DE69909777T2 - Haftende Mikrokügelchen umfassende Zusammensetzung zur Arzneimittelgabe - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut, welche haftklebende Mikrokügelchen enthalten, die einen Weichmacher und/oder ein Arzneimittel enthalten. Zusätzlich betrifft die Erfindung ein in situ-Verfahren zur Herstellung von haftklebenden Mikrokügelchen, die einen Weichmacher und/oder ein Arzneimittel enthalten.
- Haftklebende Mikrokügelchen mit Eigenklebrigkeit sind nach dem Stand der Technik dafür bekannt, dass sie bei wieder positionierbaren, haftklebenden Anwendungen nützlich sind und es gibt zahlreiche Druckschriften, in welchen die Herstellung und/oder Verwendung von Mikrokügelchen vom elastomeren Polymertyp mit Eigenklebrigkeit erörtert wird. Haftklebende Mikrokügelchen können massiv oder hohl sein und sind normalerweise in einem Umfang vernetzt, so dass die teilchenförmige Natur des Klebstoffs während der Verarbeitung und Verwendung erhalten bleibt. Typischerweise werden haftklebende Mikrokügelchen über Suspensionspolymerisation von einem oder mehreren radikalisch polymerisierbaren Monomeren in der Gegenwart von oberflächenaktiven Mitteln und/oder Suspensionsstabilisatoren hergestellt. Die Wahl der oberflächenaktiven Mittel und/oder Suspensionsstabilisatoren und deren spezielle Kombinationen mit speziellen Monomeren kann die Suspensionsstabilität, die gewünschte Teilchenmorphologie, die Leistungseigenschaften und Ähnliches bestimmen.
- Verschiedene copolymerisierbare monomere Komponenten wurden zu den radikalisch polymerisierbaren Monomeren, Suspensionsstabilisatoren und/oder oberflächenaktiven Mitteln gegeben, um die Klebeeigenschaften dieser suspensionspolymerisierten Mikrokügelchen zu modifizieren. Zum Beispiel wurden Stickstoff-enthaltende polare Monomere zu säurefreien Acrylat-Suspensionspolymerisationsgemischen gegeben, um haftende Mikrokügelchen zu bilden, die eine Mehrzahl von Innenhohlräumen enthalten. Polare Comonomere, die über keine dissozüerbaren Protonen oder über einen geringen Umfang an dissozüerbaren Protonen verfügen, können, wenn sie zusammen mit besonderen Kombinationen von oberflächenaktiven Mitteln und polymeren Stabilisatoren verwendet werden, zu suspensionspolymerisierbaren Formulierungen gegeben werden, um haftende Mikrokügelchen mit erhöhten Klebeeigenschaften hervorzubringen, während deren Qualitäten, wieder positionierbar und selbstreinigend zu sein, gegenüber einer Vielfalt von Oberflächen erhalten bleibt.
- Copolymerisierbare oder auf andere Weise eingebaute oligomere und polymere Additive wurden auch in suspensionspolymerisierten haftenden Mikrokügelchen angewendet, um die Klebeeigenschaften der Mikrokügelchen und andere Leistungseigenschaften zu verändern. Hydrophile Oligomere und Polymere wurden in die suspensionspolymerisierbaren Formulierungen der haftenden Mikrokügelchen aufgenommen, um verbesserte Mikrokügelchenstabilität, und in einigen Formulierungen, Dispergierbarkeit in Wasser bereitzustellen. Wasserunlösliche polymere Komponenten wurden auch in die haftenden Mikrokügelchen durch Suspensionspolymerisation von Alkyl(meth)acrylat und anderen Comonomeren in der Gegenwart von solchen polymeren Komponenten eingebaut. Dieses Verfahren zum Einbauen ermöglicht die Aufnahme von wasserunlöslichen Polymerkomponenten in haftende Mikrokügelchen, die typischerweise nicht unter Standardbedingungen für radikalische Suspensionspolymerisation eingebaut werden konnten. Ein weiterer Vorteil dieses Einbauens von wasserunlöslichem Polymer ist, die physikalischen Eigenschaften und Klebeeigenschaften der Mikrokügelchen zu modifizieren. Schließlich wurden auch kristalline Polymere oder kristallisierbare Monomere während der Suspensionspolymerisation zugegeben, um haftende Mikrokügelchen mit thermisch kontrollierbarem Formgedächtnis bereitzustellen.
- Arzneistoffe und andere therapeutisch wirksame Mittel wurden transdermal oder perkutan, unter Verwendung einer Vielfalt an Verfahren und Vorrichtungen, verabreicht. Ein bekanntes Verfahren ist das Einbauen des Arzneistoffes in eine haftende kontinuierliche Matrix, entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren Exzipienten, die die Abgabe des Arzneistoffes durch die Haut erhöhen. Beispiele von solchen Systemen findet man zum Beispiel in Nelson et al., U. S. Patent 5,223,261 und Peterson, U. S. Patent 5,494,680.
- Nach dem Stand der Technik gab es einige Versuche, Systeme zur Arzneistoffabgabe über die Haut zu entwickeln, die haftklebende Teilchen anstelle einer haftenden kontinuierlichen Matrix verwenden. Zum Beispiel beschreibt JP-58 12255 ein Heftpflaster oder ein haftendes Flächengebilde, hergestellt aus Acrylpolymer-Teilchen, die einen Arzneistoff, wie ein Steroid, enthalten. EP-793 972 beschreibt eine Vorrichtung zur Arzneistoffabgabe über die Haut, die fein pulverisierte haftende Acrylat-Teilchen in Kombination mit einem Arzneistoff enthält.
- Die Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut der vorliegenden Erfindung umfasst haftklebende Mikrokügelchen, welche (a) mindestens 10 Gew.% eines Weichmachers, der in die Mikrokügelchen eingebaut ist, und gegebenenfalls (b) eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffes umfassen.
- Die Verwendung von polymeren Mikrokügelchen wie hier beschrieben stellt ein hohes Maß an Flexibilität bei der Formulierung von Zusammensetzungen für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut bereit. Insbesondere können die Zusammensetzungen für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut der vorliegenden Erfindung die Einbeziehung einer relativ großen Menge an Weichmacher, ohne einen übermäßigen Verlust an Kohäsionsfestigkeit, tolerieren. Diese Toleranz gegenüber Weichmachern oder Exzipienten ermöglicht es, eine ausgezeichnete Abgabe eines Arzneistoffes durch die Haut zu erreichen, ohne die Klebeeigenschaften einzuschränken.
- Die Erfindung stellt auch eine Vorrichtung zur Arzneistoffabgabe über die Haut bereit, die eine Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut umfasst, welche haftklebende Mikrokügelchen umfasst, welche (a) mindestens 10 Gew.% eines Weichmachers, der in die Mikrokügelchen eingebaut ist, und gegebenenfalls (b) eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffes umfassen, aufgebracht auf einen Träger.
- Eine andere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut bereit, umfassend die Schritte:
-
- (a) Bilden einer Ölphase, umfassend ein oder mehrere Acrylsäureester-, Methacrylsäureester- oder Vinylestermonomere alleine oder in beliebiger Kombination; einen nicht-reaktiven, öllöslichen Weichmacher und gegebenenfalls einen Arzneistoff; und einen öllöslichen Radikalinitiator in einer wässrigen Phase, umfassend ein wässriges Medium, umfassend mindestens einen Suspensionsstabilisator oder ein oberflächenaktives Mittel, und
- (b) Initiieren einer Polymerisation der Ölphase in der wässrigen Phase, wobei eine Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut, umfassend haftende Mikrokügelchen, gebildet wird.
- Wenn nicht anders angegeben, basieren alle Gewichtsprozentanteile auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut.
- Die Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut der Erfindung kann durch ein „Nachzugabe"-Verfahren gebildet werden, wobei die polymerisierte Mikrokügelchenkomponente mit dem Weichmacher und gegebenenfalls einem Arzneistoff unter solchen Bedingungen vermischt wird, dass der Weichmacher und gegebenenfalls ein Arzneistoff in die Mikrokügelchen eingebaut wird. Dieses Nachzugabe-Verfahren der Herstellung der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut der Erfindung umfasst die Schritte:
- (a) Bereitstellen einer polymeren Mikrokügelchenkomponente;
- (b) Vermischen der polymeren Mikrokügelchenkomponente mit einem Weichmacher und gegebenenfalls einem Arzneistoff und gegebenenfalls einem Lösungsmittel, das in der Lage ist, den Weichmacher und gegebenenfalls einen Arzneistoff zu lösen und/oder die polymere Mikrokügelchenkomponente zu quellen; und
- (c) Entfernen des Lösungsmittels.
- Die polymere Mikrokügelchenkomponente der Zusammensetzungen der Erfindung kann über Suspensions-, Dispersions-, direkte Emulsions- und modifizierte Emulsionstechniken hergestellt werden. Bevorzugt wird die polymere Mikrokügelchenkomponente gemäß den Suspensionspolymerisationsverfahren hergestellt, die zum Beispiel in US-A-3,691,140; 4,166,152; 4,495,318; 4,786,696; 4,988,467; 5,045,569; 5,508,313 und 5,571,617 und WO 96/01280; WO 97/46633 und WO 97/46634 beschrieben sind. Die bevorzugten polymeren Mikrokügelchenkomponenten umfassen Acrylat- oder Vinylester-Mikrokügelchen.
- In den bevorzugten Suspensionspolymerisationsverfahren können die Acrylat- oder Vinylester-Mikrokügelchen typischerweise durch die Bildung einer Ölphase hergestellt werden, die (Meth)acrylsäureester- und/oder Vinylestermonomere umfasst, und gegebenenfalls auch radikalisch polymerisierbare polare Comonomere und einen öllöslichen Radikalinititator in einer Wasserphase enthält, die ein wässriges Medium mit mindestens einem Suspensionsstabilisator oder oberflächenaktiven Mittel umfasst. Abhängig von den Typen und Mengen an Monomeren, Comonomeren, Vernetzungsmitteln, oligomeren oder polymeren Additiven, Stabilisatoren, oberflächenaktiven Mitteln, Reaktionsbedingungen und anderen angewendeten Zusammensetzungs- und Verfahrensalternativen, können diese Mikrokügelchen hohl (d. h. mit mindestens einem Innenhohlraum oder einer Innenaushöhlung) oder massiv (d. h. ohne Innenhohlräume oder -aushöhlungen); wasser- oder lösungsmitteldispergierfähig; schwach oder stark vernetzt sein; und einen Bereich an Durchmessern (von ungefähr 0,5 bis ungefähr 300 μm (Mikron)) und polymeren Morphologien aufweisen.
- Die in den Acrylat-Mikrokügelchen verwendeten (Meth)acrylsäureestermonomere sind monofunktionelle ungesättigte (Meth)acrylatester nicht-tertiärer Alkylalkohole. Die Alkylreste von diesen Alkoholen enthalten bevorzugt 4 bis 14 (mehr bevorzugt 4 bis 10) Kohlenstoffatome. Beispiele nützlicher Monomere schließen sec-Butylacrylat, n-Butylacrylat, Isoamylacrylat, 2-Methylbutylacrylat, 4-Methyl-2-pentylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Isononylacrylat, Isodecylmethacrylat, Isodecylacryat, Dodecylacrylat, Tetradecylacrylat und Gemische davon ein. Besonders bevorzugt sind n-Butylacrylat, sec-Butylacrylat, Isoamylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Isononylacrylat, Isodecylacrylat und Gemische davon. Unter diesen sind Isooctylacrylat und 2-Ethylhexylacrylat am meisten bevorzugt.
- Vinylestermonomere, die zur Bereitstellung der Vinylester-Mikrokügelchen nützlich sind, sind ungesättigte Vinylester, die sich von geradkettigen oder verzweigten Carbonsäuren mit 1 bis 14, bevorzugt 7 bis 12, Kohlenstoffatomen ableiten (nicht mitgezählt das Carboxylkohlenstoffatom). Geeignete Vinylestermonomere schließen Vinylpropionat, Vinylpelargonat, Vinylhexanoat, Vinylcaprinat, Vinyl-2-ethylhexanoat, Vinyloctanoat, Vinyldecanoat, Vinyllaurat und Gemische davon ein. Besonders bevorzugt sind Vinylcaprinat, Vinyl-2-ethylhexanoat, Vinyllaurat und Gemische davon.
- (Meth)acrylatester oder andere Vinylmonomere, welche als Homopolymere eine Glasübergangstemperatur von höher als ungefähr –20 bis 0°C aufweisen, z. B. Ethylacrylat, tert-Butylacrylat, Isobornylacrylat, Butylmethacrylat, Vinylacetat, Acrylnitril und Gemische davon und Ähnliches, können in Verbindung mit einem oder mehreren der (Meth)acrylat- und Vinylestermonomere verwendet werden, mit der Maßgabe, dass die Ülasübergangstemperatur der so erhaltenen Mikrokügelchen unter ungefähr –0°C liegt.
- Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Acrylat- oder Vinylester-Mikrokügelchen können ferner ein radikalisch polymerisiereares polares Comonomer umfassen, welches mit dem (Meth)acrylsäureester- oder Vinylestermonomer copolymerisierbar ist. Die radikalisch polymerisierbaren polaren Comonomere können zugegeben werden, um die Kohäsionsfestigkeit, die Lagerstabilität und die Glasübergangstemperatur der Mikrokügelchen zu verbessern oder zu modifizieren. Bevorzugt ist das polare Monomer in einer Menge von nicht mehr als ungefähr 1 bis ungefähr 20 Gewichtsanteile, basierend auf dem Gesamtgewicht der Monomere, vorhanden.
- Zusätzlich zu ihrer Copolymerisierbarkeit mit dem (Meth)acrylsäureester- oder Vinylestermonomer, sind die radikalisch polymerisierbaren polaren Comonomere Monomere, die sowohl öl-, als auch wasserlöslich sind und einen der folgenden polaren Substituenten einschließen: Amid-, Nitril-, Hydroxyl- und Carbonsäure(einschließlich Säuresalz)gruppen. Geeignete Klassen polarer Monomere schließen monoolefinische Monocarbonsäuren, monoolefinische Dicarbonsäuren, Salze davon, Acrylamide, N-substituierte Acrylamide, N-Vinyllactame und Gemische der Vorstehenden ein. Repräsentative Beispiele dieser Klassen von nützlichen polaren Monomeren schließen Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sulfoethylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam, Acrylamid, t-Butylacrylamid, Dimethylaminoethylacrylamid, N-Octylacrylamid, Hydroxyethylacrylat und Hydroxyethylmethacrylat ein. Ionische Monomere, wie Natriummethacrylat, Ammoniumacrylat, Natriumacrylat, Trimethylamin-p-vinylbenzimid, N,N-Dimethyl-N-(beta-methoxyethyl)ammoniumpropionat-betain, Trimethylaminmethacrylamid, 1,1-Dimethyl-1-(2,3-dihydroxypropyl)aminmethacrylamid und Gemische davon sind auch nützlich. Besonders bevorzugte polare Comonomere sind Acrylsäure, Natriumacrylat, N-Vinylpyrrolidon und Gemische davon.
- Die in der Erfindung nützlichen polymeren Mikrokügelchen können auch ein multifunktionelles radikalisch polymerisierendes Vernetzungsmittel enthalten. Solche Vernetzungsmittel können die Kohäsionsfestigkeit und die Lösungsmittelunlöslichkeit der einzelnen Mikrokügelchen erhöhen, indem sie im Inneren vernetzt werden. „Multifunktionell" bezieht sich auf Vernetzungsmittel, die zwei oder mehr radikalisch polymerisierbare olefinisch ungesättigte Reste besitzen. Nützliche multifunktionelle Vernetzungsmittel schließen (Meth)acrylester von Diolen (z. B. Butandiol), Triolen (z. B. Glycerol) und Tetrolen (z. B. Pentaerythritol); multifunktionelle polymere (Meth)acrylate (z. B. Poly(ethylenoxid)diacrylat und Poly(ethylenoxid)dimethacrylat); Polyvinylverbindungen (z. B. substituiertes und nichtsubstituiertes Divinylbenzol); difunktionelle Urethanacrylate und Gemische davon ein.
- Wenn ein Vernetzungsmittel angewendet wird, wird es typischerweise bis zu einer Menge von ungefähr 0,15 Äquivalentgewichtsprozent verwendet. Bei Mengen über ungefähr 0,15 Äquivalentgewichtsprozent neigen die Mikrokügelchen dazu, ihre haftklebenden Qualitäten zu verlieren und fühlen sich schließlich bei Raumtemperatur nicht-klebrig an. Nicht-klebrige und klebrige Mikrokügelchen sind in dieser Erfindung nützlich. Jedoch beeinflusst das Ausmaß der Vernetzung die Quellfähigkeit der Teilchen; je höher der Grad der Vernetzung, desto geringer ist das Quellen der Teilchen. Um ein starkes Quellen der Teilchen sicherzustellen und um die gewünschten rheologischen Eigenschaften zu erreichen, sind niedrige Mengen an Vernetzungsmittel wünschenswert.
- Das „Äquivalentgewichtsprozent" einer gegebenen Verbindung ist als die Anzahl von Äquivalenten dieser Verbindung dividiert durch die Gesamtanzahl von Äquivalenten von radikalisch polymerisierbaren Monomeren in der polymerisierbaren Gesamtzusammensetzung definiert. Ein Äquivalent ist die Anzahl an Gramm dividiert durch das Äquivalentgewicht. Das Äquivalentgewicht ist definiert als das Molekulargewicht dividiert durch die Anzahl von polymerisierbaren Resten im Monomer. Im Falle jener Monomere mit nur einem polymerisierbaren Rest ist das Äquivalentgewicht gleich dem Molekulargewicht.
- Das Vernetzen der Mikrokügelchen kann auch durch die Verwendung von Kettenübertragungsmitteln kontrolliert werden. Nützliche Kettenübertragungsmittel sind jene, die normalerweise für radikalische Polymerisation von Acrylaten geeignet sind. Die in der Praxis der Erfindung nützlichen Kettenübertragungsmittel schließen Kohlenstofftetrabromid, n-Dodecylmercaptan, Isooctylthioglycolat und Gemische davon ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Wenn sie verwendet werden, ist/sind das/die Kettenübertragungsmittel in Mengen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1 Gewichtsprozent der polymerisierbaren Gesamtzusammensetzung vorhanden.
- Nützliche öllösliche Radikalinitiatoren sind jene, die normalerweise für radikalische Polymerisation von Acrylat- oder Vinylestermonomeren geeignet sind und die öllöslich sind und eine sehr niedrige Löslichkeit in Wasser aufweisen, typischerweise weniger als 1 g/100 g Wasser bei 20°C. Beispiele von solchen Initiatoren schließen Azoverbindungen, Hydroperoxide, Peroxide und Ähnliche und Photoinitiatoren, wie Benzophenon, Benzoinethylether, 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon ein. Der Initiator wird im Allgemeinen in einer Menge verwendet, die in einem Bereich von ungefähr 0,01 Gewichtsprozent bis zu ungefähr 10 Gewichtsprozent der polymerisierbaren Gesamtzusammensetzung liegt, bevorzugt bis zu ungefähr 5 Gewichtsprozent.
- Die Verwendung eines im Wesentlichen wasserlöslichen Polymerisationsinitiators, wie jene, die im Allgemeinen bei Emulsionspolymerisationen verwendet werden, führt zur Bildung von beträchtlichen Mengen an Latex. Während Suspensionspolymerisation ist, wegen der äußerst geringen Teilchengröße, jede bedeutende Bildung von Latex unerwünscht.
- Oberflächenaktive Mittel sind typischerweise im Reaktionsgemisch vorhanden, bevorzugt in einer Menge von nicht mehr als ungefähr 10 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile polymerisierbares Monomer, mehr bevorzugt nicht mehr als ungefähr 5 Gewichtsanteile und am meisten bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 3 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile polymerisierbares Monomer.
- Nützliche oberflächenaktive Mittel (auch bekannt als Emulgatoren) schließen anionische, kationische oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ein und schließen anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkylarylethersulfate und -sulfonate, wie Natriumalkylarylethersulfat, z. B. TritonTM X200, verfügbar von Rohm und Haas, Alkylarylpolyethersulfate und -sulfonate, wie Alkylarylpoly(ethylenoxid)sulfate und -sulfonate, bevorzugt jene mit bis zu ungefähr vier Ethylenoxy-Grundeinheiten, und Alkylsulfate und -sulfonate, wie Natriumlaurylsulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Triethanolaminlaurylsulfat und Natriumhexadecylsulfat, Alkylethersulfate und -sulfonate, wie Ammoniumlaurylethersulfat und Alkylpolyethersulfat und -sulfonate, wie Alkylpoly(ethylenoxid)sulfate und -sulfonate, bevorzugt jene mit bis zu ungefähr vier Ethylenoxy-Einheiten ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Alkylsulfate, Alkylethersulfate und Alkylarylethersulfate sind bevorzugt. Zusätzliche anionische oberflächenaktive Mittel können zum Beispiel Alkylarylsulfate und sulfonate, zum Beispiel Natriumdodecylbenzolsulfat und Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natrium- und Ammoniumsalze von Alkylsulfaten, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Ammoniumlaurylsulfat; nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie ethoxylierten Oleoylalkohol und Polyoxyethylenoctylphenylether; und kationische oberflächenaktive Mittel, wie ein Gemisch von Alkyldimethylbenzylammoniumchloriden, wobei die Alkylketten 10 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, einschließen. Amphotere oberflächenaktive Mittel sind in der vorliegenden Erfindung auch nützlich und schließen zum Beispiel Sulfobetaine, N-Alkylaminopropionsäuren und N-Alkylbetaine ein.
- Gegebenenfalls kann ein polymerer Stabilisator verwendet werden, und wenn er verwendet wird, ist er in einer Menge von ungefähr 0,05 bis ungefähr 3 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile der Mikrokügelchen, bevorzugt ungefähr 0,1 bis ungefähr 1,5 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile der Mikrokügelchen, vorhanden. Vorteilhafterweise ermöglicht die Gegenwart des Stabilisators die Verwendung von relativ geringen Mengen an oberflächenaktiven Mittel, während man noch Mikrokügelchen erhält.
- Jeder polymere Stabilisator, der wirkungsvoll in einem Suspensionspolymerisationsverfahren eine ausreichende Stabilisierung der endgültigen polymerisierten Tropfen bereitstellt und Agglomeratbildung verhindert, ist in der vorliegenden Endung nützlich.
- Beispielhafte polymere Stabilisatoren schließen Salze von Polyacrylsäuren mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mehr als 5000 (zum Beispiel Ammonium-, Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze), Polyvinylalkohol, carboxymodifizierte Polyacrylamide (zum Beispiel CyanamerTM A-370 von American Cyanamid), Copolymere von Acrylsäure und Dimethylaminoethylmethacrylat und Ähnliche, polymere quartäre Amine (zum Beispiel General Analine und Film's GafquatTM 755, ein quartärniertes Polyvinyl-Pyrrolidon-Copolymer oder Union Carbide's „JR-400", ein quartärniertes aminsubstituiertes Cellulosederivat), Cellulosederivate und carboxymodifizierte Cellulosederivate (zum Beispiel Hercules' NatrosolTM CMC Typ 7L, Natriumcarboxymethylcellulose) ein.
- Die Mikrokügelchen neigen dazu, murmel- oder perlenförmig zu sein, obwohl sie mehr kugelförmig sein können. Typischerweise haben sie einen durchschnittlichen Volumendurchmesser vor dem Quellen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 300 μm (Micron) (mehr bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 100 μm (Micron)). Die Mikrokügelchen können massiv, hohl oder ein Gemisch davon sein und sind bevorzugt elastomer. So wie hier verwendet bedeutet „elastomer" amorphe oder nicht-kristalline Materialien, die gedehnt werden können und die sich, durch die Wegnahme der Kraft, schnell im Wesentlichen auf ihre ursprünglichen Ausmaße zusammenziehen. Hohle Mikrokügelchen enthalten einen oder mehrere Hohlräume; d. h. einen oder mehrere Räume, vollständig innerhalb der Wände eines polymerisierten Mikrokügelchens. Typischerweise beträgt der durchschnittliche Durchmesser des Hohlanteils weniger als 100 μm (Micron).
- Mikrokügelchenkomponenten, die hohle Mikrokügelchen umfassen, sind in einigen Anwendungen bevorzugt, da sowohl die Hohlräume in den Mikrokügelchen, als auch die vernetzte Mikrokügelchenmatrix mit dem Weichmacher und/oder Arzneistoff beladen werden können. Wenn hohle Mikrokügelchen gewünscht sind, können sie zum Beispiel über das „Zwei-Stufen"-Verfahren, wie in U. S. Patent Nr. 4,968,562 beschrieben, oder über das „Ein-Stufen"-Verfahren, wie in U. S. Patent Nr. 5,053,436 beschrieben, erhalten werden.
- Massive Mikrokügelchen können über Suspensionspolymerisationstechniken hergestellt werden, bei denen ionische oder nicht-ionische Emulgatoren in einer Menge verwendet werden, die ausreichend ist, das notwendige Teilchen zu bilden und die im Allgemeinen nahe der kritischen Mizellenkonzentration liegt.
- Jedes Suspensionspolymerisationsverfahren (unabhängig davon, ob hohle oder massive Mikrokügelchen hergestellt werden) kann modifiziert werden, indem die Zugabe von allen oder einigen der radikalisch polymerisierbaren polaren Comonomere oder anderer reaktiver Komponenten zurückgehalten wird, bis nach der Initüerung der Polymerisation des (Meth)acrylsäureester- oder Vinylestermonomers der Ölphase. In diesem Fall jedoch müssen diese Komponenten zu dem polymerisierenden Gemisch vor der 100%igen Umwandlung des (Meth)acrylsäureester- oder Vinylestermonomers zugegeben werden. In ähnlicher Weise kann zu jeder Zeit, vor der 100%igen Umwandlung der Monomere der Mikrokügelchenzusammensetzung in ein Polymer, ein multifunktionelles radikalisch polymerisierbares Vernetzungsmittel (wenn verwendet) zugegeben werden. Bevorzugt wird das Vernetzungsmittel zugegeben, bevor die Initüerung stattfindet.
- Nach der Polymerisation wird eine stabile wässrige Suspension von Mikrokügelchen bei Raumtemperatur erhalten. Die Suspension kann Gehalte an nicht-flüchtigen Feststoffen von ungefähr 10 bis ungefähr 60 Gewichtsprozent aufweisen. Bei längerem Stehenlassen trennt sich die Suspension typischerweise in zwei Phasen, eine Phase, die wässrig und im Wesentlichen frei von Polymer ist, und die andere Phase, die eine wässrige Suspension der polymeren Mikrokügelchen ist, das heißt, die an Mikrokügelchen reiche Phase. Die Abtrennung der an Mikrokügelchen reichen Phase stellt eine wässrige Suspension mit einem Gehalt an nichtflüchtigen Feststoffen bereit. Alternativ können die Mikrokügelchen in einem organischen Lösungsmittel isoliert werden, um eine Lösungsmitteldispersion zu bilden, wenn gewünscht vor dem Vermischen mit dem Weichmacher und gegebenenfalls einem Arzneistoff.
- Wenn die Mikrokügelchenkomponente einmal hergestellt ist, wird sie entweder rein, als eine wässrige Suspension, oder als eine Lösungsmitteldispersion mit dem Weichmacher und gegebenenfalls einem Arzneistoff vermischt.
- Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die wirksam ist, es der Zusammensetzung zu ermöglichen, an einen Empfänger genügend Arzneistoff abzugeben, um ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis bei der Behandlung eines Zustandes zu erreichen. Diese Menge wird gemäß dem Typ des verwendeten Arzneistoffes, dem zu behandelnden Zustand, dem Zeitumfang, in dem die Zusammensetzung mit der Haut des Empfängers in Kontakt bleibt, und anderer Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind, variieren. Jedoch wird die Menge des Arzneistoffes, die in der Zusammensetzung zur Arzneistoffabgabe über die Haut der Erfindung vorhanden ist, im Allgemeinen ungefähr 0,01 bis 40 Gew.%, bevorzugt ungefähr 0,5 bis 10 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen.
- Jeder Arzneistoff, der für eine Abgabe über die Haut geeignet ist, kann in der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut der Erfindung verwendet werden. Beispiele von nützlichen Arzneistoffen schließen antünflammatorische Arzneistoffe, sowohl steroidale (z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon) als auch nicht-steroidale (z. B. Naproxen, Piroxicam); bakteriostatische Mittel (z. B. Chlorhexidin, Hexylresorcinol); antibakterielle Mittel (z. B. Penicilline, wie Penicillin V, Cephalosporine, wie Cephalexin, Erythromycin, Tetracyclin, Gentamycin, Sulfathiazol, Nitrofurantoin und Chinolone, wie Norfloxacin, Flumequin und Ibafloxacin); Antiprotozoenmittel (z. B. Metronidazol); Antifungimittel (z. B. Nystatin); koronare Vasodilatoren (z. B. Nitroglycerin); Calciumkanalblocker (z. B. Nifedipin, Diltiazem); Bronchodilatoren (z. B. Theophyllin, Pirbuterol, Salmeterol, Isoproterenol); Enzyminhibitoren, wie Kollagenaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren, Elastaseinhibitoren, Lipoxygenaseinhibitoren (z. B. Zileuton) und Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (z. B. Captopril, Lisinopril); andere Antihypertonika (z. B. Propranolol); Leukotrienantagonisten; Antiulzerativa, wie H2-Antagonisten; steroidale Hormone (z. B. Progesteron, Testosteron, Estradiol); Antivirenmittel und/oder Immunmodulatoren (z. B. 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und andere Verbindungen, die im U. S. Patent Nr. 4,689,338 offenbart sind, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, Acyclovir); Lokalanästhetika (z. B. Benzocain, Propofol); Kardiotonika (z. B. Digitalis, Digoxin); Antitussiva (z. B. Codein, Dextromethorphan); Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Terfenadin); narkotische Analgetika (z. B. Morphin, Fentanyl); Peptidhormone (z. B. menschliche oder tierische Wachstumshormone, LHRH); Sexualhormone (z. B. Estrogene, Testosteron, Progestine, wie Levonorgestrel, Norethindron, Gestoden); die Herzfunktion beeinflussende Mittel, wie Atriopeptide; proteinartige Produkte (z. B. Insulin); Enzyme (z. B. Antiplaque-Enzyme, Lysozym, Dextranase); gegen Nausea wirkende Mittel (z. B. Scopolomin); Antikonvulsiva (z. B. Carbamazin); Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin); Psychotherapeutika (z. B. Diazepam); Sedativa (z. B. Phenobarbital); Antikoagulantien (z. B. Heparin); Analgetika (z. B. Acetaminophen); Antimigränemittel (z. B. Ergotamin, Melatonin, Sumatripan); Antiarrhythmika (z. B. Flecainid); Antiemetika (z. B. Metaclopromid, Ondansetron); Antikrebsmittel (z. B. Methotrexat); neurologische Mittel, wie anxiolytische Arzneistoffe; Hämostatika; Antiadipositasmittel; und Ähnliche, genauso wie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Bevorzugte Arzneistoffe schließen Testosteron, Levonorgestrel, Estradiol und Gestoden ein.
- Geeignete weichmachende Mittel (Weichmacher) schließen bestimmte pharmazeutisch verträgliche Materialien ein, die als Mittel zur Steigerung der Hautpenetration oder als Lösungsvermittler in Systemen zur Arzneistoffabgabe über die Haut verwendet wurden. Beispielhafte Materialien schließen C8–C36 Fettsäuren, wie Isostearinsäure, Octansäure und Ölsäure; C8–C36 Fettalkohole, wie Oleylalkohol und Laurylalkohol; Niederalkylester von C8-C36 Fettsäuren, wie Ethyloleat, Isopropylmyristat, Butylstearat und Methyllaurat; Di(nieder)alkylester von C6–C8 Disäuren, wie Diisopropyladipat; Monoglyceride von C8–C36 Fettsäuren, wie Glycerylmonolaurat; Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether; C6–C36 Alkylpyrrolidoncarboxylate; Polyethylenglycol; Propylenglycol; 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethanol; Diethylenglycolmonomethylether; N,N-Dimethyldodecylamin-N-oxid und Kombinationen der Vorstehenden ein. Alkylarylether von Polyethylenoxid, Polyethylenoxidmonomethylether und Polyethylenoxiddimethylether sind auch geeignet, genauso wie Lösungvermittler, wie Glycerol und N-Methylpyrrolidon. Die Terpene sind eine andere nützliche Klasse von weichmachenden Mitteln, einschließend Pinen, d-Limonen, Caren, Terpineol, Terpinen-4-ol, Carveol, Carvon, Pulegon, Piperiton, Menthon, Menthol, Neomenthol, Thymol, Campher, Borneol, Citral, Ionon und Cineol, alleine oder in beliebiger Kombination. Unter den Terpenen ist Terpineol, insbesondere α-Terpineol bevorzugt.
- Bestimmte Arzneistoffsubstanzen wirken als weichmachende Mittel, wodurch es nicht notwendig ist, getrennt voneinander einen Arzneistoff und Komponenten eines weichmachenden Mittels vorliegen zu haben. Solche weichmachenden Arzneistoffe schließen Nikotin, Nitroglycerin, Chlorpheniramin, Nikotinsäurebenzylester, Orphenadrin, Scopolamin und Valpronsäure ein. Wenn der weichmachende Arzneistoff der einzige vorhandene Weichmacher ist, dann ist er in einer Menge von mindestens 10 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut, vorhanden. Wenn andere Weichmacher zusätzlich zum weichmachenden Arzneistoff vorhanden sind, beträgt die Gesamtmenge an weichmachendem Mittel mindestens 10 Gew.%. Es ist selbstverständlich, dass jede gewünschte Kombination von Weichmachern und/oder weichmachenden Arzneistoffen verwendet werden kann.
- Bevorzugte weichmachende Mittel schließen Glycerylmonolaurat, Terpineol, Laurylalkohol, Düsopropyladipat, Propylenglycol, Isopropylmyristat, Ethyloleat, Methyllaurat, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol und Oleylalkohol ein.
- Während viele der vorstehend aufgezählten weichmachenden Mittel dafür bekannt sind, dass sie die Hautpenetrationsgeschwindigkeit beeinflussen, beeinflussen bestimmte weichmachende Mittel Leistungskriterien, verschieden von und zusätzlich zur Hautpenetrationsgeschwindigkeit. Zum Beispiel sind sie beim Weichmachen und Erhöhen des Komplianzwertes und/oder beim Erniedrigen der Glasübergangstemperatur von ansonsten nicht-komplianten (und deshalb nichthaftklebenden) Polymeren nützlich, um sie für eine Verwendung als Haftklebstoffmittel auf der Haut geeignet zu machen. Während solche weichmachenden Mittel dafür bekannt sind, dass sie die Leistung einer transdermalen Matrix nachteilig beeinflussen, z. B. indem sie sie bis zum Punkt des Kohäsionsbruchs erweichen (wobei ein wesentlicher Polymerrest auf der Haut zurückbleibt, nachdem eine Vorrichtung, die das Polymer enthielt, von der Haut entfernt wurde) oder indem sie sie von der kontinuierlichen Phase der Zusammensetzung abtrennen, ermöglicht die Verwendung der Mikrokügelchen gemäß der Erfindung den Einschluss von relativ großen Mengen an weichmachendem Mittel, ohne diese nachteiligen Wirkungen hervorzurufen.
- Die wünschenswerten Eigenschaften einer Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut sind dem Fachmann gut bekannt. Zum Beispiel ist es notwendig, dass die Zusammensetzung in engem Kontakt mit der Haut bleibt, damit der Arzneistoff in einer konstanten Geschwindigkeit verabreicht wird. Für eine Zusammensetzung ist es wünschenswert, dass sie einen ausreichend niedrigen Kaltfluss aufweist, so dass sie während der Lagerung fließstabil ist, und es ist auch bevorzugt, dass sie auf der Haut haftet und sich sauber von der Haut ablöst. Um Hautkontakt, sauberes Ablösen, bevorzugte Werte von Adhäsion und Widerstand gegenüber Kaltfluss zu erreichen, werden die Menge und die Struktur der Monomere in den polymeren Mikrokügelchen und die Menge und die Struktur der weichmachenden Mittel so ausgewählt, dass die Zusammensetzung einen Komplianzwert (gemessen gemäß des nachstehend genau dargelegten Testverfahrens) in einem Bereich von ungefähr 3 × 10–6 cm2/dyn bis ungefähr 1 × 10–3 cm2/dyn, bevorzugt im Bereich von ungefähr 1 × 10–5 cm2/dyn bis ungefähr 5 × 10–4 cm2/dyn, mehr bevorzugt ungefähr 1 × 10–5 cm2/dyn bis ungefähr 5 × 10–5 cm2/dyn aufweist. Komplianzwerte außerhalb des vorstehend aufgeführten breiten Bereichs werden manchmal bei Zusammensetzungen erhalten, die zur Verwendung als haftklebende Zusammensetzungen für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut geeignet sind. Jedoch sind jene Zusammensetzungen mit im Wesentlichen niedrigeren Komplianzwerten im Allgemeinen relativ steif und der Hautkontakt und die Adhäsion zur Haut ist weniger als optimal. Jene Zusammensetzungen mit im Wesentlichen höheren Komplianzwerten weisen im Allgemeinen einen Kaltfluss von weniger als optimal auf und von ihnen könnte ein beträchtlicher Rest zurückbleiben, wenn sie von der Haut entfernt werden.
- Das weichmachende Mittel ist in einer Menge von mindestens 10 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut, vorhanden, um eine erhöhte Verabreichung des Arzneistoffes bereitzustellen und um akzeptable Klebeeigenschaften aufrecht zu erhalten. Bevorzugt ist das weichmachende Mittel in einer Menge von ungefähr 15 bis ungefähr 50 Gew.%, und mehr bevorzugt ungefähr 25 bis 50 Gew.%, vorhanden.
- Das weichmachende Mittel und gegebenenfalls der Arzneistoff werden typischerweise mit einem Lösungsmittel kombiniert und in die Mikrokügelchenkomponente der Zusammensetzung in der vorstehend beschriebenen Weise eingebaut. Jedoch könnten geeignete Zusammensetzungen auch hergestellt werden, indem der Arzneistoff und das weichmachende Mittel getrennt voneinander in die Mikrokügelchen eingebaut werden und dann die Arzneistoff/Mikrokügelchen- und weichmachendes Mitte/Mikrokügelchen-Gemische kombiniert werden, um die Endzusammensetzung zu erhalten. Alternativ könnte ein weichmachendes Mittel, welches Mikrokügelchen enthält, mit einem Arzneistoff und einem üblichen (d. h. nicht Mikrokügelchen) Klebstoffmittel vermischt werden, um die Endzusammensetzung zu erhalten.
- In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut über eine Modifikation der vorstehend beschriebenen Suspensionspolymerisationsverfahren, durch die Zugabe des gesamten oder eines beliebigen Anteils des Weichmachers und/oder Arzneistoffs zum radikalisch polymerisierbaren Suspensionsgemisch, hergestellt werden. Um in diesem Verfahren nützlich zu sein, sollten der Weichmacher und der Arzneistoff, wenn ein solcher verwendet wird, ausreichend öllöslich sein, um in der Ölphase des Suspensionspolymerisationsgemisches mischbar zu sein, und sie sollten auch unter Radikalpolymerisations- und anderen reaktiven Bedingungen nicht-reaktiv sein. „Nicht-reaktiv" bedeutet, dass der Weichmacher oder der Arzneistoff keine ethylenisch ungesättigten oder anderen Funktionalitäten enthalten, die auch an einer Umsetzung beteiligt sein oder auf andere Weise die Polymerisation des radikalisch reaktiven Suspensionsgemisches beeinflussen könnten und/oder dass die Wirksamkeit des Weichmachers oder des Arzneistoffmittels unter den Reaktionsbedingungen nicht wesentlich abgebaut wird.
- Das in situ-Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut der vorliegenden Erfindung umfasst die Schritte:
- (a) Bilden einer Ölphase, umfassend (Meth)acrylsäureester- und/oder Vinylestermonomere und einen nicht-reaktiven, öllöslichen Weichmacher und/oder einen Arzneistoff und einen öllöslichen Radikalinitiator in einer wässrigen Phase, die ein wässriges Medium mit mindestens einem Suspensionsstabilisator oder einem oberflächenaktiven Mittel umfasst;
- (b) Initiieren einer Polymerisation der Ölphase in der wässrigen Phase;
- (c) gegebenenfalls Zugeben eines zusätzlichen, nicht-reaktiven, öllöslichen Weichmachers und gegebenenfalls eines Arzneistoffs zu der in situ- polymerisierten, haftende Mikrokügelchen umfassenden Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut.
- Träger, die als Substrate für Vorrichtungen zur Arzneistoffabgabe über die Haut, welche mit der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut der vorliegenden Erfindung beschichtet sind, verwendet werden, können Materialien sein, die üblicherweise als ein Träger für ein Klebeband verwendet werden oder es kann jedes andere flexible Material sein, das im Wesentlichen gegenüber den Bestandteilen der Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut inert ist. Solche Träger schließen jene ein, die aus Materialien, ausgewählt aus Poly(propylen), Poly(ethylen), Poly(vinylchlorid), Polyester (z. B. Poly(ethylenterephthalat), so wie jene, die unter der Handelsbezeichnung „Scotch"-Folie 8050 von 3M erhältlich sind), Polyamid-Folien, wie jene, die von DuPont Co., Wilmington, DE unter der Handelsbezeichnung „KAPTON" erhältlich sind, Celluloseacetat und Ethylcellulose hergestellt sind, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Träger können auch aus einem Gewebe bestehen, welches aus Fäden von synthetischen oder natürlichen Materialien, wie Baumwolle, Nylon, Rayon, Glas oder keramischem Material gebildet wird oder aus ungewebten Stoff, wie ein im Luftstrom aufgebrachtes Netz aus natürlichen oder synthetischen Fasern oder aus Mischungen davon. Zusätzlich können die Träger aus Materialien gebildet werden, ausgewählt aus Metall, metallisierter Polymerfolie und keramischem Flächenmaterial.
- Bevorzugte Materialien schließen Kunststoffe, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyester, Celluloseacetat, Poly(vinylchlorid) und Poly(vinylidenfluorid), genauso wie Papier oder andere Substrate, die mit solchen Kunststoffen beschichtet oder laminiert sind ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Diese beschichteten Papiere oder thermoplastischen Folien sind oft mit Silicon oder anderweitig behandelt, um ihnen verbesserte Freisetzungseigenschaften zu verleihen. Eine oder beide Seiten der Träger oder Lagen können solche Freisetzungseigenschaften aufweisen.
- Die Vorrichtungen der Erfindung können eine Vielfalt an Anordnungen aufweisen. Die Zusammensetzung kann als eine einzelne Schicht vorhanden sein, wobei die Zusammensetzung zusammengesetzt ist aus Mikrokügelchen, welche sowohl weichmachendes Mittel als auch oder Arzneistoff enthalten; einem Gemisch an weichmachendem Mittel, welches Mikrokügelchen enthält, und Arzneistoff, welcher Mikrokügelchen enthält; oder einem weichmachenden Mittel, welches Mikrokügelchen enthält, vermischt mit einem Arzneistoff und einem üblichen Klebstoff. Es ist auch möglich die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in Mehrfachschichten zu verwenden. Zum Beispiel könnte eine Schicht von weichmachendem Mittel, die Mikrokügelchen enthält, auf eine Schicht von Arzneistoff in einem üblichen Klebstoff oder auf eine Schicht von Arzneistoff, die Mikrokügelchen enthält, laminiert werden. Solche Schichten können eine einheitliche Dicke aufweisen, oder sie können nach einem oder mehreren Gradienten angeordnet sein. Andere Schichten können vorhanden sein, wie Gewebe, Membrane und Ähnliche. Alle Bezugnahmen auf ein weichmachendes Mittel, das Mikrokügelchen enthält, schließen auch Mikrokügelchen ein, die ein weichmachendes Mittel und einen Arzneistoff enthalten.
- Typische Beschichtungsverfahren, die bei der Herstellung von haftenden Artikeln gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen sowohl Lösungsmittelbeschichtungen als auch Beschichtungen auf Wasserbasis und Techniken, die im Allgemeinen dem Fachmann bekannt sind, ein.
- Einige Ausführungsformen und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Punkten zusammengefasst:
- 1) Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut, umfassend haftklebende Mikrokügelchen, welche (a) mindestens 10 Gew.% eines Weichmachers, der in die Mikrokügelchen eingebaut ist, und gegebenenfalls (b) eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffes umfassen.
- 2) Zusammensetzung gemäß Punkt 1, wobei die Mikrokügelchen hohl sind.
- 3) Zusammensetzung gemäß Punkt 1, wobei die Mikrokügelchen massiv sind.
- 4) Zusammensetzung gemäß Punkt 1, wobei die Zusammensetzung einen Komplianzwert von ungefähr 3 × 10–6 cm2/dyn bis 1 × 10–3 cm2/dyn aufweist.
- 5) Zusammensetzung gemäß Punkt 1, wobei die Mikrokügelchen ein Acrylatpolymer umfassen.
- 6) Zusammensetzung gemäß Punkt 5, wobei das Acrylatpolymer ein Copolymer von mindestens einem Acrylsäure- oder Methacrylsäureester und mindestens einem radikalisch polymerisierbaren Comonomer umfasst.
- 7) Zusammensetzung gemäß Punkt 6, wobei der mindestens eine Acrylsäure- oder Methacrylsäureester einen monofunktionellen ungesättigten Acrylsäure- oder Methacrylsäureester eines nicht-tertiären Alkylalkohols umfasst, wobei der Alkylrest des Alkohols 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.
- 8) Zusammensetzung gemäß Punkt 6, wobei der mindestens eine Acrylsäure- oder Methacrylsäureester sec-Butylacrylat, n-Butylacrylat, tert-Butylacrylat, Butylmethacrylat, Isoamylacrylat, 2-Methylbutylacrylat, 4-Methyl-2-pentylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Isononylacrylat, Isodecylmethacrylat, Isodecylacrylat, Dodecylacrylat, Tetradecylacrylat, Ethylacrylat, Isobornylacrylat oder ein beliebiges Gemisch davon umfasst.
- 9) Zusammensetzung gemäß Punkt 6, wobei der mindestens eine Acrylsäure- oder Methacrylsäureester Isooctylacrylat oder 2-Ethylhexylacrylat umfasst.
- 10) Zusammensetzung gemäß Punkt 6, wobei das radikalisch polymerisierbare polare Comonomer eine monoolefinische Monocarbonsäure oder ein Salz davon; eine monoolefinische Dicarbonsäure oder ein Salz davon; ein Acrylamid; ein N-substituiertes Acrylamid; ein N-Vinyllactam oder ein beliebiges Gemisch davon, umfasst.
- 11) Zusammensetzung gemäß Punkt 6, wobei das radikalisch polymerisierbare polare Comonomer Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Vinylacetat, Sulfoethylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam, Acrylamid, t-Butylacrylamid, Dimethylaminoethylacrylamid, N-Octylacrylamid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Natriummethacrylat, Ammoniumacrylat, Natriumacrylat, Trimethylamin-p-vinylbenzimid, N,N-Dimethyl-N-(betamethoxyethyl)ammoniumpropionat-betain, Trimethylaminmethacrylamid, 1,1-Dimethyl-l(2,3-dihydroxypropyl)aminmethacrylamid oder ein beliebiges Gemisch davon umfasst.
- 12) Zusammensetzung gemäß Punkt 6, wobei das radikalisch polymerisierbare polare Comonomer Acrylsäure umfasst.
- 13) Zusammensetzung gemäß Punkt 5, wobei das Acrylatpolymer ein Copolymer aus Isooctylacrylat und Acrylsäure umfasst.
- Die Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung werden ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die besonderen Materialien und Mengen davon, die in diesen Beispielen angeführt sind, genauso wie andere Bedingungen und Details sollten nicht so ausgelegt werden, dass sie diese Erfindung übermäßig einschränken. Alle Materialien sind im Handel erhältlich, außer da wo es angegeben oder anderweitig offensichtlich ist. Alle hier verwendeten Anteile und Prozentanteile basieren auf dem Gewicht, wenn nicht anderweitig spezifiziert.
- Komplianz-Testverfahren
- Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Komplianzwerte wurden unter Verwendung einer modifizierten Version des Kriechkomplianzverfahrens, beschrieben in U.S. Patent Nr. 4,737,559 (Kellen), erhalten. Die Trennlage wird von einer zu testenden Probe des Materials entfernt. Die freigelegte Oberfläche wird in Längsrichtung auf sich selbst zurückgefaltet, um eine „Sandwich"-Anordnung herzustellen, d. h. Träger/Klebstoff/Träger. Man lässt die „wie ein Sandwich aufgebaute" Probe durch eine Laminiervorrichtung laufen und dann werden zwei Testproben von gleicher Fläche unter Verwendung eines rechteckigen Schneidewerkzeugs ausgeschnitten. Eine Testprobe wird mittig auf der stationären Platte eines Scherkriechrheometers platziert, wobei die langen Achsen der Testprobe mittig auf den kurzen Achsen der Platte angeordnet sind. Die kleine, nicht-stationäre Platte des Scherkriechrheometers wird mittig über der ersten Probe der stationären Platte platziert, so dass der Haken nach oben und auf die Front des Rheometers hin ausgerichtet ist. Die zweite Testprobe wird, passend zur axialen Orientierung der ersten Testprobe, mittig auf der oberen Oberfläche der kleinen, nichtstationären Platte platziert. Die große nicht-stationäre Platte wird über der zweiten Testprobe platziert und die ganze Anordnung wird festgeklammert. Das Ende der kleinen, nicht-stationären Platte, welches gegenüber dem Ende mit dem Haken liegt, wird mit einem Schreiber verbunden. Eine Schnur wird mit dem Haken der kleinen, nicht-stationären Platte verbunden und wird über die Frontscheibe des Rheometers hinausgeführt. Ein Gewicht (z. B. 500 g) wird an das freie Ende der Schnur angebracht. Der Schreiber wird gestartet und zur gleichen Zeit wird das Gewicht schnell freigegeben, so dass es frei hängt. Das Gewicht wird entfernt, wenn genau 3 Minuten verstrichen sind. Die Verlagerung wird vom Schreiber abgelesen. Die Komplianz wird dann unter Verwendung der Gleichung berechnet: wobei A die Fläche einer Seite der Testprobe ist, h die Dicke der haftenden Masse (d. h. zweimal die Dicke der haftenden Schicht auf der getesteten Probe) ist, X die Verlagerung ist und f die Kraft ist, die der an der Schnur angebrachten Masse entspricht. Wenn A in cm2, h in cm, X in cm und f in dyn ausgedrückt wird, ist der Komplianzwert in cm2/dyn gegeben.
- In vitro-Hautpentrations-Testverfahren
- Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Daten der Hautpenetration wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens erhalten. Eine Diffusionszelle mit haarloser Mäusehaut wird verwendet.
- Wenn eine Vorrichtung zur Abgabe über die Haut bewertet wird, wird die Trennlage von einem 2,0 cm2-Pflaster entfernt und das Pflaster wird auf die Haut aufgebracht und aufgedrückt, um einen einheitlichen Kontakt mit der Haut herzustellen. Das so erhaltene Pflaster/Haut-Laminat wird durch den Einlass des unteren Teils der Diffusionszelle mit dem Pflaster nach oben platziert. Die Diffusionszelle wird zusammengesetzt und der untere Teil wird mit 10 inL warmer (32°C) Empfängerflüssigkeit gefüllt, so dass die Empfängerflüssigkeit mit der Haut in Kontakt steht. Unter Verwendung eines Magnetrührers wird die Empfängerflüssigkeit gerührt. Der Probenahmezugang ist, außer bei Verwendung, geschlossen.
- Die Zelle wird dann in einer Kammer mit konstanter Temperatur (32 ± 2°C) und Feuchtigkeit (50 ± 10% relative Feuchtigkeit) platziert. Die Empfängerflüssigkeit wird während des Experiments mit einem Magnetrührer gerührt, um eine einheitliche Probe und eine verringerte Diffusionsbarriere auf der Dermalseite der Haut sicherzustellen. Das gesamte Volumen der Empfängerflüssigkeit wird in definierten Zeitabständen entnommen und sofort mit frischer Flüssigkeit ersetzt. Die entnommene Flüssigkeit wird durch einen 0,45 μm-Filter filtriert und dann unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie auf den Arzneistoffgehalt hin analysiert. Die angesammelte Menge an durch die Haut penetrierenden Arzneistoff und die Flussgeschwindigkeit werden berechnet.
- Arzneistofffreisetzungs-Testverfahren
- Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Daten der Arzneistofffreisetzung wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens erhalten.
- Die mit Arzneistoff beladenen Mikrokügelchen werden auf einen 2 Mil-Polyesterträger (51 μm) beschichtet, und dann in einem Ofen für 20 Minuten bei 185°F (85°C) und 20 Minuten bei 210°F (99°C) getrocknet. Ein Pflaster (5 cm2) wird von der getrockneten Bahn abgeschnitten. Das Pflaster wird unter Verwendung eines doppelseitigen Klebebandes auf einer Stahlplatte befestigt, so dass die haftende Schicht der Arzneistoffmikrokügelchen dem Freisetzungsmedium ausgesetzt ist. Die Stahlplatte wird in ein wässriges 30% Ethylalkohol-Freisetzungsmedium getaucht. Das Medium wird während des Experiments bei 32°C gehalten und mit einem Magnetrührer mit mäßiger Geschwindigkeit (75 UpM) gerührt. Zu definierten Zeitpunkten werden 2 mL-Mengen des Freisetzungsmediums entfernt und sofort mit 2 mL frischem Medium ersetzt. Das entnommene Medium wird durch einen 0,22 μm-Filter filtriert, um jegliche Teilchen zu entfernen, und dann unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie einem Assay unterzogen, wobei auf den Arzneistoffgehalt hin analysiert wird. Die angesammelte Menge an freigesetztem Arzneistoff wird berechnet.
- Klebrigkeits-Testverfahren
- Die in den nachstehenden Beispielen aufgeführten Klebrigkeitswerte wurden unter Verwendung eines Digital Polyken Probe Tack Tester, Modell 80-02-01 (Testing Machines, Inc., Amityville, NY) erhalten. Die Apparatureinstellungen waren wie folgt: Geschwindigkeit: 0,5 cm/Sekunde; Verweilzeit: 2 Sekunden; Modus: Maximum. Es wurde eine Edelstahlsonde verwendet. Das Ergebnis des Tests ist die Kraft, die notwendig ist, um die Bindung zwischen der Sonde und der Oberfläche der Testprobe zu brechen. Die Kraft wird in „Gramm Klebrigkeit" gemessen.
- Beispiel 1
- Ein Ein-Liter-Reaktionskolben mit Ablenkplatten, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einer Kondensationsvorrichtung und Einlass-Auslass-Leitungen für Vakuum und Argon wurde mit 450 Gramm deionisiertem Wasser und 6,0 g Ammoniumlaurylsulfat (Standpol A, erhältlich von Henkel AG) beschickt. Der Reaktor wurde entgast und mit Argon wieder gefüllt. Die Rührintensität wurde auf 400 UpM eingestellt und der Reaktor wurde auf 68°C erwärmt. Ein Gemisch, das 141 g Isooctylacrylat, 9 g Acrylsäure und 0,71 g Benzoylperoxid (Lucidol-70, erhältlich von Elf Atochem) enthielt, wurde in einem Gefäß hergestellt. Nachdem der Initiator gelöst war, wurde der Reaktor bei 68°C mit dem Gemisch beschickt. Die Temperatur des Reaktors wurde dann für 22 Stunden auf 65°C zurückgestellt. Während der Polymerisation wurde eine Argonspülung aufrechterhalten. Nach 22 Stunden wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde der Reaktor geleert, die Suspension mit Cetyltrimethylammoniumchlorid zur Ausflockung gebracht und dann gesammelt. Die so erhaltenen Mikrokügelchen (94 : 6 Isooctylacrylat:Acrylsäure) wiesen eine Hohlmorphologie und eine Teilchengröße von 45,5 μm auf. Die Mikrokügelchen wurden mit Isopropanol gewaschen und vor der Verwendung wieder in Isopropanol dispergiert.
- Diese Mikrokügelchen wurden wie folgt zur Herstellung eines haftende Mikrokügelchen umfassenden Verabreichungssystems, welches Levonorgestrel und Isopropylmyristat enthielt, verwendet. Eine Lösung von Levonorgestrel in Methanol wurde durch Lösen von 0,0252 g Levonorgestrel in 1,0 g Methanol hergestellt. Isopropylmyristat (0,5549 g), 5,0 g Mikrokügelchen (14,75 g einer Dispersion in Isopropanol mit 33,9% Feststoffen) und 35,0 g Ethylacetat wurden vereinigt und auf einer Tischschüttelvorrichtung für mindestens 16 Stunden gemischt. Eine Menge von 25,15 g des so erhaltenen Gemisches wurde mit der Levonorgestrel-Lösung vereinigt und auf einer Tischschüttelvorrichtung für mindestens 16 Stunden gemischt. Die so erhaltene Formulierung wurde mit einem Abstreichmesser in einem 27 Mil-Abstand (686 μm) auf eine Silicontrennlage gerakelt, und in einem Ofen für 20 Minuten bei 110°F (43°C) getrocknet. Die so erhaltene haftende Beschichtung enthielt l Prozent Levonorgestrel, 10 Prozent Isopropylmyristat und 89 Prozent Klebstoffmittel. Die Beschichtung war einheitlich und eine mikroskopische Untersuchung zeigte, dass sie im Wesentlichen frei von Kristallen des Arzneistoffes war. Die beschichtete Lage wurde auf einen Polyesterträger laminiert.
- Beispiele 2 bis 5
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 und des selben Mikrokügelchenklebstoffmittels wurde eine Reihe von Verabreichungssystemen hergestellt, in denen die Mengen an Isopropylmyristat variierten. In allen Fällen enthielt die haftende Beschichtung 1 Gewichtsprozent Levonorgestrel und das Klebstoffmittel waren hohle 94 : 6 IOA : AA Mikrokügelchen. Die Gewichtsprozente von Isopropylmyristat sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgezeigt.
- Die Klebrigkeit und die Komplianz wurden für die Verabreichungssysteme von Beispiel 1 bis 5 unter Verwendung der vorstehenden Testverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 aufgezeigt, wobei jeder Klebrigkeitswert der Durchschnitt aus 5 unabhängigen Bestimmungen und jeder Komplianzwert der Durchschnitt aus 3 unabhängigen Bestimmungen ist.
- Die Penetration von Levonorgestrel durch haarlose Mäusehaut aus den Verabreichungssystemen der Beispiele 1 bis 5 wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Die Empfängerlösung war 30 Gew.% m-Pyrol in Wasser. Die Proben wurden vor der Gehaltsanalyse bei Lagerzeiten von nicht länger als zwei Tagen unter Kühlung aufbewahrt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 aufgezeigt, wobei jeder Flusswert der Durchschnitt von 3 unabhängigen Bestimmungen ist. Der 0 bis 24 Stunden-Wert ist der Durchschnitt über den gesamten 24 Stunden-Zeitraum.
- Beispiel 6
- Ein Ein-Liter-Reaktionskolben mit Ablenkplatten, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einer Kondensationsvorrichtung und Einlass-Auslass-Leitungen für Vakuum und Argon wurde mit 450 Gramm deionisiertem Wasser und 6,0 g Ammoniumlaurylsulfat (Standpol A) beschickt. Der Reaktor wurde entgast und mit Argon wieder gefüllt. Die Rührintensität wurde auf 400 UpM eingestellt und der Reaktor wurde auf 68°C erwärmt. Ein Gemisch, das 141 g Isooctylacrylat, 9 g Acrylsäure und 0,71 g Benzoylperoxid (Lucidol-70) enthielt, wurde in einem Gefäß hergestellt. Nachdem der Initiator gelöst war, wurde der Reaktor bei 68°C mit dem Gemisch beschickt. Die Temperatur des Reaktors wurde dann für 22 Stunden auf 65°C zurückgestellt. Während der Polymerisation wurde eine Argonspülung aufrechterhalten. Nach 22 Stunden wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde der Reaktor geleert, die Suspension mit Cetyltrimethylammoniumchlorid zur Ausflockung gebracht und dann gesammelt. Die so erhaltenen Mikrokügelchen (94 : 6 Isooctylacrylat : Acrylsäure) wiesen eine Mehrfachhohlraum-Hohlmorphologie und eine Teilchengröße von 64,4 μm auf. Die Mikrokügelchen wurden mit Isopropanol gewaschen und vor der Verwendung wieder in Isopropanol dispergiert.
- Diese Mikrokügelchen wurden wie folgt zur Herstellung eines haftende Mikrokügelchen umfassenden Verabreichungssystems, welches Testosteron enthielt, verwendet. Eine Mischung von 4% (w/w) Testosteron in Mikrokügelchenklebstoffmittel wurde durch Vereinigen von 0,997 g Testosteron mit 23,445 g Mikrokügelchen (85,63 g einer Dispersion in Isopropanol mit 27,38% Feststoffen), und dann Mischen auf einer Tischschüttelvorrichtung für mindestens 16 Stunden hergestellt. Eine Menge (7,38 g) der Mischung wurden mit 15,0 g Ethylacetat vereinigt. Die so erhaltene Formulierung wurde mit einem Abstreichmesser in einem 27 Mil-Abstand (686 μm) auf eine Silicontrennlage gerakelt, und in einem Ofen für 20 Minuten bei 110°F (43°C) getrocknet. Die so erhaltene haftende Beschichtung enthielt 4 Prozent Testosteron und 96 Prozent Klebstoffmittel. Die Beschichtung war einheitlich und eine nkroskopische Untersuchung zeigte, dass sie im Wesentlichen frei von Kristallen des Arzneistoffes war. Die beschichtete Lage wurde auf einen Polyesterträger laminiert.
- Beispiel 7
- Ein haftende Mikrokügelchen umfassendes Verabreichungssystem, das Testosteron und Terpineol enthielt, wurde wie folgt hergestellt. Es wurde eine 15,2 prozentige (w/w) Stammlösung von Testosteron in Terpineol hergestellt, indem 8,0261 g Testosteron in 44,9667 g Terpineol gelöst wurden. Eine Menge (0,598 g) dieser Lösung wurde mit 7,497 g der in Beispiel 6 hergestellten, 4 prozentigen (w/w) Testosteron-Mikrokügelchenklebstoffnüttel-Mischung und 21,6 g Ethylacetat vereinigt und dann auf einer Tischschüttelvorrichtung für mindestens 16 Stunden gemischt. Die so erhaltene Formulierung wurde mit einem Abstreichmesser in einem 27 Mil-Abstand (686 μm) auf eine Silicontrennlage gerakelt, und in einem Ofen für 20 Minuten bei 110°F (43°C) getrocknet. Die so erhaltene haftende Beschichtung enthielt 6,45 Gewichtsprozent Testosteron, 20 Gewichtsprozent Terpineol und 73,55 Gewichtsprozent Klebstoffmittel. Die Beschichtung war einheitlich und eine mikroskopische Untersuchung zeigte, dass sie im Wesentlichen frei von Kristallen des Arzneistoffes war. Die beschichtete Lage wurde auf einen Polyesterträger laminiert.
- Beispiele 8 bis 10
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 7 wurde eine Reihe von Verabreichungssystemen hergestellt, in denen die Menge an Testosteron und die Menge an Terpineol variierten. In allen Fällen wurde das in Beispiel 6 hergestellte Mikrokügelchenklebstoffmittel verwendet. Die Gewichtsprozente von Testosteron und Terpineol sind nachstehend in Tabelle 3 aufgezeigt.
- Die Penetration von Testosteron durch haarlose Mäusehaut aus den Verabreichungssystemen der Beispiele 6 bis 10 wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Die Empfängerlösung war 30 Gew.% m-Pyrol in Wasser. Die Proben wurden vor der Gehaltsanalyse bei Lagerzeiten von nicht länger als zwei Tagen unter Kühlung aufbewahrt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 aufgezeigt, wobei jeder Flusswert der Durchschnitt von 3 unabhängigen Bestimmungen ist. Der 0 bis 24 Stunden-Wert ist der Durchschnitt über den gesamten 24 Stunden-Zeitraum.
- Beispiel 11
- Ein haftende Mikrokügelchen umfassendes Verabreichungssystem, das Terpineol enthielt, wurde wie folgt hergestellt. Terpineol (2,50 g), 10,0 g 94 : 6 IOA : AA Mikrokügelchen (36,52 g einer Dispersion in Isopropanol mit 27,38% Feststoffen, Beispiel 6) und 26,52 g Ethylacetat wurden vereinigt und dann auf einer Tischschüttelvorrichtung für mindestens 16 Stunden gemischt. Die so erhaltene Formulierung wurde mit einem Abstreichmesser in einem 20 Mil-Abstand (508 μm) auf eine Silicontrennlage gerakelt, und in einem Ofen für 20 Minuten bei 110°F (43°C) getrocknet. Die so erhaltene haftende Beschichtung enthielt 20 Prozent Terpineol und 80 Prozent Klebstoffmittel. Die Beschichtung war einheitlich. Die beschichtete Lage wurde auf einen Polyesterträger laminiert.
- Beispiele 12 bis 14
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 11 wurde eine Reihe von Verabreichungssystemen hergestellt, in denen die Menge an Terpineol variierte. In allen Fällen wurden die in Beispiel 6 hergestellten, haftenden Mikrokügelchen verwendet. Die Gewichtsprozente von Terpineol sind nachstehend in Tabelle 4 aufgezeigt.
- Die Klebrigkeit und die Komplianz wurden für die Verabreichungssysteme von Beispiel 11 bis 14 unter Verwendung der vorstehenden Testverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 4 aufgezeigt, wobei jeder Klebrigkeitswert der Durchschnitt aus 5 unabhängigen Bestimmungen und jeder Komplianzwert der Durchschnitt aus 3 unabhängigen Bestimmungen ist.
- Beispiel 15
- Ein Ein-Liter-Reaktionskolben mit Ablenkplatten, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einer Kondensationsvorrichtung und Einlass-Auslass-Leitungen für Vakuum und Argon wurde mit 390 Gramm deionisiertem Wasser und 8,4 g Ammoniumlaurylsulfat (Standpol A) beschickt. Der Reaktor wurde entgast und mit Argon wieder gefüllt. Die Rührintensität wurde auf 425 UpM eingestellt und der Reaktor wurde auf 68°C erwärmt. Ein Gemisch, das 210 g Isooctylacrylat und 0,69 g 2,2'-Azobis(2-methylbutannitril) enthielt, wurde in einem Gefäß hergestellt. Nachdem der Initiator gelöst war, wurde der Reaktor bei 68°C mit dem Gemisch beschickt. Die Temperatur des Reaktors wurde dann für 22 Stunden auf 60°C zurückgestellt. Während der Polymerisation wurde eine Argonspülung aufrechterhalten. Nach 22 Stunden wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde der Reaktor geleert, die Suspension mit Isopropanol zur Ausflockung gebracht und gesammelt. Die so erhaltenen Mikrokügelchen wiesen eine Hohlmorphologie und eine Teilchengröße von bis zu 50 μm auf. Die Mikrokügelchen wurden vor der Verwendung wieder in 11/89 Isopropano/Ethylacetat dispergiert.
- Die Mikrokügelchen wurden wie folgt zur Herstellung eines haftende Mikrokügelchen umfassenden Verabreichungssystems, welches Testosteron enthielt, verwendet. Eine Mischung von 4% (w/w) Testosteron in Mikrokügelchenklebstoffmittel wurde durch Vereinigen von 0,8358 g Testosteron mt 20,0 g der Mikrokügelchen (181,88 g einer Dispersion in Isopropano/Ethylacetat 11/89 (w/w) mit 11% Feststoffen) und dann Mischen auf einer Tischschüttelvorrichtung für mindestens 16 Stunden hergestellt. Eine Menge der so erhaltenen Formulierung wurde mit einem Abstreichmesser in einem 26 Mil-Abstand (660 μm) auf eine Fluorpolymertrennlage gerakelt, und in einem Ofen für 20 Minuten bei 110°F (43°C) getrocknet. Die so erhaltene haftende Beschichtung enthielt 4 Prozent Testosteron und 96 Prozent Klebstoffmittel. Die Beschichtung war einheitlich und eine mikroskopische Untersuchung zeigte, dass sie anfänglich frei von Kristallen des Arzneistoffes war. Die beschichtete Lage wurde auf einen Polyesterträger laminiert. Proben wurden in versiegelten, mit Folie ausgekleideten Polyestertaschen gelagert. Nach einer Woche Lagerung zeigte eine mikroskopische Untersuchung, dass sich zahlreiche Kristalle gebildet hatten.
- Beispiel 16
- Ein haftende Mikrokügelchen umfassendes Verabreichungssystem, das Testosteron und Terpineol enthielt, wurde wie folgt hergestellt. Es wurde eine 14,0 prozentige (w/w) Stammlösung von Testosteron in Terpineol hergestellt, indem 7,347 g Testosteron mit 41,64 g Terpineol vereinigt, auf einer Tischschüttelvorrichtung für 3 Tage gemischt, und dann, um ungelöstes Testosteron zu entfernen, filtriert wurden. Lösungen, die nach diesem Verfahren hergestellt wurden, wurden in einer 1 : 100-Verdünnung in Methanol in einem Assay mit Hochleistungsflüssigchromatographie untersucht und es zeigte sich, dass sie 14,0 Gew.%o Testosteron enthielten. Eine Menge (0,35 g) dieser Lösung wurde mit einer Menge (29,05 g) der in Beispiel 15 hergestellten Formulierung vereinigt, und dann auf einer Tischschüttelvorrichtung für mindestens 16 Stunden gemscht. Die so erhaltene Formulierung wurde mit einem Abstreichmesser in einem 26 Mil-Abstand (660 μm) auf eine Fluorpolymer-beschichtete Trennlage gerakelt, und in einem Ofen für 20 Minuten bei 110°F (43°C) getrocknet. Die so erhaltene haftende Beschichtung enthielt 4,8 Gewichtsprozent Testosteron, 8,2 Gewichtsprozent Terpineol und 87,0 Gewichtsprozent Klebstoffmittel. Die Beschichtung war einheitlich und eine mikroskopische Untersuchung zeigte, dass sie anfänglich frei von Kristallen des Arzneistoffes war. Die beschichtete Lage wurde auf einen Polyesterträger laminiert. Proben wurden in versiegelten, mit Folie ausgekleideten Polyestertaschen gelagert. Nach einer Woche Lagerung zeigte eine mikroskopische Untersuchung, dass sich zahlreiche Kristalle gebildet hatten.
- Beispiele 17 bis 19
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 16 wurde eine Reihe von Verabreichungssystemen hergestellt, in welchen die Menge an Testosteron und die Menge an Terpineol variiert wurden. In allen Fällen waren die Klebstoffmittel hohle IOA Mikrokügelchen. Die Gewichtsprozente von Testosteron und Terpineol sind nachstehend in Tabelle 5 aufgezeigt. In allen drei Beispielen war die Beschichtung einheitlich und eine mikroskopische Untersuchung zeigte, dass sie anfänglich frei von Kristallen des Arzneistoffes war; aber, nach einer Woche Lagerung, zeigte eine mikroskopische Untersuchung, dass sich in allen drei Beispielen zahlreiche Kristalle gebildet hatten.
- Beispiel 20
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 16 wurde ein Verabreichungssystem hergestellt, das 8,8 Prozent Testosteron, 42,3 Prozent Terpineol und 48,9 Prozent IOA Mikrokügelchenklebstoffmittel enthielt. Die Beschichtung war einheitlich und eine mikroskopische Untersuchung zeigte, dass die Beschichtung im Wesentlichen frei war von Kristallen des Arzneistoffes, sowohl anfänglich, als auch nach einer Lagerung von 5 Wochen.
- Die Penetration von Testosteron durch haarlose Mäusehaut aus den Verabreichungssystemen der Beispiele 16 bis 20 wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Der Penetrationstest wurde mit nicht-gelagerten Proben durchgeführt. Die Empfängerlösung war 30 Gew.% m-Pyrol in Wasser. Die Proben wurden vor der Gehaltsanalyse bei Lagerzeiten von nicht länger als zwei Tagen unter Kühlung aufbewahrt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 aufgezeigt, wobei jeder Flusswert der Durchschnitt von 3 unabhängigen Bestimmungen ist. Der 0 bis 24 Stunden-Wert ist der Durchschnitt über den gesamten 24 Stunden-Zeitraum.
- Beispiel 21
- Ein Halb-Liter-Reaktionskolben mit Ablenkplatten, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einer Kondensationsvorrichtung und Einlass-Auslass-Leitungen für Vakuum und Argon wurde mit 112,5 Gramm deionisiertem Wasser und 1,5 g Ammoniumlaurylsulfat (Standpol A) beschickt. Der Reaktor wurde entgast und mit Argon wieder gefüllt. Die Rührintensität wurde auf 300 UpM eingestellt und der Reaktor wurde auf 68°C erwärmt. Isooctylacrylat (36,75 g) und 0,75 g (3-Estradiol-3-benzoat wurden in einem Gefäß vereinigt und dann erwärmt (ungefähr 50°C), bis der Arzneistoff vollständig im Monomer gelöst war. Benzoylperoxid (0,18 g Lucidol-70) wurde in das Gefäß gegeben. Nachdem der Initiator gelöst war, wurde der Reaktor bei 68°C mit dem Gemisch beschickt. Die Temperatur des Reaktors wurde dann für 22 Stunden auf 65°C zurückgestellt. Während der Polymerisation wurde eine Argonspülung aufrechterhalten. Nach 22 Stunden wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mikrokügelchen waren in der wässrigen Phase stabil. Dann wurde der Reaktor geleert und die Suspension durch ein durchsichtiges Gewebe filtriert, um Agglomerate abzutrennen. Unter Lichtmikroskopie fand man heraus, dass die so erhaltenen Mikrokügelchen ein Gemisch von mehreren Morphologien aufwiesen: hohl, massiv, mit getrennten Mehrfachhohlräumen und mit verbundenen Mehrfachhohlräumen. Die Teilchengröße wurde unter Verwendung einer Teilchenbildanalyse bestimmt, wobei 24,90 μm gefunden wurde. Eine Probe wurde auf einen 2 Mil-Polyesterträger (51 μm) beschichtet und dann in einem Ofen für 20 Minuten bei 185°F (85°C) und für 20 Minuten bei 210°F (99°C) getrocknet. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, wobei 0,1 × 10–5 cm2/dyn gefunden wurde.
- Beispiel 22
- Ein Halb-Liter-Reaktionskolben mit Ablenkplatten, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einer Kondensationsvorrichtung und Einlass-Auslass-Leitungen für Vakuum und Argon wurde mit 112,5 Gramm deionisiertem Wasser und 1,5 g Ammoniumlaurylsulfat (Standpol A) beschickt. Der Reaktor wurde entgast und mit Argon wieder gefüllt. Die Rührintensität wurde auf 300 UpM eingestellt und der Reaktor wurde auf 68°C erwärmt. Isooctylacrylat (34,9 g), 1,85 g N-Vinylpyrrolidon, 0,094 g 1,6-Hexandioldiacrylat und 0,75 g β-Estradiol-3-benzoat wurden in einem Gefäß vereinigt und dann erwärmt (ungefähr 50°C), bis der Arzneistoff vollständig im Monomerengemisch gelöst war. Benzoylperoxid (0,36 g Lucidol-70) wurde in das Gefäß gegeben. Nachdem der Initiator gelöst war, wurde der Reaktor bei 68°C mit dem Gemisch beschickt. Die Temperatur des Reaktors wurde dann für 22 Stunden auf 65°C zurückgestellt. Während der Polymerisation wurde eine Argonspülung aufrechterhalten. Nach 22 Stunden wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mikrokügelchen waren in der wässrigen Phase stabil. Dann wurde der Reaktor geleert und die Suspension durch ein durchsichtiges Gewebe filtriert, um Agglomerate abzutrennen. Unter Lichtmikroskopie fand man heraus, dass die so erhaltenen Mikrokügelchen ein Gemisch aus hohlen und massiven Mikrokügelchen waren. Die Teilchengröße wurde unter Verwendung einer Teilchenbildanalyse bestimmt, wobei 29,1 μm gefunden wurde. Eine Probe wurde auf einen 2 Mil-Polyesterträger (51 μm) beschichtet und dann in einem Ofen für 20 Minuten bei 185°F (85°C) und für 20 Minuten bei 210°F (99°C) getrocknet. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, wobei > 6,0 × 10–5 cm2/dyn gefunden wurde.
- Beispiel 23
- Eine wässrige Phase wurde hergestellt, indem ein Gemisch von 0,75 g Acrylsäure in 56,25 g deionisiertem Wasser mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von ungefähr 7 neutralisiert wurde. Eine Menge von 40 g der wässrigen Phase und 0,25 g Ammoniumlaurylsulfat wurden in einen Ein-Liter-Reaktionskolben mit Ablenkplatten, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einer Kondensationsvorrichtung und Einlass-Auslass-Leitungen für Vakuum und Argon gegeben. Das Gemisch wurde, während mit Argon gespült und auf 68°C erwärmt wurde, mit 350 UpM gerührt. Eine Ölphase wurde hergestellt, indem 0,12 g Benzoylperoxid (Lucidol 70) und 0,56 g β-Estradiol-3-benzoat in 18 g Isooctylacrylat gelöst wurden. Die restliche Menge der wässrigen Phase wurde mit 0,38 g Sorbitanmonooleat, HLB = 4,3 (Arlacel 80 von ICI Specialities) vereinigt; das so erhaltene Gemisch wurde homogenisiert, um einen Schaum herzustellen. Die Ölphase wurde unter Vermischen zu dem Schaum gegeben, wobei eine Öl-in-Wasser-Emulsion gebildet wurde. Der Reaktor wurde dann mit der Emulsion beschickt, wobei eine Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsion für Polymerisation gebildet wurde. Der Reaktor wurde entgast und die Temperatur wurde für 22 Stunden bei 65°C gehalten. Während der Polymerisation wurde eine Argonspülung aufrechterhalten. Nach 22 Stunden lies man den Reaktor auf Raumtemperatur abgekühlen. Die Mikrokügelchen waren in der wässrigen Phase stabil. Dann wurde der Reaktor geleert und die Suspension durch ein durchsichtiges Gewebe filtriert, um Agglomerate abzutrennen. Unter Lichtmikroskopie fand man heraus, dass die so erhaltenen Mikrokügelchen eine Mehrfachhohlraummorphologie aufwiesen. Die Teilchengröße wurde unter Verwendung einer Teilchenbildanalyse bestimmt, wobei 55 μm gefunden wurde. Eine Probe wurde auf einen 2 Mil-Polyesterträger (51 μm) beschichtet und dann in einem Ofen für 20 Minuten bei 185°F (85°C) und für 20 Minuten bei 210°F (99°C) getrocknet. Die Komplianz wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen, wobei 0,3 × 10–5 cm2/dyn gefunden wurde.
- Beispiel 24
- Das Verfahren von Beispiel 23 wurde unter Verwendung von β-Estradioldiacetat, anstelle von β-Estradiol-3-benzoat wiederholt. Man fand heraus, dass die Mikrokügelchen eine Mehrfachhohlraummorphologie und eine Teilchengröße von 70 μm aufwiesen. Für die Komplianz wurde > 6,0 × 10–5 cm2/dyn gefunden.
- Die Fähigkeit der Zusammensetzungen der Beispiele 21 bis 24, den Arzneistoff freizusetzen, wurde unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Testverfahrens gemessen. Die Werte sind nachstehend in Tabelle 6 angegeben, wobei jeder Wert der Durchschnitt von drei unabhängigen Bestimmungen und die Zahl in der Klammer die Standardabweichung vom Mittelwert ist.
- Beispiel 25
- Ein Ein-Liter-Reaktionskolben mit Ablenkplatten, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einer Kondensationsvorrichtung und Einlass-Auslass-Leitungen für Vakuum und Argon wurde mit 180 Gramm deionisiertem Wasser und 4,8 g Ammoniumlaurylsulfat (Standpol A) beschickt. Der Reaktor wurde entgast und mit Argon wieder gefüllt. Die Rührintensität wurde auf 550 UpM eingestellt und der Reaktor wurde auf 68°C erwärmt. Isooctylacrylat (117,6 g, 2,4 g Poly(ethylenoxid)acrylatester (AM-90G, erhältlich von Shin-Nakamura), 24 g Isopropylmyristat, 0,03 g 1,6-Hexandioldiacrylat und 0,57 g Benzoylperoxid (Lucidol-70) wurden in einem Gefäß vereinigt. Nachdem der Initiator gelöst war, wurde der Reaktor bei 68°C mit dem Gemisch beschickt. Die Temperatur des Reaktors wurde dann für 22 Stunden auf 65°C zurückgestellt. Während der Polymerisation wurde eine Argonspülung aufrechterhalten. Nach 22 Stunden wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde der Reaktor geleert und die Suspension durch ein durchsichtiges Gewebe filtriert, um Agglomerate abzutrennen. Für die so erhaltenen Mikrokügelchen fand man eine Feinmehrfachhohlraummorphologie und einen Volumengrößendurchschnitt von 28,4 μm. Eine Probe wurde mit Acryllatex (1 pph UCAR® polyphobe-104 von Union Carbide) eingedickt, auf eine chemisch behandelte Polyesterlage beschichtet und dann in einem Ofen getrocknet, wobei eine getrocknete Beschichtung mit einer Dicke von 4,4 Mil (112 μm) bereitgestellt wurde. Für die Komplianz wurde 7,87 × 10–5 cm2/dyn
- Beispiel 26
- Das Verfahren von Beispiel 25 wurde wiederholt, außer, dass die Rührintensität auf 450 UpM eingestellt wurde. Für die so erhaltenen Mikrokügelchen fand man eine Feinmehrfachhohlraummorphologie und einen Volumengrößendurchschnitt von 45,4 μm. Eine Probe wurde mit Acryllatex (1 pph UCAR® polyphobe-104 von Union Carbide) eingedickt, auf eine chemisch behandelte Polyesterlage beschichtet und dann in einem Ofen getrocknet, wobei eine getrocknete Beschichtung mit einer Dicke von 3,8 Mit (96,5 μm) bereitgestellt wurde. Für die Komplianz wurde 1,21 × 10–5 cm2/dyn gefunden.
Claims (14)
- Zusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut umfassend haftklebende Mikrokügelchen, welche (a) mindestens 10 Gew.%o eines Weichmachers, der in die Mikrokügelchen eingebaut ist, und gegebenenfalls (b) eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneistoffes umfassen.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen Komplianzwert von ungefähr 3 × 10–6 cm2/dyn bis 1 × 10–3 cm2/dyn aufweist.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Mikrokügelchen ein Acrylatpolymer umfassen.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das Acrylatpolymer ein Copolymer von mindestens einem Acrylsäure- oder Methacrylsäureester und mindestens einem radikalisch polymerisierbaren Comonomer umfaßt.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei der mindestens eine Acrylsäure- oder Methacrylsäureester einen monofunktionellen ungesättigten Acrylsäure- oder Methacrylsäureester eines nicht-tertiären Alkylalkohols umfaßt, wobei der Alkylrest des Alkohols 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das radikalisch polymerisierbare polare Comonomer eine monoolefinische Monocarbonsäure oder ein Salz davon; eine monoolefinische Dicarbonsäure oder ein Salz davon; ein Acrylamid; ein N-substituiertes Acrylamid; ein N-Vinyllactam oder ein beliebiges Gemisch davon, umfaßt.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Weichmacher ein Terpen; einen 8 bis 36 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol; eine Fettsäure, Fettsäureester oder Fettsäureamid mit 8 bis 36 Kohlenstoffatomen; ein Glycerid einer Fettsäure mit 8 bis 36 Kohlenstoffatomen; ein Alkylpyrrolidoncarboxylat, wobei der Alkylrest 6 bis 36 Kohlenstoffatome enthält, oder ein beliebiges Gemisch davon, umfaßt.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Weichmacher Terpineol, Isopropylmyristat oder ein Gemisch davon umfaßt.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Arzneistoff in den Mikrokügelchen eingebaut ist.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Arzneistoff ein Steroid oder eine Kombination von Steroiden umfaßt.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei der Arzneistoff eine Kombination eines Östrogens und eines Progestins umfaßt.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Arzneistoff Testosteron oder Levonorgestrel umfaßt.
- Eine Vorrichtung zur Arzneistoffabgabe über die Haut umfassend die Zusammensetzung zur Verabreichung des Arzneistoffes über die Haut gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, welche auf einem Träger aufgebracht ist.
- Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut, umfassend die Schritte: (a) Bilden einer Ölphase, umfassend ein oder mehrere Acrylsäureester, Methacrylsäureester oder Vinylestermonomere alleine oder in beliebiger Kombination; einen nicht-reaktiven, öllöslichen Weichmacher und gegebenenfalls einen Arzneistoff; und einen öllöslichen Radikinitiator in einer wäßrigen Phase, umfassend ein wäßriges Medium, umfassend mindestens einen Suspensionsstabilisator oder ein Oberflächen-aktives Mittel, und (b) Initiieren einer Polymerisation der Ölphase in der wäßrigen Phase, wobei eine Zusammensetzung zur Verabreichung eines Arzneistoffes über die Haut, umfassend haftende Mikrokügelchen, gebildet wird.
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---|---|---|---|---|
MY122454A (en) | 1998-06-05 | 2006-04-29 | Upjohn Co | Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery |
KR100390870B1 (ko) * | 1999-02-09 | 2003-07-10 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제 |
DE19906152B4 (de) * | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
KR100393478B1 (ko) * | 2000-03-29 | 2003-08-06 | 주식회사종근당 | 자가유화 매트릭스형 경점막·경피흡수제제 |
ES2240471T3 (es) * | 2000-06-23 | 2005-10-16 | Cytec Surface Specialties, S.A. | Proceso para formacion de microesferas solidas de polimeros adhesivos de contacto. |
AU2001292781A1 (en) * | 2000-09-19 | 2002-04-02 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Acryl adhesive useful in transdermal drug delivery systems |
WO2003004098A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Sucampo Ag | Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent |
DE10141651B4 (de) * | 2001-08-24 | 2007-02-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung |
EP1894563B2 (de) | 2002-05-28 | 2022-04-27 | ratiopharm GmbH | Pflaster, enthaltend Fentanylum |
DE10223835A1 (de) | 2002-05-28 | 2003-12-11 | Labtec Gmbh | Pflaster, enthaltend Fentanylum |
AU2002329530A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Carol Choi Fung Yuen | Transdermal delivery system |
US20040062794A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Lee Shulman | 17Beta- estradiol/levonorgestrel transdermal patch for hormone replacement therapy |
KR100554162B1 (ko) * | 2002-12-12 | 2006-02-22 | 한국전자통신연구원 | 올레아미드 또는 모노아세틸디글리세라이드가 함유된폴리(n-비닐 카프로락탐) 스마트 나노 입자 및 그 제조방법 |
GB0302662D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Strakan Ltd | Transdermal granisetron |
US20060115522A1 (en) * | 2003-02-17 | 2006-06-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical composition |
US20060286158A1 (en) * | 2003-10-17 | 2006-12-21 | Calvert Murrell George A | Treatment of overuse tendinopathy using transdermal nitric oxide-generating agents |
US20060286159A1 (en) * | 2003-10-17 | 2006-12-21 | Calvert Murrell George A | Treatment of persistent active tendinopathy using transdermal glyceryl trinitrate providing durability of effect |
US20070053966A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-03-08 | Robert Ang | Medicated orthopedic support structures for treatment of damaged musculoskeletal tissue |
US20070059351A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-03-15 | Murrell George A C | Transdermal patches containing a nitric oxide-donor and a second active agent and associated methods |
US20050201959A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Vvii Newco 2003, Inc. | Methods and compositions for altering skin coloration |
US20070065494A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-03-22 | Watson Laboratories, Inc. | Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug |
US20070081962A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Amit Munshi | Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos |
EP1962795A1 (de) * | 2005-12-07 | 2008-09-03 | PharmaKodex Ltd | Topische zusammensetzungen zur anwendung bei kindern |
US20070202155A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Cure Therapeutics, Inc. | Low dose no donor-containing transdermal patch |
US20070259026A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-08 | Robert Ang | Vasodialating dressing for use with intravenous catheters |
CA2657435A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-07-03 | Medipacs, Inc. | Super elastic epoxy hydrogel |
US7645355B2 (en) * | 2006-11-17 | 2010-01-12 | 3M Innovative Properties Company | Method of making a microsphere transfer adhesive |
WO2009073734A2 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Medipacs, Inc. | Fluid metering device |
US20090155371A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-18 | Sojka Milan F | Compositions Comprising Solid Particles Entrapped In Collapsed Polymeric Microspheres, And Methods Of Making The Same |
US8632816B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-21 | Elc Management, Llc | Compositions comprising solid particles entrapped in collapsed polymeric microspheres, and methods of making the same |
WO2010089763A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-08-12 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Poly(n-vinyl caprolactam-co-acrylamide) microparticles for controlled release applications |
WO2010113176A2 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Novel copolymers for controlled release delivery system |
US9238102B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-19 | Medipacs, Inc. | Low profile actuator and improved method of caregiver controlled administration of therapeutics |
US8221994B2 (en) * | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Cilag Gmbh International | Adhesive composition for use in an immunosensor |
US9500186B2 (en) | 2010-02-01 | 2016-11-22 | Medipacs, Inc. | High surface area polymer actuator with gas mitigating components |
US8668675B2 (en) | 2010-11-03 | 2014-03-11 | Flugen, Inc. | Wearable drug delivery device having spring drive and sliding actuation mechanism |
JP2015510956A (ja) | 2012-03-14 | 2015-04-13 | メディパックス インコーポレイテッド | 過剰反応性分子を含むスマートポリマー材料 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3691140A (en) | 1970-03-09 | 1972-09-12 | Spencer Ferguson Silver | Acrylate copolymer microspheres |
US4166152B1 (en) | 1977-08-17 | 1999-05-18 | Minnesota Mining & Mfg | Tacky polymeric microspheres |
JPS5812255A (ja) | 1981-07-16 | 1983-01-24 | Seiko Instr & Electronics Ltd | ボタン型電池及びその製造方法 |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4495318A (en) | 1984-03-21 | 1985-01-22 | International Cube Corporation | Low tack microsphere glue |
US4737559A (en) | 1986-05-19 | 1988-04-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Co. | Pressure-sensitive adhesive crosslinked by copolymerizable aromatic ketone monomers |
US4786696A (en) | 1987-02-06 | 1988-11-22 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for the preparation of tacky polymeric microspheres |
US5223261A (en) * | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
US4988467A (en) | 1988-02-26 | 1991-01-29 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Method of forming hot melt gaskets |
US5045569A (en) | 1988-11-30 | 1991-09-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hollow acrylate polymer microspheres |
US5053436A (en) | 1988-11-30 | 1991-10-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hollow acrylate polymer microspheres |
US4968562A (en) | 1990-02-27 | 1990-11-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hollow acid-free acrylate polymeric microspheres having multiple small voids |
TW338043B (en) | 1992-12-11 | 1998-08-11 | Minnesota Mining & Mfg | Tacky microspheres having pendant hydrophilic polymeric or oligomeric moieties |
US5571617A (en) | 1993-04-23 | 1996-11-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Pressure sensitive adhesive comprising tacky surface active microspheres |
US5494680A (en) | 1993-12-08 | 1996-02-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal delivery device |
WO1996001280A1 (en) | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Tacky microspheres prepared from vinyl ester monomers |
US5614310A (en) | 1994-11-04 | 1997-03-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Low trauma wound dressing with improved moisture vapor permeability |
US5882675A (en) | 1996-03-09 | 1999-03-16 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption preparation |
US5889118A (en) | 1996-06-03 | 1999-03-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Thermomorphic "smart" pressure sensitive adhesives |
US5824748A (en) | 1996-06-03 | 1998-10-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Composite pressure sensitive adhesive microspheres |
-
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