EP2066634A1 - 4-phenoxy-nikotinsäure-derivate und ihre verwendung als ppar-modulatoren - Google Patents

4-phenoxy-nikotinsäure-derivate und ihre verwendung als ppar-modulatoren

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Publication number
EP2066634A1
EP2066634A1 EP07801994A EP07801994A EP2066634A1 EP 2066634 A1 EP2066634 A1 EP 2066634A1 EP 07801994 A EP07801994 A EP 07801994A EP 07801994 A EP07801994 A EP 07801994A EP 2066634 A1 EP2066634 A1 EP 2066634A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
alkoxy
fluorine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07801994A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heinrich Meier
Peter Kolkhof
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP2066634A1 publication Critical patent/EP2066634A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present application relates to novel 4-phenoxy-6-phenyl and 4-phenoxy-6-pyridylnikotinic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment - Treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, in particular of dyslipidaemias, atherosclerosis and cardiac insufficiency.
  • fibrates are currently the only treatment option for patients in these risk groups. They lower elevated triglycerides by 20-50%, lower LDL-C by 10-15%, alter the LDL particle size from low density atherogenic LDL to normal dense and less atherogenic LDL and increase the HDL concentration by 10-15%.
  • Fibrates act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - ⁇ (Nature 1990, 347, 645-50).
  • PPAR-alpha is a nuclear receptor that regulates the expression of target genes by binding to DNA sequences in the promoter region of these genes [also called PPAR response elements (PPRE)].
  • PPREs have been identified in a number of genes that encode proteins that regulate lipid metabolism.
  • PPAR-alpha is highly expressed in the liver and its activation leads inter alia to decreased VLDL production / secretion as well as a reduced apolipoprotein CHI (ApoCi ⁇ ) synthesis. In contrast, the synthesis of apolipoprotein Al (ApoAl) is increased.
  • a disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor (EC 5O in the ⁇ M range), which in turn leads to the relatively low pharmacological effects described above.
  • the object of the present invention was to provide novel compounds which can be used as PPAR-alpha modulators for the treatment and / or prophylaxis of, in particular, cardiovascular diseases.
  • WO 95/07890, WO 95/07891 and WO 95/07892 disclose substituted pyridine derivatives as pesticides and fungicides.
  • WO 02/30358 various heteroaromatic compounds are claimed as modulators of the CCR4 chemokine receptor function for the treatment of allergic diseases.
  • Variously substituted 2-arylpyridines as CRF receptor modulators for the treatment of anxiety and depression are described in US 2003/0152520.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is halogen, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 9 is hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
  • n is the number 0, 1, 2 or 3
  • A stands for N or CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 5 represents hydrogen, halogen, nitro, cyano, amino, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 6 and R 7 are identical or different and independently of one another are hydrogen, halogen, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -alkoxy, in which alkyl and alkoxy are in turn reacted with hydroxyl, (Ci C 4 ) alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the present invention also includes hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I).
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids.
  • esters are straight-chain or branched may be in which the alkyl group by hydroxy, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino and / or di- (C] -C4) alkylamino substituted, preferred.
  • Particularly preferred are the methyl or ethyl esters of the compounds of formula (I).
  • (C 1 -CA) -AlICVI and (C 1 -Ca) -AlkVl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 1 -CnVAIkOXV and (C j -C 4 VAlkoxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • MOnO- (C 1 -C 4 ) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino and tert-butylamino. in the context of the invention represents an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl-N-methylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, bromine, cyano, (Ci-C 4 ) - alkyl and (C] -C 4 ) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy in turn with hydroxy, (C] -C 4 ) - alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or may be substituted up to three times by fluorine,
  • n is the number 0, 1 or 2, wherein, in the event that the substituent R 2 occurs several times, its meanings may be the same or different,
  • A stands for N or CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethoxy or (C 1 -C -alkoxy,
  • R 6 and R 7 are the same or different and independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C) -C 4) alkyl or (Ci-C 4) -alkoxy, where alkyl and alkoxy for their part with hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, methyl or trifluoromethyl
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or methyl
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano or methyl
  • R 2 represents a substituent selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, (Ci-C4) - alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • n is the number 0, 1 or 2
  • A stands for CR 7 ,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, (C r C4) -alkoxy or trifluoromethoxy,
  • R 8 is hydrogen
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (H)
  • X 1 represents a suitable leaving group such as halogen, in particular chlorine
  • R 1 is (QC ⁇ -alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 11 and n are each as defined above,
  • Inert solvents for process step (H) + (IH) ⁇ (IV) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide , Dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using dimethylformamide.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • Suitable bases for process step (II) + (HI) - »(IV) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride. Preference is given to potassium carbonate.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (HI).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +150 0 C, preferably at +20 0 C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the hydrolysis of the carboxylic acid esters in process step (IV) -> (I) is carried out by customary methods by treating the esters in acids or bases with inert solvents, the salts initially formed in the latter being converted into the free carboxylic acids by subsequent treatment with acid , In the case of the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases for the ester hydrolysis are the customary inorganic bases. These include in particular alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the Esterspaltung is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to +50 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, elevated or reduced pressure is performed (for example from 0.5 to 5 bar) , In general, one works at normal pressure.
  • ester hydrolysis (FV) - »(I) can also advantageously be carried out directly in the reaction mixture of the preparation of compound (IV), so that it can be dispensed with an interim isolation of the compound (IV).
  • the compounds of formula (IT) can be prepared by
  • X 1 and X 2 are identical or different and each represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine,
  • M 1 represents the group -ZnHaI or -MgHaI in which
  • Hal is halogen, in particular chlorine, bromine or iodine,
  • the compounds of the formulas (UI), (V), (VI), (VIT) and (Vffl) are commercially available, known in the literature or can be prepared analogously to processes known from the literature.
  • Transition-metal catalysts and catalyst ligands for the coupling reaction (V) + (VI) - »(EQ are known from the literature [cf., for example, J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] and are commercially available
  • the reactions (V) + (VI) -> (JJ) are generally carried out in a temperature range from -20 0 C to +120 0 C, preferably at 0 0 C to + 60 0 C.
  • the reactions can be at normal, elevated or be carried out at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (V)
  • R 11 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • X 1 and X 2 are identical or different and each represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine,
  • M 2 is the group -B (OH) 2 , -ZnHaI or -MgHaI in which
  • Hal is halogen, in particular chlorine, bromine or iodine,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 11 and n are each as defined above,
  • reaction parameters previously described for the reaction (II) + (EQ) ⁇ (IV), such as solvents, bases and temperature, are used in an analogous manner.
  • Suitable auxiliary bases for this reaction are customary inorganic bases. These include in particular alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali metal hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate. Preferably, sodium or potassium carbonate is used.
  • Transition-metal catalysts and catalyst ligands for the coupling reaction (X) + (VIa) -> (IV) are known from the literature [cf. for example J. Hassan et al., Chem. Rev. JO2, 1359-1469 (2002)] and commercially available.
  • palladium or nickel catalysts are used.
  • bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride is used.
  • ZnHaI in (VIa) is preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) used as a catalyst.
  • the coupling reactions (X) + (VIa) -> (IV) are generally carried out in a temperature range from -20 0 C to +150 0 C, preferably at 0 0 C to + 100 0 C.
  • the reactions can be at normal, at elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (VIa) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following synthesis schemes:
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly effective PPAR-alpha modulators and are suitable as such, in particular for the primary and / or secondary prevention and treatment of cardiovascular diseases caused by disorders in the fatty acid and glucose metabolism be caused.
  • disorders include dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), arteriosclerosis, and metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia , Insulin resistance, glucose intolerance, obesity (obesity) and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy).
  • dyslipidaemias hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalalipoproteinemia, combined hyperlipidemias
  • arteriosclerosis and metabolic disorders (metabolic syndrome, hypergly
  • the compounds of the invention are particularly suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiac insufficiency.
  • cardiac failure also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac insufficiency in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid stenosis insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • myocarditis chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis,
  • cardiovascular diseases cardiovascular diseases that can be treated by the compounds according to the invention are hypertension, ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, cardiac insufficiency, restenosis, pulmonary hypertension, increased levels of fibrinogen and low-density LDL and increased concentrations of plasminogen activator Inhibitor 1 (PAI-I).
  • PAI-I plasminogen activator Inhibitor 1
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas , Lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune diseases (Morbus Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney disease (glomerulonephritis), thyroid disease (hyperthyroidism), diseases of the pancreas (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (psoriasis, acne, eczema, neuro- dermatitis, dermatitis, ker
  • the activity of the compounds of the invention can be e.g. in vitro by the transactivation assay described in the Examples section.
  • the efficacy of the compounds of the invention in vivo can be e.g. Check by the tests described in the example section.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients are lipid metabolism-altering active ingredients, antidiabetic agents, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents and also antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one substance changing the lipid metabolism, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the substances which modify the lipid metabolism by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol Absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors,
  • MTP inhibitors lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
  • hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE Phosphodiesterases
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, Gef ⁇ tinib and erlotinib; and or
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR gamma agonists, PPAR delta agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-CoA reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR gam
  • the compounds according to the invention are used in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Anatin or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent, such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / free-radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • a glucosidase inhibitor such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide.
  • a diuretic such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopressin receptor antagonist, such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • a vasopressin receptor antagonist such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an organic nitrate or NO donor, such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SEST-I, or in combination with inhaled NO.
  • an organic nitrate or NO donor such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SEST-I, or in combination with inhaled NO.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a positive inotropically active compound, such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, adrenaline, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, adrenaline, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AE antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • angiotensin AE antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolo
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor B, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an antisympathotonicum, such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide , Dihydralazine or hydralazine.
  • an antisympathotonicum such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide , Dihydralazine or hydralazine.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagarran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelagarran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / HIa antagonist, such as by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux , PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux , PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • diuretics beta-receptor-B loose, organic nitrates and NO donors
  • ACE inhibitors angiotensin AII antagonists
  • aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists vasopressin receptor antagonists
  • platelet aggregation inhibitors and anticoagulants and their use for the treatment and / or prevention of the abovementioned disorders.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, rapidly disintegrating in the oral cavity Pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • parenteral administration amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective To give results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry v / v volume-to-volume ratio (of a mixture)
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1 100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Example IA The representation of the title compound is carried out analogously to Example IA.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on about 200 g of silica gel, first with cyclohexane, then with cyclohexane / Ethyl acetate mixtures with up to 33.3% rising ethyl acetate content as eluents.
  • Starting from 1.64 g (9.58 mmol) of 2,3-difluorobenzoic acid chloride, 0.75 g (29% of theory) of the target compound are obtained.
  • Example 3A Preparation and work-up of the title compound are carried out analogously to Example 3A. Starting from 740 mg (2.79 mmol) of 6- (2,3-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester from Example 2A, 665 mg (84% of theory) of target compound. The product is used without chromatographic purification.
  • Example 6A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 6A. Starting from 200 mg (0.72 mmol) of methyl 4-chloro-6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinate from Example 3A and 112 mg (0.79 mmol) of 2-chloro-4-methylphenol, this gives 97 mg (35%). d. Th.) of the target compound.
  • Example 6A The representation of the title compound is carried out analogously to Example 6A. Starting from 200 mg (0.72 mmol) of 4-chloro-6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinic acid methyl ester from Example 3 A and 112 mg (0.79 mmol) of 2-chloro-5-methylphenol obtained by preparative double purification HPLC (first according to method 8, then according to method 9) 23 mg (8% of theory) of the target compound.
  • Example 6A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 6A. Starting from 150 mg (0.53 mmol) of methyl 4-chloro-6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinate from Example 3A and 94 mg (0.59 mmol) of 2-chloro-5-methoxyphenol, 89 mg (41%) are obtained. d. Th.) of the target compound.
  • Example 6A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 6A. Starting from 150 mg (0.53 mmol) of 4-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinic acid methyl ester from Example 4A and 92 mg (0.58 mmol) of 2-chloro-5-methoxyphenol are thus obtained 100 mg (47% of theory) of the target compound.
  • Example I IA Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example I IA. Obtained from 50 mg (0.17 mmol) 4-chloro-6- (3,5-difluo ⁇ henyl) nicotinic acid ethyl ester from Example 5 A and 29 mg (0.19 mmol) of 5-methoxy-2-chlorophenol 64 mg (91% d Th.) The Zielverbin- fertil.
  • Example 6A Preparation and work-up of the title compound are carried out analogously to Example 6A. It is purified by preparative HPLC according to Method 9. Starting from 100 mg (0.36 mmol) of 4-chloro-6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinic acid methyl ester (Example 3A) and 62 mg (0.39 mmol) of 2-chloro 4-methoxyphenol is thus obtained 92 mg (64% of theory) of the target compound.
  • Example 15 A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 15 A. Starting from 90 mg (0.32 mmol) 4-chloro-6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinic acid methyl ester (Example 3A) and 75 mg (0.35 mmol) 2- Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenol thus gives 48 mg (33% of theory) of the target compound.
  • Example 17A 62 mg (0.22 mmol) of ethyl 4-chloro-6- (3-fluorophenyl) nicotinate (Example 17A) are initially charged in 3.0 ml of DMF, while stirring with 31 mg (0.24 mmol) 2-chlorophenol and 92 mg (0.67 mmol) mmol) of potassium carbonate and the mixture was first stirred for 9 h at 60 0 C, then for 4 h at 80 0 C. After filtration from the solid, the filtrate is purified directly by preparative HPLC (Method 10). This gives 68 mg (82% of theory) of the target compound.
  • Example 19A Preparation and work-up of the title compound are carried out analogously to Example 4A. Starting with 150 mg (0.55 mmol) of ethyl 6- (3-fluorophenyl) -2-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (Example 19A), 140 mg (87% of theory) are obtained .) of the target compound.
  • Example 20A 260 mg (0.89 mmol) of ethyl 4-chloro-6- (3-fluorophenyl) -2-methyl-nicotinate (Example 20A) are initially charged in 11.1 ml of DMF, while stirring with 137 mg (1.06 mmol) of 2-chlorophenol and 367 mg ( 2.66 mmol) of potassium carbonate and the mixture overnight at 100 0 C stirred. 100 mg (0.72 mmol) of potassium carbonate are added and the mixture is heated to 100 ° C. for a further 20 h. After filtration from the solid, the filtrate is purified by preparative HPLC twice (Method 8 in each case). This gives 167 mg (49% of theory) of the target compound.
  • Example 4A Preparation and work-up of the title compound are carried out analogously to Example 1 IA.
  • Example 4A For purification, the crude product is separated by preparative EDPLC (Method 9). Starting with 125 mg (0.44 mmol) of methyl 4-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinate (Example 4A) and 69 mg (0.49 mmol) of 2-chloro-5-methylphenol, 69 mg (40% of theory) are obtained Th.) Of the target compound.
  • Example 24A Preparation, work-up and purification of the title compound are carried out analogously to Example 24A. Starting from 125 mg (0.44 mmol) of 4-chloro-6- (2,3-difluorophenyl) nicotinic acid methyl ester (Example 4A) and 62 mg (0.49 mmol) of 2-chlorophenol, 75 mg (45% of theory) are thus obtained. the target connection.
  • Example 27A Preparation and workup of the title compound are carried out analogously to Example 3 A. This gives starting from 260 mg (2.79 mmol) of 6- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester (Example 27A) 240 mg (86% of theory) of the target compound. The product is used without chromatographic purification.
  • Example 28A Preparation, work-up and purification of the title compound are carried out analogously to Example 24A. Starting from 120 mg (0.42 mmol) of 4-chloro-6- (2,4-difluorophenyl) nicotinic acid methyl ester (Example 28A) and 59 mg (0.47 mmol) of 2-chlorophenol, 110 mg (69% of theory) are thus obtained. the destination connection.
  • Example 30A 64 mg (0.22 mmol) of ethyl 4-chloro-6- (3-chlorophenyl) nicotinate (Example 30A) are initially charged in 3.0 ml of DMF and while stirring with 31 mg (0.24 mmol) 2-chlorophenol and 90 mg (0.65 mmol) potassium carbonate added. The mixture is first stirred overnight at 60 ° C., then for a further 2 hours at 100 ° C. to complete the conversion. After filtration from the solid, the filtrate is purified directly by preparative HPLC (Method 10). This gives 70 mg (83% of theory) of the target compound.
  • Example 30A 64 mg (0.22 mmol) of ethyl 4-chloro-6- (3-chlorophenyl) nicotinate (Example 30A) are initially charged in 3.0 ml of DMF and 50 mg (0.24 mmol) of 2-chloro-4- (trifluoromethoxy) phenol are added with stirring and 90 mg (0.65 mmol) of potassium carbonate. The mixture is first stirred overnight at 60 0 C, then to complete the conversion at 100 0 C for a further 3 h. After filtration from the solid, the filtrate is purified directly by preparative HPLC (Method 10). This gives 90 mg (88% of theory) of the target compound.
  • Example 14A Preparation, work-up and purification of the title compound are carried out analogously to Example 14A. Starting from 100 mg (0.32 mmol) of ethyl 6-chloro-4- (2-chlorophenoxy) nicotinate (Example 13A) and 67 mg (0.38 mmol) of 3-chloro-4-fluorophenylboronic acid to obtain 11 1 mg (85% d. Th.) Of the target compound.
  • Example 34A 6- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4-chloro-nicotinic acid ethyl ester (Example 34A) and 20 mg (0.15 mmol) of 2-chlorophenol 53 mg (84% of theory) of the target compound.
  • Example 7 The title compound is prepared analogously to Example 1. Starting from 4- (2-chloro-4-methylphenoxy) -6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinic acid methyl ester from Example 7 A is obtained 87 mg (95% d Th.) Of the target compound.
  • Example 8A The title compound is prepared analogously to Example 1.
  • the initially obtained solid is stirred with 1.5 ml of diethyl ether, filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo.
  • Example 9A The title compound is prepared analogously to Example 1. Starting from 82 mg (0.20 mmol) 4- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinic acid methyl ester from Example 9A, this gives 27 mg (34% of theory) of the target compound.
  • Example 10A The title compound is prepared analogously to Example 1. Starting from 95 mg (0.23 mmol) of 4- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2 ) 3-difluo-phenyl) nicotinic acid methyl ester from Example 10A, 88 mg of 96% of theory) of the target compound.
  • Example 12A The title compound is prepared analogously to Example 1.
  • Example 12A For purification, after acidification of the reaction mixture with 1 N hydrochloric acid to pH 4-5 directly separated by preparative HPLC (Method 11). Starting from 58 mg (0.14 mmol) 4- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (3,5-di-fluorophenyl) nicotinic acid ethyl ester from Example 12A, 48 mg (89% of theory) of target compound.
  • Example 14A Preparation and purification of the title compound are carried out analogously to Example 6. Starting from 109 mg (0.30 mmol) 4- (2-chloro-phenoxy) -6- (4-methylphenyl) nicotinic acid ethyl ester (Example 14A) to obtain 88 mg (87% d. Th.) Of the target compound.
  • Example 15A Preparation and work-up of the title compound are carried out analogously to Example 1. Starting from 90 mg (0.22 mmol) 4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) -6- (3-fluoro-4-methylphenyl) nicotinic acid methyl ester (Example 15A) 87 mg (100% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 23A Preparation, work-up and purification of the title compound are carried out analogously to Example 11. Starting from 72 mg (0.19 mmol) 4- (2-chlorophenoxy) -6- (4-fluorophenyl) nicotinic acid ethyl ester (Example 23A), 63 mg (95%) are obtained. d. Th.) of the target compound.
  • Example 24A Preparation, work-up and purification of the title compound are carried out analogously to Example 10. Starting from 65 mg (0.17 mmol) of methyl 4- (2-chloro-5-methylphenoxy) -6- (2,3-difluorophenyl) -nicotinate (Example 24A) 58 mg (93% of theory) of the target compound are thus obtained.
  • Example 25A Preparation and work-up of the title compound are carried out analogously to Example 1. Starting from 120 mg (0.30 mmol) 4- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) -6- (2,3-difluo ⁇ henyl) nicotinic acid methyl ester (Example 25A) is obtained so 104 mg (90% of theory) of the target compound.
  • Example 26A Preparation, work-up and purification of the title compound are carried out analogously to Example 10. Starting from 70 mg (0.19 mmol) of 4- (2-chlorophenoxy) -6- (2,3-difluorophenyl) nicotinic acid methyl ester (Example 26A), 67 mg of 99% of theory) of the target compound.
  • Example 29A The title compound is prepared and worked up analogously to Example 1. Starting with 105 mg (0.28 mmol) of 4- (2-chlorophenoxy) -6- (2,4-difluorophenyl) nicotinic acid methyl ester (Example 29A), 100 mg (99%) are obtained. d. Th.) of the target compound.
  • Example 35A Preparation, work-up and purification of the title compound are carried out analogously to Example 6.
  • 49 mg (0.11 mmol) of 6- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4- (2-chlorophenoxy) nicotinic acid ethyl ester (Example 35A) is obtained 43 mg (94% of theory) of the target compound.
  • a cellular assay is used to identify activators of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha).
  • the GAL4-PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPARa (amino acids 167-468), which is PCR amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, results in the expression of the firefly luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • CHO ( C hinese hamster ovary) cells stably expressing the GAL4-PPAR ⁇ chimera and the luciferase reporter gene construct described above are in the medium (Optimem, GIBCO), 2% activated charcoal-purified fetal calf serum (Hyclone ), 1.35 mM sodium pyruvate (GIBCO), 0.2% sodium bicarbonate (GIBCO) with 1 x 10 3 cells plated in 96-well microtiter plates and maintained in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C) , On the test day, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium, but without the addition of calf serum, and added to the cells.
  • GIBCO activated charcoal-purified fetal calf serum
  • Hyclone 1.35 mM sodium pyruvate
  • GIBCO 0.2% sodium bicarbonate
  • the luciferase activity is measured using a video camera.
  • the measured relative light units give as a function of the substance concentration a sigmoidal stimulation curve.
  • the EC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • the substances to be tested for their HDL-C increasing activity in vivo are orally administered to male transgenic hApoAl mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%). in the ratio 1 + 1 + 8 or dissolved in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in the ratio 2 + 8.
  • the application of the dissolved substances takes place in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals which are treated in the same way, but only the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance, serve as a control group.
  • each mouse Before the first substance administration, each mouse is sampled for the determination of ApoAl, serum cholesterol, HDL-C and serum triglycerides (TG) by puncture of the retroorbital venous plexus (initial value). Subsequently, the animals are given the test substance for the first time with a gavage. 24 hours after the last substance application (on the 8th day after the start of treatment), each animal is again drawn by puncture of the retroorbital venous plexus to determine the same parameters.
  • the blood samples are centrifuged and, after recovery of the serum, TG, cholesterol, HDL-C and human ApoAl are incubated with a Cobas Integra 400 plus instrument (Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) using the respective cassettes (TRIGL, CHOL2, HDL-C and APOAT).
  • HDL-C is purified by gel filtration and post-column derivatization with MEGA cholesterol reagent (Merck KGaA) analogously to the method of Garber et al. [J. Lipid Res. 4L 1020-1026 (2000)].
  • the effect of the test substances on the HDL-C, hApoAl or TG concentrations is determined by subtracting the measured value of the first blood sample (pre-value) from the measured value of the second blood sample (after treatment).
  • the differences of all HDL-C, hApoAl and TG values of a group are averaged and compared with the mean of the differences of the control group.
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • Substances which increase the HDL-C of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 20% or decrease the TG statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 25% compared to those of the control group are considered to be pharmacologically active .
  • DHA desoxycorticosterone acetate
  • Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in drinking water and once weekly a subcutaneous injection of desoxycorticosterone acetate (dissolved in sesame oil, Sigma) injected between the shoulder blades (high dose: 100 mg / kg / week sc, normal dose: 30 mg / kg / week sc).
  • the substances that are to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or via the feed (Ssniff) or drinking water.
  • the substances are administered once a day for 4-6 weeks by gavage, food or drinking water.
  • the placebo group used is animals that are treated in the same way, but which either only receive the solvent or the feed or drinking water without the test substance.
  • the effect of the test substances is determined by measuring hemodynamic parameters [blood pressure, heart rate, inotropy (dp / dt), relaxation time (tau), maximum left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP)], weight determination of heart, kidney and lung Protein excretion and by measuring the gene expression of biomarkers (eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide) by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac tissue determined.
  • biomarkers eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Phenoxy-6-phenyl- und 4-Phenoxy-6-pyridylnikotinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Description

-PHENOXY-NIKOTINSAURE-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS PPAR-MODULATOREN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Phenoxy-6-phenyl- und 4-Phenoxy-6-pyridylnikotin- säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hyper- triglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha (Nature 1990, 347, 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CHI (ApoCiπ)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein Al (ApoAl) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC5O im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 95/07890, WO 95/07891 und WO 95/07892 werden substituierte Pyridin-Derivate als Pestizide und Fungizide offenbart. In WO 02/30358 werden verschiedene heteroaromatische Verbindungen als Modulatoren der CCR4-Chemokin-Rezeptorfunktion zur Behandlung von allergischen Erkrankungen beansprucht. Verschiedenartig substituierte 2-Arylpyridine als CRF-Rezeptor- modulatoren zur Behandlung von Angstzuständen und Depression werden in US 2003/0152520 beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Halogen, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, (Cr Ce)-AIkOXy und -NR9-C(=O)-R10 steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C]-C4)-alkylamino oder Di-(CrC4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
R9 Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl
und
R10 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy bedeuten,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)- alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
und
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydro- lysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/ oder Di-(C] -C4)-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-CA)-AIICVI und (C1-Ca)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl.
(C1-CnVAIkOXV und (Cj-C4VAlkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
MOnO-(C1-C4)- Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, n-Butylamino und tert.-Butylamino. steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, NN-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl und (C]-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C]-C4)- Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy oder (Ci-O-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C)-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrer- seits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)- alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
und
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Gleichfalls von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen,
und
R8 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)
in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht
und
R1 für (Q-C^-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R . 1 , τ R>2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R11 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese dann durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I) überfuhrt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (H) + (IH) — > (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (HI) -» (IV) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevorzugt ist Kaliumcarbo- nat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (HI), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1500C, bevorzugt bei +200C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Hydrolyse der Carbonsäureester im Verfahrensschritt (IV) -> (I) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +500C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normal- druck.
Gegebenenfalls kann die Esterhydrolyse (FV) -» (I) auch vorteilhaft direkt im Reaktionsgemisch der Herstellung von Verbindung (IV) erfolgen, so dass auf eine zwischenzeitliche Isolierung der Verbindung (IV) verzichtet werden kann.
Die Verbindungen der Formel (IT) können hergestellt werden, indem man
[A] eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R8 und R1 ' die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor stehen,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher A, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
M1 für die Gruppe -ZnHaI oder -MgHaI steht, worin
HaI Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
kuppelt
oder im Falle, dass R8 in Formel (II) für Wasserstoff steht,
[B] eine Verbindung der Formel (VIT)
in welcher A, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VHI)
in welcher R1 ' die oben angegebene Bedeutung hat,
sowie nachfolgend mit einer Ammoniak-Quelle, wie beispielsweise Ammoniumchlorid, zu einer Verbindung der Formel (DC)
in welcher A, R3, R4, R5, R6 und R11 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese dann mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (H-A)
in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt [zur Transformation (VII) → (IX) vgl. z.B. S.W. McCombie et al., J. Org. Chem. 56, 4963-4967 (1991)].
Die Verbindungen der Formeln (UI), (V), (VI), (VIT) und (Vffl) sind kommerziell erhältlich, litera- turbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Im Falle einer Zink-organischen Verbindung der Formel (VI) [M1 = ZnHaI] kann diese gegebenenfalls auch in situ aus der entsprechenden Grignard- Verbindung [M1 = MgHaI] und einem Zinkhalogenid erzeugt werden [vgl. z.B. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001)].
Übergangsmetall-Katalysatoren und Kataiysatorliganden für die Kupplungsreaktion (V) + (VI) — » (EQ sind literaturbekannt [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Im Falle von Zink-organischen Verbindungen [M1 = ZnHaI in (VI)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) als Katalysator eingesetzt.
Die Umsetzungen (V) + (VI) — > (JJ) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
R11 für (Ci -C4)-Alkyl steht
und
X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor stehen,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der For- mel (m)
in welcher R > 1 , r R> 2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (X)
in welcher R , R , R , R , 11 , -Xv-2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VIa)
in welcher A, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
M2 für die Gruppe -B(OH)2, -ZnHaI oder -MgHaI steht, worin
HaI Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R11 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I) überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Für den Verfahrensschritt (V) + (III) → (X) finden die zuvor für die Umsetzung (II) + (EQ) → (IV) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Temperatur in analoger Weise Anwendung.
Inerte Lösungsmittel für eine Boronsäure-Kupplung ["Suzuki -Kupplung"] im Verfahrensschritt (X) + (VIa) → (IV) [M2 = B(OH)2] sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dioxan verwendet.
Als Hilfsbase für diese Reaktion eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- hydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.
Bei der Kupplung mit Zink- oder Magnesium-organischen Verbindungen (VIa) [M2 = ZnHaI oder MgHaI] eignen sich als inerte Lösungsmittel insbesondere Ether wie Diethylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.
Übergangsmetall-Katalysatoren und Katalysatorliganden für die Kupplungsreaktion (X) + (VIa) — > (IV) sind literaturbekannt [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. JO2, 1359-1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Vorzugsweise werden Palladium- oder Nickel-Katalysatoren eingesetzt. Für eine Boronsäure-Kupplung [M2 = B(OH)2 in (VIa)] sind beispielsweise Palladium(II)-acetat, Tetra- kis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(aceto- nitril)-palladium(π)-chlorid oder [I,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(π)-Di- chlormethan-Komplex geeignet, gegebenenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen Katalysatorliganden wie Tris-(o-tolyl)-phosphin. Bevorzugt wird Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid verwendet. Bei einer Kupplung mit Zink-organischen Verbindungen [M2 = ZnHaI in (VIa)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) als Katalysator eingesetzt.
Die Kupplungsreaktionen (X) + (VIa) — > (IV) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1500C, bevorzugt bei 00C bis +1000C. Die Umsetzungen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (VIa) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Im Falle einer Zink-organischen Verbindung der Formel (VIa) [M2 = ZnHaI] kann diese gegebenenfalls auch in situ aus der entsprechenden Grignard-Verbindung [M2 = MgHaI] und einem Zinkhalogenid erzeugt werden [vgl. z.B. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001)]. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
[a): 1. LiHMDS, THF, -7O0C → RT; 2. AcOH, 60-650C; b): POCl3, Rückfluss].
Schema 2
[a): Pd(PPh3)4, DMF/THF, RT]. Schema 3
[R = CH3 oder C2H5; a): K2CO3, DMF, 600C; b): LiOH, THFAVasser, RT].
Schema 4
[R = CH3 oder C2H5; a): K2CO3, DMF, RT; b): Pd(PPh3)2Cl2) P(O-ToI)3, aq. K2CO3, Dioxan, 600C; c): LiOH, THF/Wasser, RT].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und eignen sich als solche insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypo- alphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin- abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuf- fizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffϊzienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- Insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfmdungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neuro- dermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge- nannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk- stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expres- sion, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Choleste- rin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer,
MTP -Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)- Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin- Rezeptor- Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien / Radikalfänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/π, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren- Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
• Diuretika;
• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafϊl und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosin- kinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Anti- oxidantien / Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie bei- spielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thia- zolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifen- diuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugs- weise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SEST-I , oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isopro- terenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Angiotensin AE-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipra- nolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reser- pin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelaga- tran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/HIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tiro- fiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxa- ban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-B locker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezep- tor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streu- puder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
AcOH Essigsäure aq. wässrig
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HaI Halogen
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie o-Tol ortho-Tolyl
Ph Phenyl
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MSI:
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B:
1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min
2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2 min 65% A — > 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 7 TLC-MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 ("präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil Cl 8 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 30 min 95% B → 42 min 95% B → 42.1 min 10% B → 45 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil Cl 8 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 30% B → 3 min 30% B → 30 min 95% B → 42 min 95% B → 42.1 min 30% B → 45 min 30% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 27 min 98% B → 34 min 98% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm.
Methode 11 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser + 0.75 mL Ameisensäure / L Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B -> 3 min 10% B → 27 min 98% B → 34 min 98% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm. Methode 12 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Auseangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
ό-^-FluoM-methylphenyl^-oxo-M-dihydropyridin-S-carbonsäuremethylester
Unter einer Argonatmosphäre werden zu 28.04 ml (28.04 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium- hexamethyldisilazid in THF bei -700C unter Rühren gleichzeitig 2.00 g (11.68 mmol) 2-[NN-(Di- methylamino)methylen]-3-oxobutansäurernethylester und 2.40 g (13.90 mmol) 3-Fluor-4-methyl- benzoylchlorid, jeweils gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man entfernt das Kühlbad, lässt 5 min nachrühren und versetzt mit 50 ml Diethylether. Nach Zugabe von 24 ml Essigsäure und 1.2 g Ammoniumchlorid entfernt man Diethylether und THF im Vakuum am Rotationsverdampfer und erhitzt den Rückstand für 1.5 h auf 60-650C. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase noch dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Trocknen des Rückstands im Vakuum erhält man 3.86 g (ca. 57%-ig gemäß HPLC, entsprechend ca. 72% d. Th.) der Zielver- bindung, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.81 min; m/z = 262 [M+H]+.
Beispiel 2A
6-(2,3-Difluoφhenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel IA. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an etwa 200 g Kieselgel zunächst mit Cyclohexan, dann mit Cyclohexan/ Essigsäureethylester-Gemischen mit bis auf 33.3% steigendem Essigsäureethylester-Anteil als Eluenten gereinigt. Man erhält so ausgehend von 1.64 g (9.58 mmol) 2,3-Difluorbenzoesäure- chlorid 0.75 g (29% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.03 (s, 3H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.26 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.78 (ddt, IH), 9.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.60 min; m/z = 266 [M+H]+.
Beispiel 3A
4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Zu 3.86 g (14.78 mmol) 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure- methylester aus Beispiel IA gibt man 46.1 g (300 mmol) Phosphoroxychlorid und erhitzt das Gemisch für 1 h zum Rückflüsse. Nach Abkühlen gibt man zur Aufarbeitung auf warmes Wasser, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 4:1 → 2: 1). Man erhält 1.10 g (27% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.35 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.31 (t, IH), 7.70 (dd, IH), 7.74 (dd, IH), 7.78 (s, IH), 9.10 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.79 min; m/z = 280 [M+H]+.
Beispiel 4A
4-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 3A. Man erhält so ausgehend von 740 mg (2.79 mmol) 6-(2,3-Difluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbon- säuremethylester aus Beispiel 2A 665 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung. Das Produkt wird ohne chromatographische Reinigung weiterverwendet.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.93 (s, 3H), 7.39 (tdd, IH), 7.62 (dtd, IH), 7.78 (ddt, IH), 8.08 (d, IH), 9.11 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.61 min; m/z = 284 [M+H]+.
Beispiel 5A
4-Chlor-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester
Unter einer Argonatmosphäre tropft man bei 00C zu 2.4 ml (1.2 mmol) einer 0.5 M Lösung von Zinkchlorid in THF 2.2 ml (1.1 mmol) einer 0.5 M Lösung von 3,5-Difluorphenylmagnesium- bromid hinzu und lässt für 30 min bei RT nachrühren. Zu der gebildeten Suspension gibt man so- dann eine getrennt unter Argon vorbereitete Lösung von 200 mg (0.91 mmol) 2,4-Dichlorpyridin- 5-carbonsäureethylester und 53 mg (0.045 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2 ml DMF. Anschließend lässt man über Nacht bei RT rühren. Zur Aufarbeitung wird mit 20 ml Wasser und 15 ml Essigsäureethylester verrührt und das Gemisch über Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und der verbleibende Rückstand durch präparative HPLC ge- reinigt (Methode 10). Man erhält so 114 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.44 (tt, IH), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.42 (s, IH), 9.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 4.03 min; m/z = 298 [M+H]+.
Beispiel 6A
4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
200 mg (0.72 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3A werden in 6.3 ml DMF vorgelegt, unter Rühren mit 101 mg (0.76 mmol) 2-Chlorphenol und 296 mg (2.15 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung über Nacht bei 600C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhält so 98 mg (37% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.86 (s, IH), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.37 (td, IH), 7.47-7.57 (m, 3H), 9.13 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.88 min; m/z = 372 [M+H]+.
Beispiel 7A
4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 200 mg (0.72 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3A und 112 mg (0.79 mmol) 2-Chlor-4-methylphenol erhält man so 97 mg (35% d. Th.) der Zielver- bindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.83 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 7.21 (t, IH), 7.35 (d, IH), 7.48-7.53 (m, 2H), 9.11 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 3.03 min; m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 8A
4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 200 mg (0.72 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3 A und 112 mg (0.79 mmol) 2-Chlor-5-methylphenol erhält man nach zweifacher Reinigung durch präparative HPLC (zunächst nach Methode 8, dann nach Methode 9) 23 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.1 1-7.20 (m, 2H), 7.23 (s, IH), 7.39 (t, IH), 7.54 (d, IH), 7.69 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 9.03 (s, IH). LC-MS (Methode 1): R, = 3.20 min; m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 9A
4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 150 mg (0.53 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3A und 94 mg (0.59 mmol) 2-Chlor-5-methoxyphenol erhält man so 89 mg (41% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.39 (t, IH), 7.53-7.60 (m, IH), 7.69 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 9.03 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.33 min; m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel IQA
4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 150 mg (0.53 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 4A und 92 mg (0.58 mmol) 2-Chlor-5-methoxyphenol erhält man so 100 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (dd, IH), 7.04 (s, IH), 7.06 (d, IH), 7.30-7.38 (m, IH), 7.50-7.59 (m, IH), 7.59 (d, IH), 7.74 (ddt, IH), 9.08 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.12 min; m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel IIA
4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3,5-difluorphenyl)-nikotinsäureethylester
Zu einer Lösung von 50 mg (0.17 mmol) 4-Chlor-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 5 A in 2.0 ml DMF gibt man 24 mg (0.19 mmol) 2-Chlorphenol sowie 70 mg (0.50 mmol) Kaliumcarbonat und rührt die Mischung bei 600C über Nacht. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird vom Feststoff abfiltriert und das Filtrat durch präparative HPLC (Methode 10) aufgetrennt. Man erhält so 61 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.21 (dd, IH), 7.31 (td, IH), 7.35- 7.44 (m, 2H), 7.55 (s, IH), 7.66 (dd, IH), 7.74-7.82 (m, 2H), 9.06 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.12 min; m/z = 390 [M+H]+.
Beispiel 12A
4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3,5-difluorphenyl)-nikotinsäureethylester
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel I IA. Man erhält so ausgehend von 50 mg (0.17 mmol) 4-Chlor-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 5 A und 29 mg (0.19 mmol) 5-Methoxy-2-chlorphenol 64 mg (91% d. Th.) der Zielverbin- düng.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.85 (d, IH), 6.91 (dd, IH), 7.39 (tt, IH), 7.48 (s, IH), 7.54 (d, IH), 7.73-7.82 (m, 2H), 9.04 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.47 min; m/z = 420 [M+H]+.
Beispiel 13A
6-Chlor-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethylester
Zu einer Lösung von 1.00 g (4.54 mmol) 4,6-Dichlornikotinsäureethylester in 15 ml DMF gibt man 584 mg (4.54 mmol) 2-Chlorphenol sowie 1.88 g (13.63 mmol) Kaliumcarbonat und rührt die Mischung für etwa 70 h bei RT. Zur Aufarbeitung gibt man auf 250 ml Wasser, extrahiert viermal mit je 50 ml Essigsäureethylester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Der in Acetonitril aufgenommene Rückstand wird durch präparative HPLC (Methode 10) aufgereinigt. Man erhält so 907 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.28 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.76 (s, IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, IH), 7.67-7.72 (m, IH), 8.80 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.73 min; m/z = 312 [M+H]+.
Beispiel 14A
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-methylphenyl)-nikotinsäureethylester
Zu einer Lösung von 100 mg (0.32 mmol) 6-Chlor-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethylester (Beispiel 13A) in 2.00 ml Dioxan gibt man zunächst unter Rühren 52.3 mg (0.38 mmol) 4-Methyl- phenylboronsäure, anschließend 961 μl (1.92 mmol) einer 2 M Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser, nach zehn Minuten 45.0 mg (0.064 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid sowie 19.5 mg (0.064 mmol) Tri-2-tolylphosphin und rührt dann über Nacht bei 600C. Zur Aufarbeitung und Reinigung trennt man das Reaktionsgemisch direkt durch präparative HPLC (Methode 10) und erhält so 113 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.33 (td, IH), 7.44 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 7.86, 7.88 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 9.03 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.78 min; m/z = 368 [M+H]+.
Beispiel 15A
4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC nach Methode 9. Ausgehend von 100 mg (0.36 mmol) 4-Chlor-6- (3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 3A) und 62 mg (0.39 mmol) 2-Chlor- 4-methoxyphenol erhält man so 92 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.27 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.04 (dd, IH), 7.08 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.38 (t, IH), 7.64 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 9.00 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.08 min; m/z = 402 [M+H]+.
Beispiel 16A
4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 15 A. Ausgehend von 90 mg (0.32 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 3A) und 75 mg (0.35 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenol erhält man so 48 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.28 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.36 (d, IH), 7.40 (t, IH), 7.43 (dd, IH), 7.52 (s, IH), 7.80-7.89 (m, 3H), 9.06 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.28 min; m/z = 456 [M+H]+.
Beispiel 17A
4-Chlor-6-(3 -fluorphenyl)-nikotinsäureethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 5A, wobei die Reaktionszeit etwa 40 h beträgt. Ausgehend von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Dichlornikotin- säureethylester und 1.09 ml (1.09 mmol) einer 1 M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF erhält man so 143 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.38 (td, IH), 7.59 (td, IH), 8.03 (ddd, IH), 8.07 (d, IH), 8.35 (s, IH), 9.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 3.88 min; m/z = 280 [M+H]+.
Beispiel 18A
4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester
62 mg (0.22 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 17A) werden in 3.0 ml DMF vorgelegt, unter Rühren mit 31 mg (0.24 mmol) 2-Chlorphenol und 92 mg (0.67 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung zunächst 9 h bei 600C, dann noch 4 h bei 800C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat direkt durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhält so 68 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.26 (td, IH), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.39 (s, IH), 7.43 (td, IH), 7.53 (td, IH), 7.67 (dd, IH), 7.79-7.88 (m, 2H), 9.06 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.09 min; m/z = 372 [M+H]+.
Beispiel 19A
6-(3-Fluoφhenyl)-2-methyl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 500 mg (2.40 mmol) 3-(3-Fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester in 2.8 ml Xylol gibt man 338 mg (2.62 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester und 1.00 g Molekularsieb (5Ä) und rührt das Gemisch über Nacht unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Molekularsieb ab, das mit 25 ml eines 1 : 1 -Gemisches aus Chloroform und Methanol nachgewaschen wird. Die vereinigten organischen Lösungen werden eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhält so 151 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.14 min; m/z = 276 [M+H]+.
Beispiel 2OA
4-Chlor-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäureethylester
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 4A. Man erhält so ausgehend von 150 mg (0.55 mmol) 6-(3-Fluorphenyl)-2-methyl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-car- bonsäureethylester (Beispiel 19A) 140 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.35 (td, IH), 7.57 (td, IH), 7.97 (ddd, IH), 8.02 (d, IH), 8.18 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.26 min; m/z = 294 [M+H]+.
Beispiel 21A
4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäureethylester
260 mg (0.89 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäureethylester (Beispiel 20A) werden in 11.1 ml DMF vorgelegt, unter Rühren mit 137 mg (1.06 mmol) 2-Chlorphenol sowie 367 mg (2.66 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung über Nacht bei 1000C gerührt. Man gibt 100 mg (0.72 mmol) Kaliumcarbonat nach und erhitzt für weitere 20 h auf 1000C. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat durch zweimalige präparative HPLC (jeweils Methode 8) aufgereinigt. Man erhält so 167 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.26 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.16 (s, IH), 7.26- 7.37 (m, 3H), 7.44 (td, IH), 7.50 (td, IH), 7.66 (dd, IH), 7.73-7.82 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.29 min; m/z = 386 [M+H]+.
Beispiel 22A
4-Chlor-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 17 A. Ausgehend von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Dichlornikotinsäureethylester und 1.09 ml (1.09 mmol) einer 1 M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF erhält man so 140 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 3H), 9.03 (s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 3.86 min; m/z = 280 [M+H]+.
Beispiel 23A
4-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel I IA, wobei die Reaktionszeit 15 h beträgt. Ausgehend von 66 mg (0.24 mmol) 4-Chlor-6-(4-fluor- phenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 22A) und 33 mg (0.26 mmol) 2-Chlorphenol erhält man so 80 mg (91 % d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.44 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 8.01-8.08 (m, 2H), 9.04 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R1 = 3.06 min; m/z = 372 [M+H]+. Beispiel 24A
4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1 IA. Zur Reinigung wird das Rohprodukt durch präparative EDPLC (Methode 9) aufgetrennt. Man erhält so ausgehend von 125 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 4A) und 69 mg (0.49 mmol) 2-Chlor-5-methylphenol 69 mg (40% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.02 (s, IH), 7.22 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.34 (tdd, IH), 7.50-7.57 (m, IH), 7.57 (d, IH), 7.75 (ddt, IH), 9.08 (s, IH).
LC-MS (Methode 12): Rt = 4.08 min; m/z = 390 [M+H]+.
Beispiel 25A
4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 24A. Ausgehend von 125 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difiuorphenyl)-nikotinsäuremethylester (Bei- spiel 4A) und 77 mg (0.49 mmol) 2-Chlor-4-methoxyphenol erhält man so 124 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.97 (s, IH), 7.06 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.33 (tdd, IH), 7.40 (d, IH), 7.54 (dtd, IH), 7.73 (ddt, IH), 9.06 (s, IH).
LC-MS (Methode 1 ): R, = 2.90 min; m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 26A
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2 , 3 -difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 24A. Ausgehend von 125 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 4A) und 62 mg (0.49 mmol) 2-Chlorphenol erhält man so 75 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.90 (s, 3H), 7.03 (s, IH), 7.06 (dd, IH), 7.33 (tdd, IH), 7.38- 7.45 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.71 (dd, IH), 7.75 (ddt, IH), 9.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.89 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 27A
6-(2,4-Difluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel IA. Zur Reinigung trennt man das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an 200 g Kieselgel (Laufmittel- Gradient: Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 4: 1). Man erhält so ausgehend von 1.50 g (8.76 mmol) 2-[N,N-(Dimethylamino)methylen]-3-oxobutansäuremethylester und 1.84 g (10.4 mmol) 2,4-Difluorbenzoylchlorid 260 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.72 min; m/z = 266 [M+H]+.
Beispiel 28A
4-Chlor-6-(2,4-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 3 A. Man erhält so ausgehend von 260 mg (2.79 mmol) 6-(2,4-Difiuorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbon- säuremethylester (Beispiel 27A) 240 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung. Das Produkt wird ohne chromatographische Reinigung weiterverwendet.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.93 (s, 3H), 7.29 (td, IH), 7.48 (ddd, IH), 8.02 (s, IH), 8.07 (td, IH), 9.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.71 min; m/z = 284 [M+H]+.
Beispiel 29A
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,4-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 24A. Ausgehend von 120 mg (0.42 mmol) 4-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 28A) und 59 mg (0.47 mmol) 2-Chlorphenol erhält man so 110 mg (69% d. Th.) der Zielver- bindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 6.97 (s, IH), 7.24 (td, IH), 7.34 (ddd, IH), 7.39- 7.45 (m, 2H), 7.50 (ddd, IH), 7.71 (dd, IH), 8.07 (td, IH), 9.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.94 min; m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 3OA
4-Chlor-6-(3-chlorphenyl)-nikotinsäureethylester
Unter einer Argonatmosphäre gibt man bei RT zu einer Lösung von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Di- chlornikotinsäureethylester 2.18 ml (1.09 mmol) einer 0.5 M Lösung von 3-Chlorphenylzinkiodid in THF sowie 53 mg (0.045 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Anschließend lässt man über Nacht bei RT weiter rühren. Zur Aufarbeitung wird mit 40 ml Wasser und 20 ml Essig- säureethylester verrührt und das Gemisch über 2 g Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und der verbleibende Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (Methode 10). Die vereinigten Produktfraktionen werden durch Flash-Chromatographie an Kieselgel in Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:1 weiter gereinigt. Man erhält so 132 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.18 (dt, IH), 8.24-8.27 (m, IH), 8.37 (s, IH), 9.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.35 min; m/z = 296 [M+H]+.
Beispiel 31 A
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3 -chlorphenyl)-nikotinsäureethylester
64 mg (0.22 mmol) 4-Chlor-6-(3-chloφhenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 30A) werden in 3.0 ml DMF vorgelegt und unter Rühren mit 31 mg (0.24 mmol) 2-Chlorphenol sowie 90 mg (0.65 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird zunächst über Nacht bei 600C, dann zur Ver- vollständigung des Umsatzes weitere 2 h bei 1000C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat direkt durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhält so 70 mg (83% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.25 (dd, IH), 7.32 (td, IH), 7.41 (s, IH), 7.43 (td, IH), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.93 (dt, IH), 8.06-8.10 (m, IH), 9.06 (s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 4.36 min; m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 32A
4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-chloφhenyl)-nikotinsäureethylester
64 mg (0.22 mmol) 4-Chlor-6-(3-chlorphenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 30A) werden in 3.0 ml DMF vorgelegt und unter Rühren mit 50 mg (0.24 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethoxy)- phenol sowie 90 mg (0.65 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird zunächst über Nacht bei 600C, dann zur Vervollständigung des Umsatzes weitere 3 h bei 1000C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat direkt durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhält so 90 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30 (d, IH), 7.42 (dd, IH), 7.49- 7.59 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.83 (d, IH), 8.05 (br. d, IH), 8.16 (br. s, IH), 9.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 4.61 min; m/z = 472 [M+H]+.
Beispiel 33A
6-(3-Chlor-4-fluoφhenyl)-4-(2-chloφhenoxy)-nikotinsäureethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 14A. Ausgehend von 100 mg (0.32 mmol) 6-Chlor-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethylester (Beispiel 13A) und 67 mg (0.38 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure erhält man so 11 1 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.23 (dd, IH), 7.31 (td, IH), 7.42 (td, IH), 7.47 (s, IH), 7.53 (t, IH), 7.67 (dd, IH), 8.03 (ddd, IH), 8.27 (dd, IH), 9.05 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.91 min; m/z = 406 [M+H]+.
Beispiel 34A
6-(4-Brom-2-fluoφhenyl)-4-chlor-nikotinsäureethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 30A. Ausgehend von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Dichlornikotinsäureethylester und 2.18 ml (1.09 mmol) einer 0.5 M Lösung von 4-Brom-2-fluorphenylzinkiodid in THF erhält man so 107 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.62 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 7.95 (t, IH), 8.03 (d, IH), 9.09 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 3.16 min; m/z = 358 [M+H]+.
Beispiel 35A
6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(2-chloφhenoxy)-nikotinsäureethylester
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel I IA. Man erhält so ausgehend von 50 mg (0.14 mmol) 6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-chlor-nikotinsäure- ethylester (Beispiel 34A) und 20 mg (0.15 mmol) 2-Chlorphenol 53 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.04 (s, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.49 (ddd, IH), 7.57 (dd, IH), 7.66 (dd, IH), 7.68-7.72 (m, IH), 7.96 (t, IH), 9.07 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 4.64 min; m/z - 450 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3 -fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Zu 95 mg (0.26 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 6A in 5 ml THF werden 9.2 mg (0.38 mmol) Lithiumhydroxid in 1.00 ml Wasser gegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird mit 0.1 N Salzsäure auf pH 3 gestellt, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wäss- rige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum erhält man so 87 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.27 (br. s, 3H), 7.22 (s, IH), 7.28 (dd, IH), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.44 (td, IH), 7.67 (dt, 2H), 7.76 (dd, IH), 9.03 (s, IH), 13.35 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.66 min; m/z = 358 [M+H]+. Beispiel 2
4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 4-(2-Chlor-4- methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 7 A erhält man so 87 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.26 (br. s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.12 (s, IH), 7.21 (d, IH), 7.26 (dd, IH), 7.37 (t, IH), 7.50 (d, IH), 7.64 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 9.00 (s, IH), 13.33 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.81 min; m/z = 372 [M+H]+.
Beispiel 3
4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Zur Reinigung wird der zunächst erhaltene Feststoff mit 1.5 ml Diethylether verrührt, abfiltriert, mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausgehend von 22 mg (0.057 mmol) 4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6- (3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 8A erhält man so 9 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.38 (t, IH), 7.53 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.75 (d, IH), 9.01 (s, IH), 13.29 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.91 min; m/z = 372 [M+H]+.
Beispiel 4
4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 82 mg (0.20 mmol) 4-(2-Chlor-5 -methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 9A erhält man so 27 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.27 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 7.38 (t, IH), 7.55 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.76 (dd, IH), 9.01 (s, IH), 13.34 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 5): R, = 3.62 min; m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 5
4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 95 mg (0.23 mmol) 4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2)3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 10A erhält man so 88 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (s, 3H), 6.98 (dd, IH), 7.00 (s, IH), 7.04 (d, IH), 7.29- 7.37 (m, IH), 7.49-7.59 (m, IH), 7.58 (d, IH), 7.74 (ddt, IH), 9.06 (s, IH), 13.48 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.53 min; m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 6
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Zu 55 mg (0.141 mmol) 4-(2::Chlorphenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 1 IA, gelöst in 2 ml THF, werden 0.21 ml einer 1 M wässrigen Lösung von Lithiumhydroxid sowie 0.5 ml Wasser gegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und direkt durch präparative HPLC getrennt (Methode 11). Man erhält so 44 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.24 (dd, IH), 7.32 (td, IH), 7.38 (tt, IH), 7.42 (s, IH), 7.43 (td, IH), 7.66 (dd, IH), 7.70-7.78 (m, 2H), 9.05 (s, IH), 13.45 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.69 min; m/z = 362 [M+H]+.
Beispiel 7
4-(2-Chlor-5 -methoxyphenoxy)-6-(3 , 5 -difluoφhenyl)-nikotinsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Zur Reinigung wird nach Ansäuern des Reaktionsgemisches mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 direkt durch präparative HPLC getrennt (Methode 11). Ausgehend von 58 mg (0.14 mmol) 4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3,5-di- fluorphenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 12A erhält man so 48 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 6.88 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 7.35 (s, IH), 7.38 (tt, IH), 7.54 (d, IH), 7.69-7.78 (m, 2H), 9.03 (s, IH), 13.44 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.75 min; m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 8
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-methylphenyl)-nikotinsäure
Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6. Ausgehend von 109 mg (0.30 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-methylphenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 14A) erhält man so 88 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): 2.33 (s, 3H), 7.09 (s, IH), 7.26, 7.28 (AA'-Teil eines AA1BB1- Systems, 2H), 7.31 (dd, IH), 7.35 (td, IH), 7.46 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 7.81, 7.83 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 9.02 (s, IH), 13.31 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.57 min; m/z = 340 [M+H]+.
Beispiel 9
4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 90 mg (0.22 mmol) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure- methylester (Beispiel 15A) erhält man so 87 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.03 (s, IH), 7.04 (dd, IH), 7.27 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.37 (t, IH), 7.61 (dd, IH), 7.72 (dd, IH), 8.98 (s, IH) 13.32 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 12): Rt = 3.58 min; m/z = 388 [M+H]+.
Beispiel 10
4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Der erhaltene Rückstand wird zur Reinigung noch mit Cyclohexan gewaschen. Ausgehend von 45 mg (0.10 mmol) 4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 16A) erhält man so 33 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 7.31 (d, IH), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.79-7.88 (m, 3H), 9.05 (s, IH), 13.38 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 3.95 min; m/z = 442 [M+H]+.
Beispiel 11
4-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3-fluoφhenyl)-nikotinsäure
Zu einer Lösung von 63 mg (0.17 mmol) 4-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-nikotinsäureethyl- ester (Beispiel 18A) in 4.0 ml THF gibt man 169 μl (0.254 mmol) einer 1.5 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser sowie noch 1 ml Wasser und rührt das Gemisch bei RT über Nacht. Zur Aufarbeitung wird mit 1 N Salzsäure auf etwa pH 4-5 angesäuert und zur Reinigung durch prä- parative HPLC getrennt (Methode 11). Man erhält so 52 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (s, IH), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.45 (t, IH), 7.51 (q, IH), 7.67 (d, IH), 7.77 (d, IH), 7.81 (br. d, IH), 9.04 (s, IH), 13.38 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.52 min; m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 12
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3 -fluoφhenyl)-2-methyl-nikotinsäure
80 mg (0.21 mmol) 4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäureethylester (Beispiel 21 A) und 116 mg (2.07 mmol) Kaliumhydroxid in 8.0 ml Ethanol mit einigen Tropfen Wasser werden über Nacht unter Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird nach Abkühlen auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält so 70 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3H), 7.07 (s, IH), 7.24-7.38 (m, 3H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.73 (d, IH), 7.73-7.80 (m, IH), 13.64 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.32 min; m/z = 358 [M+H]+.
Beispiel 13
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäure
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 11. Ausgehend von 72 mg (0.19 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 23A) erhält man so 63 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.15 (s, IH), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.35 (td, IH), 7.46 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 7.97-8.04 (m, 2H), 9.03 (s, IH), 13.34 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.49 min; m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 14
4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 10. Ausgehend von 65 mg (0.17 mmol) 4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure- methylester (Beispiel 24A) erhält man so 58 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.33 (s, 3H), 6.98 (s, IH), 7.21 (d, IH), 7.24 (s, IH), 7.33 (q, IH), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.74 (t, IH), 9.06 (s, IH), 13.48 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 3.52 min; m/z = 376 [M+H]+. Beispiel 15
4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 120 mg (0.30 mmol) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethyl- ester (Beispiel 25A) erhält man so 104 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.83 (s, 3H), 6.93 (s, IH), 7.06 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.28- 7.37 (m, IH), 7.38 (d, IH), 7.53 (dtd, IH), 7.73 (ddt, IH), 9.04 (s, IH), 13.46 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 3.38 min; m/z = 392 [M+H]+.
Beispiel 16
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 10. Ausgehend von 70 mg (0.19 mmol) 4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 26A) erhält man so 67 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.99 (s, IH), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.67-7.79 (m, 2H), 9.07 (s, IH), 13.50 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 3.33 min; m/z = 362 [M+H]+.
Beispiel 17
4-(2-Chloφhenoxy)-6-(2,4-difluoφhenyl)-nikotinsäure
Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 105 mg (0.28 mmol) 4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,4-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 29A) erhält man so 100 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.97 (s, IH), 7.23 (td, IH), 7.33 (ddd, IH), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49 (ddd, IH), 7.70 (dd, IH), 8.06 (td, IH), 9.05 (s, IH), 13.45 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.56 min; m/z = 362 [M+H]+.
Beispiel 18
4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3-chlorphenyl)-nikotinsäure
Zu 67 mg (0.17 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-chlθφhenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 31A) in 4 ml THF werden 260 μl (0.26 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser sowie noch 1.0 ml Wasser gegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 0.1 N Salzsäure auf pH 3 gestellt, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung trennt man den Rückstand durch präparative HPLC (Methode 11) und erhält so 59 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.25-7.37 (m, 2H), 7.27 (s, IH), 7.45 (td, IH), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.88 (br. d, IH), 8.04 (br. s, IH), 9.04 (s, IH), 12.8-13.6 (br, IH).
LC-MS (Methode 12): R, = 3.57 min; m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 19
4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-chlorphenyl)-nikotinsäure
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 18. Ausgehend von 86 mg (0.18 mmol) 4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-chlorphenyl)-nikotin- säureethylester (Beispiel 32A) erhält man so 76 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.32 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.57 (s, IH), 7.82 (d, IH), 8.01 (dt, IH), 8.11-8.14 (m, IH), 9.08 (s, IH), 13.44 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 12): Rt = 3.96 min; m/z = 444 [M+H]+.
Beispiel 20
6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäure
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 10. Ausgehend von 107 mg (0.26 mmol) 6-(3-Chlor-4-fluoφhenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethyl- ester (Beispiel 33A) erhält man so 96 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dfi): 7.26 (dd, IH), 7.32 (s, IH), 7.33 (td, IH), 7.43 (td, IH), 7.51 (t, IH), 7.66 (dd, IH), 7.97 (ddd, IH), 8.23 (dd, IH), 9.03 (s, IH), 13.43 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.79 min; m/z = 378 [M+H]+.
Beispiel 21
6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäure
Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6. Ausgehend von 49 mg (0.11 mmol) 6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethyl- ester (Beispiel 35A) erhält man so 43 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.96 (s, IH), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49 (ddd, IH), 7.56 (dd, IH), 7.64 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.96 (t, IH), 9.06 (s, IH), 13.48 (br. s, IH).
LC-MS (Methode 12): Rt = 3.70 min; m/z = 422 [M+H]+. B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PP ARa (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase {Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Testablauf:
CHO (Chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 x 103 Zellen in 96-Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
In der folgenden Tabelle sind die EC5Q- Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt:
Tabelle
2. Fibrinogenbestimmung:
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. J7, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
3. Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein Al (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl -Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. die
Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl , Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 4L 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
4. DOCA/Salz-Modell:
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flanken- schnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
R1 für Halogen, Cyano oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Ci-C6)- Alkyl, (C ,-C6)- Alkoxy und -NR9-C(=O)-R10 steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C1- C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und
R9 Wasserstoff oder (C1-Co)-AIlCyI
und
R10 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C1 -C6)- Alkoxy bedeuten,
n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (C,-C4)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (C]-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy oder (C1-Q)-AIkOXy steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Nitro, Cyano, (C!-C6)-Alkyl oder (Ci-C6)-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- amino oder Di-(C i-C4)-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,
und
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder (C1 -C4)-Alkyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (CrC4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C 1-C4)- Alkoxy, Amino, Mono-(C]-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)- alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für N oder C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl, Trifluor- methoxy oder (CrC4)-Alkoxy steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl oder (C 1-C4)- Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)- alkylamino oder Di-(C i-C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
und R8 für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
(Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
A für C-R7 steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C,-C4)-Alkoxy oder
Trifluormethoxy stehen,
und
R8 für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, R3, R4, R5, R6 und R8 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
X1 für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen steht
und
R1 ' für (CrC4)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (HI)
in welcher R1, R2 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R11 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I) überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R8 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
R11 für (C, -C4)-Alkyl steht
und
X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor stehen,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (m)
in welcher R1, R2 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (X)
in welcher R1, R2, R8, R11, X2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VIa)
in welcher A, R3, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
M2 für die Gruppe -B(OH)2, -ZnHaI oder -MgHaI steht, worin
HaI Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R11 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I) überfuhrt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dys- lipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren- Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AnAntagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin- Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipid- ämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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