EP2318379A1 - Verfahren zur herstellung von piperazindion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von piperazindion-derivaten

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Publication number
EP2318379A1
EP2318379A1 EP09781280A EP09781280A EP2318379A1 EP 2318379 A1 EP2318379 A1 EP 2318379A1 EP 09781280 A EP09781280 A EP 09781280A EP 09781280 A EP09781280 A EP 09781280A EP 2318379 A1 EP2318379 A1 EP 2318379A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
halogen
formula
methyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09781280A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Zierke
Eike Hupe
Michael Rack
Liliana Parra Rapado
Timo Frassetto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP09781280A priority Critical patent/EP2318379A1/de
Publication of EP2318379A1 publication Critical patent/EP2318379A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of piperazinedione derivatives of the formula I,
  • R 1 hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -alkynyl and C 1 -C 8 -alkylcarbonyl
  • R 11 is hydrogen, Ci-C4 -alkyl, Ci-C 4 haloalkyl, Ci-C4-alkoxy and CrC 4 -HaIo- alkoxy;
  • R 3, R 4 are independently hydrogen, Ci-C 8 alkyl and Ci-C8-haloalkyl, where the groups by halogen, OH, CN, NO2, Ci-C 8 -alkyl, C 2 -C 8 - alkenyl, C 2 -C 8 - alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, Ci-C8-haloalkyl, Ci-C8-alkoxy, Ci-C8-halo-alkoxy, 0-C (O) R 12, Phenyl, phenoxy and benzyloxy, which cyclic groups may be unsubstituted or substituted by 1 to 5 groups R a ,
  • R a is halogen, CN, NO2, Ci-C 8 -alkyl, C 8 haloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 8 -
  • R 12 is d-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl, C 3 -C 8 -alkynyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl; mean,
  • H 2 NR 1 M in the R 1 is hydrogen and Ci-C 8 alkyl, which may be optionally substituted, means
  • Y is halogen, C 1 -C 6 -alkoxy or phenyloxy, which may be unsubstituted or partially or completely substituted by groups R a and R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given initially, are reacted under basic conditions in an aqueous solvent.
  • Piperazinedione derivatives of the formula I are valuable intermediates, for example for the preparation of pharmaceutical and herbicidal active compounds of the formula IV.
  • A is an optionally substituted.
  • mono- or bicyclic carbo- or heteroaromatic ring, RJ-R 3 , are as defined above and R 5 has one of the meanings given for R 1 -R 3 ,
  • R 41, R 42 is hydrogen, Ci-C 8 alkyl and Ci-C 8 alkoxy, where the groups by halogen, OH, CN, d-Cs-alkyl, Ci-C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl, C 1 -C 8 -alkoxy,
  • R a is halogen, CN, NO 2, C -C alkyl 4 -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C kinyl 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, 0-C (O) R 12, Phenoxy and benzyloxy, which are cyclic groups by 1 to 5
  • R a groups such as halogen, CN, NO2, Ci-C 4 -alkyl, C 8 haloalkoxy, C 8 - haloalkyl groups;
  • R 12 is C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl, C 3 -C 8 -alkynyl and C 3 -C 8 -cycloalkyl;
  • n is O, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • Cyclizations of amino acid derivatives with ammonia, or amines to Piperazindi- onen are, for example, in Tetrahedron Lett. 1971, p.2499; J. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, Vol. 48, p.2584; Int. J. Prept. Prot. Res. 28 (6), p.579-585 (1986); Heterocycles 2000, Vol. 52 (3), p.1231-1239; Tetrahedron Vol. 58 (6), pp. 1173-1183 (2002); Synth. Commun. 2004, Vol. 34 (22), p. 41 11 -18; Arch. Pharm. 2005, Vol. 338 (5), pages 281-90.
  • the object of the invention was to provide a process for preparing the piperazinedione derivatives of the formula I, which is suitable for industrial use and proceeds from commercially readily available starting materials.
  • This reaction is usually carried out at temperatures of 2O 0 C to 14O 0 C, preferably 4O 0 C to 12O 0 C, in an inert organic solvent in the presence of a base and optionally a catalyst [see. Arch. Pharm. 2005, Vol. 338 (5), pp. 281-90].
  • Suitable solvents are water, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, ethylbenzene, mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride, Ether like
  • a phase transfer catalyst can be used for the cyclization.
  • the reaction of volatile amines e.g. Ammonia, especially aqueous ammonia
  • the reaction can be carried out in a closed apparatus.
  • an aqueous amine solution the addition of a solvent can be dispensed with.
  • the cyclization with aqueous ammonia may be carried out under pressure without organic solvent in the presence of a phase transfer catalyst.
  • the cyclization with aqueous ammonia may be conducted under pressure without organic solvent in the absence of a phase transfer catalyst.
  • Bases used are generally the amines II used, and inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, Potassium carbonate and calcium carbonate, as well as alkali metal bicarbonates, such as sodium bicarbonate, alkylmagnesium halides, such as methylmagnesium chloride, and also suitable organic bases, for example tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tri-butylamine, di-isopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and bicyclic amines. Particularly preferred are amines of the formula II, alkali metal
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as solvent.
  • phase transfer catalysts are used. They are known to the person skilled in the art [cf. WO 2006/11 1583]. Tetraalkyl- or tetraarylammonium and phosphonium halides, tetrakis (dialkyl or diarylamino) phosphonium halides and alkylguanidinium halide derivatives are usually suitable.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use II in an excess based on III.
  • the compounds of the formula II used are C 1 -C 4 -alkylamines.
  • the compounds of the formula III are obtainable, for example, from the reaction of ⁇ -amino acid derivatives of the formula III.1 with ⁇ -haloacetic acid derivatives of the formula III.2, in which the variables X are halogen, preferably chlorine, Y is halogen or C 1 -C 4 -alkoxy C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy or ethoxy, in particular ethoxy, and Y 'is halogen or C 1 -C 4 -alkoxy, preferably halogen, in particular chlorine.
  • X are halogen, preferably chlorine
  • Y is halogen or C 1 -C 4 -alkoxy C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy or ethoxy, in particular ethoxy
  • This reaction is usually carried out at temperatures from -1O 0 C to 40 0 C, preferably O 0 C to 2O 0 C, in an inert organic solvent in the presence of a base [see. J. Org. Chem. 2004, 69 (5); 1542-47].
  • Suitable solvents are water, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, ethylbenzene, mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride, ethers such as diethyl ethers, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, anisole and THF, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, and DMSO, sulfolane, DMF, DMA, N
  • Suitable bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calzium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate and Alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate, also organic bases, for example tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, di-isopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and bicyclic amines into consideration. Particularly preferred are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as NaOH, KOH and Ca (OH) 2 .
  • the bases are generally used in catalytic amounts, they are preferably used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • phase transfer catalysts are used. They are known to the skilled person. Usually, those mentioned in WO 2006/11 1583 come into question. For practical reasons, tetraalkyl or tetraarylammonium and phosphonium halides, tetrakis (dialkyl or diarylamino) phosphonium halides and alkylguanidinium halide derivatives are preferred.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use III.2 in an excess relative to III.1.
  • the preparation of the compounds of the formula I takes place in a one-pot process from the compounds III.1, which are first aeylated with compounds III.2 and the resulting compounds III are reacted without isolation with the amine II.
  • protecting group SG acetophenone, benzaldehyde, benzophenone and pivalyl aldehyde, especially benzaldehyde, are preferred as protecting group SG and Y is preferably alkoxy.
  • the protective group is split off and
  • III.3a (or III.3a ") with III.4 is usually carried out at temperatures of from -1 O 0 C to 4O 0 C, preferably 0 ° C to 2O 0 C in an inert organic solvent in the presence of a Base [see Synth.Commun., 2005, 35 (8), 1 129-34].
  • Suitable solvents are water, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, ethylbenzene, mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride, ethers such as Diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, anisole and THF, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, is
  • Bases generally include inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcite oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, organometallic compounds, in particular alkali metal alkyls such as methyllithium, butyl lithium and phenyl lithium, alkyl magnesium halides such as methyl magnesium chloride and alkali metal and alkaline earth metal alkoxides such as sodium methoxide.
  • inorganic compounds such as alkali metal
  • Sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide and Dimethoxymagnesium also organic bases, for example tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, di-isopropylethylamine and N-methylpiperidine, pyridine, substituted pyridines such as collidine, lutidine and 4-dimethylaminopyridine and bicyclic amines into consideration.
  • Particularly preferred are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, alkali metal and alkaline earth metal carbonates and tertiary amines.
  • the bases are generally equimolar, but can also be used in excess or optionally as a solvent.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use III.4 in an excess based on III.3a or 111.3a ".
  • Suitable acids for cleaving the protective groups are, for example, inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, citric acid and trifluoroacetic acid.
  • inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid,
  • the acids are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • the cyclization to the piperazinedione ring takes place with compounds of the formula III in which R 2 is hydrogen.
  • R 2 is hydrogen.
  • Compounds of the formula I ' are obtained.
  • the introduction of the group R 2 different from hydrogen can in this case take place at the level of formula I.
  • Preferred alkylating agents are Dialkyl sulfates, dialkyl carbonates, alkyl chlorides and alkyl bromides, preferably dimethyl sulfate, dimethyl carbonate, methyl chloride and methyl bromide, is usually carried out at temperatures of 0 0 C to 12O 0 C, preferably 2O 0 C to 8O 0 C, in an inert organic solvent in the presence of a base [see. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11 (19), 2647-9].
  • Suitable solvents are water, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, ethylbenzene, mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride, Ether like
  • Suitable bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and Calcium hydride, alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, organometallic compounds, in particular alkali metal alkyls such as methyllithium, butyl lithium and phenyl lithium, alkylmagnesium halides such as methylmagnesium chloride and alkali metal and alkaline earth metal alkoxides, such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium ethanol
  • alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide
  • alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide.
  • the bases are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as solvent.
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, ethylbenzene, mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride, ethers such as diethyl ether, Diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dioxane, anisole and THF, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isoprop
  • Suitable bases are generally inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal acetates such as lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate and calcium acetate, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcium oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate and alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate, as well as organic bases, eg tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine and N-
  • Acidic catalysts include inorganic acids such as hydrofluoric acid, acetic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride , and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, citric acid and trifluoroacetic acid use.
  • inorganic acids such as hydrofluoric acid, acetic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride, ferric chloride, tin IV chloride, titanium IV chloride and zinc II chloride
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, toluene
  • boron trifluoride ferric chloride, tin IV chloride, titanium (IV) chloride and zinc (II) chloride, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, in particular boron trifluoride, iron (III) chloride, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid.
  • the acids are generally used in catalytic amounts, but they can also be used equimolar, in excess or optionally as a solvent.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to employ R 2 -X in an excess relative to I '.
  • X is a nucleophilic cleavable
  • alkylating agents are dialkyl sulfates, dialkyl carbonates, alkyl chlorides and alkyl bromides, preferably dimethyl sulfate, dimethyl carbonate, methyl chloride and methyl bromide.
  • X is a nucleophilic cleavable
  • acylating agents are carboxylic acid anhydrides and carboxylic acid chlorides, preferably acetic anhydride and acetyl chloride.
  • R 1 and R 2 preferably denote alkylcarbonyl, such as acetyl, or alkyl, such as methyl, ethyl, allyl, propargyl and
  • Methylpropargyl in particular methyl and acetyl.
  • the alkylation or acylation of the compounds I is usually carried out under the conditions mentioned above for the analogous reactions of the compounds I '.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use R 1 -X or R 2 -X in an excess based on I ".
  • reaction mixtures are worked up in a customary manner, for example by mixing with water, separating the phases and optionally chromatographic purification of the crude products.
  • Some of the intermediate and end products are in the form of colorless or pale brownish, viscous oils which are obtained under reduced pressure and moderately elevated temperature of volatile fractions freed or cleaned. If the intermediate and end products are obtained as solids, the purification can also be carried out by recrystallization or trituration.
  • the starting materials required for the preparation of the compounds I are z.T. commercially available, known in the literature or can be prepared according to the literature.
  • the naturally occurring ⁇ -amino acids or their alkyl esters of the formula III.1 are preferably used in the process according to the invention.
  • the following amino acids are suitable as compounds of the formula III.1:
  • Preferred compounds of the formula III.1 are the alkyl esters, in particular the methyl or ethyl esters of the abovementioned amino acids.
  • Halogen fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • Alkyl saturated, straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 4, 6, 8 or 10 carbon atoms, for example C 1 -C 6 -alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1 Methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-e
  • Haloalkyl straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 2, 4 or 6 carbon atoms (as mentioned above), in which groups the hydrogen atoms may be partially or completely replaced by halogen atoms as mentioned above: in particular C 1 -C 2 -haloalkyl, such as chloromethyl, bromomethyl, Dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoro ethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2- Trichloroe
  • Alkenyl unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 2 to 4, 6, 8 or 10 carbon atoms and one or two double bonds in any position, e.g. C2-C6 alkenyl such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1 - Methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3 Methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl 3-Butenyl, 1, 1-dimethyl
  • Haloalkenyl unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 2 to 10 carbon atoms and one or two double bonds in any position (as mentioned above), wherein in these groups, the hydrogen atoms partially or completely replaced by halogen atoms as mentioned above, in particular fluorine, chlorine and bromine could be;
  • Alkynyl straight-chain or branched hydrocarbon groups having 2 to 4, 6, 8 or 10 carbon atoms and one or two triple bonds in any position, for example C 2 -C 6 alkynyl, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2 Butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl 3-butynyl, 3-methyl-1-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl , 1-methyl-2-pentynyl
  • 5- or 6-membered heterocyclyl containing one to three nitrogen atoms and / or one oxygen or sulfur atom or one or two oxygen and / or sulfur atoms e.g. 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrothienyl, 3-tetrahydrothienyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3-isoxazolidinyl, 4-isoxazolidinyl, 5-isoxazolidinyl, 3-isothiazolidinyl, 4-isothiazolidinyl, 5- isothiazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 5-pyrazolidinyl, 2-oxazolidinyl, 4-oxazolidinyl, 5-oxazolidinyl, 2-thiazolidinyl, 4-thiazolidinyl, 5-thiazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolid
  • 5-membered heteroaryl containing one to four nitrogen atoms or one to three nitrogen atoms and one sulfur or oxygen atom 5-membered heteroaryl groups, which besides carbon atoms can contain one to four nitrogen atoms or one to three nitrogen atoms and one sulfur or oxygen atom as ring members.
  • 6-membered heteroaryl containing one to three or one to four nitrogen atoms 6-membered ring heteroaryl groups, which in addition to carbon atoms may contain one to three or one to four nitrogen atoms as ring members, e.g. 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl and 2-pyrazinyl;
  • R 1 is hydrogen or methyl or ethyl, in particular methyl.
  • R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl.
  • R 3 is C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl.
  • R 4 is phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular benzyl, where the ring is substituted by one to five, especially one to three groups R a and
  • R a is halogen, CN, NO 2, C -C alkyl 4 -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C kinyl 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy,
  • phenoxy and benzyloxy which cyclic groups by groups such as halogen, CN, NO2, Ci-C 8 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 - Al kynyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, Ci-C 8 -haloalkyl, Ci-C 8 alkoxy, Ci-C 8 haloalkoxy may be substituted;
  • R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl, C 3 -C 8 -alkynyl. In another embodiment, R 4 is unsubstituted benzyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 independently of one another are hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl
  • R 41 , R 42 are hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl and C 1 -C 8 -alkoxy, where the groups gene by halo-, OH, CN, Ci-C 8 alkyl-Al, C 8 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, Ci-C 8 alkoxy,
  • R a is halogen, CN, NO2, Ci-C alkyl 4 -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C kinyl 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy,
  • 0-C (O) R 11 phenoxy and benzyloxy, which contain cyclic groups by groups such as halogen, CN, NO 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 2 -C 8 - Al kynyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, Ci-C 8 -haloalkyl, Ci-C 8 alkoxy, Ci-C 8 haloalkoxy may be substituted;
  • R 11 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl, C 3 -C 8 -alkynyl, n is O, 1, 2, 3, 4 or 5.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Piperazindion-Derivaten der Formel I, worin R1,Wasserstoff,Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkylcarbonyl, R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, C3-C4-Alkinyl und C(=O)R11, R3,R4 Wasserstoff, Alkyl und Halogenalkyl, wobei die Gruppen substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Amine der Formel II, in der R1 Wasserstoff und Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann,bedeutet, mit N-acylierten Aminosäurederivaten der Formel III worin X Halogen, Y Halogen, Alkoxy oder Phenyloxy, welches substituiert sein kann und R2, R3 und R4 die eingangs gegebene Bedeutung haben, unter basischen Bedingungen in einem wässrigen Lösungsmittel umgesetzt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperazindion-Derivaten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazindion- Derivaten der Formel I,
worin
R1, Wasserstoff, Ci -C8-Al kyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl und Ci-C8-Alkylcarbonyl, R2 Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl und C(=O)R11,
R11 Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und CrC4-HaIo- alkoxy; R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl und Ci-C8-Halogenalkyl, wobei die Gruppen durch Halogen, OH, CN, NO2, Ci-C8-Al kyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8- Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Ci-C8-Halogenalkyl, Ci-C8-Alkoxy, Ci-C8-Halogen- alkoxy, 0-C(O)R12, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, welche cyclische Gruppen unsubstituiert oder durch 1 bis 5 Gruppen Ra substituiert sein können,
Ra Halogen, CN, NO2, Ci-C8-Al kyl, Ci-C8-Halogenalkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C8-
Alkoxy und Ci-C8-Halogenalkoxy; R12 d-Cβ-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl und C3-C8-Cycloalkyl; bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass Amine der Formel II,
H2N-R1 M in der R1 Wasserstoff und Ci-C8-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, mit
N-acylierten Aminosäurederivaten der Formel III
worin
X Halogen,
Y Halogen, Ci-Cβ-Alkoxy oder Phenyloxy, welches unsubstituiert oder teilweise oder vollständig durch Gruppen Ra substituiert sein kann und R2, R3 und R4 die eingangs gegebene Bedeutung haben, unter basischen Bedingungen in einem wässrigen Lösungsmittel umgesetzt werden. Piperazindion-Derivate der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte beispielsweise zur Herstellung von pharmazeutischen und herbiziden Wirkstoffen der Formel IV.
In Formel IV bedeutet eine Einfach- oder eine Doppelbindung, A steht für einen ggf. subst. mono- oder bicyclischen carbo- oder heteroaromatischen Ring, RJ-R3, sind wie oben definiert und R5 hat eine der für R1-R3 gegebenen Bedeutungen,
R41, R42 Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl und Ci-C8-Alkoxy, wobei die Gruppen durch Halogen, OH, CN, d-Cs-Alkyl, Ci-C8-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Ci-C8-Alkoxy,
Ra Halogen, CN, NO2, Ci -C4-Al kyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, Ci-C4-Alkoxy, 0-C(O)R12, Phenoxy und Benzyloxy, welche cyclischen Gruppen durch 1 bis 5
Gruppen Ra, wie Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Al kyl, Ci-C8-Halogenalkoxy, Ci-C8- Halogenalkyl substituiert sein können; R12 Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl und C3-C8-Cycloalkyl; n O, 1 , 2, 3, 4 oder 5.
Diese Wirkstoffe sind aus Journal of Antibiotics 49(10), 1996, S. 1014-1021 ; J. Agric.
Food Chem. (2001 ) 49, S.2298-2301 ; WO 99/48889; WO 01/53290; WO 2005/01 1699;
WO 2007/077201 und WO 2007/077247 bekannt.
Cyclisierungen von Aminosäurederivaten mit Ammoniak, bzw. Aminen zu Piperazindi- onen sind beispielsweise in Tetrahedron Lett. 1971 , S.2499; J. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, Vol. 48, S.2584; Int. J. Prept. Prot. Res. 28(6), S.579-585 (1986); Heterocycles 2000, Vol. 52(3), S.1231-1239; Tetrahedron Vol.58(6), S.1173-1183 (2002); Synth. Commun. 2004, Vol. 34 (22), S.41 11 -18; Arch. Pharm. 2005, Vol. 338 (5), S.281 -90 beschrieben.
Die bekannten Syntheserouten kommen wegen z. T. teurer Ausgangsmaterialien, langer Reaktionszeiten, der Verwendung von Katalysatoren, aufwendigen Reinigungsschritten, sowie mäßiger Ausbeuten für eine ökonomische technische Herstellung der Piperazindion-Derivate nicht in Frage.
Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung der Piperazindion- Derivate der Formel I bereitzustellen, welches für die großtechnische Anwendung geeignet ist und von kommerziell leicht verfügbaren Einsatzstoffen ausgeht.
Demgemäß wurde das eingangs beschriebene Verfahren gefunden. Es geht aus von günstigen, kommerziell erhältlichen Chemikalien, wie beispielsweise α-Aminosäure- ester, Chloracetylchlorid und Benzylhalogenide.
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 2O0C bis 14O0C, vorzugsweise 4O0C bis 12O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und ggf. eines Katalysators [vgl. Arch. Pharm. 2005, Vol. 338 (5), S. 281- 90].
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methy- lenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Benzotrifluorid, Ether wie
Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran (THF), Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylethylenharnstoff (DMI), Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Trimethyl- ethylenharnstoff (TMI) und cyclische Harnstoffe, besonders bevorzugt Gemische von Wasser und Alkoholen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, insbesondere Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol. Es können auch weitere der genannten Lösungsmittel, wie Wasser und z.B. Toluol verwendet werden. Dabei kann für die Cyclisierung ein Phasentransferkatalysator verwendet werden. Bei der Umsetzung flüchtiger Amine, z.B. Ammoniak, insbesondere wässrigem Ammoniak, kann die Reaktion in einer geschlossenen Apparatur durchgeführt werden. Bei Einsatz einer wässrigen Aminlösung kann auf die Zugabe eines Lö- sungsmittels verzichtet werden.
In einer Ausführungsform kann die Cyclisierung mit wässrigem Ammoniak unter Druck ohne organisches Lösungsmittel in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Cyclisierung mit wässrigem Ammoniak unter Druck ohne organisches Lösungsmittel in Abwesenheit eines Phasentransferkatalysators durchgeführt werden.
Als Basen kommen allgemein die eingesetzten Amine Il , sowie anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid und Calziumhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calziumoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erd- alkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Alkylmagnesiumhalo- genide wie Methylmagnesiumchlorid sowie außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri- butylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Amine der Formel II, Alkalimetall- und Erdalkalimetall- hydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calziumhydroxid.
Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können a- ber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
In einer Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Phasentransferka- talysatoren verwendet. Sie sind dem Fachmann bekannt [vgl. WO 2006/11 1583]. Üblicherweise kommen Tetraalkyl- bzw. Tetraarylammonium- und phosphoniumhalogenide Tetrakis- (Dialkyl- bzw. diarylamino)phosphoniumhalogenide sowie Alkylguanidinium- halogenidderivate in Frage.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, Il in einem Überschuß bezogen auf III einzusetzen.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Verbindung der Formel Il Ammoniak (R1 = H) eingesetzt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als Verbindungen der Formel Il Ci-C4-Alkylamine eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel III sind zugänglich beispielsweise aus der Umsetzung von α-Aminosäurederivaten der Formel III.1 mit α-Halogenessigsäurederivaten der Formel III.2, worin die Variablen X für Halogen, bevorzugt Chlor, Y für Halogen oder CrC4-AIkOXy, bevorzugt CrC4-AIkOXy, wie Methoxy oder Ethoxy, insbesondere Eth- oxy, und Y' für Halogen oder d-C4-Alkoxy, bevorzugt Halogen, insbesondere Chlor stehen. Ein
III
Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -1 O0C bis 4O0C, vor- zugsweise O0C bis 2O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base [vgl. J. Org. Chem. 2004, 69 (5); 1542-47].
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Benzotrifluorid,Ether wie Diethyl- ether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, Dioxan, Anisol und THF, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, sowie DMSO, Sulfolan, DMF, DMA, N-Methyl- pyrrolidon (NMP), DMI, DMPU TMI, cyclische Harnstoffe, besonders bevorzugt Gemi- sehe von Wasser mit den genannten Lösungsmitteln, insbesondere mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdal- kalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calzi- umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calzi- umoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperi- din, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie NaOH, KOH und Ca(OH)2.
Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie werden bevorzugt äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
In einer Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Phasentransferka- talysatoren verwendet. Sie sind dem Fachmann bekannt. Üblicherweise kommen die in WO 2006/11 1583 genannten in Frage. Aus praktischen Gründen werden Tetraalkyl- bzw. Tetraarylammonium- und phosphoniumhalogenide Tetrakis- (Dialkyl- bzw. diaryl- amino)phosphoniumhalogenide sowie Alkylguanidiniumhalogenidderivate bevorzugt.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, III.2 in einem Überschuß bezogen auf III.1 einzusetzen.
In einer bevorzugten Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Her- Stellung der Verbindungen der Formel I in einem Eintopfverfahren aus den Verbindungen III.1 , welche zunächst mit Verbindungen III.2 aeyliert werden und die entstandenen Verbindungen III ohne Isolierung mit dem Amin Il umgesetzt werden.
Ein leichter Zugang für Verbindungen der Formel III.1 , in denen R2 für Wasserstoff steht, besteht in der Umsetzung eines N-geschützten Aminosäurederivats der Formel III.3a mit einem Halogenid der Formel III.4, in der X für Halogen, bevorzugt für Chlor oder Brom, insbesondere für Brom steht. In einer anderen Ausführung des Verfahrens werden Chloride der Formel III.4, z.B. Benzylchlorid, eingesetzt. In Formel III.3a haben die Variablen die für Formel III gegebene Bedeutung und SG steht für eine sauer abspaltbare Schutzgruppe, wie beispielsweise ein aromatischer Aldehyd oder Keton (vgl. Green, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999). Aus praktischen Gründen sind Acetophenon, Benzaldehyd, Benzophenon und Pivalylaldehyd, insbesondere Benzaldehyd als Schutzgruppe SG bevorzugt und Y steht bevorzugt für Alkoxy. Durch Ansäuren wird die Schutzgruppe abgespalten und
(R2 = H)
Verbindungen der Formel III.1 , in denen R2 ungleich Wasserstoff ist, sind über eine analoge Reaktionsfolge zugänglich, selbstverständlich erfolgt die Blockierung des Stickstoffs durch andere, monovalente, Schutzgruppen (vgl. Green, Wuts, ibid), beispielsweise durch Boc-, Fmoc-, Cbz-, Acetyl-, Pivalyl-, Trifluoracetyl oder Benzyl- Schutzgruppen. Einführung und Abspaltung der Schutzgruppen sind dem Fachmann geläufig.
Die Umsetzung von III.3a (bzw. III.3a") mit III.4 erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von -1 O0C bis 4O0C, vorzugsweise O0C bis 2O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base [vgl. Synth. Commun. 2005, 35 (8), 1 129-34].
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Benzotrifluorid, Ether wie Diethyl- ether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, Dioxan, Anisol und THF, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie DMSO, Sulfolan, DMF, DMA, NMP, DMI, DMPU, TMI, cyclische Harnstoffe, besonders bevorzugt sind aromatische und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Ethylbenzol und Chlorbenzol. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calzi- umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calzi- umoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithium- amid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkylmagnesiumha- logenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkohola- te wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Tri- methylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate sowie tertiäre Amine.
Die Basen werden im allgemeinen äquimolar, können aber auch im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, III.4 in einem Überschuß bezogen auf III.3a, bzw. 111.3a" einzusetzen.
Geeignete Säuren zum Abspalten der Schutzgruppen sind beispielsweise anorganische Säuren wie Fluorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen-Ill- chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titan-IV-chlorid und Zink-ll-chlorid, sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure und Trifluoressigsäure. Bevorzugt werden anorganische Säuren, aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Schwefelsäure und Salzsäure.
Die Säuren werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Cyclisierung zum Piperazindionring mit Verbindungen der Formel III, in denen R2 Wasserstoff ist. Man erhält Verbindungen der Formel I'. Die Einführung der von Wasserstoff verschiedenen Gruppe R2 kann in diesem Fall auf der Stufe der Formel I erfolgen.
Die Alkylierung von I' zu Verbindungen der Formel I, in denen R2 eine Alkyl, Alkenyl oder Alkinylgruppe ist, in den Alkylierungsmitteln R2-X steht X für eine nucleophil abspaltbare Gruppe, wie Halogen oder Alkylsulfat. Bevorzugte Alkylierungsmitteln sind Dialkylsulfate, Dialkylcarbonate, Alkylchloride und Alkylbromide, bevorzugt Dimethyl- sulfat, Dimethylcarbonat, Methylchlorid und Methylbromid, erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von O0C bis 12O0C, vorzugsweise 2O0C bis 8O0C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base [vgl. Bioorg. Med Chem. Lett. 2001 , 11 (19), 2647-9].
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methy- lenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Benzotrifluorid, Ether wie
Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, Dioxan, Anisol und THF, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethyl- keton, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Pro- panol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Di- methylformamid, Dimethylacetamid, NMP, DMI, DMPU TMI, cyclische Harnstoffe. Bevorzugt sind dipolar aprotische Lösungsmittel, wie DMF, NMP, DMI und Dimethylacetamid.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdal- kalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calzi- umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calzi- umoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithiuma- mid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Li- thiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat, metallorganische Verbindungen, insbesondere Alkalimetallalkyle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium, Alkylmagnesiumha- logenide wie Methylmagnesiumchlorid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkohola- te wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Tri- methylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Alkalimetallamide wie Li- thiumamid, Natriumamid und Kaliumamid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydro- xide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calziumhydroxid.
Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können a- ber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Acylierung von Verbindungen I' zu Verbindungen der Formel I, in der R2 für Alkyl- carbonyl steht, erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 5O0C bis 22O0C, Vorzugs- weise 1000C bis 18O0C, in Substanz oder einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder eines Katalysators [vgl. THL 1995, 36 (24), 4295-8].
Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, Ethylbenzol, Mesitylen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Benzotrifluorid, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, Dioxan, Anisol und THF, Nitrile wie Acetonitril und Propionitril, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie DMSO, Sulfolan, DMF, DMA, NMP, DMI, DMPU, TMI, cyclische Harnstoffe, besonders bevorzugt DMF, NMP und DMA. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Acylierung ohne Lösungsmittel in einem Überschuß des Acylierungsmittels durchgeführt. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calzi- umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallacetate wie Lithiumacetat, Natriumacetat, Kaliumacetat und Calziumacetat, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calziumoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalime- tallamide wie Lithiumamid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkali- metallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Al- kalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di- isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden Natriumacetat und Kaliumacetat. Die Basen werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können a- ber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Als saure Katalysatoren finden anorganische Säuren wie Fluorwasserstoffsäure, SaIz- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen-lll-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titan-IV-chlorid und Zink-ll-chlorid, sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure und Trifluoressigsäure Verwendung. Bevorzugt werden Bortrifluorid, Eisen-lll-chlorid, Zinn-IV-chlorid, Titan-IV-chlorid und Zink-ll-chlorid, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, insbesondere Bortrifluorid, Eisen-lll-chlorid, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure. Die Säuren werden im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt, sie können aber auch äquimolar, im Überschuß oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kkaannnn ffüürr die Ausbeute vorteilhaft sein, R2-X in einem Überschuß bezogen auf I' einzu- setzen.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Piperazindionen, in denen R1 und R2 gleich sind, wird Ammoniak (Formel Il mit R1 = H) mit Verbindungen der Formel III, in denen R2 Wasserstoff ist, zum Piperazindion der Formel I" ungesetzt. Sofern von Wasserstoff verschiedene Gruppen R1 und R2 angestrebt werden, kann deren Einführung auf der Stufe der Formel I erfolgen.
In den Alkylierungsmitteln R1-X, bzw. R2-X steht X für eine nucleophil abspaltbare
Gruppe, wie Halogen oder Alkylsulfat. Bevorzugte Alkylierungsmitteln sind Dialkylsulfa- te, Dialkylcarbonate, Alkylchloride und Alkylbromide, bevorzugt Dimethylsulfat, Dime- thylcarbonat, Methylchlorid und Methylbromid.
In den Acylierungsmitteln R1-X, bzw. R2-X steht X für eine nucleophil abspaltbare
Gruppe, wie Halogen und R1-OH, bzw. R2-OH. Bevorzugte Acylierungsmittel sind Carbonsäureanhydride und Carbonsäurechloride, bevorzugt Acetanhydrid und Acetylchlo- rid.
Bevorzugt bedeuten R1 und R2 in dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens Alkylcarbonyl wie Acetyl, oder Alkyl, wie Methyl, Ethyl, AIIyI, Propargyl und
Methylpropargyl insbesondere Methyl und Acetyl.
Die Alkylierung, bzw. Acylierung der Verbindungen I" erfolgt üblicherweise unter den weiter oben für die analogen Umsetzungen der Verbindungen I' genannten Bedingungen.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, R1-X, bzw. R2-X in einem Überschuß bezogen auf I" einzusetzen.
Die Reaktionsgemische werden in üblicher weise aufgearbeitet, z.B. durch Mischen mit Wasser, Trennung der Phasen und gegebenenfalls chromatographische Reinigung der Rohprodukte. Die Zwischen- und Endprodukte fallen z.T. in Form farbloser oder schwach bräunlicher, zäher Öle an, die unter vermindertem Druck und bei mäßig er- höhter Temperatur von flüchtigen Anteilen befreit oder gereinigt werden. Sofern die Zwischen- und Endprodukte als Feststoffe erhalten werden, kann die Reinigung auch durch Umkristallisieren oder Digerieren erfolgen.
Die für die Herstellung der Verbindungen I benötigten Ausgangsstoffe sind z.T. kommerziell erhältlich, in der Literatur bekannt oder können gemäß der Literatur hergestellt werden.
Sofern einzelne Verbindungen I nicht auf den voranstehend beschriebenen Wegen zugänglich sind, können sie durch Derivatisierung anderer Verbindungen I hergestellt werden.
Bevorzugt werden in das erfindungsgemäße Verfahren die natürlich vorkommenden α- Aminosäuren oder deren Alkylester der Formel III.1 eingesetzt. So kommen isbesonde- re die folgenden Aminosäuren als Verbindungen der Formel III.1 in Frage:
Alanin, Arginin, Asparagin, Aspartin, Cyctein, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leu- cin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tryosin und
VaNn.
Bevorzugte Verbindungen der Formel III.1 sind die Alkylester, insbesondere die Me- thyl- oder Ethylester der vorgenannten Aminosäuren.
Bei den in den vorstehenden Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wurden Sammelbegriffe verwendet, die allgemein repräsentativ für die folgenden Substituenten stehen:
Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod;
Alkyl: gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, 6, 8 oder 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Ci-C6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Me- thylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dime- thylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Tri- methylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl;
Halogenalkyl: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 2, 4 oder 6 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen teilweise oder vollständig die Wasserstoffatome durch Halogenatome wie vorstehend genannt ersetzt sein können: insbesondere Ci-C2-Halogenalkyl wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlor- methyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluor- ethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1 -Trifluorprop-2-yl; 1 ,1 ,2,2-tetrafluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1 ,1 ,1 ,2,3,3-hexafluorisopropyl, 1 ,1 ,2,3,3,3- hexafluorisopropyl, 2-chloro-1 ,1 ,2-trifluoroethyl and heptafluorisopropyl.
Alkenyl: ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4, 6, 8 oder 10 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen in beliebiger Position, z.B. C2-C6-Alkenyl wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1 -Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Me- thyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2- butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-bu- tenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-1 -propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-propenyl, 1- Ethyl-1 propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5- Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1- pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2- pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3- pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4- pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,2- Dimethyl-2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-bu- tenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Di- methyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-bu- tenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl- 2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1 -propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl;
Halogenalkenyl: ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen in beliebiger Position (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen die Wasserstoffatome teilweise oder vollständig gegen Halogenatome wie vorstehend genannt, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, ersetzt sein können;
Alkinyl: geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 4, 6, 8 oder 10 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Dreifachbindungen in beliebiger Position, z.B. C2-C6-Alkinyl wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1- Methyl-2-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1- Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 3-Methyl-1 -butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propinyl, 1- Ethyl-2-propinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2- pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4- pentinyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-1-pentinyl, 4-Methyl-2- pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2- Dimethyl-3-butinyl, 3,3-Dimethyl-1 -butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl- 3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl; Cycloalkyl: mono- oder bicyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 6 oder 8 Kohlenstoffringgliedern, z.B. Cs-Cs-Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl;
fünf- bis zehngliedriger gesättigter, partiell ungesättigter oder aromatischer Heterocyc- lus, enthaltend ein bis vier Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S:
5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, z.B. 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetra- hydrothienyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-lsoxazolidinyl, 4-lsoxazolidinyl, 5-lsoxa- zolidinyl, 3-lsothiazolidinyl, 4-lsothiazolidinyl, 5-lsothiazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyra- zolidinyl, 5-Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 2-Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-lmidazolidinyl, 4-lmidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2- Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 1 ,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3- Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-Hexahydro- pyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl und 2-Piperazinyl;
5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: 5-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als Ringglieder enthalten können, z.B. 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazo- IyI, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazo- IyI, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, und 1 ,3,4-Triazol-2-yl;
6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome: 6-Ring Heteroarylgruppen, welche neben Kohlenstoffatomen ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome als Ringglieder enthalten können, z.B. 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4- Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2- Pyrazinyl;
Die bevorzugten Ausführungsformen der Zwischenprodukte in Bezug auf die Variablen entsprechen denen der Gruppen der Formel I.
Im Hinblick auf ihre Verwendung der Piperazindione der Formel I sind die folgenden Bedeutungen der Substituenten, und zwar jeweils für sich allein oder in Kombination, besonders bevorzugt:
Verbindungen I werden bevorzugt, in denen R1 für Wasserstoff oder Methyl oder Ethyl steht, insbesondere Methyl. Gleichermaßen bevorzugt sind Verbindungen I, in denen R2 für Ci-C4-AIkVl, insbesondere Methyl steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen I, in denen R3 für Ci-C4-AIkVl, insbesondere Methyl steht.
Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R4 für Phenyl-Ci-C4- alkyl, insbesondere für Benzyl steht, wobei der Ring durch eine bis fünf, insbesondere eine bis drei Gruppen Ra substituiert ist und
Ra Halogen, CN, NO2, Ci -C4-Al kyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, Ci-C4-Alkoxy,
0-C(O)R11, Phenoxy und Benzyloxy, welche cyclischen Gruppen durch Gruppen, wie Halogen, CN, NO2, Ci-C8-Al kyl, C2-C8-Al kenyl, C2-C8-Al kinyl, C3-C8- Cycloalkyl, Ci-C8-Halogenalkyl, Ci-C8-Alkoxy, Ci-C8-Halogenalkoxy substituiert sein können;
R11 d-Cβ-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Al kinyl, bedeutet. In einer anderen Ausgestaltung steht R4 für unsubstituiertes Benzyl.
Eine besonders bevorzugte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, die unter die Formel LA fallen:
worin
R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl, und R41, R42 Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl und Ci-C8-Alkoxy, wobei die Gruppen durch HaIo- gen, OH, CN, Ci-C8-Al kyl, Ci-C8-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Ci-C8-Alkoxy,
Ra Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Al kyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, Ci-C4-Alkoxy,
0-C(O)R11, Phenoxy und Benzyloxy, welche cyclische Gruppen durch Gruppen, wie Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Al kyl, C2-C8-Al kenyl, C2-C8-Al kinyl, C3-C8- Cycloalkyl, Ci-C8-Halogenalkyl, Ci-C8-Alkoxy, Ci-C8-Halogenalkoxy substituiert sein können;
R11 d-Cβ-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Al kinyl, n O, 1 , 2, 3, 4 oder 5 bedeuten.
Synthesebeispiele
Die in den nachstehenden Synthesebeispielen wiedergegebenen Vorschriften wurden unter entsprechender Abwandlung der Ausgangsverbindungen zur Gewinnung weiterer Verbindungen I benutzt. Herstellung von N-geschützten Verbindungen der Formel 111.1
Beispiel 1 : 2-(1 -Phenyl-methyliden)-amino-propionsäureethylester
353,3g Alaninethylesterhydrochlorid und 150g Benzaldehyd wurden in 2I CH2CI2 suspendiert und anschließend bei 00C mit 232,7g Triethylamin tropfenweise versetzt. Die Suspension wurde auf 20-250C erwärmt und noch 5 Std. gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nach Waschen mit CH2CI2 verworfen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 632,7g der Titelverbindung erhalten. Reinheit 97% (GC); Ausbeute: 92,2%.
1H-NMR (CDCI3): 1 ,3ppm (t, 3H, CH3); 1 ,55ppm (s, 3H, CH3); 4,15ppm (d, 1 H, CH); 4,2ppm (m, 2H, OCH2); 7,4ppm (m, 3H, arom.-H); 7,8ppm (m, 2H, arom.-H); 8,3ppm (s, 1 H1 CH=N).
Beispiel 2: 2-(1 -Phenyl-methyliden)-amino-propionsäureethylester
75g Alaninethylesterhydrochlorid und 52,8g Benzaldehyd wurden in 400ml Toluol suspendiert und anschließend bei 00C mit 195,2g 10%iger NaOH tropfenweise versetzt. Die Suspension wurde auf 20-250C erwärmt und noch 5 Std. gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vak. abdestilliert. Es wurden 91 ,2g der Titelverbindung erhalten. Reinheit 82,5% (GC); Ausbeute: 75%.
Einführung von R4 in Verbindungen der Formel 111.1
Beispiel 3: 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester
173,6g Diisopropylamin wurden in 2I Tetra hydrofu ran (THF) unter N2-Atmosphäre vor- gelegt und anschließend bei -55°C mit 688 ml 2,5 M n-Butyllithium- (n-BuLi) -Lösung in Hexan versetzt.
In einem zweiten Reaktor wurden 330g 2-(1-Phenyl-methyliden)-amino-propionsäure- ethylester in 500ml THF bei -6O0C vorgelegt und anschließend bei dieser Temperatur die im voranstehenden Absatz beschriebene frisch zubereitete Lithium-diisopropyl- amin-(LDA)-Lösung innerhalb einer Stunde zugefahren. Nach 20min Rühren wurden innerhalb von 40min 266,8g Benzylbromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb 70min auf 15°C erwärmt und unter Kühlung mit 1 ,51 10%ige HCl versetzt. Nach einer Stunde Rühren wurden 2I Methyl-tert Butylether (MTBE) zugegeben, die Phasen getrennt, die organische Phase mit 5%iger HCl extrahiert. Die organische Phasen wurden verworfen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden unter Kühlung mit 40%iger NaOH alkalisch gestellt und anschließend mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach Waschen mit gesätt. NaCI-Lösung vom Lö- sungsmittel befreit. Es blieben 266,8g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls erhalten. Reinheit 94,8% (GC); Ausbeute 78,2%.
1H-NMR (DMSO-de): 1 ,2ppm (t, 3H, CH3); 1 ,25ppm (s, 3H, CH3); 1 ,8ppm (s, 2H, NH2; breit), 2,3ppm (d, 1 H, CH), 2,4ppm (d, 1 H, CH), 4,05ppm (t, 3H, CH3); 7,15ppm (d, 2H, arom.-H); 7,2ppm (m, 3H, arom.-H).
Beispiel 4: 2-Amino-2-methyl-3-(3-fluorphenyl)-propionsäuremethylester
53,3g Diisopropylamin wurden in 11 THF unter N2-Atmosphäre vorgelegt und anschlie- ßend bei -55°C mit 21 1 ml einer 2,5 M n-BuLi-Lsg. in Hexan versetzt.
In einem zweiten Reaktor wurden 97,5g 2-(1-Phenyl-methyliden)-amino-propionsäure- methylester in 500 ml THF bei -600C vorgelegt und bei dieser Temperatur die im voranstehenden Absatz beschriebene frisch zubereitete LDA Lösung innerhalb einer Stunde zugegeben. Nach 20min Rühren wurden innerhalb von 40min 99,6g 3-Fluor- benzylbromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb 70min auf 15°C erwärmt und unter Kühlung 1 ,51 10%ige HCl zugegeben. Nach einer Stunde Rühren wurden 2I MTBE zugegeben, die Phasen getrennt, die organische Phase mit 5%iger HCl extrahiert. Die organische Phasen wurden verworfen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden unter Kühlung mit 40%iger NaOH alkalisch gestellt und mit MTBE ext- rahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach Waschen mit gesätt. NaCI- Lösung vom Lösungsmittel befreit. Es blieben 75,5g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls zurück. Reinheit 90% (GC); Ausbeute 67,3%.
1H-NMR (CDCI3): 1 ,4ppm (s, 3H, CH3); 1 ,65ppm (s, 2H, NH2;breit), 2,8ppm (d, 1 H, CH), 3,15ppm (d, 1 H, CH), 3,75ppm (s, 3H, OCH3); 6,85ppm (m, 1 H, arom.-H): 6,9ppm (m, 1 H, arom.-H); 7,25ppm (m, 1 H, arom.-H).
Beispiel 5: 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester
100g 2-(1-Phenyl-methyliden)-amino-propionsäureethylester und 80,8g Benzylbromid wurden in 11 Toluol bei 00C vorgelegt und anschließend bei dieser Temperatur 33,8g NaOC2Hs zugeben. Nach Erwärmen auf 20-250C wurde das Reaktionsgemisch etwa 15 Std. gerührt. Anschließend wurde mit 250ml 10%iger HCl angesäuert und 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 5%iger HCl extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 40%iger NaOH alkalisch gestellt, mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es blieben 61 ,2g der Titelverbindung in Form eines hellen Öls erhalten. Reinheit 88,2% (GC); Ausbeute 55,1 %.
Beispiel 6: 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester
5g 2-(1-Phenyl-methyliden)-amino-propionsäureethylester 4g Benzylbromid wurden in 50ml THF bei -100C vorgelegt und anschließend bei dieser Temperatur mit 1 ,74g KOCH3 zugeben. Nach 40min rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 20-250C er- wärmt und weitere 30min gerührt. Anschließend wurde mit 10%iger HCl angesäuert und 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 5%iger HCl extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 40%iger NaOH alkalisch gestellt, mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Es blieben 3,1 g der Titelverbindung in Form eines hellen Öls zurück. Reinheit 67,6% (GC) Ethylester und 20,4% Methylester; Ausbeute 56,7%
Herstellung von Verbindungen der Formel III aus 111.1
Beispiel 7: 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester
190g 88%iger 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester und 1 ,2g Tetrabutyl- ammoniumchlorid wurden bei 5°C in 1000ml Toluol vorgelegt, 387,2g 10%ige NaOH zugegeben und anschliessend bei 5-7°C 109,3g Chloracetylchlorid zugetropft. Die Re- aktionsmischung wurde eine Stunde bei 100C und eine Stunde bei 20-250C gerührt, dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es blieben 232,5 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls zurück. Reinheit 90% (GC); Ausbeute 91 ,5%. 1H-NMR (DMSO-de): 1 ,2ppm (t, 3H, CH3); 1 ,25ppm (s, 3H, CH3); 3,0ppm (d, 1 H, CH); 3,3ppm (d, 1 H, CH); 4,1 ppm (t, 4H, CH2O; CH2CI); 7,1 ppm (d, 2H, arom.-H); 7,25ppm (m, 3H, arom.-H); 8,4ppm (s, 1 H, NH).
Beispiel 8: 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester
50g 75%iger 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester wurde bei 5°C in 200ml Toluol vorgelegt, 87g 10%ige NaOH zugegeben und anschliessend bei 5-7°C 24g Chloracetylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 100C und eine Stunde bei 20-250C gerührt, dann mit NaOH alkalisch gestellt, die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es blieben 54 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls zurück. Reinheit 89% (GC); Ausbeute 94%.
Beispiel 9: 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-(3-fluorphenyl)-propionsäuremethylester
70g 90%iger 2-Amino-2-methyl-3-(3-fluorphenyl)-propionsäuremethylester und 0,3g Tetrabutylammoniumchlorid wurden bei 5°C in 300ml Toluol vorgelegt, 325g 10%ige NaOH zugegeben und anschliessend bei 5-7°C 37,5 Chloracetylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 100C und eine Stunde bei 20-250C gerührt, dann mit 500ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit 200ml Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es blieben 70 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls erhalten. Reinheit 80% (GC); Ausbeute 66,4%.
1H-NMR (DMSO-de): 3,2ppm (d, 1 H, CH); 3,6ppm (d, 1 H, CH); 3,8ppm (s, 3H, OCH3); 4,0ppm (s, 2H, CH2CI); 6,75ppm (d, 1 H, arom.-H); 6,75ppm (d, 1 H, arom.-H); 6,8ppm (d, 1 H, arom.-H); 7,25ppm (d, 1 H, arom.-H).
Beispiel 10: 2-(2-Chloracetylamino)-propionsäureethylester
62,1 g Alaninethylester-hydrochlorid wurden in 160 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mittels Eisbad gekühlt und in mehreren Portionen mit 79,9 g NaHCO3 versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von 66,9 g Chloracetylchlorid in 140 ml Toluol tropfenweise versetzt, dann 3 Std. bei 20-250C kräftig gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 82.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. Reinheit 90%; Ausbeute 96%.
1H-NMR (CDCI3): 1 ,32 (t, 3H, CH3); 1 ,47 (d, 3H, CH3); 4,10 (s, 2H, CH2CI); 4,24 (q, 2H, CH2); 4,59 (quin, 1 H, CH); 7,25 (br, 1 H, NH).
Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Il und III
Beispiel 11 : 3-Benzyl-3-methyl-piperazin-2,5-dion
10g 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester wurden in 50ml Ethanol und 100ml 25%iger wässriger NH3-Lsg. gelöst und 4 Std. bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt und mit 50ml Wasser versetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wurde um 2/3 eingeengt und bei 00C kristallisiert. Die isolier- te Gesamtmenge der Titelverbindung betrug 6,8g. Reinheit 90% (NMR). Ausbeute: 88,4%.
1H-NMR (DMSO-de): 1 ,4ppm (t, 3H, CH3); 2,5ppm (d, 1 H, CH); 2,7ppm (d, 1 H, CH); 3,1 ppm (d, 1 H, CH); 3,35ppm (d, 1 H, CH); 7,15ppm (d, 2H, arom.-H); 7,3ppm (m, 3H, arom.-H); 7,8ppm (s, 1 H, NH); 8,25ppm (s, 1 H, NH).
Beispiel 12: 3-Benzyl-3-methyl-piperazin-2,5-dion
1 1g 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester und 1 g Tetrabu- tylammoniumbromid wurden in 20ml Toluol und 90ml 25%iger wässriger NH3-Lsg. ge- löst und 4 Std. bei 118°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt und mit 50ml Wasser versetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die isolierte Gesamtmenge der Titelverbindung betrug 6,9g. Reinheit 98% (NMR). Ausbeute: 89,3%. Beispiel 13: 3-Benzyl-3-methyl-piperazin-2,5-dion
1 1g 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester wurden in 60ml 25%iger wässriger NH3-Lsg. gelöst und 4 Std. bei 118°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt und mit 50ml Wasser versetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. 6,3g. Reinheit 98% (NMR). Ausbeute: 81 %.
Beispiel 14: 3-(3-Fluorbenzyl)-3-methyl-piperazin-2,5-dion
69g (217mmol) 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-(3-fluorphenyl)-propionsäuremethyl- ester wurden in 250ml Methanol und 500ml 25%iger wässriger NH3-Lsg. gelöst und 4
Std. bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt und mit 50ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die isolierte Menge der Titelverbindung betrug 42g.
Reinheit 98% (NMR). Ausbeute: 80,3%.
1H-NMR (DMSOd6): 1 ,4ppm (s, 3H, CH3); 2,5ppm (s, 3H, CH3); 2,7ppm (d, 1 H, CH);
2,8ppm (d, 1 H, CH); 3,1 ppm (d, 1 H, CH); 3,35ppm (s, 3H, CH3); 3,5ppm (d, 1 H, CH); 6,95ppm (m, 1 H, arom.-H); 7,0ppm (m, 1 H, arom.-H); 7,1 ppm (m, 1 H, arom.-H);
7,3ppm (m, 1 H, arom.-H); 7,9ppm (s, 1 H, NH); 8,3ppm (s, 1 H, NH).
Beispiel 15: 3-Benzyl-1 ,3-dimethyl-piperazin-2,5-dion
323g 90%iger 2-(2-Chloracetylamino)-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester wurden in 700ml Ethanol und 239g (3,08mol) 40%ige wässrige Methylamin-Lsg. gelöst und 1 ,5 Std. bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Der Feststoff wurde mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wurde im Vaku- um um 2/3 abdestilliert und bei 00C kristallisiert. Es wurden 205,5g der Titelverbindung isoliert.
Reinheit 95% (NMR); Ausbeute: 85%.
1H-NMR (CDCI3): 1 ,6ppm (s, 3H, CH3); 2,4ppm (d, 1 H, CH); 2,7ppm (s, 3H, CH3); 2,75ppm (d, 1 H, CH); 3,3ppm (d, 1 H, CH); 3,4ppm (d, 1 H, CH); 7,2ppm (d, 2H, arom.- H); 7,3ppm (m, 3H, arom.-H); 8,0ppm (s, 1 H, NH).
Beispiel 16: 3-Methyl-piperazin-2,5-dion
215,1 g 2-(2-Chloracetylamino)-propionsäureethylester wurden in 1 150 ml Ethanol ge- löst und mit 409 g 25%iger wässriger NH3-Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Std. bei 70 0C gerührt, dann auf 200C abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser digeriert und der zurückbleibende Niederschlag abfiltriert. Beide Feststoff- fraktionen wiesen eine Reinheit >98% (HPLC) auf. Sie wurden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 133,4 g (95% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten, die trotz geringer Restfeuchte für die nachfolgende Acetylierung (Beispiel 20) eingesetzt werden konnte. 1H-NMR (CDCI3 / DMSOd6): 1 ,44 (d, 3H, CH3); 3,87 (s, 2H, CH2); 3,94 (q, 1 H, CH); 7,84 (br, 1 H, NH); 8,02 (br, 1 H, NH).
Beispiel 17: 3-Benzyl-3-methyl-piperazin-2,5-dion
1 1g 92%iger 2-Amino-2-methyl-3-phenylpropionsäureethylester und 0,24g Tetrabutyl- ammoniumchlorid wurden bei 5°C in 100ml Toluol vorgelegt, 19,1g 10%ige NaOH zugegeben und anschließend bei 5-7°C 6,47g Chloracetylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 100C und eine Stunde bei 20-250C gerührt, mit NaOH auf pH 12 eingestellt und 2g Chloracetylchlorid nachdosiert. Danach wurden 100ml 25%iger wässriger NH3-L-Sg. und 150ml Ethanol zugegeben und das Reaktionsgemisch 48 Std. bei 500C gerührt, dann auf 00C abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde nach Waschen mit Wasser getrocknet. Die isolierte Menge der Titelverbindung betrug 6,8g. Reinheit 98% (NMR). Ausbeute: 89,2% über zwei Synthesestufen.
Einführung von R1 / R2 in Verbindungen der Formel I
Beispiel 18: 1 ,4-Diacetyl-3-benzyl-3-methyl-piperazin-2,5-dion
205,2g 3-Benzyl-1 ,3-dimethyl-piperazin-2,5-dion wurden in 1700g Acetanhydrid vorge- legt und anschließend auf 155°C aufgeheizt. Über 24 Std. wurden 1000g Destillat abgenommen. Danach wurde das restliche Acetanhydrid im Vakuum abdestilliert. Es wurden 245g der Titelverbindung als Kristallmasse erhalten. Reinheit 90% (NMR). Ausbeute: 95%
1H-NMR (CDCI3): 1 ,85ppm (s, 3H, CH3); 2,3ppm (d, 1 H, CH); 2,45ppm (s, 3H, CH3); 2,55ppm (s, 3H, CH3); 3,3ppm (d, 1 H, CH); 3,85ppm (d, 1 H, CH); 4,2ppm (d, 1 H, CH); 7,05ppm (d, 2H, arom.-H); 7,25ppm (m, 3H, arom.-H).
Beispiel 19: 1 ,4-Diacetyl-3-(3-fluorbenzyl)-3-methyl-piperazin-2,5-dion
42g 3-(3-Fluorbenzyl)-3-methyl-piperazin-2,5-dion wurden in 800g Acetanhydrid vorgelegt und anschließend auf 155°C aufgeheizt. Über 24 Std. wurden 1000g Destillat abgenommen. Danach wurde das restliche Acetanhydrid im Vakuum abdestilliert. Es wurden 42g der Titelverbindung als Kristallmasse erhalten. Reinheit 87% (NMR); Ausbeute: 71 ,3% 1H-NMR (DMSO-de): 1 ,85ppm (s, 3H, CH3); 2,45ppm (s, 3H, CH3); 2,55ppm (s, 3H, CH3); 2,7ppm (d, 1 H, CH); 2,35ppm (d, 1 H, CH); 3,8ppm (d, 1 H, CH); 4,25ppm (d, 1 H, CH); 6,8ppm (m. 1 H, arom.-H); 6,85ppm (m, 1 H, arom.-H); 7,0ppm (m, 1 H, arom.-H); 7,25ppm (s, 1 H, arom.-H). Beispiel 20: 4-Acetyl-3-benzyl-1 ,3-dimethyl-piperazin-2,5-dion
205,2g 3-Benzyl-1 ,3-dimethyl-piperazin-2,5-dion wurden in 1700g Acetanhydrid vorge- legt und anschließend auf 155°C aufgeheizt. Über 24 Std. wurden 1000g Destillat abgenommen. Danach wurde das restliche Acetanhydrid im Vakuum abdestilliert. Es wurden 245g der Titelverbindung als Kristallmasse erhalten. Reinheit 90% (NMR); Ausbeute: 95%
1H-NMR (DMSO-de): 1 ,8ppm (s, 3H, CH3); 2,15ppm (d, 1 H, CH); 2,5ppm (s, 3H, CH3); 2,75ppm (s, 3H, CH3); 3,2ppm (d, 1 H, CH); 3,45ppm (d, 1 H, CH); 3,75ppm (d, 1 H, CH); 7,1 ppm (d, 2H, arom.-H); 7,3ppm (m, 3H, arom.-H).
Beispiel 21 : N,N'-Diacetyl-3-methyl-piperazin-2,5-dion
2,5 g 3-Methyl-piperazin-2,5-dion (aus Bsp. 15) wurden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 4 Std. refluxiert, dann wurde überschüssiges Essigsäureanhydrid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH2CI2 gelöst und die Lösung mit gesätt. NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 3,3 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten. Reinheit It. HPLC >98%; Ausbeute 80%.
1H-NMR (CDCI3): 1 ,55 (d, 3H, CH3); 2,57 (s, 3H, COCH3); 2,59 (s, 3H, COCH3); 4,05 (d, 1 H, CH2); 5,14 (d, 1 H, CH2); 5,26 (q, 1 H, CH).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Piperazindion-Derivaten der Formel I,
worin
R1 Wasserstoff, Ci -C8-Al kyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl und Ci-C8-
Alkylcarbonyl, R2 Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl und C(=O)R11,
R11 Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4- Haloalkoxy;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl und Ci-C8-Halogenalkyl, wobei die Gruppen durch Halogen, OH, CN, NO2, Ci-C8-Al kyl, C2-C8- Alkenyl, C2-C8-Al kinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Ci-C8-Halogenalkyl, Ci-C8-Alkoxy, Ci-C8-Halogenalkoxy, 0-C(O)R12, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, welche cyclische Gruppen unsubstituiert oder durch 1 bis 5 Gruppen Ra substituiert sein können, Ra Halogen, CN, NO2, Ci-C8-Al kyl, Ci-C8-Halogenalkyl, C2-C4-Alkenyl,
Ci-C8-Alkoxy und Ci-C8-Halogenalkoxy;
R12 Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl und C3-C8-Cycloalkyl; bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Amine der Formel II,
H2N-R1 M in der
R1 Wasserstoff und Ci-C8-Al kyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, mit N-acylierten Aminosäurederivaten der Formel III
worin
X Halogen,
Y Halogen, Ci-Cβ-Alkoxy oder Phenyloxy, welches unsubstituiert oder teilwei- se oder vollständig durch Gruppen Ra substituiert sein kann und
R2, R3 und R4 die eingangs gegebene Bedeutung haben, unter basischen Bedinungen in einem wässrigen Lösungsmittel umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin die Verbindungen der Formel III hergestellt werden durch Umsetzung von Aminosäurederivaten der Formel III.1 R2 O
R3 R4 in der R2, R3 und R4 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben und Y Halogen oder CrC4-AIkOXy bedeutet, mit α-Halogenessigsäurederivaten der Formel III.2,
° in der
X Halogen, und Y' Halogen oder CrC4-AIkOXy bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Herstellung der Verbindungen der Formel in einem Eintopfverfahren ohne Isolierung der Verbindung der Formel III durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin Y in Formel III, bzw. III.1 für Ci-C4-Alkoxy steht.
5. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin Y' in Formel III.2 für Halogen steht.
6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R2 für Wasserstoff steht.
7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von Pi- perazindion-Derivaten der Formel I, welche der Formel I" entsprechen
8. Verfahren zur Herstellung von Piperazindion-Derivaten der Formel I, in der R1 und R2 gleich sind, durch Umsetzung der gemäß Anspruch 7 erhaltenen Verbin- düng der Formel I" mit Alkylierungs-, bzw. Acylierungsmitteln R1-X, bzw. R2-X, worin X Halogen bedeutet.
9. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R3 für CrC4-AIkVl steht.
10. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R4 für ggf. subst. Benzyl steht.
1 1. Verwendung der nach einem Verfahren der vorangegangenen Ansprüche herge- stellten Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukt.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung von Wirkstoffen der Formel IV
worin eine Einfach- oder Doppelbindung,
A ein ggf. subst. mono- oder bicyclischen carbo- oder heteroaromatischer
Ring,
R1-R3unabhängig voneinander die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, R5 eine der für R1-R3 gegebenen Bedeutungen hat, R41, R42 Wasserstoff, d-Cs-Alkyl und Ci-C8-Alkoxy, wobei die Gruppen durch
Halogen, OH, CN, Ci -C8-Al kyl, Ci-C8-Halogenalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, d- C8-Al koxy, Ra Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Al kyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, Ci-C4-Alkoxy,
0-C(O)R12, Phenoxy und Benzyloxy, welche cyclischen Gruppen durch 1 bis 5 Gruppen Ra, wie Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Al kyl, Ci-C8-Halogen- alkoxy, Ci-C8-Halogenalkyl substituiert sein können; R12 Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl und C3-C8-Cycloalkyl; n O, 1 , 2, 3, 4 oder 5.
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