistema de aporte con microesferas de adhesivo que contenían testosterona como sigue. Se preparó una mezcla de 4% (peso/peso) de testosterona en las microesferas de adhesivo combinando 0,977 g de testosterona con 23,445 g de microesferas (85,63 g de una dispersión en isopropanol con 27,38% de sólidos) y mezclando después en una mesa oscilante durante un mínimo de 16 horas. Una porción (7,38 g) de la mezcla resultante se combinó con 15,0 g de acetato de etilo. La formulación resultante se recubrió con cuchilla con una abertura de boquilla de 686 \mum sobre un cubierta desprendible de silicona y se secó a 43ºC en una estufa durante 20 minutos. El recubrimiento resultante de adhesivo contenía 4 por ciento de testosterona y 96 por ciento de adhesivo. El recubrimiento era uniforme y el examen microscópico mostró que estaba exento sustancialmente de cristales de fármaco. La cubierta se estratificó sobre un soporte de poliéster.

Ejemplo 7

Se preparó un sistema de aporte con microesferas de adhesivo como sigue. Se preparó una solución de 15,2% (peso/peso) de testosterona en terpineol disolviendo 8,0261 g de testosterona en 44,9667 g de terpineol. Una porción (0,598 g) de esta solución se combinó con 7,497 g de la mezcla de 4% (peso/peso) de testosterona en microesferas de adhesivo, preparada en el ejemplo 6, y con 21,6 g de acetato de etilo y después se mezcló en una mesa oscilante durante un mínimo de 16 horas. La formulación resultante se recubrió con cuchilla con una abertura de boquilla de 686 \mum sobre una cubierta desprendible de silicona y después se secó a 43ºC en una estufa durante 20 minutos. El recubrimiento resultante de adhesivo contenía 6,45 por ciento en peso de testosterona, 20 por ciento en peso de terpineol y 73,55 por ciento en peso de adhesivo. El recubrimiento era uniforme y el examen microscópico mostró que estaba exento sustancialmente de cristales de fármaco. La cubierta se estratificó sobre un soporte de poliéster.

Ejemplos 8-10

Usando el método general del ejemplo 7, se preparó una serie de sistemas de aporte en los que se varió la cantidad de testosterona y la cantidad de terpineol. En todos los casos se usaron las microesferas de adhesivo preparadas en el ejemplo 6. En la siguiente tabla 3 se muestra el porcentaje en peso de testosterona y de terpineol.

En los sistemas de aporte de los ejemplos 6-10 se determinó la penetración de testosterona a través de piel rasurada de ratón usando el método de ensayo antes descrito. La solución receptora fue 30% en peso de m-pirol en agua. Antes de analizar su contenido, las muestras se guardaron en un frigorífico durante un período de tiempo no superior a dos días. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 3 en la que cada valor del flujo es la media de 3 determinaciones independientes. El valor de 0-24 horas es la media correspondiente a todo el período de tiempo de 24 horas.

TABLA 3

Ejemplo	Testosterona	Terpineol	Flujo (\mug de testosterona/cm^{2}.h)
número	(% en peso)	(% en peso)	0-4 h	4-8 h	8-24 h	0-24 h
6	4	0	0,8	2,0	2,1	1,9
7	6,45	20	2,0	4,2	3,5	3,3
8	7,68	30	1,5	2,2	1,9	1,9
9	8,76	40	1,6	2,8	2,6	2,4
10	9,93	50	2,4	9,1	5,8	5,8

Ejemplo 11

Se preparó un sistema de aporte con microesferas de adhesivo que contenían terpineol como sigue. Se combinaron y después se mezclaron en una mesa oscilante, durante un mínimo de 16 horas, 1,50 g de terpineol, 10,0 g de microesferas de IOA:AA 94:6 (36,52 g de una dispersión en propanol con 27,38% de sólidos; Ejemplo 6) y 26,52 g de acetato de etilo. La formulación resultante se recubrió con cuchilla con una abertura de boquilla de 508 \mum sobre una cubierta desprendible de silicona y después se secó a 43ºC en una estufa durante 20 minutos. El recubrimiento resultante de adhesivo contenía 20 por ciento de terpineol y 80 por ciento de adhesivo. El recubrimiento era uniforme. La cubierta se estratificó sobre un soporte de poliéster.

Ejemplos 12-14

Usando el método general del ejemplo 11, se preparó una serie de sistemas de aporte en los que se varió la cantidad de terpineol. En todos los casos se usaron las microesferas de adhesivo preparadas en el ejemplo 6. En la siguiente tabla 4 se muestra el porcentaje en peso de terpineol.

En los sistemas de aporte de los ejemplos 11-14 se determinaron la pegajosidad y capacitancia C usando los métodos de ensayo antes descritos. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 4 en la que cada valor de la pegajosidad es la media de 5 determinaciones independientes y cada valor de la capacitancia C es la media de 3 determinaciones independientes.

TABLA 4

Ejemplo número	Terpineol % (en peso)	Pegajosidad (g)	Capacitancia C(cm^{2}/dina)
11	20	399	0,82x10^{-5}
12	30	354	1,94x10^{-5}
13	40	274	3,44x10^{-5}
14	50	171	5,56x10^{-5}

Ejemplo 15

Se cargó un matraz de reacción de un litro, con pantalla de separación y equipado con agitador mecánico, condensador y tuberías de entrada-salida para argón y vacío, con 390 g de agua desionizada y 8,4 g de laurilsulfato amónico (Standpol® A). El reactor se desgaseó y después se cargó con argón. Se fijó la agitación a 425 rpm y se calentó el reactor a 68ºC. En un recipiente se preparó una mezcla que contenía 210 g de acrilato de isooctilo y 0,69 g de 2,2'-azobis(2-metilbutanonitrilo). Después de haberse disuelto el iniciador, se cargó la mezcla en el reactor a 68ºC. Después se volvió a fijar la temperatura del reactor a 65ºC durante 22 horas. Durante la polimerización se mantuvo una purga de argón. Después de 22 horas, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente. Después se vació el reactor y la suspensión se coaguló con isopropanol y se recogió. Las microesferas resultantes tenían una morfología hueca y un tamaño de partículas de hasta 50 \mum. Las microesferas se volvieron a dispersar en isopropanol/acetato de etilo 11/89 antes de usarlas.

Se usaron las microesferas para preparar un sistema de aporte con microesferas de adhesivo que contenían testosterona como sigue. Se preparó una mezcla de 4% (peso/peso) de testosterona en las microesferas de adhesivo combinando 0,8358 g de testosterona con 20,0 g de las microesferas (181,88 g de una dispersión en isopropanol/acetato de etilo 11/89 con 11% de sólidos) y mezclando después en una mesa oscilante durante un mínimo de 16 horas. Una porción de la formulación resultante se recubrió con cuchilla con una abertura de boquilla de 660 \mum sobre un cubierta desprendible de fluoropolímero y se secó a 43ºC en una estufa durante 20 minutos. El recubrimiento era uniforme y el examen microscópico mostró que estaba exento inicialmente de cristales de fármaco. La cubierta se estratificó sobre un soporte de poliéster. Las muestras se almacenaron en bolsas de poliéster recubierto con una hoja metálica, cerradas herméticamente.

Ejemplo 16

Se preparó un sistema de aporte con microesferas de adhesivo que contenían testosterona como sigue. Se preparó una solución de 14,0% (peso/peso) de testosterona en terpineol combinando 7,347 g de testosterona con 41,64 g de terpineol, mezclando en una mesa oscilante durante 3 días y filtrando después para eliminar testosterona no disuelta. Se ensayaron soluciones preparadas por este método por cromatografía líquida de alta resolución con una dilución de 1:100 en metanol y mostraron que contenían 14,0% en peso de testosterona. Una porción (0,35 g) de esta solución se combinó con una porción (29,05 g) de la formulación preparada en el ejemplo 15 y después se mezcló en una mesa oscilante durante un mínimo de 16 horas. La formulación resultante se recubrió con cuchilla con una abertura de boquilla de 660 \mum sobre una cubierta desprendible de fluoropolímero y después se secó a 43ºC en una estufa durante 20 minutos. El recubrimiento resultante de adhesivo contenía 5,8 por ciento en peso de testosterona, 8,2 por ciento en peso de terpineol y 87,0 por ciento en peso de adhesivo. El recubrimiento era uniforme y el examen microscópico mostró que estaba exento inicialmente de cristales de fármaco. La cubierta se estratificó sobre un soporte de poliéster. Las muestras se almacenaron en bolsas de poliéster recubierto con una hoja metálica, cerradas herméticamente. Después de una semana de almacenamiento, el examen microscópico mostró que se habían formado numerosos cristales.

Ejemplos 17-19

Usando el método general del ejemplo 16 se preparó una serie de sistemas de aporte en los que se varió la cantidad de testosterona y la cantidad de terpineol. En todos los casos el adhesivo fueron microesferas huecas de IOA. En la siguiente tabla 5 se muestra el porcentaje en peso de testosterona y de terpineol. En los tres ejemplos el recubrimiento era uniforme y el examen microscópico mostró que estaba exento inicialmente de cristales de fármaco pero, después de una semana de almacenamiento, el examen microscópico mostró que se habían formado numerosos cristales en los tres ejemplos.

Ejemplo 20

Usando el método general del ejemplo 16 se preparó un sistema que contenía 8,8 por ciento de testosterona, 42,3 por ciento de terpineol y 48,9 por ciento de microesferas de adhesivo de IOA. El recubrimiento era uniforme y el examen microscópico mostró que el recubrimiento esta exento sustancialmente de cristales de fármaco, tanto inicialmente como después de 5 semanas de almacenamiento.

En los sistemas de aporte de los ejemplos 16-20 se determinó la penetración a través de piel rasurada de ratón. El ensayo de penetración se realizó con muestras iniciales. La solución receptora fue 30% en peso de m-pirol en agua. Antes de analizar su contenido, las muestras se guardaron en un refrigerador durante un tiempo no superior a dos días. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 3 en la que cada valor del flujo es la media de 3 determinaciones independientes. El valor de 0-24 horas es la media correspondiente a todo el período de tiempo de 24 horas.

TABLA 5

Ejemplo	Testosterona	Terpineol	Flujo (\mug de testosterona/cm^{2}.h)
Número	(% en peso)	(% en peso)	0-4 h	4-8 h	8-24 h	24-28 h
15	4	0	1,9	3,1	2,1	1,7
16	4,8	8,2	2,9	4,1	3,6	3,5
17	5,8	16,6	3,8	4,9	3,9	3,8
18	6,8	25,1	2,9	6,2	4,3	3,5
19	7,8	33,8	3,3	7,4	5,6	4,0
20	8,8	42,3	9,3	31,4	18,5	10,4

Ejemplo 21

Se cargó un matraz de reacción de un litro, con pantalla de separación y equipado con agitador mecánico, condensador y tuberías de entrada-salida para argón y vacío, con 112,5 g de agua desionizada y 1,5 g de laurilsulfato amónico (Standpol® A). El reactor se desgaseó y después se cargó con argón. Se fijó la agitación a 300 rpm y se calentó el reactor a 68ºC. En un recipiente se combinaron 36,75 g de acrilato de isooctilo y 0,75 g de \beta-estradiol-3-benzoato y después se calentó (a aproximadamente 50ºC) hasta que el fármaco se disolvió completamente en el monómero. Se añadió peróxido de benzoílo (0,18 g de Lucidol 70) al recipiente. Después de haberse disuelto el iniciador, se cargó la mezcla en el reactor a 68ºC. La temperatura del reactor se volvió a fijar a 65ºC durante 22 horas. Durante la polimerización se mantuvo una purga de argón. Después de 22 horas, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente. Las microesferas eran estables en la fase acuosa. Se vació el reactor y se filtró la suspensión a través de una gasa para eliminar aglomerados. Observadas con un microscopio óptico, las microesferas eran una mezcla de varias morfologías: huecas, sólidas, huecas con muchos huecos discretos y huecas con muchos huecos en cadena. El tamaño de partículas, determinado por análisis de imagen de partículas, fue 24,90 \mum. Se recubrió una muestra sobre un soporte de poliéster de 51 \mum y se secó a 85ºC durante 20 minutos y después a 99ºC durante 20 minutos. La capacitancia C, medida por el método de ensayo antes descrito, fue 0,1x10^{-5} cm^{2}/dina.

Ejemplo 22

Se cargó un matraz de reacción de un litro, con pantalla de separación y equipado con agitador mecánico, condensador y tuberías de entrada-salida para argón y vacío, con 112,5 g de agua desionizada y 1,5 g de laurilsulfato amónico (Standpol® A). El reactor se desgaseó y después se cargó con argón. Se fijó la agitación a 300 rpm y se calentó el reactor a 68ºC. En un recipiente se combinaron 34,9 g de acrilato de isooctilo, 1,85 g de N-vinilpirrolidona, 0,094 g de diacrilato de 1,6-hexanodiol y 0,75 g de \beta-estradiol-3-benzoato y después se calentó (a aproximadamente 50ºC) hasta que el fármaco se disolvió completamente en la mezcla de monómeros. Se añadió peróxido de benzoílo (0,36 g de Lucidol 70) al recipiente. Después de haberse disuelto el iniciador, se cargó la mezcla en el reactor a 68ºC. La temperatura del reactor se volvió a fijar a 65ºC durante 22 horas. Durante la polimerización se mantuvo una purga de argón. Después de 22 horas, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente. Las microesferas eran estables en la fase acuosa. Se vació el reactor y se filtró la suspensión a través de una gasa para eliminar aglomerados. Observadas con un microscopio óptico, las microesferas eran una mezcla de microesferas huecas y sólidas. El tamaño de partículas, determinado por análisis de imagen de partículas, fue 29,1 \mum. Se recubrió una muestra sobre un soporte de poliéster de 51 \mum y se secó a 85ºC durante 20 minutos y después a 99ºC durante 20 minutos. La capacitancia C, medida por el método de ensayo antes descrito, fue mayor que 6,0x10^{-5} cm^{2}/dina.

Ejemplo 23

Se preparó una fase acuosa neutralizando con hidróxido amónico, hasta un pH de aproximadamente 7, una mezcla de 0,75 g de ácido acrílico en 56,25 g de agua desionizada. Se añadió una porción de 40 g de la fase acuosa y 0,25 g de laurilsulfato amónico (Standpol® A) a un matraz de reacción de un litro, con pantalla de separación y equipado con agitador mecánico, condensador y tuberías de entrada-salida para argón y vacío. Se agitó la mezcla a 350 rpm purgando al mismo tiempo con argón y después se calentó a 68ºC. Se preparó una fase oleosa disolviendo 0,12 g de peróxido de benzoílo (Lucidol 70) y 0,56 g de \beta-estradiol-3-benzoato en 18 g de acrilato de isooctilo. Se combinó la porción restante de la fase acuosa con 0,38 g de monooleato de sorbitán (HLB = 4,3; Arlacel 80, de ICI Specialties). Se homogeneizó la mezcla resultante para producir una espuma. La fase oleosa se añadió, mezclando, a la espuma para formar una emulsión aceite en agua. Se cargó después la emulsión en el reactor para formar una emulsión aceite en agua para ser polimerizada. Se desgaseó el reactor y se mantuvo la temperatura a 65ºC durante 22 horas. Durante la polimerización se mantuvo una purga de argón. Después de 22 horas, se enfrió el reactor a temperatura ambiente. Las microesferas eran estables en la fase acuosa. Después se vació el reactor y se filtró la suspensión a través de una gasa para eliminar aglomerados. Observadas con microscopio óptico, las microesferas tenían una morfología con muchos huecos. El tamaño de partículas, determinado por análisis de imagen de partículas, fue 55 \mum. Se recubrió una muestra sobre un soporte de poliéster de 51 \mum y se secó a 85ºC durante 22 minutos y después a 99ºC durante 20 minutos. La capacitancia C, medida por el método de ensayo antes descrito, fue 0,3x10^{-5} cm^{2}/dina.

Ejemplo 24

Se repitió el procedimiento del ejemplo 23 usando diacetato de \beta-estradiol en lugar de \beta-estradiol-3-benzoato. Las microesferas tenían una morfología con muchos huecos y un tamaño de partículas de 70 \mum. La capacitancia C fue mayor que 6,0x10^{-5} cm^{2}/dina.

Se midió la capacidad de las composiciones de los ejemplos 21-24 de liberar fármaco usando el método de ensayo antes descrito. Los resultados se dan en la siguiente tabla 6 en la que cada valor es la media de tres determinaciones independientes y el número entre paréntesis es el error estándar de la media.

TABLA 6

Ejemplo Número	Cantidad acumulada de estradiol liberado (\mug)
	0 minutos	10 minutos	45 minutos	180 minutos
21	0	28,1 (0,4)	50,3 (9,1)	145,8 (13,3)
22	0	5,1 (0,1)	24,2 (1,2)	46,9 (1,5)
23	0	20,7 (1,1)	82,0 (8,7)	236,3 (17,4)
24	0	46,7 (13,7)	314,2 (58,1)	581,7 (36,3)

Ejemplo 25

Se cargó un matraz de reacción de un litro, con pantalla de separación y equipado con agitador mecánico, condensador y tuberías de entrada-salida para argón y vacío, con 180 g de agua desionizada y 4,8 g de laurilsulfato amónico (Standpol® A). El reactor se desgaseó y después se cargó con argón. Se fijó la agitación a 550 rpm y se calentó el reactor a 68ºC. En un recipiente se combinaron 117,6 g de acrilato de isooctilo, 2,4 g de acrilato de poli(óxido de etileno) (AM-90G, disponible de Shin-Nakamura), 24 g de miristato de isopropilo, 0,03 g de diacrilato de 1,6-hexa-nodiol y 0,57 g de peróxido de benzoílo (Lucidol 70). Después de haberse disuelto el iniciador, se cargó la mezcla en el reactor a 68ºC. La temperatura del reactor se mantuvo a 65ºC durante 22 horas. Durante la polimerización se mantuvo una purga de argón. Después de 22 horas, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente. Se vació el reactor y se filtró la suspensión a través de una gasa para eliminar aglomerados. Las microesferas resultantes tenían una morfología con muchos huecos finos y un tamaño medio volumétrico de partículas de 28,4 \mum. Se espesó una muestra con látex acrílico (1 parte por cien de polífobo-104 UCAR®, de Union Carbide) y se recubrió sobre una cubierta de poliéster tratado químicamente y después se secó proporcionando un recubrimiento seco con un espesor de 112 \mum. La capacitancia C fue 7,87x10^{-5} cm^{2}/dina.

Ejemplo 26

Se repitió el procedimiento del ejemplo 25 excepto que la agitación se realizó a 450 rpm. Las microesferas resultantes tenían una morfología con muchos huecos finos y un tamaño medio volumétrico de partículas de 45,4 \mum. Se espesó una muestra con látex acrílico (1 parte por cien de polífobo-104 UCAR®, de Union Carbide), se recubrió sobre una cubierta de poliéster tratado químicamente y se secó proporcionando un recubrimiento seco con un espesor de 96,5 \mum. La capacitancia C fue 1,21x10^{-5} cm^{2}/dina.

Claims (14)

1. Una composición para aporte transdérmico de fármacos, que comprende microesferas de adhesivos sensibles a la presión que comprenden (a) por lo menos 10% en peso de un agente de reblandecimiento incorporado en las microesferas y opcionalmente (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición tiene una capacitancia C de aproximadamente 3x10^{-6} a 1x10^{-3} cm^{2}/dina.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las microesferas están compuestas de un polímero de acrilato.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el polímero de acrilato comprende un copolímero de por lo menos un éster del ácido acrílico o metacrílico y por lo menos un comonómero polimerizable por radicales libres.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el por lo menos un éster del ácido acrílico o metacrílico comprende un éster insaturado monofuncional del ácido acrílico o metacrílico de un alcohol alquílico no terciario en el que el grupo alquilo del citado alcohol contiene de 4 a 10 átomos de carbono.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el comonómero polar polimerizable por radicales libres comprende un ácido monocarboxílico monoolefínico o una sal del mismo, un ácido dicarboxílico monoolefínico o una sal del mismo, una acrilamida, una acrilamida N-sustituida, una N-vinil-lactama o cualquier mezcla de los mismos.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente de reblandecimiento comprende un terpeno; un alcohol que contiene de 8 a 36 átomos de carbono; un ácido graso, un éster de ácido graso o una amida de ácido graso que tienen de 8 a 36 átomos de carbono; un glicérido de un ácido graso que tiene de 8 a 36 átomos de carbono; un pirrolidonacarboxilato de alquilo en el que el grupo alquilo contiene de 6 a 36 átomos de carbono; o cualquier mezcla de los mismos.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente de reblandecimiento comprende terpineol, miristato de isopropilo o una mezcla de los mismos.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco está incorporado en las microesferas.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco comprende un esteroide o una combinación de esteroides.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el fármaco comprende una combinación de un estrógeno y una progestina.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco comprende testosterona o levonorgestrel.

13. Un sistema de aporte transdérmico de fármacos, que comprende la composición para aporte transdérmico de fármacos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 dispuesta sobre un soporte.

14. Un método de preparar una composición para aporte transdérmico de fármacos, que comprende las etapas de:

(a) formar una fase oleosa que comprende uno o más monómeros de ésteres del ácido acrílico, ésteres del ácido metacrílico o ésteres de vinilo, solos o en cualquier combinación; un agente de reblandecimiento no reactivo soluble en aceites y opcionalmente un fármaco; y un iniciador del tipo de radicales libres, soluble en aceites, en una fase acuosa que comprende un medio acuoso que comprende por lo menos un estabilizador de la suspensión o un tensioactivo, y

(b) iniciar la polimerización de la fase oleosa en la fase acuosa, con lo que se forma una composición para aporte transdérmico de fármacos con microesferas de adhesivo.