EP2197846A1 - Substituierte 6-phenylnikotinsäuren und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte 6-phenylnikotinsäuren und ihre verwendung

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Publication number
EP2197846A1
EP2197846A1 EP08801700A EP08801700A EP2197846A1 EP 2197846 A1 EP2197846 A1 EP 2197846A1 EP 08801700 A EP08801700 A EP 08801700A EP 08801700 A EP08801700 A EP 08801700A EP 2197846 A1 EP2197846 A1 EP 2197846A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mmol
trifluoromethyl
substituted
alkyl
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08801700A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lars BÄRFACKER
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Peter Kolkhof
Yolanda Cancho Grande
Adam Nitsche
Heinrich Meier
Carsten Schmeck
Jens Schamberger
Klemens Lustig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health GmbH filed Critical Bayer Animal Health GmbH
Publication of EP2197846A1 publication Critical patent/EP2197846A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present application relates to novel substituted 6-phenyl-nicotinic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prophylaxis Cardiovascular diseases, in particular of dyslipidaemias, atherosclerosis and heart failure.
  • fibrates are currently the only treatment option for patients in these risk groups. They lower elevated triglycerides by 20-50%, lower LDL-C by 10-15%, change the LDL particle size from low density atherogenic LDL to normal dense and less atherogenic LDL and increase the HDL concentration by 10-15%.
  • Fibrates act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - alpha ⁇ Nature 1990, 347, 645-50).
  • PPAR-alpha is a nuclear receptor that regulates the expression of target genes by binding to DNA sequences in the promoter region of these genes [also called PPAR response elements (PPRE)].
  • PPREs have been identified in a number of genes that encode proteins that regulate lipid metabolism.
  • PPAR-alpha is highly expressed in the liver and its activation leads, inter alia, to decreased VLDL production secretion and reduced apolipoprotein CHI (ApoCHT1 synthesis), in contrast to the synthesis of apolipoprotein Al (ApoAl).
  • a disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor (EC 50 in the ⁇ M range), which in turn leads to the relatively low pharmacological effects described above.
  • WO 98/45268 claims nicotinamide derivatives with PDE 4D and TNF-inhibitory activity for the treatment of respiratory diseases as well as allergic, inflammatory and rheumatoid diseases.
  • cyclopentyl-substituted pyridines are described for the treatment of hypertension.
  • Variously substituted 2-arylpyridines as C5a receptor ligands for the treatment of inflammatory, immunological and cardiovascular diseases are disclosed in WO 2004/043925.
  • substituted pyridine derivatives are described as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes.
  • WO 2005/049573 and WO 2005/049606 describe substituted nicotinic acid esters as synthesis intermediates without biological activity.
  • WO 2006/103120 discloses heterocyclic compounds and their use for the treatment of Alzheimer's disease.
  • substituted pyridines for the treatment of cancer are described in WO 2006/124874.
  • WO 2006/028958 claims 2-arylpyridines for the treatment of tumor diseases.
  • WO 2006/097220 claims 4-phenoxy-2-phenylpyrimidinecarboxylic acids and, in WO 2008/031500 and WO 2008/031501, 4-phenoxy- or 2-phenoxynicotinic acids as PPAR-alpha modulators for the treatment of dyslipidemias and arteriosclerosis.
  • WO 2008/016643 discloses substituted 2- and 4-aminopyridines for the treatment of various diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • one of the ring members A and D is N and the other is CR 7 ,
  • R 7 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 is (C 3 -C 10 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, -NR A R B , -OR C or -SR D , where (C 3 -C 10) -alkyl may be substituted by one or two substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy may be substituted
  • Trifluoroethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted
  • R A is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl
  • R B is (C, -C O) -alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl
  • (C 1 -C 10) -alkyl can be substituted by one substituent selected from the group consisting of hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having one or two substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (Ci-C 4 ) - alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4 ) alkoxy and
  • Trifluoromethoxy can be substituted
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having one or two substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4 ) Alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted,
  • R c and R D are (C 2 -C 10 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, where (C 2 -C 10) -alkyl can be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • (C 3 -C 7) cycloalkyl with one or two substituents independently selected from the group fluoro, hydroxy, oxo, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having one or two substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4 ) alkoxy and
  • Trifluoromethoxy can be substituted
  • R 1 is methyl, ethyl, methoxy or methylthio
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having one or two substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4 ) alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted,
  • R 2 is (C r C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 5 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, trifluoromethoxy or methoxy
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is different from hydrogen
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammoni
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the present invention also includes hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I).
  • esters which can be hydrolyzed enzymatically or chemically to the free carboxylic acids in physiological media and in particular in vivo.
  • esters straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl esters in which the alkyl group is hydroxyl, Amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or may be substituted.
  • Particularly preferred are the methyl or ethyl esters of the compounds of formula (I).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,4-dimethylpentyl, 4.4 Dimethylpentyl and 1,4,4-trimethylpentyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention is an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino , N-ethyl-Nn-pentylamino and N-n-hexyl-N-methylamino.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • one of the ring members A and D stands for ⁇ and the other stands for CR 7 ,
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 1 is (C 3 -C 8 ) -alkyl, cyclopropyl, -R A R B or -OR C ,
  • R A is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl
  • R B is (Ci-Cg) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R c is (C 2 -Cg) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • (C 2 -Cg) -alkyl can be substituted by a substituent selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 1 is methyl, ethyl or methoxy
  • methyl, ethyl and methoxy are each substituted with cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, in which cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl can be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 2 is ethyl, iso-propyl or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • one of the ring members A and D is N and the other is CH,
  • R 1 is n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, 1-methylpropyl, -NR A R B or -OR C ,
  • R A is hydrogen, methyl or ethyl
  • R B is ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, 1-methylpropyl or cyclopropyl,
  • cyclopropyl may be substituted with a substituent selected from the group fluorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R c is n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, 1-methylpropyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, wherein cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 1 is methoxy or ethoxy
  • methoxy and ethoxy are each substituted with cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group fluorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 2 is ethyl or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • one of the ring members A and D is N and the other is CH,
  • R 1 is n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, 1-methylpropyl or -OR C ,
  • R c is n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, 1-methylpropyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl and trifluoromethyl, or
  • R 1 is methoxy or ethoxy
  • methoxy and ethoxy are each substituted with cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group fluorine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 2 is ethyl or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is trifluoromethyl.
  • R 2 is methyl or ethyl.
  • R 1 is n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or 1-methylpropyl.
  • R 1 is (C 3 -C 8 ) -alkyl or -OR C ,
  • (C 3 -C 8 ) -alkyl can be substituted by one or two substituents selected from among fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy,
  • R c is (C 2 -C 8 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • (C 2 -C 8 ) -alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy.
  • R 1 is methyl, ethyl or methoxy
  • methyl, ethyl and methoxy are each substituted with cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl and methoxy.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • X 1 is a suitable leaving group such as halogen, in particular chlorine
  • R 8 is (C r C 4 ) -alkyl
  • R 1A is methyl, ethyl, (C 3 -C, 0) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • Trifluoromethoxy and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl may be substituted
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having one or two substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (C r C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4 ) alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted,
  • X 2 represents a group of the formula -B (OR 9 ) 2 or -ZnHaI
  • Hal is halogen, in particular chlorine, bromine or iodine
  • R y is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl
  • both radicals R 9 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 bridge,
  • R 1B is methoxy, methylthio, -NR A R B , -OR C or -SR D ,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having one or two substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (Q -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4 ) alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted,
  • R ⁇ , R B , R c and R D have the meanings given above,
  • the compounds of the formulas (HI-A) and (HI-B) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • X 3 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine, in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst and optionally a base with a compound of formula (VI)
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above, and
  • X 4 represents the group -B (OR 9 ) 2 , -ZnHaI or -MgHaI,
  • R 10 is (C 1 -C 10 -alkyl or benzyl
  • R 1 ' is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 10 and R 11 each have the meanings given above,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 11 each have the meanings given above,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 11 each have the meanings given above, transferred.
  • the compounds of the formula (II) in which A is CR 7A and D is N, in which R 7A is methyl or ethyl, can be prepared by reacting compounds of the formula (X) in which the nitrogen atom is protected Presence of a base with a compound of the formula (XH)
  • X 5 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular bromine or iodine, into a compound of the formula (XHI)
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7A and R 11 are each as defined above,
  • PG is a temporary protecting group, in particular p-methoxybenzyl
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds according to the invention of the formula (I) in which A is CH and D is N, which comprises reacting a compound of the formula (XI) in an inert solvent under Mitsunobu conditions a compound of formula (IH-C)
  • R 1C is methoxy or -OR C ,
  • R 1C , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 11 each have the meanings given above,
  • R 1C , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above,
  • the compounds of the formulas (HI-C) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds according to the invention of the formula (I) in which A is CR 7 and D is N, which comprises reacting a compound of the formula (XIV)
  • R 1A , R 2 , R 7 and R 8 each have the meanings given above,
  • X 6 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine,
  • R, 1A, ⁇ R> 2, R 3, RD 4 , DR 5 , DR ' TM and DR' are each as defined above,
  • the compounds of the formula (XTV) can be prepared by reacting compounds of the formula (XV)
  • R 1A , R 2 , R 7 and R 8 have the meanings given above,
  • a suitable oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l, 4-benzoquinone
  • a suitable halogenating agent such as phosphorus oxychloride
  • the compounds of the formula (XV) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • Transition metal catalysts, catalyst ligands and auxiliary bases for the coupling reactions are (H) + (mA) ⁇ (IV-A), (V) + (VI) ⁇ (H) and (XIV) + (VI) ⁇ (IV-D) known from the literature [cf. e.g. J. Hassan et al., Chem. Rev. K) 2, 1359-1469 (2002)] and commercially available. Preference is given to using palladium or nickel catalysts.
  • Inert solvents for process step (H) + (HI-B) - »(TV-B) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions , or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene
  • Suitable bases for process step (H) + (HI-B) - »(IV-B) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, or organometallic bases such as n-butyllithium. Preference is given to sodium hydride and n-butyllithium.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IH-B).
  • the reaction (IT) + (IH-B) -> (IV-B) is generally carried out in a temperature range from O 0 C to +150 0 C, preferably at +20 0 C to + 12O 0 C.
  • the reaction can at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • triphenylphosphine or tri-n-butylphosphine, 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane (DPPE), diphenyl (2-pyridyl) phosphine (Ph2P-Py), (p-dimethylaminophenyl ) diphenylphosphine (DAP-DP), tris (4-dimethylaminophenyl) phosphine (tris-DAP) and a suitable dialkyl azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl azodicarboxylate, NNN'N ' Tetramethylazodicarboxamide (TMAD), 1,1 '- (azodicarbonyl) dipiperidine (ADDP) or 4,7-dimethyl-3,5,7-hexahydro-
  • DPPE 1, 2-bis (diphen
  • Inert solvents for the Mitsunobu reaction (XI) + (HI-C) -> (IV-C) are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane or other solvents such as Acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, THF is used.
  • the Mitsunobu reaction (XI) + (HI-C) -> (FV-C) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +180 0 C, preferably at 0 0 C to + 50 0 C, optionally in a microwave.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar).
  • the alkylation (X) + (XH) - »(Xm) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 50 0 C, preferably at -78 ° C to +20 0 C.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). In general, you work at normal pressure.
  • Suitable bases for the alkylation (X) + (XFl) -> (XIFl) are customary organic and inorganic bases. These include in particular alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride and amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as n-butyllithium or phenyllithium. Preference is given to lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Inert solvents for the alkylation (X) + (XU) -> (XHI) are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane or other solvents such as acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, THF is used.
  • Suitable inert solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases for the ester hydrolysis are the customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of methyl esters.
  • benzyl ester cleavage takes place under hydrogenolytic conditions in an inert solvent in the presence of a suitable catalyst, in particular 10% palladium on carbon.
  • a suitable catalyst in particular 10% palladium on carbon.
  • Ammonium formate can also be used as the hydrogen source.
  • Suitable inert solvents for the hydrogenolysis of the benzyl esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the Esterspaltung is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to +50 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, elevated or reduced pressure is performed (for example from 0.5 to 5 bar) ,
  • the compounds according to the invention are highly effective PPAR-alpha modulators and moreover have increased metabolic stability. They are particularly useful for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiovascular disorders caused by disorders in fatty acid and glucose metabolism.
  • cardiovascular disorders include dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), arteriosclerosis, and metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance , Glucose intolerance, obesity (obesity) and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy).
  • dyslipidaemias hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias
  • arteriosclerosis and metabolic disorders (metabolic syndrome
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiac insufficiency.
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, hypertension-induced heart failure, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis , Tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • myocarditis chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic
  • CAD-I independent cardiovascular disease risk factors
  • hypertension ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, myocardial insufficiency, restenosis, pulmonary hypertension, increased levels of fibrinogen and low density LDL, and elevated levels of plasminogen activator.
  • Inhibitor 1 PAI-I
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of cancers such as, for example, skin cancer, breast cancer, brain tumors, head Cervical tumors, liposarcomas, carcinomas of the eye, gastrointestinal tract, thyroid, liver, pancreas, respiratory organs, kidney, ureter, prostate, genital tract and their distant metastases, as well as lymphomas, sarcomas and leukemias become.
  • cancers such as, for example, skin cancer, breast cancer, brain tumors, head Cervical tumors, liposarcomas, carcinomas of the eye, gastrointestinal tract, thyroid, liver, pancreas, respiratory organs, kidney, ureter, prostate, genital tract and their distant metastases, as well as lymphomas, sarcomas and leukemias become.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thromboses, edema, disorders of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease).
  • vasculitis micro- and macrovascular damage
  • reperfusion damage arterial and venous thromboses
  • edema disorders of the central nervous system and neurodegenerative disorders
  • stroke Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
  • the activity of the compounds of the invention can be e.g. in vitro by the transactivation assay described in the Examples section.
  • the efficacy of the compounds of the invention in vivo can be e.g. Check by the tests described in the example section.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidaemias, arteriosclerosis and heart failure.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients are lipid metabolism-altering active ingredients, antidiabetic agents, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents and also antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one active ingredient which alters the lipid metabolism, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the substances which modify the lipid metabolism by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol Anti-absorption agents, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators , LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin
  • Receptor agonists histamine receptor agonists and antioxidants / free radical scavengers
  • hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aue antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510; • inhibitors of human neutrophil elastase (HNE), such as Sivelestat and DX-890 (Reltran);
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, Gef ⁇ tinib and erlotinib; and or
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR-gamma agonists, PPAR delta agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-CoA reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR-gam
  • the compounds according to the invention are used in combination with an HMG-Co A reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or Pitavastatin, administered.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or Pitavastatin, administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Anatin or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent, such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger, such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / free-radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • a glucosidase inhibitor such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide.
  • a diuretic such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide.
  • an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopressin receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • a vasopressin receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an organic nitrate or NO donor, such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, or in combination with inhaled NO.
  • an organic nitrate or NO donor such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, or in combination with inhaled NO.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a positive inotropically active compound, such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isopro-nicol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isopro-nicol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AE antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • angiotensin AE antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor blocker,
  • the compounds according to the invention are used in combination with an antisympathotonicum, such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide , Dihydralazine or hydralazine.
  • an antisympathotonicum such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide , Dihydralazine or hydralazine.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagarran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelagarran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / HIa antagonist, such as by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are combinations containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds selected from the group consisting of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), diuretics, beta-receptor blockers, organic nitrates and NO Donors, ACE inhibitors, angiotensin AH antagonists, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, platelet aggregation inhibitors and anticoagulants, and their use for the treatment and / or prevention of the aforementioned disorders.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • diuretics such as by way of example and preferably coumarin.
  • beta-receptor blockers such as by way of example and
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of cancers alone or as needed in combination with other anti-tumor agents.
  • the present invention particularly relates to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one other anti-tumor active ingredient selected from the group consisting of alkylating agents, antimetabolites, plant-derived antitumor agents, active ingredients of hormone therapy, topoisomerase inhibitors, camptothecin derivatives, kinase inhibitors, targeted drugs, antibodies, immunoconjugates, interferon and / or immunomodulators, antiangiogenic compounds, antisense RNA and RNA interference, and other anti-tumor drugs.
  • Alkylating agents such as chloromethine N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, ranimustine, ⁇ imustin, temozolomide, altretamine, apaciquin, brostallicin, bendamustine, carmustine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, mafosfamide and mitolactol;
  • Platinum-coordinated alkylating agents such as, for example, cisplatin, carboplatin, eptaplatin, lobaplatin, ⁇ edaplatin, oxaliplatin and satraplatin;
  • Antimetabolites such as methotrexate, 6-mercaptopurine riboside, mercaptopurine, 5-fluorouracil alone or in combination with leucovorin, tegafur, doxifluridine, carmofur, cytarabine, cytarabine ocfosfate, enocitabine, gemcitabine, fludarabine, 5-azacitidine,
  • Capecitabine cladribine, clofarabine, decitabine, eflornithine, ethynylcytidine, cytosine arabinoside, hydroxyurea, melphalan, ⁇ elarabine, ⁇ olatrexed, ocfosfit, disodium premetrexed, pentostatin, pelitrexole, raltitrexed, triapine, trimetrexate, vidarabine, vincristine, and vinorelbine;
  • hormonal agents such as exemestane, lupron, anastrozole, doxercalciferol, fadrozole, formestan, 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1 inhibitors, 17-alpha hydroxylase / 17,20 lyase inhibitors such as abiraterone acetate, 5-alpha reductase inhibitors such as finasteride and epristeride, anti-estrogens such as tamoxifen Citrate and fulvestrant, trelstar, toremifene, raloxifene, lasofoxifene, letrozole, anti-androgens such as bicalutamide, flutamide, mifepristone, nilutamide, Casodex and anti-progesterone, and combinations thereof;
  • plant-derived anti-tumor agents such as mitotic inhibitors such as epothilones (sagopilone, ixabepilone and epothilone B), vinblastine, vinflunine, docetaxel, and
  • Cytotoxic topoisomerase inhibitors such as aclarubicin, doxorubicin, amonafide, belotecan, camptothecin, 10-hydroxycamptothecin, 9-aminocamptothecin, diflomotecan, irinotecan, topotecan, edotecarin, epimbicin, etoposide, exatecan, germantcan, lurtotecan, mitoxantrone, pirambicin, pixantrone, Rubitecan, Sobuzoxan, Tafluposide, and combinations thereof;
  • Immunological agents exemplified and preferably from the group of interferons such. Interferon alpha, Interferon alpha-2a, Interferon alpha-2b, Interferon beta, Interferon gamma- Ia and interferon gamma-nl, and other immune stimulants such.
  • Immunomodulators such as Krestin, Lentinan, Sizofiran, Picibanil, ProMun and Ubenimex;
  • Antiangiogenic compounds such as, for example, acitretin, aflibercept, angiostatin, aplidine, asentar, axitinib, recentin, bevacizumab, brivanib alaninate, cilengtide, combretastatin, DAST, endostatin, fenretinide, halofuginone, pazopanib, ranibizumab, rebarastat, Removab, Revlimid , Sorafenib, vatalanib, squalamine, sunitinib, telatinib, thalidomide,
  • VEGF inhibitors such as sorafenib, DAST, bevacizumab, sunitinib, recentin, axitinib, aflibercept, telatinib, brivanib alaninate, vatalanib, pazopanib, and ranibizumab;
  • Antibodies such as trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, ticilimumab, ipilimumab, lumiliximab, catumaxomab, atacicept, orregovomab and alemtuzumab; EGFR (HERI) inhibitors such as cetuximab, panitumumab, vectibix, geftinib, erlotinib and Zactima;
  • HER2 inhibitors such as lapatinib, tratuzumab and pertuzumab;
  • mTOR inhibitors such as temsirolimus, sirolimus / rapamycin and everolimus;
  • CDK inhibitors such as roscovitine and flavopiridol
  • Spindle assembly checkpoint inhibitors and targeted mitotic inhibitors such as PLK inhibitors, Aurora inhibitors (e.g., hesperadine), checkpoint kinase inhibitors and KSP inhibitors;
  • HDAC inhibitors such as Panobinostat, Vorinostat, MS275, Belinostat and LBH589;
  • Proteasome inhibitors such as bortezomib and carfilzomib;
  • Serine / threonine kinase inhibitors such as MEK inhibitors and Raf inhibitors such as sorafenib;
  • Tyrosine kinase inhibitors such as dasatinib, nilotibib, DAST, bosutinib, sorafenib, bevacizumab, sunitinib, AZD2171, axitinib, aflibercept, telatinib, imatinib
  • Corticoids e.g. dexamethasone
  • thalidomide or thalidolide analogues eg lenalidomide Bcl-2 protein inhibitors such as Obatoclax, Oblimersen sodium and Gossypol;
  • CD20 receptor antagonists such as rituximab
  • Ribonucleotide reductase inhibitors such as gemcitabine
  • Tumor necrosis apoptosis inducing ligand receptor 1 agonists such as Mapatumumab
  • 5-hydroxytryptamine receptor antagonists such as rEV598, xaliprod, palonosetron hydrochloride, granisetron, zindol and AB-1001;
  • Integrin inhibitors including Alpha5-betal integrin inhibitors. E7820, JSM 6425, Volociximab and Endostatin;
  • Androgen receptor antagonists including e.g. Nandrolone Decanoate, Fluoxymesterone, Android, Prost-Aid, Andromustine, Bicalutamide, Flutamide, Apo-cyproterone, Apo-Flutamide, Chlormadinone Acetate, Androcur, Tabi, Cyproterone Acetate and Nilutamide;
  • aromatase inhibitors such as Anastrozole, letrozole, testolactone, exemestane, amino-glutethimide and formestane;
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of cancers in conjunction with radiotherapy and / or surgical interventions.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers eg, albumin
  • stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor remedies include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (eg, albumin
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry v / v volume-to-volume ratio (of a mixture)
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A - »4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.5 ml of 50% formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min - * 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Method 4 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ * 4.0 min 5% A ⁇ 4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD l, 9 ⁇ 50 x lmm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ⁇ 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A - »2.2 min 10% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 3.0 min 10% A - * 4.0 min 10% A- »4.01 min 100% A (flow 2.5 ml) ⁇ 5.00 min 100% A Oven: 50 ° C., flow: 2 ml / min, UV detection: 210 nm
  • Example 2A 5.00 g (14.4 mmol) of Example 2A were dissolved in 100 ml of abs. DMF submitted. Subsequently, 57.5 ml (28.8 mmol) of isobutylzinc bromide were rapidly added dropwise as a 0.5M solution in THF and 0.831 g (0.719 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added. After the onset of reaction (slight).
  • Example 2A 200 mg (0.575 mmol) of Example 2A were initially charged in 7 ml of tetrahydrofuran, and 0.863 ml (1.76 mmol) of lithium isopropylate solution (2M in THF) were added. It was then stirred overnight at room temperature. After removal of the volatile components on a rotary evaporator, the mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 ⁇ 95: 5). After drying under high vacuum, 172 mg (81% of theory) of the target compound were obtained.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 ⁇ 95: 5
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. Subsequently, the combined organic phases were washed with aqueous 2M sodium carbonate solution and then with concentrated aqueous sodium chloride solution. After drying with magnesium sulfate, the solvent was removed on a rotary evaporator. The crude product was taken up in 25 ml of diisopropyl ether and dissolved in the heat. The crystallization was then initiated with 3 ml of ⁇ -pentane. The precipitated solid was isolated by filtration and then washed with 2 ml of diisopropyl ether. After drying under high vacuum, 1.40 g (12% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 6A and 60.2 mg (0.391 mmol) of 3-fluoro-4-methylphenylboronic acid were initially charged in 5 ml of dioxane. Then, 1.17 ml (2.34 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 27.4 mg (0.039 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 11.9 mg (0.039 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight. After cooling was added with 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water.
  • the aqueous phase was extracted with 10 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases were combined and dried with magnesium sulfate.
  • After separation of the volatile components on a rotary evaporator was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 ⁇ 95: 5). This gave 72 mg (56% of theory) of the target compound.
  • Example 6A 100.0 mg (0.391 mmol) of Example 6A and 60.2 mg (0.391 mmol) of 3,5-difluorophenylboronic acid were initially charged in 5 ml of dioxane. Then, 1.17 ml (2.34 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 27.4 mg (0.039 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride and 11.9 mg (0.039 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then stirred overnight at 6O 0 C. After cooling, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added.
  • the aqueous phase was extracted with 10 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases were combined and dried with magnesium sulfate.
  • the mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20: 80 ⁇ 95: 5). This gave 90 mg (69% of theory) of the target compound.
  • Example 2A 150.0 mg (0.431 mmol) of Example 2A and 0.055 ml (0.647 mmol) of isopropylamine were initially charged in 3 ml of THF. Then was added and reacted overnight in a closed vessel at 70 0 C with 0.150 ml (1:08 mmol) of triethylamine. After removal of the volatile components on a rotary evaporator, the mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20: 80 ⁇ 95: 5). This gave 95 mg (59% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20: 80 ⁇ 95: 5
  • Example 2A 150.0 mg (0.431 mmol) of Example 2A and 0.067 ml (0.647 mmol) of N-methylpropan-2-amine were initially charged in 3 ml of THF. Then it was mixed with 0.150 ml (1.08 mmol) of triethylamine and over
  • Example 13A 100.0 mg (0.352 mmol) of Example 13A and 55.6 mg (0.352 mmol) of 3,5-difluorophenylboronic acid were initially charged in 5 ml of dioxane. Then, 1.06 ml (2.11 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. 24.7 mg (0.035 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 10.7 mg (0.035 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight. After cooling, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added.
  • Example 18A and 49.7 mg (0.323 mmol) of 3-fluoro-4-methylphenylboronic acid were initially charged in 4 ml of dioxane. Then, 0.969 ml (1.97 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 22.7 mg (0.032 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 9.8 mg (0.032 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight.
  • Example 18A 100.0 mg (0.323 mmol) of Example 18A and 51.0 mg (0.323 mmol) of 3,5-difluorophenylboronic acid were initially charged in 4 ml of dioxane. Then, 0.969 ml (1.97 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 22.7 mg (0.032 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 9.8 mg (0.032 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight.
  • Example 18A and 43.9 mg (0.323 mmol) of 4-methylphenylboronic acid were initially charged in 4 ml of dioxane. Then, 0.969 ml (1.97 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 22.7 mg (0.032 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride and 9.8 mg (0.032 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then stirred overnight at 6O 0 C. After cooling, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added.
  • Example 18A and 61.3 mg (0.323 mmol) of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid were initially charged in 4 ml of dioxane. Then, 0.969 ml (1.97 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 22.7 mg (0.032 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 9.8 mg (0.032 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight.
  • Example 18A and 43.9 mg (0.323 mmol) of 3-methylphenylboronic acid were initially charged in 4 ml of dioxane. Then, 0.969 ml (1.97 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 22.7 mg (0.032 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 9.8 mg (0.032 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight. After cooling, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added.
  • Example IA 3.00 g (10.9 mmol) of Example IA and 1.71 g (10.9 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid were initially charged in 100 ml of dioxane. Then, 32.8 ml (65.6 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred for ten minutes at room temperature. There were added 0.768 g (1.10 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride and 0.333 (1.10 mmol) of tri-2-tolylphosphine. Then Ih was stirred at 60 0 C.
  • Example IA 3.00 g (10.9 mmol) of Example IA and 1.49 g (10.9 mmol) of 4-methylphenylboronic acid were initially charged in 100 ml of dioxane. Then, 32.8 ml (65.6 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred for ten minutes at room temperature. There were added 0.768 g (1.10 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride and 0.333 (1.10 mmol) of tri-2-tolylphosphine. Then Ih was stirred at 60 0 C.
  • Example 25A 50.6 mg (0.682 mmol) of 2-methylpropan-1-ol were initially charged in 2 ml of tetrahydrofuran and combined with 27.3 mg (0.682 mmol) of sodium hydride (60% strength in paraffin oil). Subsequently, 150 mg (0.455 mmol) of Example 25A were added as a solution in 2 ml of tetrahydrofuran and stirred for 2 d at reflux temperature. After removal of the volatile components on a rotary evaporator, it was taken up in water and extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 10 ml). The combined organic phases were dried with magnesium sulfate.
  • Example 24A 38.6 mg (0.643 mmol) of propan-2-ol were initially charged in 2 ml of tetrahydrofuran and mixed with 25.7 mg (0.643 mmol) of sodium hydride (60% strength in paraffin oil). Subsequently, 150 mg (0.428 mmol) of Example 24A were added as a solution in 2 ml of tetrahydrofuran and stirred for 2d at reflux temperature. After removal of the volatile components on a rotary evaporator, it was taken up in water and extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 10 ml). The combined organic phases were dried with magnesium sulfate.
  • Example 24A added as a solution in 2 ml of tetrahydrofuran and stirred for 2d at reflux temperature. After removal of the volatile components on a rotary evaporator, it was taken up in water and extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 10 ml). The combined organic phases were dried with magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, then purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 ⁇ 95: 5). After drying under high vacuum, 52 mg (31% of theory) of the target compound were obtained.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 ⁇ 95: 5
  • Example 13A 200.0 mg (0.782 mmol) of Example 13A and 106 mg (0.782 mmol) of 4-methylphenylboronic acid were initially charged in 6 ml of dioxane. Then, 2.35 ml (4.69 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 54.9 mg (0.078 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 23.8 mg (0.078 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight. After cooling, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added.
  • Example 13A 200.0 mg (0.782 mmol) of Example 13A and 122 mg (0.782 mmol) of 4-chloro-phenylboronic acid were initially charged in 6 ml of dioxane. Then, 2.35 ml (4.69 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 54.9 mg (0.078 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 23.8 mg (0.078 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight. After cooling, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added.
  • Example 17A 1.60 g (5.45 mmol) of Example 17A were initially charged in 12 ml of DMF and treated in portions with 0.262 g (6.54 mmol) of sodium hydride (60% strength in paraffin oil). It was cooled to 0 0 C and then treated with 1.11 g (5.51 mmol) p-Methoxybenzylbromid. Then the ice bath was removed and stirred at RT overnight. The solvent was distilled off and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried with magnesium sulfate and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • Example 33 A 427 mg (1.00 mmol) of Example 33 A were initially charged in 6 ml of acetonitrile. It was cooled in an ice bath and then 3.19 ml (6.39 mmol) of ammonium cyanide (IV) nitrate solution (2M in THF) was added dropwise.
  • IV ammonium cyanide
  • Example 35A 84 mg (0.259 mmol) of Example 35A and 43 mg (0.272 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid were initially charged in 4 ml of dioxane. Then, 0.778 ml (1.56 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 18.2 mg (0.026 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride and 7.9 mg (0.026 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Then it was stirred at 60 0 C overnight. After cooling, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added.
  • the mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10). 55 mg (50% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 2A 100 mg (0.288 mmol) of Example 2A and 37 mg (0.431 mmol) cyclopentylamine in 2 ml of 1,2-ethanediol was stirred for 3 days at 120 0 C.
  • the reaction mixture was purified by preparative HPLC without elution (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). 42 mg (37% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 2A 100 mg (0.288 mmol) of Example 2A and 32 mg (0.431 mmol) of diethylamine in 2 ml of 1,2-ethanediol was stirred for 3 days at 120 0 C.
  • the reaction mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10) without further work-up. 32 mg (29% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 2A 100 mg (0.288 mmol) of Example 2A were initially charged under argon atmosphere in 2 ml of DMF. Then, 1.15 ml (0.575 mmol) of isobutylzinc bromide solution (0.5M in THF) was added dropwise. Then 17 mg (0.014 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added and stirred at room temperature for 72 h. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10) without further work-up. This gave 33 mg (30% of theory) of the target compound.
  • Example 2A 100 mg (0.288 mmol) of Example 2A were dissolved in 2 ml of DMF. Subsequently, 1.15 ml (0.575 mmol) of butylzinc bromide solution (0.5M in THF) and 17 mg (0.014 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Then ethyl acetate / water (1/1) was added, filtered through diatomaceous earth and the organic phase was evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). 49 mg (46% of theory) of the target compound were obtained.
  • HPLC preparative HPLC
  • Example 2A 50 mg (0.144 mmol) of Example 2A, 15 mg (0.216 mmol) of 1-cyclopropylmethanamine and 37 mg (0.360 mmol) of triethylamine were stirred as a solution in 2 ml of THF at room temperature for 72 h.
  • Example 2A 50 mg (0.144 mmol) of Example 2A, 20 mg (0.216 mmol) of 2-methoxy-N-methylethanamine and 37 mg (0.360 mmol) of triethylamine were stirred in 2 ml of THF at room temperature for 72 h. A reaction control showed incomplete turnover. Therefore, 13 mg (0.144 mmol) of 2-methoxy-N-methylethanamine and 29 mg (0.288 mmol) of triethylamine were added again. The mixture was then stirred at 80 ° C. overnight. For workup, the reaction mixture was adjusted to pH 1 with 1 N hydrochloric acid.
  • the mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10). 30 mg (52% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example IA 4.0 g (14.60 mmol) of Example IA were initially charged in 80 ml of dioxane. Under argon, 2.31 g (14.60 mmol) of (3,5-difluorophenyl) boronic acid and 43.8 ml (87.60 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added. It was stirred for 10 min. Subsequently, 1.03 g (1.46 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride and 0.44 g (1.460 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. The reaction mixture was then heated at 60 ° C. overnight.
  • Example 46A 50 mg (0.142 mmol) of Example 46A, 18 mg (0.213 mmol) of cyclopentylamine and 37 mg (0.360 mmol) of triethylamine were stirred in 2 ml of THF at room temperature for 72 h. The reaction control showed only incomplete conversion. Therefore, 12 mg (0.142 mmol) cyclopentylamine and 29 mg (0.284 mmol) of triethylamine are added again and the mixture stirred for a further 36h at 80 0 C. After removal of the volatile components on a rotary evaporator, the residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). 56 mg (99% of theory) of the target compound were obtained.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10
  • Example IA 1.0 g (3.649 mmol) of Example IA were initially charged in 11 ml of dioxane. Then 0.70 g (3.649 mmol) of (3,4-dichlorophenyl) boronic acid and 10.9 ml (21,896 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added under argon. It was stirred for 10 min at room temperature. Then 0.26 g (0.365 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 0.11 mg (0.365 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added and the reaction mixture Ih at 6O 0 C stirred.
  • Example IA 3.0 g (10,948 mmol) of Example IA was initially charged in 32 ml of dioxane. Then 1.90 g (10.948 mmol) of (4-chloro-3-fluorophenyl) boronic acid and 32.8 ml (65.687 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added under argon. It was stirred for 10 min. Then, 0.77 g (1.095 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 0.33 g (1.095 mmol) of tri-2-tolylphosphine endeavorgefligt. The reaction mixture was then stirred at 60 ° C. for 2 hours.
  • Example 46A 50 mg (0.142 mmol) of Example 46A, 16 mg (0.213 mmol) of diethylamine and 36 mg (0.355 mmol) of triethylamine were stirred in 2 ml THF until overnight at 80 0 C and then for another two days at 6O 0 C.
  • the reaction control showed only incomplete conversion. Therefore, 10 mg (0.142 mmol) of diethylamine and 29 mg (0.248 mmol) of triethylamine are added again and the mixture stirred for a further 36h at 80 0 C.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). 21 mg (39% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example IA 1.0 g (3.649 mmol) of Example IA were initially charged in 11 ml of dioxane. Then 0.693 g (3.649 mmol) of (4-trifluoromethylphenyl) boronic acid and 10.9 ml (21.896 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added under argon. It was stirred for 10 min. Then 0.26 g (0.365 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 0.11 g (0.365 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added. Subsequently, the reaction mixture was Ih stirred at 60 0 C.
  • Example 24A 44 mg (0.440 mmol) of 4-methoxybutan-2-ol and 34 mg (0.857 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) were initially charged in 5 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was Stirred for 30 minutes at room temperature. Subsequently, 100 mg (0.286 mol) of Example 24A were added as a solution in 2 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the mixture was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). 37 mg (31% of theory) of the target compound were obtained.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10
  • Example 54A 1.80 g (7.91 mmol)
  • Example 54A 1.92 g (8.70 mmol)
  • Example 53A and 0.905 ml (15.8 mmol) of acetic acid were taken up in 30 ml of benzene and stirred overnight at reflux on a water separator. After cooling, it was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the aqueous phase was dried with magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative MPLC (Biotage 4OM cartridge, eluent: isohexane / ethyl acetate 9/1). This gave 2.06 g (52% of theory) of the target compound.
  • Example 55A 2.00 g (4.65 mmol) of Example 55A, were taken up in 15 ml of tert-butanol and treated portionwise with 0.626 g (5.58 mmol) of potassium tert-butoxide. It was stirred at room temperature and then cooled in an ice bath. It was acidified with 15 ml of 1N hydrochloric acid and then diluted with 20 ml of water. Then it was extracted with chloroform (3x). The organic phases were combined, dried with magnesium sulfate and the solvent on
  • Example 56A 276 mg (0.719 mmol) of Example 56A and 228 mg (1.007 mmol) of DDQ were taken up in 15 ml of benzene and stirred for 2 h at room temperature. The volatile components were separated on a rotary evaporator and the residue was suspended in a little acetonitrile. The residue was isolated by filtration and taken up again in a little acetonitrile. It was in the Ultrasound bath finely suspended and purified again by filtration. After drying under high vacuum, 264 mg (96% of theory) of the target compound were obtained as solid.
  • Example 57A 90 mg (0.236 mmol) of Example 57A, 19 ⁇ l (0.247 mmol) of 2-propanol and 64.9 mg (0.247 mmol) of triphenylphosphine were initially charged in 3 ml of THF. After 20 min, 4.8 ⁇ l (0.247 mmol) of DIAD were added dropwise. Subsequently, the reaction mixture was reacted at room temperature overnight. The volatile components were separated on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). This gave 67 mg (67% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10
  • Example IA 1.0 g (3.649 mmol) of Example IA were initially charged in 10 ml of dioxane. Then 0.733 g (3.649 mmol) of 4-bromophenylboronic acid and 10.9 ml (21.896 mmol) of a 2M aqueous potassium carbonate solution were added under argon. It was stirred for 10 min. Then, 0.26 g (0.365 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride and 0.11 g (0.365 mmol) of tri-2-tolylphosphine were added, and the reaction mixture was stirred at 60 ° C overnight. After cooling, the volatile components were separated on a rotary evaporator.
  • Example 6OA 14.60 g (34.6 mmol) of Example 6OA were taken up in 100 ml of tert-butanol and treated portionwise with 4.66 g (41.5 mmol) of potassium tert-butoxide. The mixture was stirred for 2 h at room temperature and then cooled in an ice bath. It was acidified with 120 ml of 1N hydrochloric acid and then diluted with 20 ml of water. Then it was extracted with chloroform (3x). The organic phases were combined, dried with magnesium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator.
  • Example 61A 6.41 g (18.43 mmol) of Example 61A and 5.89 g (25.81 mmol) of DDQ were taken up in 230 ml of benzene and stirred at room temperature overnight. The volatile components were removed on a rotary evaporator and the residue was suspended in acetonitrile. The residue was isolated by filtration and taken up again in a little acetonitrile. It was finely suspended in an ultrasonic bath and again filtered by filtration. After drying under high vacuum, 3.86 g (96% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 62A 400 mg (1.16 mmol) of Example 62A were initially charged in 0.5 ml of DMF. It was cooled in an ice bath and then added dropwise 2.0 ml of phosphorus oxychloride dropwise. It was then stirred for 3 hours at reflux temperature. After cooling, the volatile components were separated on a rotary evaporator and the residue taken up in dichloromethane. It was washed with water and 2N aqueous sodium carbonate solution. After drying with magnesium sulfate, the solvent was removed on a rotary evaporator and purified by column chromatography on silica gel with dichloromethane. This gave 419 mg (99% of theory) of the target compound.
  • Example 63A and 112 .mu.l (0.803 mmol) of triethylamine were initially charged in 3 ml of THF, with 109 .mu.l (0.803 mmol) of isopropylamine was added and reacted at 40 0 C for 12 h.
  • a DC control showed incomplete turnover. Therefore, it was heated again to 70 0 C for 24 h. It was then suspended in water, extracted with ethyl acetate, dried with magnesium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator.
  • the crude product was then purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). This gave 56 mg (45% of theory) of the target compound.
  • Example 65A 8.57 g (24.2 mmol) of Example 65A, were taken up in 90 ml of tert-butanol and added in portions with 3.26 g (29.1 mmol) of potassium tert-butoxide. The mixture was stirred for 2 h at room temperature and then cooled in an ice bath. It was hydrolyzed with 50 ml of water and acidified with 50 ml of 1N hydrochloric acid. Then it was extracted with chloroform (3x). The organic phases were combined, dried with magnesium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator. This gave 7.07 g (87% of theory) of the target compound in 93% purity (LC-MS).
  • Example 7OA 180 mg (0.617 mmol) of Example 7OA, 38 .mu.l (0.648 mmol) of ethanol and 170 mg (0.648 mmol) of triphenylphosphine were initially charged in 10 ml of THF. After 20 min, 125 ⁇ l (0.648 mmol) DIAD were added dropwise. Subsequently, the reaction mixture was reacted at room temperature overnight. The purification was carried out by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90: 10). This gave 78 mg (38% of theory) of the target compound.
  • Example 7OA 180 mg (0.617 mmol) of Example 7OA, 50 ⁇ l (0.648 mmol) of isopropanol and 170 mg (0.648 mmol) of triphenylphosphine were initially charged in 10 ml of THF. After 20 min, 125 ⁇ l (0.648 mmol) DIAD were added dropwise. Subsequently, the reaction mixture was reacted at room temperature overnight. The purification was carried out by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). 80 mg (39% of theory) of the target compound were thus obtained.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10
  • Example 73A 180 mg (0.553 mmol) of Example 73A, 44 ⁇ l (0.581 mmol) of 2-propanol and 152 mg (0.581 mmol) of triphenylphosphine were initially charged in 10 ml of THF. After 20 minutes, 112 ⁇ l (0.581 mmol) DIAD were added dropwise. Subsequently, the reaction mixture was reacted at room temperature overnight. However, a DC control showed insufficient sales. Therefore, another 44 ⁇ l (0.581 mmol) of 2-propanol, 152 mg (0.581 mmol) of triphenylphosphine and 112 ⁇ l (0.581 mmol) of DIAD were added. After 90 min, the reaction mixture was then purified directly by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). This gave 152 mg (70% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonit
  • Example 3 A 2.92 g (7.91 mmol) of Example 3 A were taken up in 50 ml of isopropanol and admixed with 2.21 g (39.5 mmol) of potassium hydroxide. The mixture was then stirred at reflux temperature for three days. After cooling, the volatile components were removed by distillation under reduced pressure. The residue was taken up in water and the resulting mixture acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitated product was separated by filtration. This was then washed with water and then with ⁇ -pentane. After drying under high vacuum, 2.39 g (81% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 2 2.15 g (5.81 mmol) of Example 1 were taken up in 20 ml of ethanol and admixed with 5.81 ml (5.81 mmol) of an aqueous IM sodium hydroxide solution. After stirring for one hour at room temperature, the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated and the residue was dried under high vacuum. This gave 2.17 g (95% of theory) of the target compound.
  • Example 4A 150 mg (0.431 mmol) of Example 4A were taken up in 5 ml of isopropanol and 1.29 ml (1.29 mmol) of an aqueous IM sodium hydroxide solution were added. It was then stirred at reflux temperature overnight. After cooling, the volatile components were removed by distillation under reduced pressure. The residue was taken up in water and the resulting mixture acidified with 1N hydrochloric acid. It was extracted with ethyl acetate, dried with magnesium sulfate and the volatile components were separated on a rotary evaporator. The crude product was purified by preparative HPLC Purified (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 -> 95: 5). After drying under high vacuum, 70 mg (45% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 7A 70 mg (5.81 mmol) of Example 7A were taken up in 5 ml of methanol and treated with 0.637 ml (0.637 mmol) of an aqueous IM sodium hydroxide solution. Subsequently, over
  • Example 8A 90 mg (0.270 mmol) of Example 8A were taken up in 4 ml of methanol and admixed with 0.810 ml (0.810 mmol) of an aqueous IM sodium hydroxide solution. It was then 45 min at 14O 0 C in a single-morrow microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture was concentrated, taken up in 10 ml of water, acidified with 1N hydrochloric acid and the precipitated product was isolated. After drying under high vacuum, 56 mg (65% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example 10A 95 mg (0.257 mmol) of Example 10A were taken up in 4 ml of methanol and treated with 0.770 ml (0.770 mmol) of an aqueous IM sodium hydroxide solution. It was then reacted overnight at 70 0 C in a closed vessel. The mixture was concentrated, taken up in 10 ml of water, acidified with 1N hydrochloric acid and the precipitated product was isolated. After drying under high vacuum, 63 mg (69% of theory) of the target compound were obtained.
  • Example I IA 96 mg (0.250 mmol) of Example I IA were taken up in 4 ml of methanol and treated with 0.749 ml (0.749 mmol) of an aqueous IM sodium hydroxide solution. Subsequently, one hour at 120 0 C in a single moc / e microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture was concentrated, taken up in 10 ml of water and acidified with 1N hydrochloric acid. The water was distilled off under reduced pressure. The final purification is then carried out by means of preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 ⁇ 95: 5). After drying under high vacuum, 16 mg (17% of theory) of the target compound were obtained.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 ⁇ 95: 5
  • Example 14A 137 mg (0.416 mmol) of Example 14A were taken up in 8 ml of 2-propanol and 2.00 ml (4,000 mmol) of 2M aqueous potassium hydroxide solution were added. The mixture was then reacted for 2 hours at 180 0 C in a single A / oßfe microwave (Emrys Optimizer). The reaction was concentrated, taken up in 10 ml of water and acidified with 2N hydrochloric acid. It was with ethyl acetate extracted (3x20 ml), the combined organic phases dried with magnesium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% formic acid, gradient 20:80 -> 95: 5). After drying under high vacuum, 77 mg (58% of theory) of the target compound were obtained.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 6-Phenylnikotinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Description

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Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 6-Phenylnikotinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hyper- triglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha {Nature 1990, 347, 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- ProduktionASekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CHI (ApoCHTl-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein Al (ApoAl) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
m WO 98/45268 werden Nikotinamid-Derivate mit PDE 4D- und TNF-inhibitorischer Aktivität zur Behandlung von Atemwegserkrankungen sowie allergischen, inflammatorischen und rheuma- toiden Erkrankungen beansprucht. In US 5,217,982 werden Cyclopentyl-substituierte Pyridine zur Behandlung von Bluthochdruck beschrieben. Verschiedenartig substituierte 2-Arylpyridine als C5a-Rezeptorliganden zur Behandlung von inflammatorischen, immunologischen und kardiovaskulären Erkrankungen werden in WO 2004/043925 offenbart. In WO 2005/030751 werden substituierte Pyridin-Derivate als DPP-IV Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes beschrieben. WO 2005/049573 und WO 2005/049606 beschreiben substituierte Nikotinsäureester als Syntheseintermediate ohne biologische Wirkung. Die Herstellung bestimmter 2-Methylpyridin- Derivate ist in Synthesis 1997, 11 : 1321-1324 publiziert. In Heterocycles 1979, 13(1): 239-246 ist die Darstellung von l,4-Dihydro-4-oxonikotinsäure-Derivaten publiziert. WO 2006/103120 offenbart heterozyklische Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Alzheimer. In WO 2006/124874 werden unter anderem substituierte Pyridine zur Behandlung von Krebs beschrieben. WO 2006/028958 beansprucht 2-Arylpyridine zur Behandlung von Tumorerkrankungen. In WO 2006/097220 werden 4-Phenoxy-2-phenylpyrimidincarbonsäuren und in WO 2008/031500 und WO 2008/031501 4-Phenoxy- bzw. 2-Phenoxynikotinsäuren als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung von Dyslipidämien und Arteriosklerose beansprucht. WO 2008/016643 offenbart substituierte 2- und 4-Aminopyridine zur Behandlung von diversen Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können und eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CR7 steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R1 für (C3-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -NRARB, -ORC oder -SRD steht, wobei (C3-Cio)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl,
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-
Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei
RA für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
RB für (C,-CiO)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-Cio)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und
Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RA für Wasserstoff steht,
Rc und RD für (C2-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei (C2-Cio)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
(Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und
Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
oder
R1 für Methyl, Ethyl, Methoxy oder Methylthio steht,
wobei Methyl, Ethyl, Methoxy und Methylthio mit einem Substitiuenten (C3-C7)- Cycloalkyl substituiert sind,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C 1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2 -Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
R2 für (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C3)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht, R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifiuor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittel- molekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfϊndungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfϊndungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und insbesondere I« vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydro- lysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte (Ci-C6)-Alkylester, in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/ oder substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1,4,4-Trimethylpentyl.
Cvcloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl- N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino undN-n-Hexyl-N-methylamino.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
eines der Ringglieder A und D für Ν und das andere für CR7 steht,
wobei
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für (C3-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, -ΝRARB oder -ORC steht,
wobei (C3-Cg)-AIlCyI mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifiuormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl,
Ethyl, Trifiuormethyl und Methoxy substituiert sein kann,
wobei
RA für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht, RB für (Ci-Cg)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (Ci-C8)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RΛ für Wasserstoff steht,
Rc für (C2-Cg)-AIlCyI, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (C2-Cg)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
oder
R1 für Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,
wobei Methyl, Ethyl und Methoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind, worin Cyclopropyl, Cyclopentyl vmd Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können,
und
wobei in allen genannten Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
R2 für Ethyl, iso-Propyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CH steht,
R1 für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, -NRARB oder -ORC steht,
wobei
RA für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
RB für Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann,
Rc für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
R1 für Methoxy oder Ethoxy steht,
wobei Methoxy und Ethoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
R2 für Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CH steht,
R1 für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl oder -ORC steht,
wobei
Rc für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können, oder
R1 für Methoxy oder Ethoxy steht,
wobei Methoxy und Ethoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
R2 für Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch die nachfolgend genannten Verbindungen
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
2-Ethyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-isobutylnikotinsäure
6-(4-Methylphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure-Kalium-Salz
2-(Isopropylamino)-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
2-Isobutyl-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
2-Ethoxy-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure 6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-isobutyl-nikotinsäure
6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-( 1 -methylethyl)nikotinsäure
6-(4-Chloφhenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Trifluormethyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Methyl oder Ethyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder 1-Methylpropyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für (C3-C8)-Alkyl oder -ORC steht,
wobei (C3-C8)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
wobei
Rc für (C2-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
worin (C2-C8)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
und worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,
wobei Methyl, Ethyl und Methoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, D, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht
und R8 für (CrC4)-Alkyl steht,
entweder
[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium- Katalysators mit einer Verbindung der Formel (EI- A)
R1 — X2 (JR-A),
in welcher
R1A für Methyl, Ethyl, (C3-C,0)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Methyl und Ethyl mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind,
wobei (C3-Cio)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)- Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
und
X2 für eine Gruppe der Formel -B(OR9)2 oder -ZnHaI steht,
worin HaI für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht,
und
Ry für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht
oder
beide Reste R9 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
zu Verbindungen der Formel (IV-A)
in welcher A, D, RIA, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
in welcher A, D, R1A, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder SoI- vaten der Salze umsetzt,
oder
[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
(m-B)
R1B— H (m-B),
in welcher
R1B für Methoxy, Methylthio, -NRARB, -ORC oder -SRD steht,
wobei Methoxy und Methylthio mit einem Substituenten (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Q -C4)- Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
und
wobei RΛ, RB, Rc und RD die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (FV-B)
(IV-B), in welcher A, D, R1B, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
in welcher A, D, R1B, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt
und die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder SoI- vaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln (HI-A) und (HI-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (Et), in welcher A für N und D für CR7 steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (V)
in welcher R , R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X3 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X4 für die Gruppe -B(OR9)2, -ZnHaI oder -MgHaI steht,
worin HaI und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt.
Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (H), in welcher A für CH und D für N steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VE)
in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R10 für (Ci-GO-Alkyl oder Benzyl steht,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R1 ' für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (EX)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6, R10 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert, und diese in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels, wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon, zu einer Verbindung der Formel (XT)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert, und diese dann mit Hilfe eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (H-A)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt.
Die Verbindungen der Formeln (VE) und (VIH) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), in welcher A für CR7A und D für N steht, worin R7A für Methyl oder Ethyl steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (X), in welcher das Stickstoffatom geschützt vorliegt, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XH)
R7A— X5 CKST),
in welcher R7A die oben angegebene Bedeutung hat,
und
X5 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Brom oder Iod steht, in eine Verbindung der Formel (XHI)
in welcher R2, R3, R4, R5, R6, R7A und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
PG für eine temporäre Schutzgruppe, insbesondere p-Methoxybenzyl steht,
überfuhrt und die Verbindung der Formel (XDI) nach Abspaltung der Schutzgruppe gemäß Standardmethoden analog zum Verfahren (X) — » (XI) — » (H-A) weiter umsetzt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel unter Mitsunobu- Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (IH-C)
R1C-H (m-o,
in welcher
R1C für Methoxy oder -ORC steht,
wobei Methoxy mit einem Substituenten (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert ist,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in der genannten Cycloalkyl-Gruppe eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, und
wobei Rc die oben angegebenen Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (IV-C)
in welcher R1C, R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher R1C, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt
und die Verbindungen der Formel (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln (HI-C) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfϊndungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I), in welcher A für CR7 und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XIV)
in welcher R1A, R2, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
X6 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI) zu Verbindungen der Formel (IV- D)
in welcher R , R , R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-D)
in welcher R , 1A , τ R> 2 , R Ό 3 , R D 4 , D R5 , D R' ™ unJd D R' jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt. und die Verbindungen der Formel (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (XTV) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (XV)
in welcher R1A, R2, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie beispielsweise 2,3- Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon, und einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XI) können auch in Analogie zu Makabe et al., Heterocycles 1979, 13(1), 239-246, wie im nachfolgenden Syntheseschema gezeigt, hergestellt werden:
Schema 1
[a) Xylol, 4Ä Molsieb, Rückflusstemperatur]
Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N und D für CR7 steht, können auch in Analogie zu Katsuyama et al., Synthesis, 239-246, 1997, wie im nachfolgenden Syntheseschema gezeigt, hergestellt werden:
Schema 2
[a) Acetonitril oder Ethanol, Rückflusstemperatur]
Übergangsmetall-Katalysatoren, Katalysatorliganden und Hilfsbasen für die Kupplungsreaktionen (H) + (m-A) → (IV-A), (V) + (VI) → (H) und (XIV) + (VI) → (IV-D) sind literaturbekannt [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. K)2, 1359-1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Bevorzugt werden Palladium- oder Nickel-Katalysatoren verwendet.
Im Falle der Boronsäure-Kupplungen (II) + (IH-A) [X2 = -B(OR9)2] → (IV-A), (V) + (VI) [X4 = - B(OR9)2] → (H) und (XIV) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (IV-D) erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Hilfsbase und gegebenenfalls eines zusätzlichen Katalysatorliganden. Bevorzugt wird hierbei Bis-(triphenylphosphin)-palladium(π)chlorid als Katalysator, Tris-(o-tolyl)-phosphin als weiterer Ligand und wässrige Kaliumcarbonat-Lösung als Hilfsbase verwendet. Im Falle von Zink-organischen Verbindungen [X2 = -ZnHaI in (HI-A) und X4 = -ZnHaI in (VI)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) als Katalysator eingesetzt.
Inerte Lösungsmittel für die Boronsäure-Kupplungen (H) + (IH-A) [X2 = -B(OR9)2] → (IV-A), (V) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (H) und (XIV) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (IV-D) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder terf.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dioxan verwendet.
Die Kupplungsreaktionen (H) + (HI-A) [X2 = -B(OR9)2] → (IV-A), (V) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (H) und (XIV) + (VI) [X4 = -B(OR9)2] → (IV-D) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1500C, bevorzugt bei 00C bis +800C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (H) + (HI-B) — » (TV-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (H) + (HI-B) -» (IV-B) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder metallorganische Basen wie n-Butyllithium. Bevorzugt sind Natriumhydrid und n-Butyllithium. Im Fall von R1B = -NRARB werden auch tert. organische Amine als Basen eingesetzt, insbesondere Triethylamin. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IH-B), eingesetzt.
Die Umsetzung (IT) + (IH-B) — > (IV-B) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1500C, bevorzugt bei +200C bis +12O0C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Mitsunobu-Reaktion (XI) + (HI-C) → (IV-C) [siehe: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127.] erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), (p-Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)- phosphin (tris-DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl- azodicarboxylat, NNN'N'-Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l '-(Azodicarbonyl)- dipiperidin (ADDP) oder 4,7-Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet.
Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktion (XI) + (HI-C) — > (IV-C) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF verwendet.
Die Mitsunobu-Reaktion (XI) + (HI-C) — > (FV-C) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1800C, bevorzugt bei 00C bis +500C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Alkylierung (X) + (XH) — » (Xm) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +500C, bevorzugt bei -78°C bis +200C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allge- meinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die Alkylierung (X) + (XFl) — > (XIFl) eignen sich übliche organische und anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid und Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie n-Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid.
Inerte Lösungsmittel für die Alkylierung (X) + (XU) — > (XHI) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF verwendet.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (IV-A) — > (I-A), (FV-B) — > (I-B), (FV-C) — > (I-C) und (FV-D) — > (I-D) erfolgt nach üblichen Methoden, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kaliumoder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der terΛ-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Im Falle der Benzylester erfolgt die Spaltung unter hydrogenolytischen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, insbesondere 10% Palladium auf Kohle. Als Wasserstoffquelle kann auch Ammoniumformiat eingesetzt werden.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrogenolyse der Benzylester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +500C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 3
[a) Pd(PPh3)2Cl2, Tri-2-tolylphosphin, aq. K2CO3, DMF, RT; b) R1A-B(OH)2 oder R1A-ZnCl, K2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, RT; c) KOH, Isopropanol, RT-Rückflußtemperatur].
Schema 4
b) d)
[a) Triethylamin, THF, Rückflußtemperatur; b) KOH, Isopropanol oder Ethanol, RT bis 1300C; c) n-BuLi oder NaH, THF; RT, dann Rückflußtemperatur; d) aq. NaOH, Ethanol, 900C]. Schema 5
[a) Ammoniumacetat, Essigsäure, Rückflußtemperatur; b) NaH, DMF, p-Methoxybenzylbromid, 00C - RT; c) R7A-I, LHMDS, THF, -78°C - RT; d): Cerammoniumnitrat, Acetonitril, RT e): DDQ, POCl3, Benzol Rückflußtemperatur; f) K2CO3, (PPh3)2PdCl2, Tri-2-tolylphosphin, Dioxan, 600C; g) KOH, Isopropanol oder Ethanol, RT bis 1600C].
Schema 6
f)
[a) Ammoniumacetat, Ethanol, Rückflußtemperatur; b) Essigsäure, Benzol, Rückflußtemperatur, Wasserabscheider; c) KOtBu, tBuOH, 600C; d) DDQ, Benzol; e) DIAD, Triphenylphosphin; f) POCl3, DMF; g) für R1= -NRARB: HNRARB, Triethylamin, THF, Rückflußtemperatur, R1= -ORC: HORC, NaH, THF, Rückflußtemperatur, für R1= R1A: R1A-B(OH)2 oder R1A-ZnCl, K2CO3, Pd(PPh3)4, DMF, RT, h) KOH, Isopropanol oder Ethanol, RT bis 1600C] Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und weisen zudem eine erhöhte metabolische Stabilität auf. Sie eignen sich insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ins- besondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, durch Hypertonie induzierte Herzinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffϊzienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von Krebserkrankungen wie beispielsweise Hautkrebs, Brustkrebs, Hirntumoren, Kopf- Hals-Tumoren, Liposarcomen, Karzinomen des Auges, des Magen-Darm-Traktes, der Schilddrüse, der Leber, der Bauchspeicheldrüse, der Atemwegsorgane, der Niere, der Harnleiter, der Prostata, des Genitaltraktes und deren Fernmetastasen sowie Lyphome, Sarkome und Leukämien eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfüsionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immun- erkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (chronische Bronchitis, COPD), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfϊbrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Sepsis, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk- Stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expres- sion, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Choleste- rin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)- Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-
Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien / Radikalfänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/π, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor-
Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie der Kalium- kanalöffher, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren- Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
• Diuretika;
• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor- Antagonisten;
• Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3 -Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosin- kinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Anti- oxidantien / Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem HMG-Co A-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht. Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thia- zolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifen- diuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN- 1 , oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isopro- terenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AE-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipra- nolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfϊihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reser- pin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelaga- tran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPUb/HIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tiro- fiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxa- ban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AH-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezep- tor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Anti-Tumor Wirkstoffen eingesetzt werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind besonders Kombinationen mindestens einer der erfϊndungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem anderen AntiTumor Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylanzien, Antimetaboliten, von Pflanzen abgeleitete Anti-Tumor Wirkstoffe, Wirkstoffe der Hormontherapie, Topoisomerase Inhibitoren, Camptothecin-Derivate, Kinase Inhibitoren, zielgerichtete Medikamente, Antikörper, Immunokonjugate, Interferon und/oder hnmunmodulatoren, Antiangiogen-wirksame Verbindungen, Antisense-RNA und RNA- Interferenz, und weitere Anti-Tumor Medikamente.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Alkylanzien wie beispielsweise Chlormethin-N-oxid, Zyklophosphamid, Ifosfamid, Thiotepa, Ranimustin, Νimustin, Temozolomid, Altretamin, Apaziquon, Brostallicin, Bendamustin, Carmustin, Estramustin, Fotemustin, Glufosfamid, Mafosfamid und Mitolactol; Platinkoordinierte Alkylanzien wie beispielhaft Cisplatin, Carboplatin, Eptaplatin, Lobaplatin, Νedaplatin, Oxaliplatin und Satraplatin;
• Antimetabolite wie beispielsweise Methotrexat, 6-Mercaptopurin ribosid, Mercaptopurin, 5- Fluoruracil allein oder in Kombination mit Leucovorin, Tegafur, Doxifluridin, Carmofur, Cytarabin, Cytarabin Ocfosfat, Enocitabin, Gemcitabin, Fludarabin, 5-Azacitidin,
Capecitabin, Cladribin, Clofarabin, Decitabin, Eflornithin, Ethynylcytidin, Cytosin- Arabinosid, Hydroxyharnstoff, Melphalan, Νelarabin, Νolatrexed, Ocfosfit, Dinatrium Premetrexed, Pentostatin, Pelitrexol, Raltitrexed, Triapin, Trimetrexat, Vidarabin, Vincristin, und Vinorelbin;
• Wirkstoffe der Hormontherapie wie beispielsweise Exemestan, Lupron, Anastrozol, Doxercalciferol, Fadrozol, Formestan, 11-beta Hydroxysteroid Dehydrogenase- 1 Inhibitoren, 17-alpha Hydroxylase/ 17,20 Lyase Inhibitoren wie Abirateron Acetat, 5-alpha-Reduktase Inhibitoren wie beispielsweise Finasterid und Epristerid, Anti-Östrogene wie Tamoxifen- Zitrat und Fulvestrant, Trelstar, Toremifen, Raloxifen, Lasofoxifen, Letrozol, Anti-Androgene wie Bicalutamid, Flutamid, Mifepriston, Nilutamid, Casodex sowie Anti-Progesterone, und Kombinationen davon;
• von Pflanzen abgeleitete Anti-Tumor Wirkstoffe wie beispielsweise Mitosehemmer wie Epothilone (Sagopilon, Ixabepilon und Epothilon B), Vinblastin, Vinflunin, Docetaxel, und
Paclitaxel;
• Zytotoxische Topoisomerase Inhibitoren wie beispielsweise Aclarubicin, Doxorubicin, Amonafid, Belotecan, Camptothecin, 10-Hydroxycamptothecin, 9-Aminocamptothecin, Diflomotecan, Irinotecan, Topotecan, Edotecarin, Epimbicin, Etoposide, Exatecan, Gima- tecan, Lurtotecan, Mitoxantron, Pirambicin, Pixantron, Rubitecan, Sobuzoxan, Tafluposid, und Kombinationen davon;
• Immunologische Wirkstoffe beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Interferone wie z. B. Interferon alpha, Interferon alpha-2a, Interferon alpha-2b, Interferon beta, Interferon gamma- Ia und Interferon gamma-nl, und andere Immunstimulanzien wie z. B. L19-IL2 und andere IL2 Derivative, Filgrastim, Lentinan, Sizofϊlan, TheraCys, Ubenimex, Aldesleukin,
Alemtuzumab, BAM-002, Dacarbazin, Daclizumab, Denileukin, Gemtuzumab, Ozogamicin, Ibritumomab, Imiquimod, Lenograstim, Lentinan, Melanom-Impfstoff (Corixa), Molgramostim, Sargramostim, Tasonermin, Tecleukin, Thymalasin, Tositumomab, Vimlizin, Epratuzumab, Mitumomab, Oregovomab, Pemtumomab und Proveng;
• Immunmodulatoren wie beispielsweise Krestin, Lentinan, Sizofiran, Picibanil, ProMun und Ubenimex;
• Antiangiogen-wirksame Verbindungen wie beispielsweise Acitretin, Aflibercept, Angiostatin, Aplidin, Asentar, Axitinib, Recentin, Bevacizumab, Brivanib-Alaninat, Cilengtid, Combreta- statin, DAST, Endostatin, Fenretinid, Halofuginon, Pazopanib, Ranibizumab, Rebimastat, Removab, Revlimid, Sorafenib, Vatalanib, Squalamin, Sunitinib, Telatinib, Thalidomid,
Ukrain und Vitaxin;
• VEGF Inhibitoren wie beispielsweise Sorafenib, DAST, Bevacizumab, Sunitinib, Recentin, Axitinib, Aflibercept, Telatinib, Brivanib alaninat, Vatalanib, Pazopanib und Ranibizumab;
• Antikörper wie beispielsweise Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab, Rituximab, Ticilimumab, Ipilimumab, Lumiliximab, Catumaxomab, Atacicept, Oregovomab und Alemtuzumab; • EGFR (HERl) Inhibitoren wie beispielsweise Cetuximab, Panitumumab, Vectibix, Gefϊtinib, Erlotinib und Zactima;
• HER2 Inhibitoren wie beispielsweise Lapatinib, Tratuzumab und Pertuzumab;
• mTOR Inhibitoren wie beispielsweise Temsirolimus, Sirolimus/Rapamycin und Everolimus;
• cMet Inhibitoren;
• PI3K und AKT Inhibitoren;
• CDK Inhibitoren wie beispielsweise Roscovitin und Flavopiridol;
• Spindle assembly Checkpoint Inhibitoren und zielgerichtete Mitosehemmer wie PLK Inhibitoren, Aurora Inhibitoren (z.B. Hesperadin), Checkpoint-Kinase Inhibitoren und KSP Inhibitoren;
• HDAC Inhibitoren wie beispielsweise Panobinostat, Vorinostat, MS275, Belinostat und LBH589;
• Inhibitoren der Histon-Methyltransferasen wie beispielsweise Vidaza;
• HSP90 und HSP70 Inhibitoren;
• Proteasom Inhibitoren wie Bortezomib und Carfilzomib;
• Serin-/Threonin-Kinase Inhibitoren wie beispielsweise MEK Inhibitoren und Raf Inhibitoren wie Sorafenib;
• Farnesyl Transferase Inhibitoren wie beispielsweise Tipifarnib;
• Tyrosin-Kinase Inhibitoren wie beispielsweise Dasatinib, Nilotibib, DAST, Bosutinib, Sorafenib, Bevacizumab, Sunitinib, AZD2171, Axitinib, Aflibercept, Telatinib, Imatinib
Mesylat, Brivanib Alaninat, Pazopanib, Ranibizumab, Vatalanib, Cetuximab, Panitumumab, Vectibix, Gefϊtinib, Erlotinib, Lapatinib, Tratuzumab, Pertuzumab und c-Kit Inhibitoren;
• Vitamin D Rezeptor Agonisten;
• Kortikoide, z.B. Dexamethason;
• Thalidomid oder Thalidolid Analoga, z.B. Lenalidomid • Bcl-2 Protein Inhibitoren wie beispielsweise Obatoclax, Oblimersen Natrium und Gossypol;
• CD20 Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise Rituximab;
• Ribonukleotid Reduktase Inhibitoren wie Gemcitabin;
• Tumor Nekrose Apoptose einleitende Ligand-Rezeptor 1 Agonisten wie beispielsweise Mapatumumab;
• 5-Hydroxytryptamin Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise rEV598, Xaliprod, Palonosetron-Hydrochlorid, Granisetron, Zindol und AB-1001;
• Integrin Inhibitoren einschliesslich Alpha5-betal Integrin Inhibitoren z. B. E7820, JSM 6425, Volociximab und Endostatin;
• Androgen Rezeptor Antagonisten einschliesslich z.B. Nandrolon Decanoat, Fluoxymesteron, Android, Prost-aid, Andromustin, Bicalutamid, Flutamid, Apo-cyproteron, Apo-flutamid, Chlormadinon Acetat, Androcur, Tabi, Cyproteron Acetat und Nilutamid;
• Aromatase Inhibitoren wie z. B. Anastrozol, Letrozol, Testolacton, Exemestan, Amino- glutethimid und Formestan;
• Matrix Metalloproteinase Inhibitoren;
• Weitere zur Krebstherapie eingesetzte Wirkstoffe einschliesslich z. B. Alitretinoin, Ampligen, Atrasentan Bexaroten, Bortezomib, Bosentan, Calcitriol, Exisulind, Fotemustin, Brondonat, Miltefosin, Mitoxantron, I-Asparaginase, Procarbazin, Dacarbazin, Hydroxycarbamid, Pegaspargase, Pentostatin, Tazaroten, Velcad, Gallium-Nitrat, Canfosfamid, Darinaparsin und Tretinoin.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Krebserkrankungen in Verbindung mit Strahlentherapie und/ oder chirurgischen Eingriffen eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapsem (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsem), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Ln Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen und Akronyme:
abs. absolut
Ac2O Acetanhydrid
AcOH Essigsäure aq. wässrig d Tage
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
DIAD Diisopropylazodicarboxylat
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid dt Dublett von Triplett (bei NMR) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LHMDS Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MPLC Mitteldruckchromatographie
MS Massenspektrometrie mz Multiple«, zentriert (bei NMR) n-Bu n-Butyl
NMR Kernresonanzspektrometrie o-Tol ortho-Tolyl
Ph Phenyl
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC) sbr Singulett, breit (bei NMR) sept Septett (bei NMR) t-Bu tert.-Butyl THF Tetrahydrofuran tt Triplett von Triplett (bei NMR)
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Mischung)
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 0.1 min 90%A -> 3.0 min 5%A -> 4.0 min 5%A -» 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP- 18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B^ 7.0 min 95% B^ 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -* 7.0 min 2.0 ml/min^ 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 0.1 min 90% A ^ 3.0 min 5% A ■* 4.0 min 5% A ^ 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 5 CLC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -» 0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -*5.5 min 10% A; Ofen:50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD l,9μ 50 x lmm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -^ 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -» 2.2 min 10% A; Ofen:50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 ("LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A^ 3.0 min 10% A -* 4.0 min 10% A-» 4.01 min 100% A (Fluss 2.5ml)^ 5.00 min 100% A Ofen: 500C; Fluss:2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
100 ml Methanol und 4.37 ml (53.9 mmol) Pyridin wurden im Eisbad gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung aus 10.0 g (35.9 mmol) 2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)nikotinsäurechlorid [Y. Tsuzuki et al., J. Med. Chem. 47, 2097-2109 (2004)] in 40 ml Dichlormethan zugetropft. Es wurde eine Stunde unter Eiskühlung und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Isohexan / Essigsäureethylester = 95 / 5). Man erhielt so 8.98 g (91% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.62 min; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 8.28 (s, IH).
Beispiel 2A
2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
8.50 g (31.0 mmol) Beispiel IA und 4.78 g (31.0 mmol) 3-Fluor-4-methyl-phenylboronsäure wurden in 175 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 93 ml (186 mmol) 2M wässriger Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 2.18 g (3.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 0.944 (3.10 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 250 ml Essigsäureethylester versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destülativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Isohexan / Essigsäureethylester = 95 / 5). Das Produkt wurde aus «-Pentan kristallisiert und filtrativ isoliert. Es wurde mit wenig «-Pentan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so 8.22 g (76% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.48 (t, IH), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.50 (s, IH).
Beispiel 3A
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
5.00 g (14.4 mmol) Beispiel 2A wurden in 100 ml abs. DMF vorgelegt. Anschließend wurden 57.5 ml (28.8 mmol) Isobutylzinkbromid als 0.5M Lösung in THF zügig zugetropft und 0.831 g (0.719 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert. Nach einsetzender Reaktion (leichte
Exothermie) wurde noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser und
Essigsäureethylester aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach erfolgter Trocknung mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel: Cyclohexan -> Cyclohexan / Essigsäureethylester = 10 / 1). Die so erhaltenen leicht verunreinigten Produktfraktionen wurden vereinigt, und nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde nochmals mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach Trocknung am Hochvakuum erhielt man 3.14 g (59% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.43 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (mz, IH), 2.31 (s, 3H), 2.71 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.44 (t, IH), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.25 (s, IH).
Beispiel 4A
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
200 mg (0.575 mmol) Beispiel 2A wurden in 7 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0.863 ml (1.76 mmol) Lithiumisopropylat-Lösung (2M in THF) versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 172 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (EIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.48 (sept, IH), 7.45 (t, IH), 7.94-8.01 (m, 3H). Beispiel 5A
4-Isobutyl-2-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
6.13 g (47.1 mmol) Acetessigsäureethylester, 6.79 g (47.1 mmol) 2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6- dion und 3.99 g (51.8 mmol) Ammoniumacetat wurden in 50 ml Essigsäure vorgelegt und mit 5.053 ml (47.1 mmol) 3-Methylbutyraldehyd versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei einer Ölbadtemperatur von 1300C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit wässriger 2M Natriumcarbonat- Lösung und dann mit konzentrierter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde in 25 ml Diisopropylether aufgenommen und in der Hitze in Lösung gebracht. Die Kristallisation wurde dann mit 3 ml π-Pentan initiiert. Der ausgefallene Feststoff wurde filtrativ isoliert und anschließend mit 2 ml Diisopropylether gewaschen. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 1.40 g (12% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.84 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.14 (t, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.52 (sept, IH), 2.17 (s, 3H), 2.21 (d, IH), 2.86 (q, IH), 4.07 (mz, 2H), 9.69 (s, IH).
Beispiel 6A
6-Chlor-4-isobutyl-2-methylnikotinsäureethylester
975 mg (4.07 mmol) Beispiel 5A, 924 mg (4.07 mmol) DDQ und 1.90 ml (20.4 mmol) Phosphoroxychlorid wurden in 40 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan / Essigsäureethylester = 7 / 3). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 549 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.84 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 1.84 (sept, IH), 2.42 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.34 (s, IH).
Beispiel 7A
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäureethylester
100.0 mg (0.391 mmol) Beispiel 6A und 60.2 mg (0.391 mmol) 3-Fluor-4-methyl- phenylboronsäure wurden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 1.17 ml (2.34 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 27.4 mg (0.039 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(ü)chlorid und 11.9 mg (0.039 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC auf gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 72 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.35 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.33 (t, 3H), 1.93 (sept, IH), 2.29 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (t, IH), 7.77(s, IH), 7.85-7.92 (m, 2H).
Beispiel 8A
6-(3 ,5 -Difluorphenyl)-4-isobutyl-2-methyhiikotinsäureethylester
100.0 mg (0.391 mmol) Beispiel 6A und 60.2 mg (0.391 mmol) 3,5-Difluorphenylboronsäure wurden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 1.17 ml (2.34 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 27.4 mg (0.039 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 11.9 mg (0.039 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 6O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 90 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.34 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.96 (sept, IH), 4.39 (q, 2H), 7.34 (tt, IH), 7.81-7.92 (m, 3H).
Beispiel 9A
6-(3-Fluoφhenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäureethylester
100.0 mg (0.391 mmol) Beispiel 6A und 54.7 mg (0.391 mmol) 3-Fluorphenylboronsäure wurden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 1.17 ml (2.34 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 27.4 mg (0.039 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 11.9 mg (0.039 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 64 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.24 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.94 (sept, IH), 3.32 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.30 (dt, IH), 7.54 (mz, IH), 7.81 (s, IH), 7.93 (mz, IH), 7.98 (d, IH).
Beispiel IQA
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(isopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
150.0 mg (0.431 mmol) Beispiel 2A und 0.055 ml (0.647 mmol) Isopropylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Dann wurde mit 0.150 ml (1.08 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht in einem geschlossenen Gefäß bei 700C umgesetzt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: AcetonitrilAVasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 95 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (mz, IH), 6.67 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.44 (s, IH), 7.87-7.95 (m, 2H).
Beispiel IIA
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[isopropyl(methyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
150.0 mg (0.431 mmol) Beispiel 2A und 0.067 ml (0.647 mmol) N-Methylpropan-2-amin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Dann wurde mit 0.150 ml (1.08 mmol) Triethylamin versetzt und über
Nacht in einem geschlossenen Gefäß bei 700C umgesetzt. Nach Abtrennung der flüchtigen
Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 96 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.93 min; MS (ESIneg): m/z = 385 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.71 (sept, IH), 7.42 (t, IH), 7.57 (s, IH), 7.87-7.95 (m, 2H).
Beispiel 12A
2-Ethyl-4-isobutyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester
500 mg (5.81 mmol) Methyl-3-oxopentanoat, 755 mg (5.81 mmol) 2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6- dion und 492 mg (6.39 mmol) Ammoniumacetat wurden in 5 ml Essigsäure vorgelegt und mit
0.623 ml (5.81 mmol) 3-Methylbutyraldehyd versetzt. Anschließend wurde jeweils 14h bei
Raumtemperatur und bei 1300C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am
Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent:
Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 390 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M-H]".
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 2H), 1.51 (sept, IH), 2.21 (d, IH), 2.38-2.57 (m, 2H), 2.67 (mz, IH), 2.86 (q, IH), 3.63 (s, 3H), 9.70 (s, IH).
Beispiel 13A
6-Chlor-2-ethyl-4-isobutymikotinsäuremethylester
1160 mg (4.85 mmol) Beispiel 12A, 1100 mg (4.85 mmol) DDQ und 2.26 ml (24.2 mmol) Phosphoroxychlorid wurden in 40 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan / Essigsäureethylester = 9 1 1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 584 mg (42 % d. Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 4): R, = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.83 (d, 6H), 1.17 (t, 3H), 1.83 (sept, IH), 2.45 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.35 (s, IH).
Beispiel 14A
2-Ethyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyhiikotinsäuremethylester
149.0 mg (0.583 mmol) Beispiel 13A und 89.7 mg (0.583 mmol) 3-Fluor-4- methylphenylboronsäure wurden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 1.75 ml (3.50 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 40.9 mg (0.058 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 17.7 mg (0.058 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 137 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.92 (sept, IH), 2.29 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.41 (t, IH), 7.77 (s, IH), 7.87-7.93 (m, 2H).
Beispiel 15A
2-Ethyl-6-(3 -fluoφhenyl)-4-isobutylnikotinsäuremethylester
100.0 mg (0.352 mmol) Beispiel 13A und 49.2 mg (0.352 mmol) 3-Fluor-phenylboronsäure wurden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 1.06 ml (2.11 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 24.7 mg (0.035 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 10.7 mg (0.035 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 56 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.93 (sept, IH), 2.76 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.30 (dt, IH), 7.55 (mz, IH), 7.82 (s, IH), 7.95 (mz, IH), 8.00 (d, IH). Beispiel 16A
2-Ethyl-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-isobutylnikotinsäuremethylester
100.0 mg (0.352 mmol) Beispiel 13A und 55.6 mg (0.352 mmol) 3,5-Difluor-phenylboronsäure wurden in 5 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 1.06 ml (2.11 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 24.7 mg (0.035 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 10.7 mg (0.035 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 73 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.37 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.95 (sept, IH), 2.76 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.35 (tt, IH), 7.84-7.93 (m, 3H).
Beispiel 17A
4-Isobutyl-6-oxo-2-(trifluormethyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
2.00 g (23.2 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat, 3.35 g (23.2 mmol) 2,2-Dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion und 1.97 g (25.5 mmol) Ammoniumacetat wurden in 20 ml Essigsäure vorgelegt und mit 2.49 ml (23.2 mmol) 3-Methylbutyraldehyd versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand erneut mit 8.95 g (116.1 mmol) Ammoniumacetat versetzt und über Nacht bei 1800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz in 200 ml Essigsäureethylester/Wasser (1/1) aufgenommen und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt Die Aufreinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan / Essigsäureethylester = 4 / 1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 1.40 g (19% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.56 min; MS (ESIneg): m/z = 292 [M-H]".
Beispiel 18A
6-Chlor-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotmsäureethylester
1.40 g (4.77 mmol) Beispiel 17A, 1.084 g (4.77 mmol) DDQ und 2.25 ml (23.87 mmol) Phosphoroxychlorid wurden in 40 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan / Essigsäureethylester = 9 / 1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 700 mg (45 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.08 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.31 (t, 3H), 1.93 (sept, IH), 2.57 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.95 (s, IH).
Beispiel 19A
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 49.7 mg (0.323 mmol) 3-Fluor-4- methylphenylboronsäure wurden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 73 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 3.00 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.02 (sept, IH), 2.32 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.48 (t, IH), 7.94 (mz, IH), 7.96 (s, IH), 8.32 (s, IH). Beispiel 2OA
6-(3,5-Difluoφhenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 51.0 mg (0.323 mmol) 3,5-Difluorphenylboronsäure wurden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 57 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.05 (sept, IH), 2.62 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.46 (tt, IH), 7.92 (mz, 2H), 8.43 (s, IH).
Beispiel 21A
4-Isobutyl-6-(4-methylphenyl)-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 43.9 mg (0.323 mmol) 4-Methylphenylboronsäure wurden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 6O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 54 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.42 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dό): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.00 (sept, IH), 2.39 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.24 (s, IH).
Beispiel 22A
4-Isobutyl-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäureethylester
100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 61.3 mg (0.323 mmol) 4-(Trifluormethyl)- phenylboronsäure wurden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 57 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.44 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.33 (t, 3H), 2.03 (sept, IH), 2.65 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.39 (d, 2H), 8.42 (s, IH).
Beispiel 23A
4-Isobutyl-6-(3-methylphenyl)-2-(trifiuormethyl)nikotinsäureethylester
100.0 mg (0.323 mmol) Beispiel 18A und 43.9 mg (0.323 mmol) 3-Methylphenylboronsäure wurden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 0.969 ml (1.97 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 22.7 mg (0.032 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 9.8 mg (0.032 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC auf gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 53 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): R, = 3.42 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.90 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.01 (sept, IH), 2.42 (s, 3H), 2.62 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.35 (d, IH), 7.45 (t, IH), 7.96 (d, IH), 7.99 (s, IH), 8.26 (s, IH).
Beispiel 24A
2-Chlor-6-(4-chloφhenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
3.00 g (10.9 mmol) Beispiel IA und 1.71 g (10.9 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure wurden in 100 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 32.8 ml (65.6 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat- Lösung versetzt und zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 0.768 g (1.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 0.333 (1.10 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Anschließend wurde Ih bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 250 ml Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde dann mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 3.29 g (86% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 7.64 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.52 (s, IH).
Beispiel 25A
2-Chlor-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
3.00 g (10.9 mmol) Beispiel IA und 1.49 g (10.9 mmol) 4-Methylphenylboronsäure wurden in 100 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 32.8 ml (65.6 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat- Lösung versetzt und zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 0.768 g (1.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 0.333 (1.10 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Anschließend wurde Ih bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 250 ml Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde dann mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 2.79 g (76% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.61 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.43 (s, IH).
Beispiel 26A
6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
81.5 mg (0.800 mmol) Isobutylboronsäure, 317.7 mg (1.371 mmol) Silber(I)oxid, 42.0 mg (0.051 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid-Dichlormethankomplex und 237 mg (1.714 mmol) Kaliumcarbonat wurden unter einer dynamischen Argon-Atmosphäre vorgelegt. Anschließend wurde mit 10 ml Tetrahydrofliran und 200.0 mg (0.571 mmol) Beispiel 24 A versetzt und dann 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und zwischen Wasser und Essigsäureethylester partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhielt so 106 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (sept, IH), 2.71 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.24-8.30 (m, 3H).
Beispiel 27A
2-Isobutyl-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
86.6 mg (0.849 mmol) Isobutylboronsäure, 337.4 mg (1.456 mmol) Silber(I)oxid, 44.6 mg (0.055 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(π)chlorid-Dichlormethankomplex und 251 mg (1.820 mmol) Kaliumcarbonat wurden unter einer dynamischen Argon-Atmosphäre vorgelegt. Anschließend wurde mit 10 ml Tetrahydrofuran und 200.0 mg (0.607 mmol) Beispiel 25A versetzt und dann 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und zwischen Wasser und Essigsäureethylester partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 61 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.96 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.25 (sept, IH), 2.39 (s, 3H), 2.70 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.36 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.18 (s, IH).
Beispiel 28A
2-Isobutoxy-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
50.6 mg (0.682 mmol) 2-Methylpropan-l-ol wurden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 27.3 mg (0.682 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffϊnöl) versetzt. Anschließend wurden 150 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 2 d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am bei vermindertem Druck, destillativ abgetrennt, dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 29 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 2.06 (sept, IH), 2.38 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.90 (s, IH), 8.11 (d, 2H).
Beispiel 29A
6-(4-Chloφhenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
38.6 mg (0.643 mmol) Propan-2-ol wurden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 25.7 mg (0.643 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffϊnöl) versetzt. Anschließend wurden 150 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am bei vermindertem Druck, destillativ abgetrennt, dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 49 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (d, 6H), 3.88 (s, 3H), 5.48 (sept, IH), 7.61 (d, 2H), 7.97 (s, IH), 8.23 (d, 2H).
Beispiel 3OA
6-(4-Chloφhenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
47.6 mg (0.643 mmol) 2-Methylpropan-l-ol wurden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit
25.7 mg (0.643 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffϊnöl) versetzt. Anschließend wurden 150 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 2d bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt, dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 52 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.98 (d, 6H), 2.06 (sept, IH), 3.89 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.99 (s, IH), 8.25 (d, 2H).
Beispiel 31A
2-Ethyl-4-isobutyl-6-(4-methylphenyl)nikotinsäuremethylester
200.0 mg (0.782 mmol) Beispiel 13A und 106 mg (0.782 mmol) 4-Methyl-phenylboronsäure wurden in 6 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 2.35 ml (4.69 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 54.9 mg (0.078 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 23.8 mg (0.078 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 83 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.15 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.90 (sept, IH), 2.37 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 8.03 (d, 2H).
Beispiel 32A
6-(4-Chloφhenyl)-2-ethyl-4-isobutyl-nikotinsäuremethylester
200.0 mg (0.782 mmol) Beispiel 13A und 122 mg (0.782 mmol) 4-Chlor-phenylboronsäure wurden in 6 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 2.35 ml (4.69 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 54.9 mg (0.078 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 23.8 mg (0.078 mmol) Tri-2- tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC auf gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 146 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.87 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.92 (sept, IH), 2.75 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (s, IH), 8.17 (d, 2H).
Beispiel 33A
4-Isobutyl-l-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-6-oxo-2-(trifluormethyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3- carbonsäureethylester
1.60 g (5.45 mmol) Beispiel 17A wurden in 12 ml DMF vorgelegt und portionsweise mit 0.262 g (6.54 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Paraffmöl) versetzt. Es wurde auf 00C gekühlt und anschließend mit 1.11 g (5.51 mmol) p-Methoxybenzylbromid versetzt. Dann wurde das Eisbad entfernt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 1.42 g (63% d. Th.) 4-Isobutyl-l-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-2- (trifluormethyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäure-ethylester. Die Identität des Intermediates wurde per LC-MS geprüft {(Methode 1): Rt = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+}. 987 mg (2.39 mmol) der so gewonnenen Verbindung wurden in 12 ml THF aufgenommen und auf -78°C gekühlt. Anschließend wurden 3.58 ml (3.58 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung (IM in THF) tropfenweise addiert. Nach zehnminütigem Rühren wurde Methyliodid zugetropft und das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 2h langsam auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser hydrolysiert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 910 mg (56% d. Th. bezogen auf Beispiel 17A) der Zielverbindung in diastereomerenreiner Form.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.97 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.65 (d, 3H), 0.72 (d, 3H), 0.85 (m, IH), 0.95 (m, IH), 1.22 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.47 (mz, IH), 2.44-2.52 (2H), 3.78 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 3H), 5.28 (d, IH), 6.83 (d, 2H), 7.26 (d, 2H). Beispiel 34A
4-Isobutyl-5-methyl-6-oxo-2-(trifluormethyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
427 mg (1.00 mmol) Beispiel 33 A wurden in 6 ml Acetonitril vorgelegt. Es wurde im Eisbad gekühlt und dann 3.19 ml (6.39 mmol) Ammoniumcer(IV)nitrat-Lösung (2M in THF) zugetropft.
Die Eiskühlung wurde entfernt, dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden
20 ml Wasser addiert und anschließend wurde dreimalig mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure,
Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 170 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.86-0.95 (m, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.28-1.37 (m, 4H), 1.44 (mz, IH), 1.68 (sept, IH), 2.58 (q, 2H), 2.67 (dd, 2H), 7.13 (sbr, IH).
Beispiel 35A
6-Chlor-4-isobutyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
210 mg (0.683 mmol) Beispiel 34A, 155 mg (0.683 mmol) DDQ und 0.32 ml (3.42 mmol) Phosphoroxychlorid wurden in 5 ml Benzol gelöst und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen mit 10 ml Wasser aufgenommen, mit IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt und mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte durch Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan / Essigsäureethylester = 9 / 1). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 84 mg (38 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.97 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.93 (sept, IH), 2.46 (s, 3H), 2.66 (d, 2H), 4.41 (q, 2H).
Beispiel 36A
6-(4-Chloφhenyl)-4-isobutyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
84 mg (0.259 mmol) Beispiel 35A und 43 mg (0.272 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure wurden in 4 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde mit 0.778 ml (1.56 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat- Lösung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 18.2 mg (0.026 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 7.9 mg (0.026 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Essigsäureethylester und mit 20 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 80 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.26 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.96 (d, 6H), 1.41 (t, 3H), 1.99 (sept, IH), 2.35 (s, 3H), 2.70 (d, 2H), 4.43 (q, 2H), 7.44 (s, 4H).
Beispiel 37A
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluoπnethyl)nikotinsäuremethylester
32 mg (0.431 mmol) 2-Methylpropanol und 34 mg (0.803 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wurde die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90: 10). Man erhielt 55 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 3.16 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 38A
2-Ethoxy-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
20 mg (0.431 mmol) Ethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert und die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 28 mg (28 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.30 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
Beispiel 39A
2-(Cyclopentylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A und 37 mg (0.431 mmol) Cyclopentylamin in 2 ml 1,2- Ethandiol wurden 3 Tage bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10) gereinigt. Man erhielt 42 mg (37% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.59 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
Beispiel 4OA
2-(Diethylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A und 32 mg (0.431 mmol) Diethylamin in 2 ml 1,2-Ethandiol wurden 3 Tage bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10) gereinigt. Man erhielt 32 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R1 = 3.44 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.
Beispiel 41A
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(3-methylbutyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A wurden unter einer Argonatmosphäre in 2 ml DMF vorgelegt. Dann wurden 1.15 ml (0.575 mmol) Isobutylzinkbromid-Lösung (0.5M in THF) zugetropft. Dann wurden 17 mg (0.014 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert und 72h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne weitere Aufarbeitung durch präpara- tive HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10) gereinigt. Man erhielt so 33 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.53 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
Beispiel 42A 2-Butyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
100 mg (0.288 mmol) Beispiel 2A wurden in 2 ml DMF gelöst. Anschließend wurden 1.15 ml (0.575 mmol) Butylzinkbromid-Lösung (0.5M in THF) und 17 mg (0.014 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) addiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, über Kieselgur filtriert und die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90: 10) gereinigt. Man erhielt 49 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.48 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
Beispiel 43A
2-(Cyclopropylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
31 mg (0.431 mmol) Cyclopropylmethanol und 34 mg (0.863 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 -> 90:10). Man erhielt 37 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
Beispiel 44A
2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure- methylester Hydrochlorid
50 mg (0.144 mmol) Beispiel 2A, 15 mg (0.216 mmol) 1-Cyclopropylmethanamin und 37 mg (0.360 mmol) Triethylamin wurden als Lösung in 2 ml THF bei Raumtemperatur 72h gerührt. Eine
Reaktionskontrolle zeigte unvollständigen Umsatz. Daher wurden erneut 10 mg (0.144 mmol)
Cyclopropylmethanamin und 29 mg (0.288 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Anschließend wurde die Lösung wiederum über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser,
Gradient 10:90 — > 90: 10). So erhielt man die Zielverbindung in quantititaver Ausbeute.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+-HC1.
Beispiel 45A
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-4-(trifluormethyl) nikotinsäuremethylester
50 mg (0.144 mmol) Beispiel 2A, 20 mg (0.216 mmol) 2-Methoxy-N-methylethanamin und 37 mg (0.360 mmol) Triethylamin wurden in 2 ml THF 72h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigte unvollständigen Umsatz. Daher wurden erneut 13 mg (0.144 mmol) 2-Methoxy-N-methylethanamin und 29 mg (0.288 mmol) Triethylamin addiert. Dann wurde über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 -» 90:10). Man erhielt 30 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 400[M+H]+.
Beispiel 46A
2-Chlor-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
4.0 g (14.60 mmol) Beispiel IA wurden in 80 ml Dioxan vorgelegt. Unter Argon wurden 2.31 g (14.60 mmol) (3,5-Difluoφhenyl)boronsäure und 43.8 ml (87.60 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wurde 10 min gerührt. Anschließend wurden 1.03 g (1.46 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 0.44 g (1.460 mmol) Tri-2-tolylphosphin addiert. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei 600C temperiert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt. Die organische Phase wurde separiert, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 30/1). Man erhielt so 4.76 g (58% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.09 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Beispiel 47A
2-(Cyclopentylamino)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
50 mg (0.142 mmol) Beispiel 46A, 18 mg (0.213 mmol) Cyclopentylamin und 37 mg (0.360 mmol) Triethylamin wurden in 2 ml THF 72h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte lediglich unvollständigen Umsatz. Daher wurden erneut 12 mg (0.142 mmol) Cyclopentylamin und 29 mg (0.284 mmol) Triethylamin addiert und die Mischung nochmals 36h bei 800C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 56 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.55 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H].
Beispiel 48A
2-Chlor-6-(3,4-dichloφhenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
1.0 g (3.649 mmol) Beispiel IA wurden in 11 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurden unter Argon 0.70 g (3.649 mmol) (3,4-Dichlorphenyl)boronsäure und 10.9 ml (21.896 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0.26 g (0.365 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.11 mg (0.365 mmol) Tri-2- tolylphosphin hinzugefugt und die Reaktionsmischung Ih bei 6O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Waschen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Dann wurde der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufrnittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 40/1). Man erhielt so 1.12g (67% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 49A
2-Chlor-6-(4-chlor-3-fluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
3.0 g (10.948 mmol) Beispiel IA wurde in 32 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurde unter Argon 1.90 g (10.948 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und 32.8 ml (65.687 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wurde 10 min gerührt. Dann wurden 0.77 g (1.095 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.33 g (1.095 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefligt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2h bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 40/1). Man erhielt so 3.72 g (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
Beispiel 5OA
2-(Diethylamino)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl) nikotinsäuremethylester
50 mg (0.142 mmol) Beispiel 46A, 16 mg (0.213 mmol) Diethylamin und 36 mg (0.355 mmol) Triethylamin wurden in 2 ml THF erst über Nacht bei 800C und dann weitere zwei Tage bei 6O0C gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte aber lediglich unvollständigen Umsatz. Daher wurden erneut 10 mg (0.142 mmol) Diethylamin und 29 mg (0.248 mmol) Triethylamin addiert und die Mischung nochmals 36h bei 800C gerührt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 21 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 3.10 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
Beispiel 51A
2-Chlor-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäuremethylester
1.0 g (3.649 mmol) Beispiel IA wurden in 11 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurden unter Argon 0.693 g (3.649 mmol) (4-Trifluormethylphenyl)boronsäure und 10.9 ml (21.896 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wurde 10 min gerührt. Dann wurden 0.26 g (0.365 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 0.11 g (0.365 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefugt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung Ih bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt und die wässrige Phase abgetrennt. Dann wurde die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt und das Rohprodukt an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 40/1). Man erhielt so 1.46 g (78% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 3.99 (s, 3H), 7.91 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.62 (s, IH).
Beispiel 52A
6-(4-Chlθφhenyl)-2-(3-methoxy-l-methylpropoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
44 mg (0.440 mmol) 4-Methoxybutan-2-ol und 34 mg (0.857 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt und die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 37 mg (31% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (d, 3H), 1.85-1.95 (m, IH), 3.10 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.41-5.49 (m, IH), 7.61 (d, 2H), 7.98 (s, IH), 8.23 (d, 2H).
Beispiel 53A
4-Methyl-3-oxopentansäurebenzylester
3g Molsieb (4Ä) wurden 5 min in einer Mikrowelle bei 100W aktiviert. Anschließend wurde das so gewonnene Molsieb vorgelegt und mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Dann wurden 4.9 g (30.97 mmol) Isobutyrylessigsäureethylester und 4.02 g (37.2 mmol) Benzylalkohol addiert. Das Reaktionsgemisch wurde 6h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das Molsieb abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 10/1). Man erhielt so 4.70 g (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.02 (d, 6H), 2.69 (sept, IH), 3.74 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.41 (5H).
Beispiel 54A
3-Amino-3-(4-chlθφhenyl)propansäureethylester
10g (71.1 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 9.40 g (71.1 mmol) Malonsäuremonoethylester und 10.9 g (142.3 mmol) Ammoniumacetat wurden in 60 ml Ethanol aufgenommen und über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Rückstand mit 50 ml IN Salzsäure versetzt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat basisch eingestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert (2x). Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 1.80 g (11% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (EIpos): m/z = 228 [M+H]+
LC-MS (Methode 6): R, = 0.66 min
Beispiel 55A
3-{[l-(4-Chlθφhenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]amino}-4-methylpent-2-ensäurebenzylester
1.80 g (7.91 mmol) Beispiel 54A, 1.92 g (8.70 mmol) Beispiel 53A und 0.905 ml (15.8 mmol) Essigsäure wurden in 30 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Rückfluß am Wasserabscheider gerührt. Nach dem Erkalten wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die wässrige Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche; Laufmittel: Isohexan/ Essigsäureethylester 9/1). Man erhielt so 2.06 g (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.20 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
Beispiel 56A 6-(4-Chlθφhenyl)-2-( 1 -methylethyl)-4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureben2ylester
2.00 g (4.65 mmol) Beispiel 55A, wurden in 15 ml tert.-Butanol aufgenommen und portionsweise mit 0.626 g (5.58 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wurde Ih bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Es wurde mit 15 ml IN Salzsäure angesäuert und anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt. Dann wurde mit Chloroform extrahiert (3x). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche; Laufmittel: Isohexan/ Essigsäureethylester 9/1). Man erhielt so 0.90 g (50% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm] = 1.15 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.66 (dd, IH), 3.07 (sept, IH), 4.82 (dt, IH), 5.09 (d, IH), 5.12 (d, IH), 7.29 (m, IH), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.30 (d, IH).
Beispiel 57A
6-(4-Chlorphenyl)-2-( 1 -methylethyl)-4-oxo- 1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäurebenzylester
276 mg (0.719 mmol) Beispiel 56A und 228 mg (1.007 mmol) DDQ wurden in 15 ml Benzol aufgenommen und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand in wenig Acetonitril suspendiert. Der Rückstand wurde fϊltrativ isoliert und nochmals in wenig Acetonitril aufgenommen. Es wurde im Ultraschallbad fein suspendiert und erneut filtrativ aufgereinigt. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhielt man so 264 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 2.93 (sept, IH), 5.35 (s, 2H), 7.19 (s, IH), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 11.27 (s, IH).
Beispiel 58A
6-(4-Chlorphenyl)-4-( 1 -methylethoxy)-2-( 1 -methylethyl)nikotinsäurebenzylester
90 mg (0.236 mmol) Beispiel 57A, 19 μl (0.247 mmol) 2-Propanol und 64.9 mg (0.247 mmol) Triphenylphosphin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Nach 20 min wurden 4.8 μl (0.247 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt so 67 mg (67% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 6H), 1.23 (d, 6H), 2.91 (sept, IH), 5.01 (sept, IH), 5.36 (s, 2H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.52 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 8.18(d, 2H).
Beispiel 59A
2-Chlor-4-(trifluormethyl)-6-(4-Bromphenyl)nikotinsäuremethylester
1.0 g (3.649 mmol) Beispiel IA wurden in 10 ml Dioxan vorgelegt. Dann wurden unter Argon 0.733 g (3.649 mmol) 4-Bromphenylboronsäure und 10.9 ml (21.896 mmol) einer 2M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Es wurde 10 min gerührt. Dann wurden 0.26 g (0.365 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)chlorid und 0.11 g (0.365 mmol) Tri-2-tolylphosphin hinzugefugt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Wasser (1/1) versetzt, die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 40/1). Eine weitere Aufreinigung erfolgte dann mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 271 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3H), 7.78 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.53 (s, IH).
Beispiel 6OA
3- {[ 1 -(4-Chloφhenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl]amino} -4,4,4-trifluorbut-2-ensäureethylester
9.17 g (42.9 mmol) Methyl-3-amino-3-(4-chlorphenyl)propanoat [durch Freisetzung aus dem Hydrochlorid erhältlich, siehe M. Y. Ashton et al., Heterocycles 28, 1015-1035 (1989)], 6.90 ml (47.2 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat und 5.04 ml (88.0 mmol) Essigsäure wurden in 200 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Rückfluß am Wasserabscheider gerührt. Nach dem Erkalten wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt so 14.89 g (82% d. Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit. Diese wurde ohne weitere Aufreinigung in den Folgestufen eingesetzt.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
Beispiel 61A
6-(4-Chloφhenyl)-4-oxo-2-(trifluormethyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureethylester
14.60 g (34.6 mmol) Beispiel 6OA, wurden in 100 ml tert.-Butanol aufgenommen und portionsweise mit 4.66 g (41.5 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Es wurde mit 120 ml IN Salzsäure angesäuert und anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt. Dann wurde mit Chloroform extrahiert (3x). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufinittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester = 10/1 -> 5/1). Man erhielt so 11.39 g (-70% d. Th.) einer Fraktion, die die Zielverbindung in 70- 80%-iger Reinheit enthielt. Diese Fraktion wurde ohne weitere Reinigungsoperationen in den Folgereaktionen verwendet.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
Beispiel 62A
6-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-(trifluormethyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
6.41 g (18.43 mmol) Beispiel 61A und 5.89 g (25.81 mmol) DDQ wurden in 230 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand in Acetonitril suspendiert. Der Rückstand wurde filtrativ isoliert und nochmals in wenig Acetonitril aufgenommen. Es wurde im Ultraschallbad fein suspendiert und erneut filtrativ aufgereinigt. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhielt man so 3.86 g (96% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.58 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 12.30 (s, IH).
Beispiel 63A
4-Chlor-6-(4-chloφhenyl)-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
400 mg (1.16 mmol) Beispiel 62A wurden in 0.5 ml DMF vorgelegt. Es wurde im Eisbad gekühlt und anschließend tropfenweise 2.0 ml Phosphoroxychlorid zugetropft. Dann wurde 3h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen. Es wurde mit Wasser und 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgtrennt und über Kieselgel mit Dichlormethan säulenchromatographisch aufgereinigt. So erhielt man 419 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.71 (s, IH).
Beispiel 64A
6-(4-Chloφhenyl)-4-[(l-methylethyl)amino]-2-(trifluormethyl)nikotinsäureethylester
117 mg (0.321 mmol) Beispiel 63A und 112 μl (0.803 mmol) Triethylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt, mit 109 μl (0.803 mmol) Isopropylamin versetzt und 12h bei 400C umgesetzt. Eine DC- Kontrolle zeigte unvollständigen Umsatz. Daher wurde nochmals 24h auf 700C erwärmt. Anschließend wurde in Wasser suspendiert, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgtrennt. Der Rohprodukt wurde dann mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 56 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.33 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 1.29 (t, 3H), 4.10 (mz, IH), 4.35 (q, 2H), 6.43 (d, IH), 7.39 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
Beispiel 65A
3 - { [ 1 -(4-Chlorphenyl)-3 -ethoxy-3 -oxopropyl] amino } -4-methylpent-2-ensäuremethylester
5.70 g (25.0 mmol) Ethyl-3-amino-3-(4-chlorphenyl)propanoat [V. Wehner et al., Synthesis _14, 2023-2036 (2002)], 3.993 ml (27.5 mmol) 4-Methyl-3-oxopentansäuremethylester und 2.87 ml (50.1 mmol) Essigsäure wurden in 70 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Rückfluß am Wasserabscheider umgesetzt. Nach dem Erkalten wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt so 8.57 g (68% d. Th.) der Zielverbindung in 70%-iger Reinheit. Diese Fraktion wurde ohne weitere Aufreinigung in den Folgestufen eingesetzt.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
Beispiel 66A
6-(4-Chlθφhenyl)-2-(l-methylethyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester
8.57 g (24.2 mmol) Beispiel 65A, wurden in 90 ml tert.-Butanol aufgenommen und portionsweise mit 3.26 g (29.1 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Eisbad gekühlt. Es wurde mit 50 ml Wasser hydrolysiert und mit 50 ml IN Salzsäure angesäuert. Dann wurde mit Chloroform extrahiert (3x). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhielt so 7.07 g (87 % d. Th.) der Zielverbindung in 93%-iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 6): R, = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 38 [M+H]+.
Beispiel 67A
6-(4-Chlorphenyl)-2-(l-methylethyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
7.07 g (22.97 mmol) Beispiel 66A und 7.30 g (32.16 mmol) DDQ wurden in 150 ml Benzol aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche; Laufmittel: Isohexan/ Essigsäureethylester 4/1). Man erhielt so 2.15 g (23% d. Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 2.97 (sept, IH), 3.84 (s, 3H), 7.21 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 11.21 (s, IH).
Beispiel 68A
6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-( 1 -methylethyl)nikotinsäuremethylester
1.90 g (6.21 mmol) Beispiel 67A, 380 μl (6.53 mmol) Ethanol und 1.71 g (6.53 mmol) Triphenylphosphin wurden in 80 ml THF vorgelegt. Nach 20 min wurden 1.26 ml (6.53 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche; Laufmittel: Isohexan/ Essigsäureethylester 4/1). Man erhielt so 1.77 g (85% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.93 (sept, IH), 3.85 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.51 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
Beispiel 69A
6-(4-Chloφhenyl)-2-(l-methylethyl)-4-(trifluoromethyl)nikotinsäuremethylester
150 mg (0.599 mmol) l-(4-Chlorophenyl)-4,4,4-trifluorobutan-l,3-dion [Katsuyama et al., Synthesis, 1321-1324 (1997)] und 171 mg (1.20 mmol) 3-Amino-4-methylpent-2-ensäure- methylester [Holz et al., J. Org. Chem. 68-, 1701-1707 (2003)] wurden in 2 ml Acetonitril über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde mittels einer präparativen HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt so 34 mg (16% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 3.11 (sept, IH), 3.95 (s, 3H), 7.63 (d, 2H), 8.27 (s, IH), 8.30 (d, 2H).
Beispiel 7OA
6-(4-Chloφhenyl)-2-ethyl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
2.00 g (8.82 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-3-oxopropansäureethylester und 1.25 g (9.71 mmol) 3-Aminopent-2-ensäuremethylester [Pena et al., J. Am. Chem. Soc. UA., 14552-14553 (2002)] wurden in 12 ml Xylol aufgenommen, mit 3.50 g ausgeheiztem Molsieb (4Ä) versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Das Molsieb wurde fϊltrativ abgetrennt und mit Methanol/Chloroform (1/1) nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und das Rohprodukt mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/ Essigsäureethylester 4/1). Man erhielt so 550 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+.
Beispiel 71A
6-(4-Chloφhenyl)-4-ethoxy-2-ethylnikotinsäuremethylester
180 mg (0.617 mmol) Beispiel 7OA, 38 μl (0.648 mmol) Ethanol und 170 mg (0.648 mmol) Triphenylphosphin wurden in 10 ml THF vorgelegt. Nach 20 min wurden 125 μl (0.648 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt so 78 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.53 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
Beispiel 72A
6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-( 1 -methylethoxy)nikotinsäuremethylester
180 mg (0.617 mmol) Beispiel 7OA, 50 μl (0.648 mmol) Isopropanol und 170 mg (0.648 mmol) Triphenylphosphin wurden in 10 ml THF vorgelegt. Nach 20 min wurden 125 μl (0.648 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 80 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 2.66 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.02 (sept, IH), 7.54 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
Beispiel 73 A
2-Ethyl-4-oxo-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
1.00 g (3.84 mmol) 3-Oxo-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propansäureethylester und 546 mg (4.23 mmol) 3-Aminopent-2-ensäuremethylester [Pena et al., J. Am. Chem. Soc. 124., 14552-14553 (2002)] wurden in 4 ml Xylol aufgenommen, mit 1.50 g ausgeheiztem Molsieb (4Ä) versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Das Molsieb wurde fϊltrativ abgetrennt und mit Methanol/Chloroform (1/1) nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und das Rohprodukt mittels einer präparativen HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt so 270 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 2): R, = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
Beispiel 74A
2-Ethyl-4-(l-methylethoxy)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]nikotinsäuremethylester
180 mg (0.553 mmol) Beispiel 73A, 44 μl (0.581 mmol) 2-Propanol und 152 mg (0.581 mmol) Triphenylphosphin wurden in 10 ml THF vorgelegt. Nach 20 min wurden 112 μl (0.581 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Eine DC-Kontrolle zeigte allerdings unzureichenden Umsatz. Daher wurden nochmals 44 μl (0.581 mmol) 2-Propanol, 152 mg (0.581 mmol) Triphenylphosphin und 112 μl (0.581 mmol) DIAD zudosiert. Nach 90 min wurde die Reaktionsmischung dann direkt mittels präparativer HPLC auf gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 152 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 2.68 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.05 (sept, IH), 7.63 (s, IH), 7.86 (d, 2H), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 75A
2-Ethyl-4-(3-methylbutoxy)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]nikotinsäuremethylester
90 mg (0.277 mmol) Beispiel 73A, 32 μl (0.291 mmol) 3-Methylbutan-l-ol und 76 mg (0.291 mmol) Triphenylphosphin wurden in 5 ml THF vorgelegt. Nach 20 min wurden 56 μl (0.291 mmol) DIAD zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 72h bei Raumtemperatur umgesetzt. Eine DC-Kontrolle zeigte allerdings unzureichenden Umsatz. Daher wurden nochmals 32 μl (0.291 mmol) 3-Methylbutan-l-ol, 76 mg (0.291 mmol) Triphenylphosphin und 56 μl (0.291 mmol) DIAD zudosiert. Nach 90 min wurde die Reaktionsmischung dann direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt so 60 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.62 (mz, 2H), 1.76 (sept, IH), 2.70 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 7.64 (s, IH), 7.87 (d, 2H), 8.37 (d, 2H).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
2.92 g (7.91 mmol) Beispiel 3 A wurden in 50 ml Isopropanol aufgenommen und mit 2.21 g (39.5 mmol) Kaliumhydroxid versetzt. Anschließend wurde drei Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch mit IN Salzsäure sauer eingestellt. Das ausfallende Produkt wurde filtrativ abgetrennt. Dieses wurde dann mit Wasser und anschließend mit π-Pentan gewaschen. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 2.39 g (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.24 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.77 (d, 2H), 7.45 (t, IH), 7.95-8.04 (m, 2H), 14.17 (s, IH).
Beispiel 2
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
2.15 g (5.81 mmol) Beispiel 1 wurden in 20 ml Ethanol aufgenommen und mit 5.81 ml (5.81 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.17 g (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (mz, IH), 2.75 (d, 2H), 7.39 (t, IH), 7.81-7.90 (m, 3H).
Beispiel 3
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150 mg (0.431 mmol) Beispiel 4A wurden in 5 ml Isopropanol aufgenommen und mit 1.29 ml (1.29 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck, destillativ abgetrennt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch mit IN Salzsäure sauer eingestellt. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 70 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 1.37 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.48 (sept, IH), 7.45 (t, IH), 7.89-8.00 (m, 3H), 13.80 (s, IH).
Beispiel 4
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäure
70 mg (5.81 mmol) Beispiel 7A wurden in 5 ml Methanol aufgenommen und mit 0.637 ml (0.637 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde über
Nacht bei 700C in einem geschlossenen Gefäß umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml
Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Die endgültige Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1%
Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 47 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.99 (sept, IH), 2.30 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 7.42 (t, IH), 7.77(s, IH), 7.82-7.91 (m, 2H).
Beispiel 5
6-(3,5-Difluorphenyl)-4-isobutyl-2-methylnikotinsäure
90 mg (0.270 mmol) Beispiel 8A wurden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.810 ml (0.810 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 45 min bei 14O0C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 56 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 2.01 (sept, IH), 2.57 (d, 2H), 7.33 (tt, IH), 7.81-7.91 (m, 3H), 13.60 (s, IH).
Beispiel 6
6-(3-Fluorphenyl)-4-isobutyl-2-methymikotinsäure
64 mg (0.203 mmol) Beispiel 9A wurden in 3 ml Methanol aufgenommen und mit 0.609 ml (0.609 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 45 min bei 1400C in einer Single Mocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 38 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 2): R, = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.99 (sept, IH), 2.54 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 7.27 (dt, IH), 7.54 (q, IH), 7.76 (s, IH), 7.91 (mz, IH), 7.96 (d, IH), 13.49 (s, IH).
Beispiel 7
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(isopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
95 mg (0.257 mmol) Beispiel 10A wurden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.770 ml (0.770 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei 700C in einem geschlossenen Gefäß umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt isoliert. Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 63 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.36 (mz, IH), 6.78 (sbr, IH), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.90 (mz, IH), 7.92 (s, IH), 13.92 (sbr, IH).
Beispiel 8
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[isopropyl(methyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
96 mg (0.250 mmol) Beispiel I IA wurden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.749 ml (0.749 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde eine Stunde bei 1200C in einer Single Moc/e-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die endgültige Aufreinigung erfolgt dann mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 16 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.64 (sept, IH), 7.42 (t, IH), 7.53 (s, IH), 7.86-7.94 (m, 2H), 13.77 (s, IH).
Beispiel 9
2-Ethyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-isobutylnikotinsäure
137 mg (0.416 mmol) Beispiel 14A wurden in 8 ml 2-Propanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.000 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 2h bei 1800C in einer Single A/oßfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3x20 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -> 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 77 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.99 (sept, IH), 2.30 (s, 3H), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.41 (t, IH), 7.74 (s, IH), 7.85-7.92 (m, 2H).
Beispiel 10
2-Ethyl-6-(3-fluoφhenyl)-4-isobutylnikotinsäure
56 mg (0.178 mmol) Beispiel 15A wurden in 3 ml Methanol aufgenommen und mit 0.533 ml (0.533 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 45 min bei 14O0C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Die Reaktionskontrolle zeigte unvollständigen Umsatz (DC-Kontrolle: Kieselgel, Cyclohexan / Essigsäureethylester = 7 / 3). Es wurde weitere 30 min bei 1600C in der Mikrowelle umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die flüchtigen Komponenten wurden destillativ unter vermindertem Druck abgetrennt und anschließend wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 19 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.00 (sept, IH), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.29 (dt, IH), 7.54 (mz, IH), 7.77 (s, IH), 7.93 (mz, IH), 7.99 (d, IH), 13.56 (sbr, IH). Beispiel 11
2-Ethyl-6-(3,5-difluorphenyl)-4-isobutylnikotinsäure
73 mg (0.219 mmol) Beispiel 16A wurden in 4 ml Methanol aufgenommen und mit 0.657 ml (0.657 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 45 min bei 1400C in einer Single Mocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Die Reaktionskontrolle zeigt unvollständigen Umsatz (DC-Kontrolle: Kieselgel, Cyclohexan / Essigsäureethylester = 7 / 3). Es wurde weitere 30 min bei 1600C in der Mikrowelle umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die flüchtigen Komponenten wurden destillativ unter vermindertem Druck abgetrennt und anschließend wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 7 mg (10% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 2.02 (sept, IH), 2.56 (d, 2H), 2.82 (q, 2H), 7.31 (tt, IH), 7.80-7.90 (m, 3H), 13.55 (s, IH).
Beispiel 12
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
73.0 mg (0.190 mmol) Beispiel 19A wurden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.286 ml (0.571 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 60 min bei 1600C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Es wurde kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher wurden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Es wurde 30 min bei 1800C in der Mikrowelle temperiert. Dann wurde der Ansatz eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhielt so 28 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 2.07 (sept, IH), 2.31 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 7.47 (t, IH), 7.92 (mz, IH), 7.94 (s, IH), 8.25 (s, IH), 14.15 (sbr, IH).
Beispiel 13
6-(3,5-Difluoφhenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
57.0 mg (0.147 mmol) Beispiel 2OA wurden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.221 ml (0.441 mmol) 2M Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 60 min bei 1600C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Es wurde kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher wurden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2M Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Es wurde 30 min bei 1800C in der Mikrowelle temperiert. Dann wurde der Ansatz eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Anschließend wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhielt so 14 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 2.09 (sept, IH), 2.64 (d, 2H), 7.43 (tt, IH), 7.89 (mz, 2H), 8.36 (s, IH), 14.23 (sbr, IH).
Beispiel 14
6-(4-Methylphenyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure-Kalium-Salz
54.0 mg (0.148 mmol) Beispiel 21A wurden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.222 ml (0.443 mmol) 2M Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde bei Rückflußtemperatur über Nacht umgesetzt. Es wurde kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher wurden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2M Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Dann wurde 30 min bei 1800C in einer Single Mκfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde eingeengt und anschließend als alkalische Lösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 21 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.15 min; MS (ESIneg): m/z = 336 [M-K+]". 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.86 (d, 6H), 2.15 (sept, IH), 2.36 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.80 (s, IH), 7.95 (d, 2H).
Beispiel 15
4-Isobutyl-2-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure-Kalium-Salz
57.0 mg (0.136 mmol) Beispiel 22A wurden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.204 ml (0.408 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde bei Rückflußtemperatur über Nacht umgesetzt. Es wurde kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher wurden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Dann wurde 30 min bei 1800C in einer Single A/oJe-Mikro welle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde eingeengt und anschließend als alkalische Lösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 38 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.38 min; MS (ESIneg): m/z = 390 [M-K+]".
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 2.18 (sept, IH), 2.62 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.99 (s, IH), 8.29 (d, 2H).
Beispiel 16
4-Isobutyl-6-(3-methylphenyl)-2-(trifluormethyl)nikotinsäure-Kalium-Salz
53.0 mg (0.145 mmol) Beispiel 23A wurden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.218 ml (0.435 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde bei Rückflußtemperatur über Nacht umgesetzt. Es wurde kaum Umsatz detektiert (DC-Kontrolle). Daher wurden erneut 2.00 ml (4.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung addiert. Dann wurde 30 min bei 1800C in einer Single Λ/orfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde eingeengt und anschließend als alkalische Lösung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 30 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.15 min; MS (ESIneg): m/z = 336 [M-K+]".
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.86 (d, 6H), 2.16 (sept, IH), 2.40 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 7.24 (d, IH), 7.37 (t, IH), 7.81 (s, IH), 7.83 (d, IH), 7.86 (s, IH).
Beispiel 17
6-(4-Chlorphenyl)-2-(isopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.147 ml (1.714 mmol) Isopropylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Es wurde mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2M Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 1400C in einer Single Λfofife-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 20 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 4.36 (m, IH), 6.81 (mz, IH), 7.41 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 13.97 (sbr, IH).
Beispiel 18
6-(4-Chlorphenyl)-2-(isobutylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.170 ml (1.714 mmol) Isobutylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Es wurde mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 1400C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 20 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.98 (sept, IH), 7.17 (mz, IH), 7.40 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 13.94 (sbr, IH).
Beispiel 19
2-(Isobutylamino)-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.181 ml (1.820 mmol) Isobutylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Es wurde mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.138 ml (2.28 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 140°C in einer Single MoJe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 30 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 1.98 (sept, IH), 2.37 (s, 3H), 7.19 (mz, IH), 7.32 (d, 2H), 7.34 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 13.85 (sbr, IH).
Beispiel 20
2-(Isopropylamino)-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.155 ml (1.820 mmol) Isopropylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt.. Es wurde mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.138 ml (2.28 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 14O0C in einer Single Moßfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 -» 95:5). Man erhielt so 20 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.37 (s, 3H), 4.37 (m, IH), 6.83 (mz, IH), 7.32 (d, 2H), 7.36 (s, IH), 8.04 (d, 2H), 13.87 (sbr, IH).
Beispiel 21
6-(4-Chloφhenyl)-2-(cyclopropylamino)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.119 ml (1.714 mmol) Cyclopropylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Es wurde mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 1400C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 22 mg (14% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.52-0.58 (m, 2H), 0.79 (mz, 2H), 2.89 (mz, IH), 7.14 (sbr, IH), 7.50 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 13.88 (sbr, IH).
Beispiel 22
6-(4-Chloφhenyl)-2-[(cyclopropylmethyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.428 mmol) Beispiel 24A und 0.147 ml (1.714 mmol) Cyclopropylmethanamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Es wurde mit 0.149 ml (1.071 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.07 ml (2.14 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 1400C in einer Single Mode-Mikro welle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 62 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.51 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.28 (mz, 2H), 0.45 (mz, 2H), 1,19 (mz, IH), 3.38 (d, 2H), 7.15 (sbr, IH), 7.42 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 13.96 (sbr, IH).
Beispiel 23
2-(Cyclopropylamino)-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.126 ml (1.820 mmol) Cyclopropylamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Es wurde mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.14 ml (2.28 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 1400C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 → 95:5). Man erhielt so 5 mg (3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.55 (mz, 2H), 0.79 (mz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.91 (mz, IH), 7.13 (sbr, IH), 7.32 (d, 2H), 7.42 (s, IH), 8.11 (d, 2H), 13.82 (sbr, IH).
Beispiel 24
2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
150.0 mg (0.455 mmol) Beispiel 25A und 0.156 ml (1.820 mmol) Cyclopropylmethanamin wurden in 3 ml THF vorgelegt. Es wurde mit 0.159 ml (1.137 mmol) Triethylamin versetzt und 5 d bei Raumtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das so gewonnene Rohmaterial wurde in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.14 ml (2.28 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Dann wurde 30 min bei 1400C in einer Single MoJe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel bei vermindertem Druck destillativ abgetrennt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — > 95:5). Man erhielt so 25 mg (16% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.28 (mz, 2H), 0.45 (mz, 2H), 1,19 (mz, IH), 2.37 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 7.16 (sbr, IH), 7.32 (d, 2H), 7.35 (s, IH), 8.04 (d, 2H), 13.86 (sbr, IH).
Beispiel 25
6-(4-Chlθφhenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
100 mg (0.269 mmol) Beispiel 26A wurden in 4 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wurde über Nacht bei 800C gerührt. Dabei wurde aber lediglich unvollständiger Umsatz erreicht, daher wurde zusätzlich 45 min bei 1600C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 59 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.29 (sept, IH), 2.78 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.21 (s, IH), 8.25 (d, 2H), 14.18 (sbr, IH).
Beispiel 26
2-Isobutyl-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
60 mg (0.171 mmol) Beispiel 27A wurden in 2.4 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Dabei wurde aber lediglich unvollständiger Umsatz erreicht, daher wurde zusätzlich 45 min bei 1600C in einer Single Mo Je-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 45 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.29 (sept, IH), 2.38 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.08-8.16 (m, 3H), 14.10 (sbr, IH).
Beispiel 27
2-Isobutoxy-6-(4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
29 mg (0.079 mmol) Beispiel 28A wurden in 1.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wurde über Nacht bei 8O0C gerührt. Dabei wurde aber lediglich unvollständiger Umsatz erreicht, daher wurde zusätzlich 45 min bei 1600C in einer Single Mode-Mikro welle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 14 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.99 (d, 6H), 2.07 (sept, IH), 2.38 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.83 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 13.82 (sbr, IH).
Beispiel 28
6-(4-Chlorphenyl)-2-isopropoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
49 mg (0.131 mmol) Beispiel 29A wurden in 2.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wurde über Nacht bei 800C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — » 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 14 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.36 (d, 6H), 5.48 (sept, IH), 7.60 (d, 2H), 7.90 (s, IH), 8.22 (d, 2H), 13.82 (sbr, IH).
Beispiel 29
6-(4-Chlorphenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
52 mg (0.134 mmol) Beispiel 3OA wurden in 2.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wurde über Nacht bei 800C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (2x10 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 28 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.61 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.99 (d, 6H), 2.07 (sept, IH), 4.28 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.93 (s, IH), 8.23 (d, 2H), 13.90 (sbr, IH).
Beispiel 30
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[(2-methylcyclopropyl)methoxy]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
37 mg (0.431 mmol) (2-Methylcyclopropyl)methanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 100 mg (0.288 mol) 2-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäuremethylester
(Beispiel 2A) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 3h bei Rückflußtemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 20 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.25 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.31-0.36 (m, IH), 0.53-0.57 (m, IH), 0.79-0.85 (m, IH), 1.03 (d, 3H), 1.09 (d, IH), 2.31 (s, 3H), 4.42 (dd, IH), 4.41 (dd, IH), 7.44 (t, IH), 7.91(s, IH), 7.95-7.99 (2H), 13.86 (sbr, IH). Beispiel 31
6-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
35 mg (0.341 mmol) 3,3-Dimethylbutan-l-ol und 14 mg (0.341 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 46A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Dann wurde die Reaktionsmischung 3h bei Rückflußtemperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit einer 2M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert und die wässrige Phase mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 12 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 1): R, = 3.42 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 7.42 (t, IH), 7.96 (s, IH), 7.98 (s, IH), 8.05 (s, IH), 13.96 (sbr, IH).
Beispiel 32
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-isobutoxy-4-(trifluormethyl)mkotinsäure
Zu 55 mg (0.14 mmol) Beispiel 37A als Lösung in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurden 114 mg (2.854 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 20 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 1.00 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.28 (d, 2H), 7.45 (t, IH), 7.92(s, IH), 7.93-7.95 (m, 3H), 13.87 (sbr, IH).
Beispiel 33
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
38 mg (0.431 mmol) 3 -Methyl- 1-butanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dann wurde die Mischung 7h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 16 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.35 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 7.45 (t, IH), 7.92 (s, IH), 7.96-8.00 (m, 2H), 13.86 (sbr, IH).
Beispiel 34
2-Ethoxy-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
Zu 27 mg (0.076 mmol) Beispiel 38A in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurden 60 mg (1.511 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung 4h bei 900C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 13 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.99 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.30 (s, IH), 4.55 (q, 2H), 7.44 (t, IH), 7.92-7.99 (3H), 13.85 (sbr, IH).
Beispiel 35
2-(Cyclopentylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure Hydrochlorid
Zu 42 mg (0.106 mmol) Beispiel 39A in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurden 85 mg (2.12 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung 4h bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 35 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.73 (m, 6H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 4.42 (m, IH), 6.96 (sbr, IH), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 2H), 13.95 (sbr, IH).
Beispiel 36
2-(Diethylamino)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
Zu 31 mg (0.082 mmol) Beispiel 4OA in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurden 65 mg (1.64 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung 3 Tage bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 6 mg (20% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] =1.71 (t, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.53 (q, 4H), 7.42 (t, IH), 7.53 (s, IH), 7.87-7.91 (m, 2H), 13.85 (sbr, IH).
Beispiel 37
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-(3-methylbutyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
Zu 30 mg (0.078 mmol) Beispiel 41A in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurden 62 mg (1.56 mmol) Natriumhydroxid gegeben. Dann wurde die Mischung über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 14 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] =0.92 (d, 6H), 1.58-1.69 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.89 (dd, 2H), 7.45 (t, IH), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.17 (s, IH), 14.19 (sbr, IH).
Beispiel 38
2-Butyl-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
Zu 25 mg (0.068 mmol) Beispiel 42A in 1.5 ml Ethanol wurden 0.68 ml einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 8 mg (35 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.92 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 7.45 (t, IH), 7.97 (s, IH), 7.99 (d, IH), 8.17 (s, IH), 14.26 (sbr, IH).
Beispiel 39
2-(Cyclopentyloxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
37 mg (0.431 mmol) Cyclopentanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dann wurde die Mischung 3h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 25 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 3.23 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M-H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.60-1.80 (m, 6H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 5.59-5.63 (m, IH), 7.45 (t, IH), 7.96 (s, IH), 7.98 (d, IH), 13.79 (sbr, IH).
Beispiel 40 2-(Cyclopentylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
43 mg (0.431 mmol) Cyclopentylmethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige
Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde 3h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde die
Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90: 10). Man erhielt 22 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.33-1.42 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 4H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, IH), 4.38 (d, 2H), 7.45 (t, IH), 7.92 (s, IH), 7.95-7.99 (m, 2H), 13.84 (sbr, IH).
Beispiel 41
2-(Cyclopentylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
49 mg (0.431 mmol) 1-Cyclopentylethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde 3h bei Rückfluß und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 16 mg (14% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.39 min; MS (ESIpos): m/z = 412 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.73 (m, HH), 2.10-2.17 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 5.22-5.27 (m, IH), 7.45 (t, IH), 7.89 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.96 (d, IH), 13.78 (sbr, IH).
Beispiel 42
2-(l-Cyclohexylethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
55 mg (0.431 mmol) 1-Cyclohexylethanol und 17 mg (0.431 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.288 mol) Beispiel 2A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde 3h bei Rückfluß und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 13 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.47 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.01-1.23 (m, 5H); 1.32 (d, 3H), 1.53-1.79 (m, 5H), 1.85 (dm, IH), 2.31 (s, 3H), 5.17-5.23 (m, IH), 7.45 (t, IH), 7.88 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.95 (d, IH), 13.81 (sbr, IH).
Beispiel 43
2-(Cyclopropylmethoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
Zu 37 mg (0.097 mmol) Beispiel 43A in 1 ml Ethanol und 0.5 ml Wasser wurden 77 mg (1.930 mmol) Natriumhydroxid gegeben. Dann wurde die Mischung über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhielt 8 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 4.07 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ [ppm] = 0.37-0.41 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 7.45 (t, IH), 7.92 (s, IH), 7.95-7.99 (m, 2H), 13.88 (sbr, IH).
Beispiel 44
2-[(Cyclopropyrmethyl)amino]-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure- Hydrochlorid
x HCl Zu 84 mg (0.201 mmol) Beispiel 44A in 2.6 ml Ethanol wurden 1.33 ml 2M Natriumhydroxid- Lösung zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 14 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ [ppm] = 0.26-0.30 (m, 2H), 0.43-0.48 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, IH), 2.30 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 7.14 (s, IH), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.90 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.92 (2, IH), 13.92 (sbr, IH).
Beispiel 45
6-(3,5-Difluorphenyl)-2-ethoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
20 mg (0.427 mmol) Ethanol und 34 mg (0.853 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.284 mol) Beispiel 46A in 2 ml
Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur
Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhielt 22 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.56 (q, 2H), 7.42 (t, IH), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.05 (s, IH), 13.98 (sbr, IH). Beispiel 46
2-(Cyclopentylthio)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
44 mg (0.424 mmol) Cyclopentylmercaptan und 17 mg (0.427 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofüran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.284 mol) Beispiel 46A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofüran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 33 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55-1.72 (m, 6H), 2.17-2.22 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, IH), 7.32 (t, IH), 7.84 (s, IH), 7.86-7.88 (m, 2H).
Beispiel 47
6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure- Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 30 mg (0.075 mmol) Beispiel 45A in 1.5 ml Ethanol wurden 0.75 ml (1.499 mmol) 2M wässriger Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktiongemisch wurde 30h bei 800C gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigte unvollständigen Umsatz. Daher wurden erneut 0.75 ml (1.499 mmol) 2M wässriger Kaliumcarbonat-Lösung addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 900C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert und das Reaktiongemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle wurden filtrativ abgetrennt, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 21 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+-HC1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 2.30 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.78 (t, 3H), 7.42 (t, IH), 7.53 (s,lH), 7.87 (s, IH), 7.90 (s, IH), 13.86 (sbr, IH).
Beispiel 48
2-(Cyclopentylamino)-6-(3,5-difluoφhenyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 53 mg (0.132 mmol) Beispiel 47A in 2.6 ml Ethanol wurden 2.65 ml (5.30 mmol) 2M wässriger Natriumhydroxid-Lösung addiert. Das Reaktiongemisch wurde 4h bei 900C und 72h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Reaktionskontrolle zeigt lediglich unvollständigen Umsatz. Daher wurden erneut 1.3 ml (2.60 mmol) 2M wässriger Natriumhydroxid-Lösung addiert. Die Mischung wurde 2h bei 900C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10). Man erhielt 31 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+-HC1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] =1.48-1.72 (m, 6H), 2.01-2.07 (m, 2H), 4.43 (m, IH), 6.91 (sbr, IH), 7.38 (t, IH), 7.54 (s, IH), 7.88-7.92 (m, 2H), 14.06 (sbr, IH).
Beispiel 49
6-(3,5-Difluoφhenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
37 mg (0.427 mmol) 3-Methylbutanol und 37 mg (0.427 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.284 mol) Beispiel 47A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 4 mg (4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (dd, 2H), 1.75-1.82 (m, IH), 4.55 (t, IH), 7.41 (t, IH), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.05 (s, IH), 13.96 (sbr, IH).
Beispiel 50
2-Ethyl-4-isobutyl-6-(4-methylphenyl)nikotinsäure
83 mg (0.267 mmol) Beispiel 31 A wurden in 4.0 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.00 ml (4.00 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 45 min bei 1700C (druckkontrolliert bei 18 bar) in einer Single Mocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 10 ml), die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 45 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.97 (sept, IH), 2.36 (s, 3H), 2.80 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.63 (s, IH), 8.01 (d, 2H), 13.45 (sbr, IH).
Beispiel 51
6-(4-Chloφhenyl)-2-ethyl-4-isobutyl-nikotinsäure
146 mg (0.440 mmol) Beispiel 32A wurden in 4.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.40 ml (4.80 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 45 min bei 1700C (druckkontrolliert bei 18 bar) in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3 x 10 ml). Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 62 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.88 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.98 (sept, IH), 2.56 (d, 2H), 2.81 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.73 (s, IH), 8.15 (d, 2H), 13.53 (sbr, IH).
Beispiel 52
6-(4-Chlorphenyl)-4-isobutyl-5-methyl-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
52 mg (0.124 mmol) Beispiel 36A wurden in 1.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.31 ml (0.618 mmol) 2M wässriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wurde 90 min bei 160-1800C in einer Single Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 10 ml Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3x10 ml). Dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Nach der Trocknung am Hochvakuum erhielt man 6 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (d, 6H), 2.05 (sept, IH), 2.36 (s, 3H), 2.76 (d, 2H), 7.45 (s, 4H). Beispiel 53
2-(Diethylamino)-6-(3,5-difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)nikotnisäure-Hydrochlorid
20 mg (0.052 mmol) Beispiel 5OA wurden in 1 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.51 ml (1.030 mmol) 2M wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 900C gerührt. Dann wurden 42 mg (1.040 mmol) Natriumhydroxid zugegeben. Dann wurde das
Reaktionsgemisch 4h bei 900C temperiert. Anschließend wurde 55 min bei 1500C in einer Single
Morfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wurde mit IN Salzsäure angesäuert, eingeengt und in Essigsäureethylester aufgenommen. Dann wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so 15 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+-HC1.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 3.53 (q, 4H), 7.39 (t, IH), 7.64 (s, IH), 7.85- 7.89 (m, 2H), 13.98 (sbr, IH).
Beispiel 54
6-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
37 mg (0.357 mmol) 3,3-Dimethyl-l-butanol und 29 mg (0.713 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 4 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.238 mol) Beispiel 49A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 8 mg (7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.77 min; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+-HC1.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.76 (t, IH), 8.01 (s, IH), 8.10 (d, IH), 8.26 (d, IH), 13.92 (sbr, IH).
Beispiel 55
6-(3,4-Dichloφhenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
29 mg (0.221 mmol) 3-Methylbutanol und 27 mg (0.663 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 4 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.221 mol) Beispiel 48A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 47 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, IH), 4.54 (t, 2H), 7.80 (d, IH), 8.04 (s, IH), 8.21 (d, IH), 8.47 (s, IH), 13.93 ( sbr, IH). Beispiel 56
6-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-(3-methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
32 mg (0.357 mmol) 3-Methylbutanol und 29 mg (0.713 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde
45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.238 mol) Beispiel 49A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückfluß gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 8 mg (8% d. Th.) der
Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, IH), 4.54 (t, 2H), 7.76 (t, IH), 8.00 (s, IH), 8.10 ( d, IH), 8.26 ( d, IH), 13.89 ( sbr, IH).
Beispiel 57
6-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
34 mg (0.332 mmol) 3,3-Dimethylbutanol und 27 mg (0.663 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.221 mol) Beispiel 48A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 20 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.99 (s, 9H), 1.60 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.65 (s, IH), 7.72 (d, IH), 8.09 (dd, IH), 8.35 (s, IH).
Beispiel 58
6-(3,4-Dichloφhenyl)-2-ethoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
15 mg (0.332 mmol) Ethanol und 26 mg (0.663 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 4 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.221 mol) Beispiel 48 A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 18 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.12 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 4.55 (q, 2H), 7.80 (d, IH), 8.05 (s, IH), 8.21 (d, IH), 8.47 (s, IH), 13.97 (sbr, IH). Beispiel 59
2-(3-Methylbutoxy)-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
39 mg (0.440 mmol) 3 -Methyl- 1-butanol und 36 mg (0.880 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde
45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 150 mg (0.293 mol) Beispiel 51A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde das
Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient
10:90 → 90:10). Man erhielt 51 mg (41% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.27 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.94 (d, IH), 1.66 (dd, IH), 1.74-1.83 (m, IH), 4.56 (t, IH), 7.90 (d, 2H), 8.02 (s, IH), 8.41 (d, 2H), 13.95 (sbr, IH)
Beispiel 60
2-Ethoxy-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
20 mg (0.440 mmol) Ethanol und 36 mg (0.880 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 150 mg (0.293 mol) Beispiel 51 A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — » 90:10). Man erhielt 32 mg (29% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.03 (s, IH), 8.42 (d, 2H), 13.98 (sbr, IH).
Beispiel 61
2-(3,3-Dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
45 mg (0.440 mmol) 3,3-Dimethyl-l-butanol und 35 mg (0.880 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 150 mg (0.293 mol) Beispiel 51 A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt und über das Wochenende bei Raumtemperatur umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 34 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.35 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.70 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.02 (s, IH), 8.42 (d, 2H), 13.95 (sbr, IH).
Beispiel 62
6-(4-Chlorphenyl)-2-(3 -methoxy- 1 -methylpropoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
Zu einer Lösung von 44 mg (0.428 mmol) Beispiel 52A in 2 ml Ethanol wurden 0.846 ml (1.728 mmol) 2M wässriger Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4h bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer erhielt man 24 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.38 (d, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 5.42-5.48 (m, IH), 7.60 (d, 2H), 7.92 (s, IH), 8.22 (d, 2H), 13.82 (sbr, IH).
Beispiel 63
6-(4-Chloφhenyl)-2-[(l,4-dimethylpentyl)oxy]-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
50 mg (0.428 mmol) 5-Methyl-2-hexanol und 35 mg (0.857 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt und die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhielt 55 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.41 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.85 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.16-1.38 (m, 5H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, IH), 5.19-5.25 (m, IH), 7.52-7.54 (m, 3H), 8.09 (d, IH).
Beispiel 64
6-(4-Chlorphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
43 mg (0.428 mmol) 3,3-Dimethyl-l-butanol und 35 mg (0.857 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt.
Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt und die Mischung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhielt 30 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.38 min; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (s, 9H), 1.65 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.52-7.55 (m, 3H), 8.11 (d, IH).
Beispiel 65 6-(4-Chlorphenyl)-4-( 1 -methylethoxy)-2-( 1 -methylethyl)nikotinsäure
67 mg (0.158 mmol) Beispiel 58 A, 11.0 mg (0.174 mmol) Ammoniumformiat und 16.8 mg
Palladium (10%-ig auf Kohle) wurden in 4 ml Methanol aufgenommen, mit 0.1 ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer
HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Nach dem Einengen der
Produktfraktionen wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, mit IN Salzsäure auf pH 2 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Es wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der
Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so 8 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 3.03 (sept, IH), 5.00 (sept, IH), 7.48 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 8.18(d, 2H).
Beispiel 66
6-(4-Bromphenyl)-2-( 1 -methylethoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
21 mg (0.342 mmol) 2-Propanol und 28 mg (0.684 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 90 mg (0.228 mol) Beispiel 59A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 24 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]=1.36 (d, 6H), 5.43-5.51 (m, IH), 7.74 (d, 2H), 7.90 (s, IH), 8.14 (d, 2H).
Beispiel 67
6-(4-Bromphenyl)-2-(3,3-dimethylbutoxy)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
35 mg (0.342 mmol) 3,3-Dimethylbutanol und 28 mg (0.684 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 90 mg (0.228 mol) Beispiel 59A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 36 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.364 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 0.98 (s, 9H), 1.68 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.92 (s, IH), 8.16 (d, 2H), 13.88 (sbr, IH).
Beispiel 68
6-(4-Chlθφhenyl)-2-ethoxy-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
20 mg (0.428 mmol) Ethanol und 34 mg (0.817 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) wurden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktiongemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.286 mol) Beispiel 24A als Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran addiert. Die Mischung wurde über Nacht bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 7 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.34 (t, 3H), 1.92 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (sbr, IH), 8.16 (d, 2H).
Beispiel 69
6-(4-Chloφhenyl)-4-[(l-methylethyl)amino]-2-(trifluormethyl)nikotinsäure
56 mg (0.145 mmol) Beispiel 64A und 725 μl (1.448 mmol) einer 2N wässrigen Kaliumhydroxid- Lösung wurden in 3 ml Ethanol vorgelegt und 30 min bei 1600C in einer Single AfoJe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 20 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 4.09 (mz, IH), 6.52 (d, IH), 7.38 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 13.92 (sbr, IH).
Beispiel 70
6-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxy-2-( 1 -methylethyl)nikotinsäure
1.77 g (5.31 mmol) Beispiel 68A wurde in 50 ml Dioxan gelöst. Anschließend wurden 1.49 g (26.5 mmol) gepulvertes Kaliumhydroxid addiert und dann 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure angesäuert und die wässrige mit Essigsäureethylester extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt und das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Das so erhaltene Rohprodukt enthält noch Verunreinigungen. Daher wurde abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90: 10). Man erhielt 1.46 g (86% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.05 (sept, IH), 4.29 (q, 2H), 7.48 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 13.23 (sbr, IH).
Beispiel 71
6-(4-Chlθφhenyl)-4-ethoxy-2-(l-methylethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
885 mg (2.77 mmol) Beispiel 68A wurden in 25 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.67 ml (2.77 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde dann in 20 ml Toluol/Methanol (1/1) aufgenommen und erneut eingeengt. Dieser Vorgang wurde noch zweimalig wiederholt. Der Rückstand wurde dann über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 924 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.19 (d, 6H), 1.30 (t, 3H), 3.24 (sept, IH), 4.13 (q, 2H), 7.22 (s, IH), 7.50 (d, 2H), 8.11 (d, 2H).
Beispiel 72
6-(4-Chlorphenyl)-2-( 1 -methylethyl)-4-(trifluormethyl)nikotinsäure
34 mg (0.095 mmol) Beipiel 69A wurden in 2 ml Dioxan gelöst, mit 37 mg (0.67 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurde in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml IN Salzsäure acidifϊziert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2x) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde das Produkt aus n-Pentan kristallisiert und fϊltrativ isoliert. Man erhielt so 25 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ [ppm] = 1.32 (d, 6H), 3.25 (sept, IH), 7.62 (d, 2H), 8.20 (s, IH), 8.28 (d, 2H).
Beispiel 73
6-(4-Chlθφhenyl)-4-ethoxy-2-ethymikotinsäure-Natrium-Salz
78 mg (0.244 mmol) Beipiel 71 A wurden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 68 mg (1.22 mmol)
Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurde in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml IN Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester
(2x) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthält wurde dieses durch Zusatz von IN Natronlauge als
Salz in Lösung verbracht und abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90: 10). Man erhielt 5 mg (6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M-Na+2H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.65-2.68 (2H), 4.22 (q, 2H), 7.37 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
Beispiel 74
6-(4-Chlorphenyl)-2-ethyl-4-( 1 -methylethoxy)nikotinsäure
80 mg (0.240 mmol) Beipiel 72A wurden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 67 mg (1.20 mmol)
Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurde in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml IN Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2x) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthält wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 7 mg (9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 2.70 (q, 2H), 5.01 (sept, IH), 7.49 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 13.16 (sbr, IH).
Beispiel 75
2-Ethyl-4-( 1 -methylethoxy)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]nikotinsäure
152 mg (0.414 mmol) Beipiel 74A wurden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 116 mg (2.07 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurde in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml IN Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester (2x) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthält wurde abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 76 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 1.31 (d, 6H), 2.73 (q, 2H), 5.04 (sept, IH), 7.60 (s, IH), 7.86 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 13.22 (sbr, IH). Beispiel 76
2-Ethyl-4-(3-methylbutoxy)-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]nikotinsäure
60 mg (0.152 mmol) Beipiel 75A wurden in 3 ml Dioxan gelöst, mit 43 mg (0.759 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Dann wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Es wurde in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 5 ml IN Salzsäure angesäuert. Nach der Extraktion mit Essigsäureethylester
(2x) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer abgetrennt. Dann wurde das Produkt aus n-Pentan kristallisiert. Da das Präzipitat noch Verunreinigungen enthielt wurde abschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhielt 39 mg (65% d.
Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.94 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.63 (mz, 2H), 1.79 (sept, IH), 2.74 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.61 (s, IH), 7.86 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 13.27 (sbr, IH).
Beispiel 77
6-(4-Chloφhenyl)-2-isobutyl-4-(trifluormethyl)nikotinsäure-Natrium-Salz
1.15 g (3.14 mmol) Beispiel 25 wurden in 15 ml Ethanol aufgenommen und mit 3.14 ml (3.14 mmol) einer IM wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wurde dann aus 20 ml Toluol/Methanol (1/1) kristallisiert. Anschließend wurde aus Aceton umkristallisiert und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 940 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 2.36 (sept, IH), 2.76 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (s, IH), 8.14 (d, 2H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I : Zellulärer Transaktivierunes-Assav:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-akti vierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PP ARa (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifϊziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Testablauf:
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 x 103 Zellen in 96-Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
In der folgenden Tabelle sind die EC50- Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt:
Tabelle
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. \1_, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt. B-3: Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein Al (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 4J_, 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student 's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität. Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
B-4: DOCA/Salz-Modell:
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1 % Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfugung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und
Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student 's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
B-5: Bestimmung der metabolischen Stabilität
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität von Testverbindungen werden diese in vitro mit Lebermikrosomen oder bevorzugt mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. von Ratte und Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Metabolitenprofile eines möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus zu erhalten und zu verglei- chen.
Die Testverbindungen werden mit einer Konzentration von 10-20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Substanzen mit einer Konzentration von 1-2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer l:100-Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Einheit Glucose-6-phosphat- Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten werden in Suspension in Williams E- Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0-4 Stunden werden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -200C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung chromatographiert. Die UV-Chroma- togramme in Verbindung mit massenspektrometrischen MS/MS-Daten dienen zur Identifizierung und Strukturaufklärung der Metabolite. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzune:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Iηjektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CR7 steht,
wobei
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R1 für (C3-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -NRARB, -ORC oder -SRD steht,
wobei (C3-Cio)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei RA für Wasserstoff oder (d-C3)-Alkyl steht,
RB für (Ci-Cio)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-Cio)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RA für Wasserstoff steht,
Rc und RD für (C2-C iO)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
wobei (C2-C io)-Alkyl mit einem Substiruenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
oder R1 für Methyl, Ethyl, Methoxy oder Methylthio steht,
wobei Methyl, Ethyl, Methoxy und Methylthio mit einem Substitiuenten (C3-C7)- Cycloalkyl substituiert sind,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-
Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH^-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
R2 für (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C3)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CR7 steht,
wobei
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für (C3-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, -NRARB oder -ORC steht, wobei (C3-C8)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein kann,
wobei
RA für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
RB für (C]-C8)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (Ci-Cs)-AIlCyI mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe
Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass RB nicht für Methyl steht, wenn RA für Wasserstoff steht,
Rc für (C2-Cg)-AIlCyI, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (C2-Cg)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
und wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substituiert sein können,
oder
R1 für Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,
wobei Methyl, Ethyl und Methoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Methoxy substitutiert sein können,
und
wobei in allen genannten Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
R2 für Ethyl, iso-Propyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CH steht,
R1 für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, -NRARB oder -ORC steht,
wobei RA für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
RB für Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl oder Cyclopropyl steht,
wobei Cyclopropyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein kann,
Rc für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
R1 für Methoxy oder Ethoxy steht,
wobei Methoxy und Ethoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
R2 für Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
eines der Ringglieder A und D für N und das andere für CH steht, R1 für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl oder -ORC steht,
wobei
Rc für n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
R1 für Methoxy oder Ethoxy steht,
wobei Methoxy und Ethoxy jeweils mit Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert sind,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
R2 für Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, D, R >2 , τ R>3 , τ R>4 , R τ>5 und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht
und
R8 für (CrC4)-Alkyl steht,
entweder
[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (IH-A)
R1A— X2 (m-A),
in welcher
R1A für Methyl, Ethyl, (C3-C10)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Methyl und Ethyl mit einem Substituenten (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind,
und
wobei (C3-Cio)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-
Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
und
X2 für eine Gruppe der Formel -B(OR9)2 oder -ZnHaI steht,
worin
HaI für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht,
und
R9 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht
oder
beide Reste R9 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
zu Verbindungen der Formel (IV-A)
(IV-A), in welcher A, D, RIA, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
in welcher A, D, R1A, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt
und die Verbindungen der Formel (I-A) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt,
oder
[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (HI-B)
R1 B— H (ffl-B),
in welcher
R1B für Methoxy, Methylthio, -NR AArR>BB, -OR^ oder -SRU steht,
wobei Methoxy und Methylthio mit einem Substituenten (C3-C7)- Cycloalkyl substituiert sind,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
und
wobei RA, RB, Rc und RD die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV-B)
in welcher A, D, R1B, R2, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-B)
in welcher A, D, R , 1B , r R,2% τ R>44, R τ>53 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt
und die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder SoI- vaten der Salze umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert und in welcher A für CH und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XI)
in welcher R2, R3, R4, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen haben,
und
R11 für (CrC4)-Alkyl oder Benzyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel unter Mitsunobu-Bedingungen mit einer Verbindung der Formel (HI-C)
R1 — H (m-o,
in welcher
R1C für Methoxy oder -ORC steht,
wobei Methoxy mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert ist,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)-
Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und
wobei in der genannten Cycloalkyl-Gruppe eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
und
wobei Rc die in den Ansprüchen 1-4 angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (IV-C)
in welcher RIC, R2, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-C)
in welcher R > 1C , τ R>2 , τ R>3 , τ R>4 , D R5 „ un«d^ D R' jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt
und die Verbindungen der Formel (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder SoI- vaten der Salze umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert und in welcher A für CR7 und D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XIV)
in welcher R2 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
R1A für Methyl, Ethyl, (C3-Cio)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei Methyl und Ethyl mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sind,
wobei (C3-Cio)-Alkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifiuormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy,
Trifiuormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)- Alkyl, Trifiuormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifiuormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Trifiuormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifiuormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
R8 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
und X6 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
X4 für die Gruppe -B(OR9)2, -ZnHaI oder -MgHaI steht,
worin
HaI für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht,
und
R9 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht
oder
beide Reste R9 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
zu Verbindungen der Formel (IV-D)
in welcher RIA, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I-D)
in welcher R1A, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt,
und die Verbindungen der Formel (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder SoI- vaten der Salze umsetzt.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren- Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AH- Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin- Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.
13. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dys- lipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 11 bis 13 definiert.
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