ES2112340T5 - Proteinas mutantes de il-4 humana. - Google Patents
Proteinas mutantes de il-4 humana.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN AGENTES TERAPEUTICOS CARACTERIZADOS POR CONTENER PROTEINAS HIL-4 MUTANTES, ANTAGONISTAS O PARCIALMENTE ANTAGONISTAS DE LA INTERLEUCINA-4 HUMANA Y UN PROCESO PARA SU PRODUCCION.
Description
Proteínas mutantes de IL-4
humana.
Amplias capas de la población padecen hoy en día
alergias. La creciente contaminación atmosférica y el número
creciente de materias difusas presentes en el medio ambiente, hacen
esperar substancias desencadenantes de alergias que en el futuro
harán crecer todavía más el número de las afecciones, especialmente
en niños. Por consiguiente, es necesario urgentemente desarrollar
medicamentos que puedan incidir en el curso de los procesos
alérgicos.
La interleucina-4 humana
(hIL-4) es una entre las numerosas citocinas que
inducen y coordinan la proliferación, la maduración, la
supervivencia y la diferenciación de las células linfoides y
mieloides (1-3). En especial, la
hIL-4 interviene en la reacción inmune mediada por
IgE y acelera directamente la proliferación de timocitos y células T
activadas. Se ha podido identificar una proteína receptora de
IL-4 de alta afinidad con un Pm de 140.000, que
según su secuencia de ADNc consta de 800 restos de aminoácidos (4).
Esta pertenece a un grupo de receptores recientemente descritos que
se designa como superfamilia de receptores de hematopoyetina
(5).
La secuencia de aminoácidos de la
IL-4 madura consta de 129 restos, sobre la base de
ADNc clonado. El ADNc se expresó en E. coli (7,8) y levadura
(9). Partiendo de estas fuentes puede obtenerse IL-h
recombinante con mayor actividad biológica.
En (13) se describe una proteína mutante de
hIL-4 que tiene una sustitución en la posición 124.
Esta proteína mutante se califica como biológicamente inactiva.
El papel de la interleucina 4 en procesos
alérgicos hace esperar que substancias que inhiban procesos mediados
por interleucina-4 o que compitan con la
hIL-4, interrumpirán la cadena de reacciones
desencadenante de la enfermedad.
Es por consiguiente objeto de la invención
proporcionar agentes terapéuticos cuyos componentes activos sean
antagonistas o agonistas parciales de la interleucina 4 humana.
Recientemente, se ha conocido ya un anticuerpo
monoclonal que presenta propiedades antagonistas de la
interleucina-4 humana (10). Este anticuerpo contiene
un fragmento Fab y se produce a partir de una línea celular de
hibridomas humano-humano. También una línea celular
de hibridomas de células de bazo de una rata inmunizada contra
IL-4 humana (no)glicosilada produce genes de
anticuerpos monoclonales hIL-4 (11).
El objetivo planteado se ha conseguido ahora
mediante el uso de proteínas mutantes de hIL-4
antagonistas o agonistas parciales de la hIL-4 en
las que en una o varias de las posiciones 121, 124 ó 125
el(los) aminoácido(s) que se encuentra(n) allí
naturalmente en el tipo silvestre está(n) sustituidos por otro u
otros de los aminoácidos naturales posibles, para la fabricación de
medicamentos. Las muteínas utilizadas conforme a la invención tienen
la ventaja de que por su semejanza con el tipo silvestre de
hIL-4 pueden competir con esta por la ocupación del
receptor de hIL-4.
Es además objetivo de la invención proporcionar
proteínas mutantes de hIL-4 así como procedimientos
para su producción.
La hIL-4 se produce como proteína
recombinante (rhIL-4) por tecnología genética, p.ej.
en E. coli. La proteína así construida se solubiliza,
renaturaliza y aisla. La rhIL-4 posee una actividad
biológica altamente específica que puede determinarse, p.ej., por
medición de la síntesis de ADN/proliferación de células T activadas
o de la expresión de CD23 de células B activadas (véase p.ej.,
Kruse, N. y col. (1991) FEBS Lett. 286,
58-60; Kikutani, H. y col. (1996) Cell 47,
657-665).
Así pues, según la invención se ha concebido un
procedimiento con el que pueden producirse proteínas mutantes de la
hIL-4 de tipo silvestre que poseen las propiedades
de antagonistas de la hIL-4 o de agonistas parciales
de la hIL-4. Los antagonistas de la
hIL-4 en especial, ofrecen la posibilidad de inhibir
específicamente la acción de la hIL-4. Para
ello,
- se somete ADNc, que comprende una región de ADN
que codifica la región madura de la hIL-4, a una
mutagénesis escogida de oligonucleótidos ("mutagénesis dirigida
específica de sitio") de tal modo que en la posición o posiciones
deseada(s) se exprese otro aminoácido escogido de los
aminoácidos naturales posibles, o que se produzca mediante un codón
de parada una interrupción de la cadena polipeptídica,
- la región del ADN que codifica la región madura
mutada de la hIL-4, se integra en un vector de
expresión,
- el vector híbrido construido se introduce en
E. coli y
- la proteína mutante de la hIL-4
se expresa y dado el caso se aisla.
Para la construcción de ADNc que comprenda una
región de ADN que codifique hIL-4, o que codifique
la región madura de la hIL-4, se remite a (6) y a la
bibliografía allí citada. En el presente contexto, por "ADNc que
codifica la región madura de la hIL-4" se
entienden también los ADNc que con un número aproximadamente igual
de mutantes de pares de bases representan el ADNc concreto indicado
en el mencionado estado de la técnica, en tanto que las muteínas de
hIL-4 que con ellos se consigan sean igualmente
antagonistas o agonistas parciales.
En lo que respecta a la numeración correlativa de
la región del ADN que codifica la región madura de la
hIL-4 aquí se sigue el criterio de Garr, C. y col.
(Biochemestry (1991) 30, 1515-1523).
El ADNc que codifica la región madura de la
hIL-4 puede obtenerse por escisión de un fragmento
EcoRV/BamHI de un ADNc producido por tecnología genética (p.ej. de
Britisch Bio-Technology Ltd., Oxford, Inglaterra).
El fragmento de ADN se integra, añadiéndole oligonucleótidos
sintéticos, p.ej. 5'-CATGCACAAGTGCGAT y
5'-ATCGCACTTGTG, que contienen los codones de los 4
primeros aminoácidos de la interleucina-4 y además
el codón para la metionina iniciadora, en el seno de un vector de
expresión, por ejemplo entre los sitios de corte NcoI y BamHI del
vector de expresión R^{TS} pRC 109 (12).
La mutagénesis dirigida específica de sitio puede
realizarse conforme a Kramer y col. (Nucleic Acids Research (1984)
12, 9441-9455; Cell (1984) 38,
879-887); el prospecto de
Boehringer-Manheim, Biochemicals for Molecular
BIology (1987) 35 etc., y véase también la referencia (12). El
oligonucleótido utilizado para la mutagénesis puede contener
aproximadamente de 6 a 10 bases delante y aproximadamente de 6 a 10
bases detrás de la(s) base(s) que se vayan a
variar.
El especialista también está familiarizado con la
escisión del vector de la región del ADN que codifica la región
madura mutada de la hIL-4, la transferencia a un
vector de expresión, la inserción en E. coli así como la
expresión de la proteína mutante de hIL-4 y su
opcional aislamiento (McCarthy y col.; Gene (1986) 41,
201-206; Kato y col.; Biochem. Biophys. Res. Commun.
(1985) 130, 692-699) con lo que son posibles
modificaciones (12).
Según una forma especial de realización del
procedimiento conforme a la invención, se inserta en el ADNc, que
comprende la región de ADN que codifica la región madura de la
hIL-4, ADN para una metionina iniciadora antes de
llevar a cabo la mutagénesis del oligonucleótido escogida.
Según otra forma de realización especial, la
región del ADN que codifica la región madura mutada de la
hIL-4 puede escindirse del ADNc mutante como
fragmento NcoI/BamHI.
Preferiblemente se utiliza para la expresión un
vector de expresión regulado por temperatura, por ejemplo el pILA502
(sin promotor lambda de la izquierda y poliengarce) y/o una cepa de
E. coli de uso corriente como huésped, por ejemplo la JM103
(recA^{-}). Respecto a pILA502 véase Schauder y col. (Gene (1987)
52, 279-283). Otros procedimientos de
expresión adecuados pueden obtenerse de Pharmacia ("Prokaryotic
Gene Fusion Vektors"). La cepa JM103 de E. coli puede
obtenerse también de Pharmacia.
A continuación la invención se ilustra más
detalladamente mediante dos Ejemplos.
Se sometió ADNc, que codificaba la región madura
de hIL-4 y una metionina iniciadora, a una
mutagénesis oligonucleotídica escogida conforme a Kramer y col. El
oligonucleótido sintético comprendía 6 bases antes y después del
nucleótido a substituir y se preparó con ayuda de un aparato
sintetizador de ADN (Applied Biosystems, Modelo 380). La posición a
sustituir fue la posición 124 en el C terminal, probablemente en la
región a-helicoidal (posiciones 110 a 129). Aquí se
sustituyó Tyr por Gly. La mutación obtenida se verificó por análisis
de la secuencia de ADN del ADN monocatenario de bacteriófagos. El
ADNc mutado se escindió del ADN bicatenario viral como fragmento
NcoI/BamHI y se combinó con un vector de expresión regulado por
temperatura, que correspondía al pILA502 con la excepción de que
carecía del promotor lambda de la izquierda y de poliengarce. Como
huésped se utilizó un derivado recA^{-} de la cepa JM103 de E.
coli. El ADNc de hIL-4 integrado se secuenció
para confirmar la mutación. Después, se utilizó la cepa para la
expresión de la muteína.
Tras la expresión y el aislamiento se comprobó
que la muteína (Y124G) se unía al receptor de HIL-4
con afinidad inalterada. Sin embargo, la proliferación inducible
máxima de células T periféricas activadas alcanzó solamente
10-20% de la proliferación inducible por
hIL-4 de tipo silvestre. Esto indica que la muteína
Y124G posee las propiedades de un agonista parcial.
Se repitió el Ejemplo 1 con la excepción de que
en la posición 124 se expresó Asp en el lugar de Tyr. La muteína
Y124D aislada no mostró actividad alguna frente a células T
periféricas activadas incluso a una concentración 1 mm. Sin embargo,
inhibe la actividad de hIL-4 de tipo silvestre con
una constante de inhibición de aproximadamente 600 pM. Esto indica
que la muteína Y124D posee las propiedades de un antagonista. La
muteína Y124D tiene una pequeña actividad residual en la inducción
de CD23 sobre células B activadas. Sin embargo, la inducción máxima
que puede conseguirse alcanza solamente aproximadamente el 5% de la
inducción que puede conseguirse mediante la hIL-4 de
tipo silvestre. La actividad de la hIL-4 de tipo
silvestre se inhibe en este sistema mediante la muteína Y124D con
una constante de inhibición K_{i} de aproximadamente 800 pM. La
muteína Y124D tiene también en el sistema de células B las
propiedades de un agonista muy débil.
Se repitió el Ejemplo 1 con la excepción de que
en la posición 121 se expresó Asp en el lugar de Arg. La muteína
aislada mostró una unión inalterada al receptor de
hIL-4. La proliferación inducible máxima de células
T periféricas alcanzó sin embargo solo aproximadamente el 30% de la
proliferación inducible por la hIL-4 de tipo
silvestre. Esto indica que la muteína R 121 D posee las propiedades
de un agonista parcial.
Se repitió el Ejemplo 1 con la excepción de que
en la posición 125 se expresó Asp en el lugar de Ser. La muteína S
125 D aislada se unió con una afinidad inalterada al receptor de
hIL-4. La proliferación inducible máxima de células
T periféricas alcanzó sin embargo solo aproximadamente el 35% de la
proliferación inducible por la hIL-4 de tipo
silvestre.
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11) Abrams, J.S., Chretien, I.,
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12) Weigel, U., Meyer, M. y
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295-300.
13) Niels Kruse y col. (1991) FEBS
Letters, tomo 286, nº 12, páginas 58 a 60.
Claims (12)
1. Uso de proteínas mutantes de
hIL-4 que son antagonistas o agonistas parciales de
la hIL-4, en las que en una o varias de las
posiciones 121, 124 ó 125 el(los) aminoácido(s) que se
encuentra(n) allí naturalmente en el tipo silvestre está(n)
sustituidos por otro u otros de los aminoácidos naturales posibles,
para la fabricación de medicamentos.
2. Uso conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque en las proteínas mutantes de
hIL-4, en la posición 124, el aminoácido que se
encuentra allí naturalmente, la tirosina, está sustituido por otro
de los aminoácidos naturales posibles.
3. Uso conforme a la reivindicación 2,
caracterizado porque en la posición 124, la tirosina está
sustituida por ácido aspártico o por glicina.
4. Uso conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque en las proteínas mutantes de
hIL-4, en la posición 121, el aminoácido que se
encuentra allí naturalmente, la arginina, está sustituido por otro
de los aminoácidos naturales posibles.
5.Uso conforme a la reivindicación 4,
caracterizado porque en la posición 121, la arginina está
sustituida por ácido aspártico o glicina.
6. Proteínas mutantes de hIL-4,
caracterizadas porque en una o varias de las posiciones 121 o
125 y opcionalmente además en la posición 124, el(los)
aminoácido(s) que se encuentra(n) allí naturalmente
están sustituidos por otro de los aminoácidos naturales
posibles.
7. Proteínas mutantes de hIL-4,
caracterizadas porque en la posición 124 el aminoácido que se
encuentra allí naturalmente, la tirosina, está sustituido por otro
de los aminoácidos naturales posibles a excepción del ácido
aspártico.
8. Proteínas mutantes de hIL-4
conforme a la reivindicación 7, caracterizadas porque la
tirosina está sustituida por glicina.
9. Procedimiento para la producción de proteínas
mutantes de hIL-4 conforme a una de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque
- se somete ADNc, que comprende una región de ADN
que codifica la región madura de la hIL-4, a una
mutagénesis escogida de oligonucleótidos ("mutagénesis dirigida
específica de sitio") de tal modo que en la posición o posiciones
deseada(s) se exprese otro aminoácido escogido de los
aminoácidos naturales posibles.
- la región del ADN que codifica la región madura
mutada de la hIL-4 se integra en un vector de
expresión,
- el vector híbrido construido se introduce en
E. coli, levadura u otra célula eucariota y
- la proteína mutante de la hIL-4
se expresa y dado el caso se aisla.
10. Procedimiento conforme a la reivindicación 9,
caracterizado porque se inserta en el ADNc, que comprende la
región de ADN que codifica la región madura de la
hIL-4, ADN para una metionina iniciadora antes de
llevar a cabo la mutagénesis del oligonucleótido escogida.
11. Procedimiento conforme a la reivindicación 9
ó 10, caracterizado porque la región del ADN que codifica la
región madura mutada de la hIL-4 se escinde del
vector como fragmento NcoI/BamHI.
12. Procedimiento conforme a una de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque se utiliza un
vector de expresión regulado por temperatura, por ejemplo el pILA502
(sin promotor lambda de la izquierda y poliengarce) y/o la cepa de
E. coli modificado JM103 (recA^{-}) como huésped.
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