EP2155693A1 - Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique - Google Patents

Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique

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Publication number
EP2155693A1
EP2155693A1 EP08805934A EP08805934A EP2155693A1 EP 2155693 A1 EP2155693 A1 EP 2155693A1 EP 08805934 A EP08805934 A EP 08805934A EP 08805934 A EP08805934 A EP 08805934A EP 2155693 A1 EP2155693 A1 EP 2155693A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
thione
phenyl
radical
dihydro
imidazole
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08805934A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Guy Boiteau
Corinne Millois Barbuis
Sandrine Talano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP2155693A1 publication Critical patent/EP2155693A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the invention relates to novel 4-phenyl-imidazole-2-thiones compounds as industrial and useful products. It also relates to their process of preparation and their use, as inhibitors of tyrosinase, in pharmaceutical or cosmetic compositions intended for the treatment or prevention of pigment disorders.
  • the pigmentation of the skin results from the synthesis of melanin by dendritic cells, melanocytes.
  • Melanocytes contain organelles called melanosomes that transfer melanin into the upper layers of keratinocytes that are then transported to the surface of the skin by differentiation of the epidermis.
  • tyrosinase is a key enzyme that catalyzes the first two steps of melanin synthesis. Homozygous tyrosinase mutations cause type I oculocutaneous albinism characterized by a complete absence of melanin synthesis.
  • imidazole-2-thiones derivatives already known, some have been described as having anti-inflammatory properties (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem Pharm, Bull, 1984 , 32, 7, 2536-2543).
  • EP131973 also teaches the use of certain imidazole-2-thiones derived compounds as gastric acid secretion inhibitors useful in the treatment against ulcers.
  • Patent JP05132422 discloses the use of certain imidazole-2-thiones as a tyrosinase inhibitor. However, no aryl-substituted imidazole-2-thiones derivative is described in this document. No tyrosinase inhibitory activity is shown for compounds of 4-aryl-imidazole-2-thione structure. However, the Applicant has unexpectedly and surprisingly found that certain compounds of 4-phenyl-imidazole-2-thione structure, object of the present invention have a tyrosinase inhibitory activity much greater than that of the compounds of Patent JP05132422. Thus, the present invention relates to compounds of general formula (I) below:
  • a trifluoromethoxy, difluoromethoxy or cyano radical a C3-C7 cycloalkyl radical, one of the carbon atoms of the ring possibly being replaced by an oxygen or sulfur atom,
  • R 1 and R 2 which are identical or different, represent a C 1 -C 5 alkyl radical, or can form a hydrocarbon ring with 5 or 6 sides, it being understood that 1 or 2 carbon atom (s) may optionally be replaced by 1 or 2 oxygen atom (s), as well as their salts and tautomeric forms.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I) as defined above in which, when R 2 is in the ortho position with respect to R 1, then R 1 and R 2, which are identical or different, represent a C 1 -C 5 alkyl radical. or can form a 5- or 6-membered hydrocarbon ring in which 1 or 2 carbon atom (s) may optionally be replaced with 1 or 2 oxygen atom (s).
  • the present invention relates to compounds as defined above, characterized in that when R 2 is in the ortho position with respect to R 1, then R 1 and R 2, which are identical or different, represent a C 1 -C 5 alkyl radical, or may form a hydrocarbon cycle with 5 or 6 sides.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of formula (I) as defined above, their salts or their tautomeric forms, for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment or prevention of hyperpigmentary disorders.
  • salts of the compounds of general formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid there may be mentioned preferably the salts with an organic acid or with an inorganic acid.
  • Suitable inorganic acids are, for example, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid.
  • Suitable organic acids are picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the compounds of general formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates with water or with a solvent.
  • Suitable solvents for forming solvates or hydrates are, for example, alcohols such as ethanol or isopropanol or water.
  • C3-C7 cycloalkyl denotes a saturated, cyclic hydrocarbon-based chain comprising from 3 to 7 carbon atoms.
  • the C 3 -C 7 cycloalkyl radical is chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
  • C1-C7 alkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising from 1 to 7 carbon atoms.
  • the C 1 -C 7 alkyl radical is chosen from methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals.
  • C 2 -C 7 alkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising from 2 to 7 carbon atoms.
  • the C2-C7 alkyl radical is chosen from ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals.
  • C 4 -C 9 cycloalkylalkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, substituted by a cycloalkyl radical and comprising from 4 to 9 carbon atoms.
  • the C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical is chosen from cyclopropylmethyl and cyclopropylethyl radicals. cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl.
  • C1-C4 alkoxycarbonyl denotes a carboxy radical substituted by a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 4 carbon atoms.
  • the C1-C4 alkoxycarbonyl radical is chosen from the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and butoxycarbonyl radicals.
  • C 2 -C 6 alkoxy denotes an oxygen atom substituted by a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the C2-C6 alkoxy radical is chosen from ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexyloxy radicals.
  • C 1 -C 6 alkoxy denotes an oxygen atom substituted with a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the C1-C6 alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexyloxy radicals.
  • the compounds of general formula (I) that are particularly preferred are those for which:
  • R2 represents a hydrogen
  • R1 represents a C2-C7 alkyl radical, with the exception of isopropyl, n-propyl and tert-butyl, or a C3-C7 cycloalkyl radical, or a C4-C9 cycloalkylalkyl radical.
  • the compounds of general formula (I) that are more particularly preferred are those for which:
  • R1 represents a hydrogen
  • R 2 represents a C 1 -C 7 alkyl radical, a C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical.
  • the compounds of the general formula (2) can react (step b) with thioadamantanone, for example, to give the compounds of the general formula (3) (Mloston, G., Gendek, T., Heimgartner, H.; Chim Acta, 1998, 81 (9), 1585-1595).
  • the compounds of the general formula (I) are obtained from the compounds of the general formula (3) by reduction with a solution of titanium chloride III for example (Mattingly, PG, Miller, MJ, Org Chem, 1980, 45 (3)). ), 410).
  • step b) of the compounds of general formula (4) using potassium thiocyanate makes it possible to obtain the imidazole-2-thiones of general formula (I) (Mor, M .; Bordi, F. Silva, C, Rivara, S., Crivori, P., Plazzi, PV, Ballabeni, V., Caretta, A. Barocelli, E., Impicciatore, Carrupt, P., A. Testa, BJ. Chem Chem 1997; 40 (16); 2571-2578.)
  • the compounds of the present invention have a value of IC 50 (dose inhibiting 50% of the enzymatic activity) with respect to tyrosinase less than or equal to 10 ⁇ M and more particularly less than or equal to 1 ⁇ M .
  • the invention therefore relates to the use of at least one compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition in which said compound has a tyrosinase inhibitory activity.
  • the invention also relates to a product chosen from compounds of formula (I) for its use in the treatment and / or prevention of pigment disorders.
  • the invention also relates to a method of therapeutic or cosmetic treatment, comprising the administration of a pharmaceutical or cosmetic composition comprising said compound, as a tyrosinase inhibitor.
  • the invention also relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of pigment disorders, in particular hyperpigmentary disorders.
  • the compounds used according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of pigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, irregular hyperpigmentations related to photo aging, stains of freckle, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion and / or burning and / or scarring and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesion.
  • pigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, irregular hyperpigmentations related to photo aging, stains of freckle, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion and / or burning and / or scarring and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations with genetic determin
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition intended in particular for the treatment of the abovementioned conditions, which comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at least one compound of general formula (I) under one of its tautomeric forms, or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid.
  • pharmaceutically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • composition according to the invention can be carried out topically.
  • the pharmaceutical composition is packaged under a form suitable for topical application. Topically, it is meant to be administered on the skin or mucous membranes.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • compositions used for a topical application have a concentration of compound according to the invention generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 5% by weight, relative to the total weight of the composition. .
  • the compounds of general formula (I) according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photo-induced or chronological aging of the skin. skin and integuments.
  • the invention therefore also relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of general formula (I).
  • cosmetically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for preventing and / or treating the signs of skin aging.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for body or hair hygiene.
  • the cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, a compound of general formula (I), or one of its tautomeric forms or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid, can in particular be in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos.
  • the concentration of compound of general formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives for pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
  • UV-A and UV-B filters include antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butyl-hydroxy-anisole or butyl-hydroxy-toluene, superoxide dismutase, ubiquinol;
  • moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea; antiseborrhoeic or antiacne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or derivatives, or benzoyl peroxide.
  • a suspension of 2 g (12.1 mmol, 1.5 eq) of thioadamantanone in 4 ml of dichloromethane is added at room temperature to a suspension of 2 g (8.1 mmol, 1 eq) of 3-oxy- (4,5) - (4). -pentyl-phenyl) -imidazol-1-ol in 20 ml of methanol.
  • the reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature.
  • the precipitate formed is filtered and the filtrate is evaporated.
  • the solid obtained is recrystallized from a Heptane / Ethanol mixture: 1.1 g of white powder containing the two isomers 1-hydroxy- (4,5) - (4-pentyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2 are collected. -thione.
  • reaction mixture is stirred for 8 hours at 70 ° C.
  • the reaction mixture is poured into ice water and then extracted with ethyl acetate.
  • Example 1 4- (3-Methoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method B)
  • Inhibitor activity is measured from a B16F1 cell lysate (murine melanoma line).
  • the tyrosinase present in these cells catalyzes the hydroxylation of L-tyrosine to L-DOPA and then the oxidation of L-DOPA to dopaquinone.
  • MBTH 3-Methyl-2-benzo-Thiazolinone Hydrazone
  • dopaquinone is trapped to form a pink complex which absorbs at 520 nm.
  • the B16F1 cells are cultured in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 10 -9 M ⁇ MSH for 4 days at 37 ° C.
  • the plate is incubated at 37 ° C. and a spectrophotometric reading is carried out at 520 nm after 6 hours of incubation. To overcome any absorption of the products, one works in corrected absorbance (absorbance at time 6h - absorbance at time zero).
  • Inhibitors are tested in dose response to calculate an IC50 (inhibiting dose

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés 4-phenyl-imidazole- 2-thiones répondant à la formule générale (I) suivante : (I) aux compositions les contenant, à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.

Description

Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique
L'invention se rapporte à de nouveaux composés 4-phenyl-imidazole-2-thiones à titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.
La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme.
Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine.
Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques
La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques pour les mélanocytes par suite de phénomène d'oxydation conduisant à la formation de quinones responsables de cette toxicité. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité.
Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.
Parmi les dérivés imidazole-2-thiones déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés anti-inflammatoires (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 7, 2536-2543).
D'autres ont été rapportés dans le brevet US4798843 pour être des inhibiteurs de la dopamine-beta-hydroxylase. Les composés décrits dans ce brevet sont efficaces pour prévenir des ulcères gastriques. D'autres imidazole-2-thiones sont également décrits comme intermédiaires réactionnels dans la synthèse d'antagonistes du récepteur H3. (M. Mor, F. Bordi, C. Silva, S. Rivara, P. Crivori, P. V. Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E. Barocelli, M. Impicciatore, P.-A. Carrupt, and B. Testa J. Med. Chem. 1997, 40, 2471-2578). D'autres encore ont été décrits dans le brevet WO2006019962 comme modulateurs de TLR et TNF-alpha. Dans ce brevet, les composés revendiqués sont utilisés dans le traitement de NBD (inflammatory bowel desease) et des pathologies gastrointestinales.
Le brevet EP131973 enseigne également l'utilisation de certains composés dérivés d'imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique utiles dans le traitement contre les ulcères.
Le brevet JP05132422 divulgue l'utilisation de certains imidazole-2-thiones comme inhibiteur de la tyrosinase. Toutefois, aucun dérivé d'imidazole-2-thiones substitué en 4 par un aryle n'est décrit dans ce document. Aucune activité inhibitrice de la tyrosinase n'est montrée pour des composés de structure 4-aryle-imidazole-2-thione. Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione, objet de la présente invention, présentent une activité inhibitrice de la tyrosinase largement supérieure à celle des composés du brevet JP05132422. Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert- butyle,
- Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9
- un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl
- un carboxy,
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle, ou
- un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy,
b) lorsque R1 =H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1 -C7,
- un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy, cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9,
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle, - un alkoxy C1 -C6 à l'exception du n-propoxy,
c) Et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et formes tautomères.
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés de formule générale (I) telle que définie plus haut dans laquelle, lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés dans lequel 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène.
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés tels que définis plus haut caractérisé en ce que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis plus haut, de leurs sels ou de leurs formes tautomères, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante :
(I) (la) (Ib) Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydhques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydhque, l'acide sulfurique, l'acide nitrique.
Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluorométhane-sulfonique.
Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant.
Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'isopropanol ou l'eau.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1 -C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1 -C7 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C2-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C2-C7 est choisi parmi les radicaux éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle en C4-C9 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, substituée par un radical cycloalkyle et comprenant de 4 à 9 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkylalkyle en C4-C9 est choisi parmi les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropylethyle, cyclobutylmethyle, cyclobutylethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclohexylmethyle, cyclohexylethyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C4 carbonyle un radical carboxy substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C4 carbonyle est choisi parmi les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle et butoxycarbonyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C2-C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C2-C6 est choisi parmi les radicaux éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C6 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:
- R2 représente un hydrogène et
- R1 représente un radical alkyle en C2-C7, à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:
- R1 représente un hydrogène et
- R2 représente un radical alkyle en C1 -C7, un radical cycloalkyle en C3-C7 ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
- 4-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(4-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(4-N-morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle
- 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(4-difluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(3-butoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(2-methyl-phenyl )-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(2-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-methyl-phenyl )-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrile
- 4-(4-isobutyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-ethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-ethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3,4-dimethyl-phényl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-cyclopentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-cyclopentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-indan-5-yl-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-ethyl-4-isopropyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-ethyl-3-isobutyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- chlorhydrate de 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux présentés à la figure 1 et à la figure 2.
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 1 (Méthode A : étape a), des alpha- bromocétones de formule générale (1 ),
(1 ) commerciales ou préparées suivant des méthodes classiques de synthèse (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), sont mises en réaction avec des oxydants comme la pyridine N-oxide par exemple pour conduire aux glyoxals intermédiaires correspondants (Chandrasekhar, S.; Sridhar, M.; Tetrahedron Lett 2000, 41 (28), 5423-5425.). Une réaction de cyclisation à l'aide de formaldéhyde et d'hydroxylamine est réalisée sur le brut réactionnel en milieu acide pour donner les composés de formule générale (2) (Akagane, K.; Allan, G. G.; Chem Ind (London), 1974, 38).
(2) Les composés de formule générale (2) peuvent réagir (étape b) avec de la thioadamantanone par exemple pour conduire aux composés de formule générale (3) (Mloston, G.; Gendek, T.; Heimgartner, H.; HeIv Chim Acta, 1998, 81 (9), 1585- 1595).
(3) Les composés de formule générale (I) sont obtenus à partir des composés de formule générale (3) par réduction avec une solution de chlorure de titane III par exemple (Mattingly, P. G.; Miller, M. J.; J Org Chem, 1980, 45 (3), 410).
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 2 (Méthode B : étape a), les alpha- bromocétones de formule générale (1 )
(1 ) sont mises en réaction avec du diformamide de sodium par exemple dans de l'acétonitrile (Yinglin, H.; Hongwen, H.; Synthesis, 1990, 615) pour donner après hydrolyse du brut réactionnel avec de l'acide chlorhydrique par exemple (Ying-Lin, H.; Hong-Wen, H. H.; Tetrahedron Lett ,1989, 30, 5285) les chlorhydrates des acyl- amines de formule générale (4).
(4)
Une réaction de cyclisation (étape b) des composés de formule générale (4) à l'aide de thiocyanate de potassium permet d'obtenir les imidazole-2-thiones de formule générale (I) (Mor, M.; Bordi, F.; Silva, C; Rivara, S.; Crivori, P.; Plazzi, P. V.; Ballabeni, V.; Caretta, A.; Barocelli, E.; Impicciatore, M.; Carrupt, P. -A.; Testa, B. J. Med. Chem. 1997; 40 (16); 2571 -2578.)
De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10μM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 μM.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase. L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres pigmentaires, en particulier des désordres hyperpigmentaires.
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations postinflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, qui comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.
La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butyl- hydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ;
- des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
II va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés.
Méthode A.
Exemple 1 : 4-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A)
3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1 -ol
A 00C 7 g (74 mmol, 2 eq) de pyridine N-oxyde sont ajoutés sur une solution de 10 g (37 mmol, 1 eq) de 2-bromo4-pentylphenyl ethanone commercial dans 100 ml_ de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. 4.2 ml_ (55.5 mmol, 1.5 eq) d'une solution à 37% de formaldéhyde sont ajoutés ainsi qu'une solution de 5.6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 12 ml_ d'eau. 4 ml_ d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goûte à goutte puis le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors neutralisé (pH = 5) avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le précipité formé est filtré puis rincé avec du diéthyléther. 6.4 g de 3-Oxy-(4,5)-(4-pentyl- phenyl)-imidazol-1 -ol sont obtenus sous forme de poudre beige. Rendement = 70%. RMN 1 H (DMSO, l atte D2O, 400 MHz) : 0.86 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.60 (m, 2H, CH2) ; 2.63 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 8.13 (s, 1 H, CH) ; 9.78 (s, 1 H, CH ).
1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
On ajoute à température ambiante une suspension de 2 g (12.1 mmol, 1.5 eq) de thioadamantanone dans 4 ml_ de dichlorométhane sur une suspension de 2 g (8.1 mmol, 1 eq) de 3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1 -ol dans 20 ml_ de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, puis le filtrat est évaporé. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange Heptane/Ethanol : on recueille 1.1 g de poudre blanche contenant les deux isomères 1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione.
Rendement = 53%.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H, CH2) ; 2.55 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 7.13 + 7.71 (2s, 1 H, CH) ; 7.19 + 7.23 (2d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.55 + 7.58 (2d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 1 1.5 + 1 1.7 (2s, 1 H, OH) ; 12.3 + 12.6 (2s, 1 H, NH).
4-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
2.7 mL (7.18 mmol, 2 éq) d'une solution à 30% de trichlorure de titane dans l'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés à température ambiante sur 0.9 g du mélange précédent dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est alcalinisé avec une solution de soude 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. 450 mg de 4-(4-pentylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione sont obtenus. Rendement = 53% RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H, CH2) ; 2.55 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 7.19 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.33 (s, 1 H, CH) ; 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 17.6, 25.6, 34.1 , 34.5, 38.4, 115.2, 127.5, 129.5, 132.3, 132.8, 145.2, 165.0
Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 1 ,
Exemple 2: 4-(3-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode A)
RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 7.51 (m, 2H, CH & ArH) ; 7.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ;
7.91 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.26 (s, 1 H, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) ;
13.2 (s, 1 H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 116.8, 128.4, 131.6, 131.7, 131.8, 132.4, 132.8, 135.2, 165.6, 170.7.
Exemple 3: 4-(4-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode A)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 7.60 (s, 1 H, CH) ; 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) ; 13.0 (s, 1 H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 1 18.0, 127.3, 131.76, 132.6, 133.5, 136.0, 166.1 , 170.5.
Exemple 4: 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.37 (m, 4H, CH2) ; 1.76 (m, 6H, CH2) ; 2.48 (m, 1 H,
CH) ; 7.21 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.32 (s, 1 H, CH) ; 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ;
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 25.9, 26.6, 34.2, 43.8, 1 1 1.9, 124.4, 126.1 , 127.6, 129.8, 147.5, 161.3.
Exemple 5: 4-(4-N-morpholin-4-yl-pheny)l-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode A) RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 3.13 (m, 4H, CH2) ; 3.74 (m, 4H, CH2) ; 6.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.21 (s, 1 H, CH) ; 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.0 (s, 1 H, NH) ; 12.3 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 48.5, 66.5, 1 10.6, 1 15.4, 1 19.6, 125.3, 129.8, 150.6, 161.2.
Exemple 6: 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle (méthode A)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 3.85 (s, 3H, OCH3) ; 7.63 (s, 1 H, CH) ; 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 55.8, 118.2, 127.4, 131.3, 131.6, 133.4, 136.4, 166.2, 169.4.
Exemple 7: 4-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode A)
Une suspension de 318 mg (1.36 mmol, 1 eq) de 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol- 4-yl)-benzoate de méthyle (Exemple 6) dans 5ml_ de tetrahydrofuranne est additionnée lentement sur une suspension de 120 mg (5.6 mmol, 4 eq) de Lithiumborohydride dans 3ml_ de tetrahydrofuranne à température ambiante.
Le mélange réactionnel est agité 8 heures à 700C. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 9/1 ). 100 mg de 4- (4- hydroxymethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione sont obtenus. Rendement = 36%.
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 4.54 (s, 2H, CH2) ; 5.26 (s, 1 H, OH) ; 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.42 (s, 1 H, CH) ; 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 1^C (DMSO, 100 MHz) : 63.0, 112.3, 124.4, 127.3, 129.5, 142.1 , 162.0.
Méthode B. Exemple 8: 4-(4-trifluoromethoxy-pheny)l-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode B)
Chlorhydrate de 2-amino-1 -(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone
325 mg (3.4 mmol, 1.2 eq) de sodium diformamide sont ajoutés sur une solution de 800 mg (2.82 mmol, 1 eq) 4-(trifluoromethoxy)phenacyl bromide dans 10 mL d'acétonithle. Le mélange réactionnel est agité 3 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans 9 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 1 M puis agité 16 heures à température ambiante. Après disparition du produit de départ, le chlorhydrate de 2-amino-1 -(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone est précipité par l'ajout de diethylether. On recueille 490 mg de poudre blanche : rendement = 68%.
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 4.61 (s, 2H, CH2) ; 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.16 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.51 (s, 3H, NH3).
4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
490 mg (1.89 mmol, 1 eq) de chlorhydrate de 2-amino-1 -(4-thfluorométhoxy- phenyl)éthanone et 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont dissous dans 5 mL d'eau en présence d' un mL d'une solution d'acide chlorhydrique 2M. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 0C. 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 0C. Le milieu est filtré puis le solide est lavé avec de l'eau. 320 mg de 4-(4-thfluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione sont recueillis. Rendement = 64%
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.44 (s, 1 H, CH) ; 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 1 13.6, 120.5 (d, J = 260 Hz), 122.0, 126.1 , 128.2, 128.3, 147.6, 162.6. Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 8:
Exemple 9: 4-(4-difluoromethoxy-pheny)l-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 7.13 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.20 (t, J = 74 Hz, 1 H, CHF2) ; 7.32 (s, 1 H, CH) ; 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 1 12.7, 1 16.7 (t, J = 255 Hz), 1 19.5, 125.9, 128.5,
150.3, 162.3.
Exemple 10: 4-(3-butoxv-phenv)l-1 ,3-dihvdro imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1H (DMSO. 400 MHz) : 0.95 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.44 (m, 4H, CH2) ; 1.69 (m, 4H, CH2) ; 4.00 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 6.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH & CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 14.2, 19.2, 31.2, 67.6, 109.9, 1 12.8, 1 14.2, 116.5,
129.4, 130.0, 130.3, 159.6, 162.0.
Exemple 1 1 : 4-(3-methoxv-phenv)l-1 ,3-dihvdro imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 3.79 (s, 1 H, CH3) ; 6.82 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH & CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 55.6, 109.5, 1 13.0, 1 13.7, 116.7, 129.3, 130.0, 130.3, 160.1 , 162.0.
Exemple 12: 4-(2-methvl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 2.34 (s, 3H, CH3) ; 7.00 (s, 1 H, CH) ; 7.23 (m, 3H, 3ArH) ; 7.40 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.3 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 21.3, 114.7, 126.4, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 131.2,
135.5, 161 .5. Exemple 13: 4-(2-methoxv-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 3.89 (s, 3H, OCH3) ; 6.97 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (s, 1 H, CH) ; 7.27 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.74 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.4 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 55.8, 11 1.8, 1 15.6, 1 16.4, 125.8, 120.9, 126.0, 128.7, 155.7, 161.5.
Exemple 14: 4-(3-methyl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1H (DMSO. 400 MHz) : 2.30 (s, 3H, CH3) ; 7.06 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.25 (t,
1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.35 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.50 (s, 1 H, ArH) ;
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 21.5, 112.5, 121.5, 124.9, 128.4, 128.7, 129.1 , 129.6, 138.4, 162.1.
Exemple 15 : 4-(3-trifluoromethoxv-phenvl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode
B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 7.22 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.49 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.57 (s, 1 H, CH) ; 7.69 (m, 2H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) :
Exemple 16 : - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrile
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 7.58 (m, 2H, ArH) ; 7.71 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.00 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.18 (s, 1 H, CH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 112.5, 1 14.4, 1 19.0, 127.5, 127.6, 128.5, 130.0, 130.5, 130.9, 162.8.
Exemple 17: 4-(4-isobutvl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 0.81 & 0.82 (2s, 6H, 2 CH3) ; 1.79 (m, 1 H, CH) ; 2.39 (d, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 7.1 1 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.29 (s, 1 H, CH) ; 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.6, 30.0, 44.7, 1 12.0, 124.2, 126.3, 129.6, 129.8,
140.8, 161 .9.
Exemple 18: 4-(4-ethvl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B) RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.15 (t. 3H, J = 7 Hz, CHO ; 2.56 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2)
; 7.19 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.31 (s, 1 H, CH) ; 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s,
1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.9, 28.3, 1 1 1.0, 124.4, 126.3, 128.6, 129.6, 143.4,
161 .9.
Exemple 19: 4-(3-ethvl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.19 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3) ; 2.59 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2)
; 7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.26 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.37 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d,
1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.55 (s, 1 h, ArH) , 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.8, 28.6, 1 12.5, 121.7, 123.8, 127.3, 128.7, 129.2,
129.7, 144.8, 162.0.
Exemple 20: 4-(3,4-dimethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 2.19 & 2.20 (2s, 6H, 2 CH3) ; 7.1 1 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.28 (s, 1 H, CH) ; 7.36 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.47 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 19.5, 19.9, 1 1 1.8, 121.8, 125.5, 126.3, 129.7, 130.3,
135.9, 137.0, 161 .8.
Exemple 21 : Test d'inhibition de l'activité tyrosinase
L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rosé qui absorbe à 520 nm. Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau fœtal + 10"9 M d'αMSH pendant 4 jours à 37°C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 107 cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1 %) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.
Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 μl. Chaque puits contient :
- 40 μl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 μM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide) - 5 μl d'inhibiteur dilué en DMSO
- 5μl de lysat cellulaire dilué au Vz en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5
La plaque est incubée à 370C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h - absorbance au temps zéro).
Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant
50% de l'activité enzymatique).
Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience :
- contrôle 100% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de phénylthiourée à 300 μM en DMSO
- contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.
Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A :
Tableau A
Exemple 22: Formulations
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
VOIE TOPIQUE
(a) Onguent Composé 1 0,020 g Myristate d'isopropyle 81 ,700 g Huile de vaseline fluide 9,100 g Silice ("Aérosil 200") 9,180 g
(b) Onguent Composé 6 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique Composé 1 0,100 g

Claims

- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre") 39,900 g- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g(d) Lotion- Composé 6 0,100 g- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g(e) Onguent hydrophobe- Composé 2 0,300 g- Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g- Cire d'abeille 13,600 g- Huile de silicone ("AbN 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique- Composé 4 1 ,000 g- Alcool cétylique 4,000 g- Monostéarate de glycérole 2,500 g- Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g- Propylène glycol 2,000 g- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g Revendications
1. Composé de formule générale (I)
dans laquelle : a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert- butyle,
- Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9
- un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl
- un carboxy, - un alkoxy C1 -C4 carbonyle, ou
- un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy,
b) lorsque R1 =H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1 -C7,
- un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1 -C4 carbonyle, - un alkoxy C1 -C6 à l'exception du n-propoxy
c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés dans lequel 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères.
2 Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel formé avec un acide choisi parmi les acides inorganiques et les acides organiques.
4. Composé selon la revendication 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un hydrate ou d'un solvate.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente un hydrogène et R1 représente un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 représente un hydrogène et R2 représente un radical alkyle en C1 -C7, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par : - 4-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(3-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(4-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(4- morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle
- 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-difluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(3-butoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(3-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(2-methyl-phenyl )-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(2-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-methyl-phenyl )-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrile
- 4-(4-isobutyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-ethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-ethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3,4-dimethyl-phényl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-cyclopentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-cyclopentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-lndan-5-yl-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-ethyl-4-isopropyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-ethyl-3-isobutyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - chlorhydrate de 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
9. Composé selon l'un quelconque des revendications 1 à-8 utilisé à titre de médicament.
10. Utilisation d'un composé de formule générale (I)
dans laquelle : a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert- butyle,
- Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl
- un carboxy,
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle, ou
- un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy,
b) lorsque FM =H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1 -C7,
- un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle,
- un alkoxy C1 -C6 à l'exception du n-propoxy
c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu quel ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères, ou d'un composé selon l'un quelconque des revendications 1 à— 8. pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont choisis parmi le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou à une brûlure et/ou à une cicatrice et/ou à une dermatose et/ou à une allergie de contact, les nevis, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins d'un composé de formule générale (I)
dans laquelle : a) lorsque R2=H, alors R1 représente : - Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert- butyle,
- Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9
- un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl
- un carboxy, - un alkoxy C1 -C4 carbonyle, ou
- un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy,
b) lorsque FM =H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1 -C7,
- un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1 -C4 carbonyle,
- un alkoxy C1 -C6 à l'exception du n-propoxy
c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que-1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères, ou d'un composé défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
13. Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001 % et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
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