EP2841074A1 - INTRAUTERINE ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN, INTRAUTERINE SYSTEME ENTHALTEND 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE, SOWIE DEREN VERWENDUNG IN DER KONTRAZEPTION UND GYNÄKOLOGISCHEN THERAPIE - Google Patents

INTRAUTERINE ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN, INTRAUTERINE SYSTEME ENTHALTEND 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE, SOWIE DEREN VERWENDUNG IN DER KONTRAZEPTION UND GYNÄKOLOGISCHEN THERAPIE

Info

Publication number
EP2841074A1
EP2841074A1 EP13717289.6A EP13717289A EP2841074A1 EP 2841074 A1 EP2841074 A1 EP 2841074A1 EP 13717289 A EP13717289 A EP 13717289A EP 2841074 A1 EP2841074 A1 EP 2841074A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
spirox
methyl
methylene
intrauterine
contraception
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP13717289.6A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Lars RÖSE
Tuula VALO
Katja Prelle
Reinhard Nubbemeyer
Henriikka Korolainen
Harri Jukarainen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48142002&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP2841074(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2841074A1 publication Critical patent/EP2841074A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • R 6 and R 7 may be a hydrogen atom or together may be an ⁇ -methylene group.
  • the invention thus relates to the intrauterine application of 18-methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one (compound A) or 18-methyl-6a, 7a, 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one (compound B)
  • Another object of the invention relates to the use of an IUS containing the substance (A) or (B) in contraception and in gynecological therapy.
  • gynecological therapy e.g. the treatment of endometriosis, endometrial hyperplasia, inflammation of the endometrium (endometritis), uterine pain and dysmenorrhea, the use being excluded in the treatment of menorrhagia [also known as hypermenorrhea or heavy enstrual bleeding (HMB)] and other forms of uterine bleeding disorders ,
  • Another object of the invention relates to the use of 18-ethyl-15ß, 16ß-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one (compound A) in contraception and gynecological therapy.
  • the inventively employable progestins 18-methyl-15ß, 16ß-methylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one (A) or 18-methyl-6a, 7a, 15ß, 16ß-dimethylene -19-nor-20-spirox-4-en-3-one (B), and their preparation, are described in WO 2008/000521, the first-mentioned compound (A) being disclosed there only as an intermediate.
  • Compound B and other substances described in WO 2008/000521 are used in pharmaceutical preparations for contraception and in therapy for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and astodynia.
  • WO2008 / 000521 also discloses parenteral oily injection solutions.
  • intrauterine use and the use of the compounds in an intrauterine system (IUS) are not described in WO 2008/000521.
  • oral contraceptives are the most widely used contraceptive method in many countries. Nevertheless, hormone-containing, in particular estrogen-containing contraceptives in the public and the literature due to potential risks (such as a slightly increased risk of thrombosis,
  • the basis for the contraceptive effect of Mirena ® is essentially the thickening of the cervical mucus and the local effect of Levonorgestrels, which leads to a strong antiproliferative effect on the endometrium.
  • levonorgestrel alters the utero-tubal milieu and impairs sperm motility and function.
  • Plasma drug levels of on average by 206 pg / ml 2 Although this value is below that of orally administered levonorgestrel-containing contraceptives, it is still so high that it inhibits ovulation in about 20% of users in the first year of application and the known systemic side effects such as acne, depressive moods, May result in chest pain or decreased libido 3 .
  • Contraceptive methods e.g., hormone level measurement or temperature method
  • mechanical methods e.g., condom or diaphragm
  • chemical methods e.g., spermicides
  • the object of the present invention is therefore to provide a contraceptive method which, with comparable high contraceptive safety, as achieved by the known hormone-based contraceptive methods, has even better tolerability.
  • R 6 and R 7 is a hydrogen atom or together an ⁇ -methylene group, namely by the intrauterine application of 18-methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-20-spirox-4-ene-3 or 18-methyl-6a, 7a, 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one.
  • the substances used according to the invention have an at least 10-fold lower androgenic activity compared to LNG.
  • This property compounded with the pronounced dissociation local vs. systemic, shows that no systemic androgenic effects (eg acne) are to be expected even with very high dose local uterine applications compared to levonorgestrel, even if systemic concentrations comparable to levonorgestrel in Mirena ® applications should occur.
  • the substances A and B are excellent for intrauterine use in gynecological therapy but especially in contraception.
  • a polymer system can be used, as used for example in Mirena ® .
  • the active ingredient (A) or (B) is first processed with a polymeric carrier material to a central rod (core).
  • the active ingredient may be in any proportion with the polymeric carrier material, e.g. Polydimethylsiloxane (POMS), mixed.
  • POMS Polydimethylsiloxane
  • Vulcanization is usually surrounded in a second step by a membrane based on a polymer that ensures a uniform dosage over a long period of time.
  • the desired release rate (“release rate”) can be controlled by selecting the polymer and the thickness of the membrane.
  • the polymer used for the membrane are in principle the same polymers as for the core (the central rod) in question. To mention here are e.g. Polydimethylsiloxane, which may optionally be fluorinated or other mixtures of polymers.
  • the membrane thickness is preferably in the range of 0.5 mm.
  • the membrane is applied by a made of the desired polymer tube (membrane) is first brought to swell in a solvent and then pressed into the still swollen tube of drug-containing core.
  • the tube ends are then still closed with a plug, which preferably consists of the same material as the tube / membrane, in order to counteract "bleeding" of the active substance at the tube ends, which can lead to a "burst effect" in the application ,
  • the tube can also be glued with silicone.
  • Systems which can be used according to the invention are those which release a daily dose in the range from 1 to 500 ⁇ g of the respective active ingredient (A) or (B).
  • the release rate of active ingredient (A) may be chosen half as high as that of active ingredient (B) due to its higher efficacy.
  • Active ingredient (A) thus results in a preferred dose range of 1- 200 g / day, more preferably 1-100 g / day, in particular from 2-50 g / day.
  • Active ingredient (B) is preferably in the range between 2-500pg / day, more preferably from 2-200pg / day, in particular from 5-100 g / day, dosed.
  • Another object of the invention thus relates to an intrauterine system containing the active ingredient (A) or (B), as well as the application of the intrauterine system in the contraception.
  • the rat experiment described below was carried out analogously to the preparation of the drug reservoirs, as described, for example, for a human-suitable IUS (see, for example, EP 0 652 738 B1).
  • polysiloxanes and modified polysiloxane polymers can be used (for example, see EP 0652738 B1, WO 00/29464 and WO 00/00550).
  • a drug-loaded core was first prepared by using a mixture of polyethylene oxide block polydimethylsiloxane copolymer (PEO -b-PDMS), polydimethylsiloxane and 10 weight percent of the active ingredient (here the respective progestin A or B) using a Pt (O) -divinyltetramethyldisiloxane catalyst was vulcanized.
  • PEO -b-PDMS polyethylene oxide block polydimethylsiloxane copolymer
  • Pt (O) -divinyltetramethyldisiloxane catalyst was vulcanized.
  • PEO-b-PDMS polydimethylsiloxane (PDMS) can be used, was used as the catalyst for vulcanization bis (2,4-dichlorobenzoyl) peroxide.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • a vertical piston unit was used with a corresponding nozzle head.
  • the nozzle head was dimensioned so that the active substance-containing core has an outer diameter of about 1 mm.
  • the active ingredient-containing core prepared in this way is subsequently treated with a membrane which consists of PDMS, polytrifluoropropylmethylsiloxanes (PTFPMS) or a PTFPMS / PDMS elastomeric mixture (75% of PTFPMS, 25% PDMS), jacketed.
  • the membrane material had an inner diameter of ⁇ 1 mm and a
  • the sheathing was carried out by cutting the core and the membrane to the length of 10-15 mm, the membrane being slightly longer (about 1 mm at each end) than the core, so that the ends of the membrane after the insertion of the core can be closed with a small stopper.
  • the core In order to allow the introduction of the core into the membrane, it was first swelled in a cyclohexane or acetone-hexane mixture. In the swollen membrane then the active substance-containing core was inserted. The ends of the tubes are either glued with silicone or closed with a small stopper made of PTFPMS.
  • Serum levels of luteinizing hormone (LH) serve to detect systemic effects of locally applied progestin.
  • Basal serum LH levels of ovariectomized rats are elevated compared to levels of intact control animals.
  • Unwanted systemic efficacy of uterine-administered progestin can be demonstrated by a decrease in LH levels.
  • the E2 applications were continued at a daily dose of 0.1 g / animal to increase the responsiveness of the uterus (preservation of progesterone). Receptor expression) to ensure progestins. On days 4, 10 and 17, blood was drawn for LH level determinations.
  • progestins can be dosed with local activity so without the side effects described for levonorgestrel occur in women.
  • very rapid degradation rates were also found in vitro (liver). Rapid in vitro degradation in the liver can also be implicated in rapid in vivo degradation, resulting in a very low systemic exposure of 18-methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-20-spirox-4-ene 3-one and 18-methyl-6a, 7a, 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-19-nor-20-spirox-4-en-3-one is calculated after application by an IUS.
  • PC3 human prostate carcinoma
  • Culture medium was RPMI medium (without L-glutamine; without phenol red) # E15-49 PAA L-glutamine 200mM # 25030-024 Gibco BRL 100U / 100g / ml penicillin
  • FCS fetal calf serum
  • the cultivation of the cells was carried out at 37 ° C and 5% C0 2 .
  • the test medium was the same as the culture medium except that the 10% FCS was replaced by 5% activated charcoal-treated FCS (CCS).
  • CCS activated charcoal-treated FCS
  • Cells were seeded in wells of a 96 well plate ("CulturPlate" from Packard # 6005180) with 2x104 cells / well / 200 ⁇ assay medium The cells were incubated with different concentrations of the test substances and 80 ⁇ substrate with the "steadylite HTS Reporter Gene Assay System" of Measure Perkin Elmer. Results:
  • Drug levels should occur as they are observed for levonorgestrel in Mirena ® applications.
  • the amount of active ingredient (A) or (B) released was determined by reversed-phase liquid chromatography with UV detection in a 1% 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (2-HPBCD) solution.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die intrauterine Anwendung von 18-Methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-onen der allgemeinen Formel (1) bei der Kontrazeption und der gynäkologischen Therapie, sowie ein Intrauterines System enthaltend Verbindungen der Formel (1).

Description

Intrauterine Anwendung von
18-Methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-onen,
intrauterine Systeme enthaltend
18-Methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-20-spirox- -en-3-one, sowie deren Verwendung in der Kontrazeption und gynäkologischen Therapie
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen
gekennzeichneten Gegenstand, d.h. die intrauterine Anwendung von 18- ethyl- 15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-onen der Formei (I), sowie ein intrauterines System, enthaltend 18- ethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-one der allgemeinen Formel I,
Formel (1 ) worin R6 und R7 ein Wasserst off atom oder gemeinsam eine α-Methylengruppe sein kann.
[0002] Die Erfindung betrifft somit die intrauterine Anwendung von 18-Methyl-15ß,16ß- methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on (Verbindung A) oder 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß- dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on (Verbindung B)
(A) (B) , sowie ein intrauterines System (IUS) enthaltend eine der genannten Verbindungen.
[0003] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung eines IUS enthaltend die Substanz (A) oder (B) in der Kontrazeption und in der gynäkologischen Therapie.
[0004] Unter gynäkologischer Therapie wird z.B. die Therapie von Endometriose, Endometrialer Hyperplasie, Entzündungen des Endometriums (Endometritis), uterinbedingte Schmerzen und Dysmenorrhoe verstanden, wobei die Anwendung bei der Behandlung der Menorrhagia [auch als Hypermenorrhoe oder Heavy enstrual Bleeding (HMB) bekannt] und weiteren Formen von uterinen Blutungsstörungen ausgenommen sind.
[0005] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von 18- ethyl- 15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on (Verbindung A) in der Kontrazeption und gynäkologischen Therapie.
[0006] Die erfindungsgemäß einsetzbaren Progestine, 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen- 19-nor-20-spirox-4-en-3-on (A) oder 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen-19-nor-20- spirox-4-en-3-on (B), sowie deren Herstellung, werden in der WO 2008/000521 beschrieben, wobei die erstgenannte Verbindung (A) dort nur als Intermediat offenbart ist.
[0007] Verbindung B sowie weitere in der WO 2008/000521 beschriebene Substanzen finden Anwendung in pharmazeutischen Präparaten zur Kontrazeption und in der Therapie zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und astodynie. Die WO2008/000521 offenbart neben oralen und transdermalen Dareichungsformen auch parenterale ölige Injektionslösungen. Eine intrauterine Verwendung sowie der Einsatz der Verbindungen in einem intrauterinen System (IUS) werden in der WO 2008/000521 jedoch nicht beschrieben.
[0008] Hormonbasierte kontrazeptive Ansätze, finden aufgrund der bequemen
Anwendung und der hohen kontrazeptiven Sicherheit bei den Anwenderinnen eine breite Akzeptanz. Darunter sind die oralen Kontrazeptiva (Pille) in vielen Ländern die am häufigsten genutzte Verhütungsmethode überhaupt. Gleichwohl werden hormonhaltige, insbesondere östrogenhaltige Kontrazeptiva in der Öffentlichkeit und der Literatur aufgrund potentieller Risiken (wie ein geringfügig erhöhtes Tromboserisiko,
Libidoverlust, Übelkeit und Kopfschmerz) auch immer wieder kritisch diskutiert1.
[0009] Als vielversprechende neue kontrazeptive Methode werden Hormone intrauterin, über ein entsprechende intrauterines System verabreicht. Zu nennen ist hier in erste Linie Mirena®, ein Levonorgestrel enthaltendes intrauterines System (IUS), das über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren kontinuierlich den Wirkstoff freisetzt. Das Produkt findet zur Kontrazeption und in der Therapie verstärkter Menstruationsblutungen (Menorrhagia bzw. Hypermenorrhoe) Anwendung. Dieses Produkt wird u.a. in der EP 0652738 B1 sowie der EP 0652737 B1 beschrieben.
[0010] Grundlage für die kontrazeptive Wirkung von Mirena® ist im Wesentlichen die Verdickung des Zervikalschleims sowie die lokale Wirkung des Levonorgestrels, die zu einem starken antiproliferativen Effekt am Endometrium führt. Levonorgestrel verändert darüber hinaus das utero-tubare-Milieu und beeinträchtigt die Motilität und Funktion der Spermien.
[0011] Obgleich die kontrazeptive Wirkung von Mirena® maßgeblich, durch die lokale Wirkung hervorgerufen wird, findet man auch bei Mirena® aufgrund der vergleichsweise hohen systemischen Stabilität von Levonorgestrel (Wirkstoff in Mirena®)
Wirkstoffplasmaspiegel von im Mittel um 206 pg/ml2. Dieser Wert liegt zwar unter dem von oral verabreichten Levonorgestrel-haltigen Kontrazeptiva, ist aber immer noch so hoch, dass er bei ca. 20% der Anwenderinnen im ersten Anwendungsjahr die Ovulation inhibiert und zu den bekannten systemischen Nebenwirkungen, wie z.B. Akne, depressiven Verstimmungen, Brustschmerz oder verminderter Libido führen kann3.
[0012] Auch bemängeln einige Erstanwenderinnen ein unregelmäßiges
Blutungsverhalten in der Anfangsphase, d.h. unmittelbar nach dem Einsetzen des IUS (sogenanntes „Spotting"). Dieses Spotting kann bis zu einigen Monaten anhalten, bevor entweder keine oder nur sehr geringe und seltene Blutungen auftreten4.
[0013] Benigne Ovarialszysten werden als weitere häufige Nebenwirkung von Mirena® beschrieben5.
1 Bitzer et al. Contraception 84 (201 1 ) 342-356
2 siehe Fachinformation Mirena März 201 1 - DE/9
3 Lähteenmäki P. et al. Steroids 2000 65: 693-697
4 Suvisaari J, Lähteenmäki P. - Contraception 1996 Oct; 54(4) : 201-8.
5 Produkt Monograph - Mirena 8. Auflage August 2009; Finland: Schering AG and Leiras Oy [0014] Neben den zuvor genannten hormonellen (Verhütungs-) ethoden gibt es eine breite Palette nicht hormonbasierter Ansätze und Produkte, wie natürliche
Verhütungsmethoden (z.B. Hormonspiegelmessung oder Temperaturmethode), mechanische Methoden (z.B. Kondom oder Diaphragma) oder chemische Methoden (z.B. Spermizide). Leider weist keine der alternativen Methoden (abgesehen von der irreversiblen Sterilisation) annährend die gleiche kontrazeptive Sicherheit auf, wie sie mit hormonbasierten Methoden erreicht wird.
[0015] Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Verhütungsmethode bereitzustellen, die bei vergleichbarer hoher kontrazeptiver Sicherheit, wie sie durch die bekannten hormonbasierten Verhütungsmethoden erreicht wird, eine noch bessere Verträglichkeit aufweist.
[0016] Das schnellere Erreichen eines regelmäßigen Blutungsverhaltens, d.h.
weniger Spottings, ist eine weitere Aufgabe der Erfindung6
[0017] Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die intrauterine Anwendung von Verbindungen der Formel (I)
Formel (1 ) worin R6 und R7 ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine α-Methylengruppe ist, namentlich durch die intrauterine Anwendung von 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor- 20-spirox-4-en-3-on oder 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3- on.
[0018] Überraschenderweise konnte bei intrauteriner Anwendung von 18-Methyl- 15ß,16ß-methyien-19-nor-20-spirox-4-en-3-on oder 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-bis- methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on in der Ratte eine differenzierende Wirkung zwischen lokalem (Uterus) und systemischem (peripheres Gewebe) Effekt, gezeigt werden. [0019] Dieser Effekt konnte durch Vergleich der lokalen Effekte im Uterus
(Gewichtszunahme siehe Beispiel 1 ; Fig 1/8 und 2/8) und durch den systemischen Effekt, wie z.B. der Absenkung des LH-Spiegels in ovarektomierten Ratten (Fig. 3/8 und 4/8), gezeigt werden.
[0020] Auch haben die Substanzen im Vergleich zu LNG eine gesteigerte lokale Wirkstärke, wie im Genexpressionsexperiment anhand der starken Induktion
entsprechender Markergene gezeigt werden konnte. So wird der anti-östogene Effekt von Gestagenen auf den Uterus u.a. über IGFBP-1 vermittelt. In Fig. 5/8 und 6/8 ist gezeigt, dass die Genexpression von IGFBP-1 durch Verbindung A schon bei einer ca. 7x niedrigeren Freisetzungsrate aus dem IUS als bei Levonorgestrel induziert wird.
[0021] Die ausgeprägte starke Dissoziation lokal vs. systemisch und die hohe gestagene Wirksamkeit der Substanzen ist ausreichend, um eine kontrazeptive Wirkung allein aufgrund der lokalen Effekte herbeizuführen. Systemisch verursachte
Nebenwirkungen, wie sie bei Anwendung anderer Gestagen auftreten, können damit vermieden oder zumindest stark reduziert werden. Auch ist aufgrund der möglichen höheren lokalen Konzentration an Gestagen eine sich schneller einstellende und bessere Blutungskontrolle zu erwarten.
[0022] Wie in vergleichenden Transaktivierungsstudien weiterhin gezeigt werden konnte (siehe Beispiel 2), weisen die erfindungsgemäß eingesetzten Substanzen im Vergleich zu LNG eine mindestens 10-fach geringere androgene Wirkung auf. Diese Eigenschaft, noch verstärkt mit der ausgeprägten Dissoziation lokal vs. systemisch, zeigt, dass auch bei im Vergleich zu Levonorgestrel sehr hoch dosierten lokalen uterinen Anwendungen keine systemischen androgenen Wirkungen (z.B. Akne) zu erwarten sind, selbst wenn systemische Konzentrationen vergleichbar mit Levonorgestrel bei Mirena® Anwendungen auftreten sollten.
[0023] Aufgrund der genannten Eigenschaften der Substanzen A bzw. B eignen sich die Substanzen hervorragend für eine intrauterine Anwendung in der gynäkologischen Therapie aber insbesondere auch bei der Kontrazeption. Eine intrauterine
Verabreichung mittels eines intrauterinen Systems ist dabei bevorzugt.
[0024] Als intrauterines System kann ein Polymersystem genutzt werden, wie es z.B. bei Mirena® zum Einsatz kommt.
6 Andersson et al. Contraception 1994, 49:56-71 [0025] Die Herstellung eines IUS ist dem Fachmann bekannt und erfolgt wie z.B. in EP 0 652 738 B1 beschrieben.
[0026] So wird der Wirkstoff (A) oder (B) mit einem polymeren Trägermaterial zunächst zu einem zentralen Stäbchen (Kern) verarbeitet. Dabei kann der Wirkstoff in beliebigem Verhältnis mit dem polymeren Trägermaterial, wie z.B. Polydimethylsiloxan (POMS), gemischt werden.
[0027] Der so hergestellte Kern wird nach der Formgebung, d.h. nach dem
Vulkanisieren in der Regel in einem zweiten Schritt durch eine Membran auf Basis eines Polymers umgeben, die eine gleichmäßige Dosierung über einen langen Zeitraum gewährleistet. Die gewünschte Freisetzungsrate („release rate") kann dabei durch Wahl des Polymers und durch die Dicke der Membran gesteuert werden.
[0028] Als Polymer für die Membran kommen im Prinzip dieselben Polymere wie für den Kern (das zentrale Stäbchen) in Frage. Zu nennen sind hier z.B. Polydimethylsiloxan, das gegebenenfalls fluoriert sein kann oder auch andere Mischungen aus Polymeren. Die Membrandicke liegt vorzugsweise im Bereich um 0,5 mm.
[0029] Die Membran wird aufgebracht indem ein aus dem gewünschten Polymer gefertigter Schlauch (Membran) zunächst in einem Lösungsmittel zum aufquellen gebracht wird und anschließend in den noch gequollenen Schlauch der wirkstoffhaltige Kern eingepresst wird. Vorzugsweise werden die Schlauchenden dann noch mit einem Stopfen, der vorzugsweise aus demselben Material wie der Schlauch/die Membran besteht, verschlossen, um ein„ausbluten" des Wirkstoffs an den Schlauchenden, das bei der Anwendung zu einem„burst effect" führen kann, entgegenzuwirken. Anstelle der Stopfen, kann der Schlauch auch mit Silicon verklebt werden. [0030] Erfindungsgemäß einsetzbar sind Systeme die eine tägliche Dosis im Bereich von 1 - 500 μg des jeweiligen Wirkstoffes (A) oder (B) freisetzen.
[0031] Hierbei kann die Freisetzungsrate von Wirkstoff (A) aufgrund seiner höheren Wirksamkeit halb so hoch gewählt werden wie von Wirkstoff (B).
[0032] Für den Wirkstoff (A) ergibt sich somit ein bevorzugter Dosisbereich von 1- 200 g / Tag, besonders bevorzugt 1-100 g / Tag, insbesondere von 2-50 g / Tag. Wirkstoff (B) wird vorzugsweise im Bereich zwischen 2-500pg / Tag, besonders bevorzugt von 2-200pg / Tag, insbesondere von 5-100 g / Tag, dosiert.
[0033] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft somit ein intrauterines System, enthaltend den Wirkstoff (A) oder (B), sowie die Anwendung des intrauterinen Systems in der Kontrazeption.
[0034] Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
[0035] Die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Progestine, 18-Methyl- 15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on (Verbindung A) oder 18-Methyl- 6α, 7a, 15ß.16ß-dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on (Verbindung B), erfolgt wie in der WO 2008/000521 beschrieben (Verbindung A: Beispiel 14 f; Verbindung B: Beispiel 2).
[0036] Das Herstellverfahren der wirkstoffbeladenen Stäbchen, die in dem
nachfolgend beschriebenen Rattenversuch verwendet wurden, erfolgte analog zum Herstellverfahren der Wirkstoffreservoirs, wie sie beispielsweise für ein human verwendbares IUS beschrieben ist (siehe z.B. EP 0 652 738 B1 ). Als Polymer für die Herstellung des Stäbchens können Polysiloxane und modifizierte Polysiloxan-Polymere verwendet werden (siehe z.B. EP 0652738 B1 , WO 00/29464 und WO 00/00550).
[0037] Im speziellen wurde zunächst ein wirkstoffbeladener Kern hergestelt, indem ein Gemisch aus Polyethylenoxid-Block-Polydimethylsiloxan-Copolymer (PEO -b- PDMS), Polydimethylsiloxan und 10 Gewichts Prozent des Wirkstoffs (hier das jeweilige Progestin A oder B) unter Verwendung eines Pt (O)-Divinyltetramethyldisiloxan- Katalysators vulkanisiert wurde.
Anstelle von PEO-b-PDMS kann auch Polydimethylsiloxan (PDMS) verwendet werden, wobei hier als Katalysator für die Vulkanisation Bis (2,4-Dichlorbenzoyl) Peroxid verwendet wurde.
[0038] Zur Herstellung des wirkstoffhaltigen Kerns wurde eine vertikale Kolben- Einheit mit einem entsprechenden Düsenkopf verwendet. Der Düsenkopf war dabei so dimensioniert, dass der wirkstoffhaltige Kern einen Außendurchmesser von etwa 1 mm aufweist.
[0039] Der so hergestellte wirkstoffhaltige Kern wird anschließend mit einer Membran, die aus PDMS, Polytrifluoropropylmethylsiloxane (PTFPMS) oder einem PTFPMS / PDMS elastomeren Gemisch (75% an PTFPMS, 25% PDMS) besteht, ummantelt. Das Membranmaterial hatte dabei einen Innendurchmesser von ~ 1 mm und einen
Außendurchmesser von -1 ,5 mm.
[0040] Die Ummantelung erfolgte, indem der Kern und die Membran auf die Länge von 10-15 mm geschnitten wurden, wobei die Membran etwas länger (ca. jeweils 1 mm an beiden Enden) als der Kern ist, damit die Enden der Membran nach dem Einführen des Kerns mit einem kleinen Stopfen verschlossen werden können. Um das Einführen des Kerns in die Membran zu ermöglichen, wurde diese zunächst in einer Cyclohexan oder Aceton-Hexan-Mischung zum Quellen gebracht. In die aufgequollene Membran wurde anschließend der wirkstoffhaltige Kern eingeschoben. Die Schlauchenden abschließend entweder mit Silikon verklebt oder mit einem kleinen Stopfen aus PTFPMS verschlossen. [0041] Beispiel 1
Die lokale uterine Wirkung des Progestins im Vergleich zu systemischen
Nebenwirkungen (Dissoziation) wurde anhand von Studien mit Ratten untersucht. Der Uterus ovarektomierter Ratten reagiert mit Dezidualisierung und Gewichtszunahme auf die Implantation progestinhaltiger IUS (Stäbchen). Die lokalen Progestin-Effekte wurden ferner anhand von Genexpressionsveänderungen ermittelt.
[0042] Serumspiegel des luteinisierenden Hormones (LH) dienen dem Nachweis systemischer Effekte des lokal applizierten Progestins. Basale Serum-LH-Spiegel ovarektomierter Ratten sind im Vergleich zu den Spiegeln intakter Kontrolltiere erhöht. Ungewünschte systemische Wirksamkeit des uteri n-applizierten Progestins lässt sich durch eine Absenkung des LH-Spiegels nachweisen.
[0043] Methode:
Weibliche ovarektomierte Ratten wurden über drei Tage mit Estradiol (E2) behandelt (0,2 g/Tag/Tier, die Dosierung erfolgt subkutan). An Tag 4 wurde jedem Tier ein IUS (Stäbchen) ins rechte Uterushorn implantiert. Das linke Uterushorn blieb als interner Vergleich unbehandelt. Die E2-Applikationen wurden mit einer täglichen Dosis von 0,1 g/Tier fortgeführt, um die Responsivität des Uterus (Erhalt der Progesteron- Rezeptor-Expression) gegenüber Progestinen zu gewährleisten. An Tag 4, 10 und 17 wurde Blut für LH-Spiegel-Bestimmungen abgenommen.
[0044] Durchführung der Genexpressionsanalysen:
Das Uterusgewebe wurde in 800μΙ RLT Lyse-Puffer (Qiagen, Hilden, Deutschland; #79216) unter Verwendung des Precellys24-Homogenisators (Peqlab, Erlangen,
Deutschland; 2.8mm Keramikkügelchen; #91-PCS-CK28, 2x 6000rpm) homogenisiert. 400μΙ des erhaltenen Homogenisats wurden für die Isolierung der Gesamt-RNA eingesetzt. Hierfür wurde das QIAsymphony RNA-Kit (Qiagen, #931636) am
QIAsymphony SP-Roboter für automatisierte Probenaufarbeitung verwendet. Die Reverse Transkription von 1 pg bis 4pg Gesamt-RNA wurde durchgeführt unter
Verwendung des SuperScript Ill-Erststrang-Synthese Systems (Invitrogen, Carlsbad, USA; #18080-051) gemäß der Random Hexamer-Prozedur.
Die Genexpressionsanalyse wurde mit 50ng bis 200ng cDNA je Reaktion am
SDS7900HT Real.time PCR System (Applied Biosystems, Carlsbad, USA) unter Verwendung von TaqMan-Sonden (Applied Biosystems; IGFBP- Rn00565713_m1 , Cyp26a1 Rn00590308_m1 , PPIA Rn00690933_m1) und dem Fast Blue qPCR
MasterMix Plus (Eurogentec, Liege, Belgien; #RT-QP2X-03+FB) durchgeführt. Für die relative Quantifizierung wurde Cyclophilin A (PPIA) als endogene Kontrolle verwendet. Die Berechnung der relativen Expressionsspiegel erfolgte gemäß der komparativen delta delta CT-Methode.
[0045] Ergebnisse:
18-Methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on (Verbindung A) und 18-Methyl- 6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on (Verbindung B) zeigten dosisabhängig lokale Wirksamkeit durch Gewichtszunahme im IUS-tragenden
Uterushorn (Fig. 1/8 und 2/8).
[0046] Im getesteten Release-Bereich (für Verbindung A: 0,6 -10 pg pro Tier und Tag bzw. für Verbindung B: 1-45 pg/Tier und Tag) zeigten beide Progestine
überraschenderweise, mit Ausnahme der 10pg/Tier und Tag Dosis von Verbindung A, keine LH-Absenkung und damit keine systemische Nebenwirkung (Fig. 3/8 und 4/8).
[0047] Das pharmakokinetische Profil von 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20- spirox-4-en-3-on bzw. 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on zeigte sowohl in allen in vitro Metabolismusuntersuchungen (Leber), wie auch in allen in vivo untersuchten Tierspezies eine sehr schnelle Abbaurate.
[0048] In der lokalen Applikation mittels IUS (Stäbchen) in der Ratte zeigte
Verbindung A bei gleichen Freisetzungsraten eine 4 bis 7-fach höhere Potenz bei der Induktion von Genexpressionen als Levonorgestrel (Fig. 3/4). Diese höhere lokale Potenz unterstützt zusätzlich die Möglichkeit schnellere und stärkere lokale gestagene Effekte am Uterus zu erzielen, ohne dabei systemische Nebenwirkungen hervorzurufen.
[0049] Damit lassen sich diese Progestine mit lokaler Wirksamkeit so dosieren, ohne dass die für Levonorgestrel beschriebenen Nebenwirkungen bei der Frau auftreten. [0050] Auch für den Menschen wurden in vitro (Leber) ebenfalls sehr schnelle Abbauraten gefunden. Aus dem schnellen in vitro Abbau in der Leber kann auch auf einen schnellen in vivo Abbau geschlossen werden, so dass eine sehr niedrige systemische Exposition von 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on und 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on nach Applikation durch ein IUS berechnet wird. Die zu erwartenden Substanzspiegel (Css = concentration at steady State) berechnen sich aus der Freisetzungsrate aus dem IUS geteilt durch die Verschwinderate (Clearance). Bei der Verwendung einer 20 μg Dosis pro Tag und Frau, die derjenigen von Mirena entspricht, berechnet sich daraus eine über 30-fach geringere systemische Exposition (Belastung) für 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4- en-3-οη und 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on im Vergleich zu Mirena®.
[0051] Beispiel 2
Die Wirkung auf den humanen Androgenrezeptor (hAR) wurde mittels
Transaktivierungsanalysen untersucht. Hierzu wurden die Testsubstanzen in
unterschiedlichen Konzentrationen zu Zellen, die den humanen Androgenrezeptor stabil expremieren und über ein Reportergen die Aktivierung des An d rog en reze pto rs detekiert werden kann. [0052] Methode:
Für Transaktivierungsuntersuchungen wurden PC3 (human Prostatakarzinom) Zellen verwendet, die mit hAR und Reportergen MTV-luc stabil transfiziert sind. Als
Kulturmedium wurde RPMI Medium (without L-Glutamin; without Phenol Red) #E15-49 PAA L-Glutamin 200mM #25030-024 Gibco BRL 100U /100 g/ml Penicillin
/Streptomycin Gibco # 15140-122 mit 10% foetales Kälberserum (FKS) verwendet. Die Kultivierung der Zellen erfolgte bei 37°C und 5% C02. Das Versuchsmedium entsprach dem Kulturmedium mit der Ausnahme, das das 10% FKS durch 5% Aktivkohlebehandeltes FKS (CCS) ersetzt wurde. Zellen wurden in Wells einer 96 well Platte („CulturPlate" von Packard #6005180) mit 2x104 Zellen / well / 200μΙ Versuchsmedium ausgesät. Die Zellen wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert und 80μΙ Substrat mit dem„steadylite HTS Reporter Gene Assay System" von Perkin Elmer vermessen. [0053] Ergebnisse:
Die Ergebnisse zeigen, das Verbindung A (18-Methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-20- spirox-4-en-3-on) und Verbindung B (18-Methyl-6a,7a,15ß,16ß-bis-methylen-19-nor-20- spirox-4-en-3-on) eine mehr als 10-fach höhere EC50 bei der Transaktivierung des hAR aufweisen als Levonorgestrel: Während die EC50 Werte für Verbindung A: 6,9 nM und für Verbindung B: 56 nM betragen, weist Levonorgestrel eine EC50 von nur 0,5 nM auf. Diese >10-fache Dissoziation gegenüber Levonorgestrel bedeutet, das bei
Anwendungen der Verbindungen mit keinen systemischen androgenen Wirkungen zu rechnen ist, selbst wenn bei lokalen uterinen Anwendungen systemische
Wirkstoffspiegel auftreten sollten, wie sie für Levonorgestrel bei Mirena® Anwendungen zu beobachten sind.
[0054] Beispiel 3
Die freigesetzte Menge an Wirkstoff (A) oder (B) wurden mittels Reversed-Phase-Liquid Chromatographie mit UV-Detektion in einer 1 %igen 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (2-HPBCD) Lösung bestimmt.
Für ein mit einer PTFPMS-Membran umhülltes Stäbchen, wurden die in Figuren 7/8 und 8/8 genannten in vitro Freisetzungsraten bestimmt.

Claims

Patentansprüche
1. Intrauterine Anwendung von 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en- 3-onen der allgemeinen Formel (1 )
Formel (1 ) worin R6 und R7 ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine a-Methylengruppe ist.
2. Intrauterines System enthaltend 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox- 4-en-3-one der allgemeinen Formel (1 )
Formel (1 ) worin R6 und R7 ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine a-Methylengruppe ist.
3. Intrauterines System nach Anspruch 2 enthaltend 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen- 19-nor-20-spirox-4-en-3-one.
4. Intrauterines System nach Anspruch 2 enthaltend 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß- dimethylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on.
5. Intrauterines System nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem System eine tägliche Dosis von 1 -200 μg 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor- 20-spirox-4-en-3-one freigesetzt wird.
6. Intrauterines System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem System eine tägliche Dosis von 1 -100 μg 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor- 20-spirox-4-en-3-one freigesetzt wird.
7. Intrauterines System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem System eine tägliche Dosis von 2-50 μg 18- ethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20- spirox-4-en-3-one freigesetzt wird.
8. Intrauterines System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem System eine tägliche Dosis von 2-500 μg 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen- 19-nor-20-spirox-4-en-3-on freigesetzt wird.
9. Intrauterines System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem System eine tägliche Dosis von 2-200 Mg 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen- 19-nor-20-spirox-4-en-3-on freigesetzt wird.
10. Intrauterines System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem System eine tägliche Dosis von 5-100 μg 18-Methyl-6a,7a, 15ß, 16ß-dimethylen- 19-nor-20-spirox-4-en-3-on freigesetzt wird.
1 1. Intrauterines System nach einem der Ansprüche 2-10 zur Anwendung bei der Kontrazeption.
12. Intrauterines System nach einem der Ansprüche 2-10 zur Anwendung in der gynäkologischen Therapie mit Ausnahme der Therapie der Menorrhagia und anderer uteriner Blutungen.
13. Verwendung von 18-Methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-one in der Kontrazeption und gynäkologischen Therapie mit Ausnahme der Therapie der Menorrhagia und anderer uteriner Blutungen..
EP13717289.6A 2012-04-23 2013-04-19 INTRAUTERINE ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN, INTRAUTERINE SYSTEME ENTHALTEND 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE, SOWIE DEREN VERWENDUNG IN DER KONTRAZEPTION UND GYNÄKOLOGISCHEN THERAPIE Withdrawn EP2841074A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012206652 2012-04-23
PCT/EP2013/058220 WO2013160213A1 (de) 2012-04-23 2013-04-19 INTRAUTERINE ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN, INTRAUTERINE SYSTEME ENTHALTEND 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE, SOWIE DEREN VERWENDUNG IN DER KONTRAZEPTION UND GYNÄKOLOGISCHEN THERAPIE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2841074A1 true EP2841074A1 (de) 2015-03-04

Family

ID=48142002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP13717289.6A Withdrawn EP2841074A1 (de) 2012-04-23 2013-04-19 INTRAUTERINE ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN, INTRAUTERINE SYSTEME ENTHALTEND 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE, SOWIE DEREN VERWENDUNG IN DER KONTRAZEPTION UND GYNÄKOLOGISCHEN THERAPIE

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20150065472A1 (de)
EP (1) EP2841074A1 (de)
JP (1) JP2015514791A (de)
KR (1) KR20150004807A (de)
CN (1) CN104254333A (de)
AR (1) AR090799A1 (de)
AU (1) AU2013254840A1 (de)
BR (1) BR112014026193A2 (de)
CA (1) CA2871003A1 (de)
CL (1) CL2014002836A1 (de)
CO (1) CO7111255A2 (de)
CR (1) CR20140490A (de)
CU (1) CU20140121A7 (de)
DO (1) DOP2014000241A (de)
EA (1) EA201491922A1 (de)
EC (1) ECSP14024250A (de)
HK (1) HK1205000A1 (de)
IL (1) IL235095A0 (de)
IN (1) IN2014DN07839A (de)
MA (1) MA37444A1 (de)
MX (1) MX2014012849A (de)
PE (1) PE20142438A1 (de)
PH (1) PH12014502372A1 (de)
SG (1) SG11201406582XA (de)
TN (1) TN2014000444A1 (de)
TW (1) TW201350122A (de)
UY (1) UY34758A (de)
WO (1) WO2013160213A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015055789A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30867A (en) 1992-07-31 1997-12-09 Leiras Oy Method and equipment for installing a medicine capsule on a support.
FI90627C (fi) 1992-07-31 1994-03-10 Leiras Oy Laitteisto lääkeainesauvan varustamiseksi vaipalla
FI107339B (fi) 1998-06-30 2001-07-13 Leiras Oy Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi
US6056976A (en) 1998-11-12 2000-05-02 Leiras Oy Elastomer, its preparation and use
KR100913910B1 (ko) * 2000-01-18 2009-08-26 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 호르몬 보충 요법용 드로스피렌온
CN101001631B (zh) * 2003-07-16 2014-08-06 特卫华妇女健康有限公司 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法
DE102006030416A1 (de) * 2006-06-29 2008-01-03 Bayer Schering Pharma Ag 18-Methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-Methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one) sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102007011105A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
DE102007063495A1 (de) * 2007-12-29 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 19-Nor-Steroidderivate mit einer 15α,16α-Methylengruppe und einem gesättigten 17,17-Spirolactonring, deren Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Arzneimittel
DE102007063496A1 (de) * 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
EP2140860A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Oy Verbessertes Verhütungsverfahren
PL403688A1 (pl) * 2010-11-08 2014-02-17 Hll Lifecare Limited Wkladka wewnatrzmaciczna z kontrolowanym uwalnianiem miedzi oraz metoda przygotowywania wkladki copper-T powleczonej cienka warstewka biodegradowalna

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2013160213A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CU20140121A7 (es) 2014-12-26
IL235095A0 (en) 2014-12-31
PE20142438A1 (es) 2015-02-01
DOP2014000241A (es) 2014-12-31
US20150065472A1 (en) 2015-03-05
CA2871003A1 (en) 2013-10-31
CL2014002836A1 (es) 2015-03-13
AR090799A1 (es) 2014-12-10
JP2015514791A (ja) 2015-05-21
MX2014012849A (es) 2015-02-05
IN2014DN07839A (de) 2015-04-24
ECSP14024250A (es) 2015-12-31
TW201350122A (zh) 2013-12-16
CN104254333A (zh) 2014-12-31
TN2014000444A1 (en) 2016-03-30
SG11201406582XA (en) 2014-11-27
PH12014502372A1 (en) 2015-01-26
UY34758A (es) 2013-11-29
AU2013254840A1 (en) 2014-11-06
CO7111255A2 (es) 2014-11-10
CR20140490A (es) 2014-11-17
MA37444A1 (fr) 2016-11-30
BR112014026193A2 (pt) 2017-06-27
HK1205000A1 (en) 2015-12-11
EA201491922A1 (ru) 2015-04-30
WO2013160213A1 (de) 2013-10-31
KR20150004807A (ko) 2015-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2552404B1 (de) Parenterale arzneiform, die aromatasehemmer und gestagene freisetzt, für die behandlung von endometriose
DE69736911T2 (de) Kontrazeptives Implantat für Männer
EP2445491B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur notfallempfängnisverhütung
DE69508791T2 (de) Intravaginale vorrichtung zur verabreichung von 17beta-oestradiol vorläufer
DD269557A5 (de) Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung zur wirksamen prephylaxe von brustkrebs bei frauen und zur empfaengnisverhuetung
US20160262923A1 (en) Intrauterine delivery system
DE602004008912T2 (de) Retardiertes Freigabesystem mit kontrollierter Initialabgabe
CH645545A5 (de) Mikroteilchen zur behandlung der inneren weiblichen geschlechtsorgane.
TW200528073A (en) Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers
EP2841074A1 (de) INTRAUTERINE ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN, INTRAUTERINE SYSTEME ENTHALTEND 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE, SOWIE DEREN VERWENDUNG IN DER KONTRAZEPTION UND GYNÄKOLOGISCHEN THERAPIE
EP2841073A1 (de) ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN BEI DER THERAPIE DER MENORRHAGIA, SOWIE 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE ENTHALTENDE INTRAUTERINE SYSTEME FÜR DIE THERAPIE UTERINEN BLUTUNGSSTÖRUNGEN
CN110121334A (zh) 三萜类化合物的避孕药用途
WO2006087173A1 (de) Pharmazeutisches präparat zur kontrazeption
TW201529058A (zh) 子宮內遞送系統
WO2010015372A1 (de) Schwangerschaftsvermeidung durch gestagene
HK1221634A1 (zh) 子宫内递送系统
TW201605457A (zh) １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內環及其於避孕之用途

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20141124

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20160720