CA2688235A1 - Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte a de nouveaux composés 4-phenyl-imidazo le- 2-thiones répondant a la formule générale (I) suivante : (I) aux composi tions les contenant, a leur procédé de préparation et a leur utilisation dan s des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou a la prévention des désordres pigmentaires.
Description
Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique L'invention se rapporte à de nouveaux composés 4-phenyl-imidazole-2-thiones à
titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé
de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.
La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme.
Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I
caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine.
Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à
toutes les attentes des patients et des dermatologues il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité
d'entre eux sont cytotoxiques pour les mélanocytes par suite de phénomène d'oxydation conduisant à la formation de quinones responsables de cette toxicité. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau.
titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé
de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.
La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme.
Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I
caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine.
Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à
toutes les attentes des patients et des dermatologues il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité
d'entre eux sont cytotoxiques pour les mélanocytes par suite de phénomène d'oxydation conduisant à la formation de quinones responsables de cette toxicité. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau.
2 Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité.
Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.
Parmi les dérivés imidazole-2-thiones déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés anti-inflammatoires (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K.
Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 7, 2536-2543).
D'autres ont été rapportés dans le brevet US4798843 pour être des inhibiteurs de la dopamine-beta-hydroxylase. Les composés décrits dans ce brevet sont efficaces pour prévenir des ulcères gastriques.
D'autres imidazole-2-thiones sont également décrits comme intermédiaires réactionnels dans la synthèse d'antagonistes du récepteur H3. (M. Mor, F.
Bordi, C.
Silva, S. Rivara, P. Crivori, P. V. Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E.
Barocelli, M.
lmpicciatore, P.-A. Carrupt, and B. Testa J. Med. Chem. 1997, 40, 2471-2578).
D'autres encore ont été décrits dans le brevet W02006019962 comme modulateurs de TLR et TNF-alpha. Dans ce brevet, les composés revendiqués sont utilisés dans le traitement de l'IBD (inflammatory bowel desease) et des pathologies gastro-intestinales.
Le brevet EP131973 enseigne également l'utilisation de certains composés dérivés d'imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique utiles dans le traitement contre les ulcères.
Le brevet JP05132422 divulgue l'utilisation de certains imidazole-2-thiones comme inhibiteur de la tyrosinase. Toutefois, aucun dérivé d'imidazole-2-thiones substitué en 4 par un aryle n'est décrit dans ce document. Aucune activité inhibitrice de la tyrosinase n'est montrée pour des composés de structure 4-aryle-imidazole-2-thione.
Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione, objet de la présente invention, présentent une activité inhibitrice de la tyrosinase largement supérieure à
celle des composés du brevet JP05132422.
Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.
Parmi les dérivés imidazole-2-thiones déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés anti-inflammatoires (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K.
Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 7, 2536-2543).
D'autres ont été rapportés dans le brevet US4798843 pour être des inhibiteurs de la dopamine-beta-hydroxylase. Les composés décrits dans ce brevet sont efficaces pour prévenir des ulcères gastriques.
D'autres imidazole-2-thiones sont également décrits comme intermédiaires réactionnels dans la synthèse d'antagonistes du récepteur H3. (M. Mor, F.
Bordi, C.
Silva, S. Rivara, P. Crivori, P. V. Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E.
Barocelli, M.
lmpicciatore, P.-A. Carrupt, and B. Testa J. Med. Chem. 1997, 40, 2471-2578).
D'autres encore ont été décrits dans le brevet W02006019962 comme modulateurs de TLR et TNF-alpha. Dans ce brevet, les composés revendiqués sont utilisés dans le traitement de l'IBD (inflammatory bowel desease) et des pathologies gastro-intestinales.
Le brevet EP131973 enseigne également l'utilisation de certains composés dérivés d'imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique utiles dans le traitement contre les ulcères.
Le brevet JP05132422 divulgue l'utilisation de certains imidazole-2-thiones comme inhibiteur de la tyrosinase. Toutefois, aucun dérivé d'imidazole-2-thiones substitué en 4 par un aryle n'est décrit dans ce document. Aucune activité inhibitrice de la tyrosinase n'est montrée pour des composés de structure 4-aryle-imidazole-2-thione.
Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione, objet de la présente invention, présentent une activité inhibitrice de la tyrosinase largement supérieure à
celle des composés du brevet JP05132422.
3 Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante ~
H ~
H'N y N, H
S (I) dans laquelle a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente - un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy, cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9, - un alkoxy C1-C4 carbonyle,
H ~
H'N y N, H
S (I) dans laquelle a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente - un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy, cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9, - un alkoxy C1-C4 carbonyle,
4 - un alkoxy C1-C6 à l'exception du n-propoxy, c) Et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et formes tautomères.
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés de formule générale (I) telle que définie plus haut dans laquelle, lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés dans lequel 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène.
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés tels que définis plus haut caractérisé en ce que lorsque R2 est en position ortho par rapport à
R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis plus haut, de leurs sels ou de leurs formes tautomères, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante R2 R2 C R2 \
H -H-N` N-H ~ H-N` / N ~ N,,,N, INSI IYS, H H' IS
(I) (la) (Ib) Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique.
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés de formule générale (I) telle que définie plus haut dans laquelle, lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés dans lequel 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène.
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés tels que définis plus haut caractérisé en ce que lorsque R2 est en position ortho par rapport à
R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis plus haut, de leurs sels ou de leurs formes tautomères, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante R2 R2 C R2 \
H -H-N` N-H ~ H-N` / N ~ N,,,N, INSI IYS, H H' IS
(I) (la) (Ib) Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique.
5 Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique.
Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluorométhane-sulfonique.
Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant.
Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'isopropanol ou l'eau.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1-C7 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C2-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C2-C7 est choisi parmi les radicaux éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle en C4-C9 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, substituée par un radical cycloalkyle et comprenant de 4 à 9 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkylalkyle en C4-C9 est choisi parmi les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropylethyle,
Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluorométhane-sulfonique.
Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant.
Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'isopropanol ou l'eau.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1-C7 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C2-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C2-C7 est choisi parmi les radicaux éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle en C4-C9 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, substituée par un radical cycloalkyle et comprenant de 4 à 9 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkylalkyle en C4-C9 est choisi parmi les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropylethyle,
6 cyclobutylmethyle, cyclobutylethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclohexylmethyle, cyclohexylethyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C4 carbonyle un radical carboxy substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1-C4 carbonyle est choisi parmi les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle et butoxycarbonyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C2-C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C2-C6 est choisi parmi les radicaux éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1-C6 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:
- R2 représente un hydrogène et - R1 représente un radical alkyle en C2-C7, à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:
- R1 représente un hydrogène et - R2 représente un radical alkyle en C1-C7, un radical cycloalkyle en C3-C7 ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
- 4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C4 carbonyle un radical carboxy substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1-C4 carbonyle est choisi parmi les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle et butoxycarbonyle.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C2-C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C2-C6 est choisi parmi les radicaux éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1-C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1-C6 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:
- R2 représente un hydrogène et - R1 représente un radical alkyle en C2-C7, à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:
- R1 représente un hydrogène et - R2 représente un radical alkyle en C1-C7, un radical cycloalkyle en C3-C7 ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
- 4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione
7 - 4-(3-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-N-morpholin-4-yl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle - 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-difluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-butoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-methyl-phenyl )-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-methyl-phenyl )-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrile - 4-(4-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-dimethyl-phényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-cyclopentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-cyclopentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-indan-5-yl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-ethyl-4-isopropyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-ethyl-3-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - chlorhydrate de 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione
8 Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux présentés à la figure 1 et à la figure 2.
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 1 (Méthode A : étape a), des alpha-bromocétones de formule générale (1), Br O
(1) commerciales ou préparées suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D.
Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), sont mises en réaction avec des oxydants comme la pyridine N-oxide par exemple pour conduire aux glyoxals intermédiaires correspondants (Chandrasekhar, S.; Sridhar, M.; Tetrahedron Lett 2000, 41 (28), 5423-5425.). Une réaction de cyclisation à l'aide de formaldéhyde et d'hydroxylamine est réalisée sur le brut réactionnel en milieu acide pour donner les composés de formule générale (2) (Akagane, K.; Allan, G. G.; Chem Ind (London), 1974, 38).
+
HO' NN\O
(2) Les composés de formule générale (2) peuvent réagir (étape b) avec de la thioadamantanone par exemple pour conduire aux composés de formule générale (3) (Mloston, G.; Gendek, T.; Heimgartner, H.; Helv Chim Acta, 1998, 81 (9), 1595).
HO' Ny NH
S
(3)
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 1 (Méthode A : étape a), des alpha-bromocétones de formule générale (1), Br O
(1) commerciales ou préparées suivant des méthodes classiques de synthèse (W.D.
Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), sont mises en réaction avec des oxydants comme la pyridine N-oxide par exemple pour conduire aux glyoxals intermédiaires correspondants (Chandrasekhar, S.; Sridhar, M.; Tetrahedron Lett 2000, 41 (28), 5423-5425.). Une réaction de cyclisation à l'aide de formaldéhyde et d'hydroxylamine est réalisée sur le brut réactionnel en milieu acide pour donner les composés de formule générale (2) (Akagane, K.; Allan, G. G.; Chem Ind (London), 1974, 38).
+
HO' NN\O
(2) Les composés de formule générale (2) peuvent réagir (étape b) avec de la thioadamantanone par exemple pour conduire aux composés de formule générale (3) (Mloston, G.; Gendek, T.; Heimgartner, H.; Helv Chim Acta, 1998, 81 (9), 1595).
HO' Ny NH
S
(3)
9 Les composés de formule générale (I) sont obtenus à partir des composés de formule générale (3) par réduction avec une solution de chlorure de titane III
par exemple (Mattingly, P. G.; Miller, M. J.; J Org Chem, 1980, 45 (3), 410).
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 2 (Méthode B: étape a), les alpha-bromocétones de formule générale (1) Br O
(1) sont mises en réaction avec du diformamide de sodium par exemple dans de l'acétonitrile (Yinglin, H.; Hongwen, H.; Synthesis, 1990, 615) pour donner après hydrolyse du brut réactionnel avec de l'acide chlorhydrique par exemple (Ying-Lin, H.; Hong-Wen, H. H.; Tetrahedron Lett,1989, 30, 5285) les chlorhydrates des acyl-amines de formule générale (4).
O
(4) Une réaction de cyclisation (étape b) des composés de formule générale (4) à
l'aide de thiocyanate de potassium permet d'obtenir les imidazole-2-thiones de formule générale (I) (Mor, M.; Bordi, F.; Silva, C.; Rivara, S.; Crivori, P.; Plazzi, P. V.;
Ballabeni, V.; Caretta, A.; Barocelli, E.; Impicciatore, M.; Carrupt, P.-A.;
Testa, B. J.
Med. Chem. 1997; 40 (16); 2571-2578.) De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10 M et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 PM.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase.
L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires.
5 L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel
par exemple (Mattingly, P. G.; Miller, M. J.; J Org Chem, 1980, 45 (3), 410).
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 2 (Méthode B: étape a), les alpha-bromocétones de formule générale (1) Br O
(1) sont mises en réaction avec du diformamide de sodium par exemple dans de l'acétonitrile (Yinglin, H.; Hongwen, H.; Synthesis, 1990, 615) pour donner après hydrolyse du brut réactionnel avec de l'acide chlorhydrique par exemple (Ying-Lin, H.; Hong-Wen, H. H.; Tetrahedron Lett,1989, 30, 5285) les chlorhydrates des acyl-amines de formule générale (4).
O
(4) Une réaction de cyclisation (étape b) des composés de formule générale (4) à
l'aide de thiocyanate de potassium permet d'obtenir les imidazole-2-thiones de formule générale (I) (Mor, M.; Bordi, F.; Silva, C.; Rivara, S.; Crivori, P.; Plazzi, P. V.;
Ballabeni, V.; Caretta, A.; Barocelli, E.; Impicciatore, M.; Carrupt, P.-A.;
Testa, B. J.
Med. Chem. 1997; 40 (16); 2571-2578.) De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10 M et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 PM.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase.
L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires.
5 L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel
10 que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres pigmentaires, en particulier des désordres hyperpigmentaires.
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irréguliéres liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à
déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, qui comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irréguliéres liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à
déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, qui comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une
11 forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001 %
et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001 %
et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané.
12 L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.
La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants - des filtres UV-A et UV-B ;
- des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butyl-hydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol - des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ;
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.
La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants - des filtres UV-A et UV-B ;
- des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butyl-hydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol - des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ;
13 - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à
ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
II va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés.
Méthode A.
Exemple 1: 4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A) 3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1 -ol A 0 C 7 g (74 mmol, 2 eq) de pyridine N-oxyde sont ajoutés sur une solution de 10 g (37 mmol, leq) de 2-bromo4-pentylphenyl ethanone commercial dans 100 mL de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante.
4.2 mL (55.5 mmol, 1.5 eq) d'une solution à 37% de formaldéhyde sont ajoutés ainsi qu'une solution de 5.6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 12 mL d'eau. 4 mL
d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goute à goutte puis le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors neutralisé (pH = 5) avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le précipité
formé est filtré puis rincé avec du diéthyléther. 6.4 g de 3-Oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1-ol sont obtenus sous forme de poudre beige.
Rendement = 70%.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à
ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
II va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés.
Méthode A.
Exemple 1: 4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A) 3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1 -ol A 0 C 7 g (74 mmol, 2 eq) de pyridine N-oxyde sont ajoutés sur une solution de 10 g (37 mmol, leq) de 2-bromo4-pentylphenyl ethanone commercial dans 100 mL de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante.
4.2 mL (55.5 mmol, 1.5 eq) d'une solution à 37% de formaldéhyde sont ajoutés ainsi qu'une solution de 5.6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 12 mL d'eau. 4 mL
d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goute à goutte puis le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors neutralisé (pH = 5) avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le précipité
formé est filtré puis rincé avec du diéthyléther. 6.4 g de 3-Oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1-ol sont obtenus sous forme de poudre beige.
Rendement = 70%.
14 RMN ' H(DMSO, 1 gtte D20, 400 MHz) : 0.86 (t, 3H, J= 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.60 (m, 2H, CH2) ; 2.63 (t, 2H, J= 7Hz, CH2) ; 7.33 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH
7.70(d,2H,J=8Hz,ArH);8.13(s, 1 H, CH) ; 9.78 (s, 1H,CH).
1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione On ajoute à température ambiante une suspension de 2 g (12.1 mmol, 1.5 eq) de thioadamantanone dans 4 mL de dichlorométhane sur une suspension de 2 g (8.1 mmol, leq) de 3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1-ol dans 20 mL de méthanol.
Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le précipité
formé est filtré, puis le filtrat est évaporé. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange Heptane/Ethanol : on recueille 1.1 g de poudre blanche contenant les deux isomères 1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione.
Rendement = 53%.
RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :0.83 (t, 3H, J= 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H, CH2) ; 2.55 (t, 2H, J= 7Hz, CH2) ; 7.13 + 7.71 (2s, 1 H, CH) ; 7.19 + 7.23 (2d, 2H, J=8Hz,ArH);7.55+7.58(2d,2H,J=8Hz,ArH11.5+11.7(2s, 1 H, OH) ; 12.3 + 12.6 (2s, 1 H, NH).
4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 2.7 mL (7.18 mmol, 2 éq) d'une solution à 30% de trichlorure de titane dans l'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés à température ambiante sur 0.9 g du mélange précédent dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est alcalinisé avec une solution de soude 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée.
450 mg de 4-(4-pentylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione sont obtenus.
Rendement = 53%
RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :0.83 (t, 3H, J= 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H,CH2);2.55(t,2H,J=7Hz,CH2);7.19(d,2H,J=8Hz,ArH);7.33(s, 1H,CH) 7.57 (d, 2 H, J = 8 Hz, ArH ) ; 12.1 (s, 1 H, N H) ; 12.5 (s, 1 H, N H).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 17.6, 25.6, 34.1, 34.5, 38.4, 115.2, 127.5, 129.5, 5 132.3, 132.8, 145.2, 165.0 Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 1, Exemple 2: 4-(3-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode A) RMN 'H (DMSO, 400 MHz) : 7.51 (m, 2H, CH & ArH) ; 7.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) 7.91 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 8.26 (s, 1 H, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) 13.2 (s, 1 H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 116.8, 128.4, 131.6, 131.7, 131.8, 132.4, 132.8, 135.2, 165.6, 170.7.
Exemple 3: 4-(4-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode A) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :7.60 (s, 1 H, CH) ; 7.80 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) ; 13.0 (s, 1 H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 118.0, 127.3, 131.76, 132.6, 133.5, 136.0, 166.1, 170.5.
Exemple 4: 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 1.37 (m, 4H, CH2) ; 1.76 (m, 6H, CH2) ; 2.48 (m, 1 H, CH);7.21 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.32 (s, 1H,CH);7.58(d,2H,J=8Hz,ArH
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 25.9, 26.6, 34.2, 43.8, 111.9, 124.4, 126.1, 127.6, 129.8, 147.5, 161.3.
Exemple 5: 4-(4-N-morpholin-4-yl-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode A) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :3.13 (m, 4H, CH2) ; 3.74 (m, 4H, CH2) ; 6.95 (d, 2H, J=
8 Hz, ArH) ; 7.21 (s,1H,CH);7.54(d,2H,J=8Hz,ArH);12.0(s,1H,NH);12.3(s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 48.5, 66.5, 110.6, 115.4, 119.6, 125.3, 129.8, 150.6, 161.2.
Exemple 6: 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle (méthode A) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 3.85 (s, 3H, OCH3) ; 7.63 (s, 1 H, CH) ; 7.82 (d, 2H, J=
8 Hz, ArH) ; 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 55.8, 118.2, 127.4, 131.3, 131.6, 133.4, 136.4, 166.2, 169.4.
Exemple 7: 4-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode A) Une suspension de 318 mg (1.36 mmol, leq) de 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle (Exemple 6) dans 5mL de tetrahydrofuranne est additionnée lentement sur une suspension de 120 mg (5.6 mmol, 4 eq) de Lithiumborohydride dans 3mL de tetrahydrofuranne à température ambiante.
Le mélange réactionnel est agité 8 heures à 70 C. Le mélange réactionnel est versé
sur de l'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 9/1). 100 mg de 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sont obtenus. Rendement =
36%.
RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 4.54 (s, 2H, CH2) ; 5.26 (s, 1 H, OH) ; 7.33 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.42 (s, 1 H, CH) ; 7.68 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 63.0, 112.3, 124.4, 127.3, 129.5, 142.1, 162Ø
Méthode B.
Exemple 8: 4-(4-trifluoromethoxy-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) Chlorhydrate de 2-amino-l-(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone 325 mg (3.4 mmol, 1.2 eq) de sodium diformamide sont ajoutés sur une solution de 800 mg (2.82 mmol, leq) 4-(trifluoromethoxy)phenacyl bromide dans 10 mL
d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité 3 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans 9 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 1M puis agité 16 heures à température ambiante. Après disparition du produit de départ, le chlorhydrate de 2-amino-l-(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone est précipité
par l'ajout de diethylether. On recueille 490 mg de poudre blanche : rendement =
68%.
RMN ' H (DMSO, 400 MHz) :4.61 (s, 2H, CH2) ; 7.58 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 8.16 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 8.51 (s, 3H, NH3).
4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 490 mg (1.89 mmol, 1 eq) de chlorhydrate de 2-amino-1-(4-trifluorométhoxy-phenyl)éthanone et 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont dissous dans 5 mL d'eau en présence d' un mL d'une solution d'acide chlorhydrique 2M. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 C. 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 C. Le milieu est filtré puis le solide est lavé avec de l'eau.
320 mg de 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sont recueillis.
Rendement = 64%
RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :7.36 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.44 (s, 1 H, CH) ; 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 113.6, 120.5 (d, J = 260 Hz), 122.0, 126.1, 128.2, 128.3, 147.6, 162.6.
Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 8:
Exemple 9: 4-(4-difluoromethoxy-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 7.13 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.20 (t, J= 74 Hz, 1 H, CHF2) ; 7.32 (s, 1 H, CH) ; 7.66 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ;
12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 112.7, 116.7 (t, J = 255 Hz), 119.5, 125.9, 128.5, 150.3, 162.3.
Exemple 10: 4-(3-butoxy-pheny)1-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :0.95 (t, 3H, J= 7Hz, CH3) ; 1.44 (m, 4H, CH2) ; 1.69 (m, 4H, CH2) ; 4.00 (t, 2H, J 7Hz, CH2) ; 6.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH
& CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 14.2, 19.2, 31.2, 67.6, 109.9, 112.8, 114.2, 116.5, 129.4, 130.0, 130.3, 159.6, 162Ø
Exemple 11: 4-(3-methoxy-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :3.79 (s, 1H, CH3) ; 6.82 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH & CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) :55.6, 109.5, 113.0, 113.7, 116.7, 129.3, 130.0, 130.3, 160.1, 162Ø
Exemple 12: 4-(2-methyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 2.34 (s, 3H, CH3) ; 7.00 (s, 1 H, CH) ; 7.23 (m, 3H, 3ArH) ; 7.40 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.3 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 21.3, 114.7, 126.4, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 131.2, 135.5, 161.5.
Exemple 13: 4-(2-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN 'H (DMSO, 400 MHz) : 3.89 (s, 3H, OCH3) ; 6.97 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ;
7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (s, 1 H, CH) ; 7.27 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ;
7.74 (d, 1 H, J
8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.4 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) :55.8, 111.8, 115.6, 116.4, 125.8, 120.9, 126.0, 128.7, 155.7, 161.5.
Exemple 14: 4-(3-methyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :2.30 (s, 3H, CH3) ; 7.06 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.25 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.35 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.50 (s, 1 H, ArH) 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 21.5, 112.5, 121.5, 124.9, 128.4, 128.7, 129.1, 129.6, 138.4, 162.1.
Exemple 15 : 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :7.22 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.49 (t, 1H, J= 8 Hz, ArH) 7.57 (s, 1 H, CH) ; 7.69 (m, 2H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN13C (DMSO, 100 MHz) :
Exemple 16 : - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrile RMN ' H(DMSO, 400 MHz) : 7.58 (m, 2H, ArH) ; 7.71 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ;
8.00 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.18 (s, 1 H, CH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 112.5, 114.4, 119.0, 127.5, 127.6, 128.5, 130.0, 130.5, 130.9, 162.8.
Exemple 17: 4-(4-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 0.81 & 0.82 (2s, 6H, 2 CH3) ; 1.79 (m, 1 H, CH) ;
2.39 (d, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 7.11 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.29 (s, 1 H, CH) ;
7.53 (d, 2H, J
= 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.6, 30.0, 44.7, 112.0, 124.2, 126.3, 129.6, 129.8, 140.8, 161.9.
Exemple 18: 4-(4-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) 5 RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 1.15 (t, 3H, J= 7 Hz, CH3) ; 2.56 (q, 2H, J= 7 Hz, CH2) 7.19 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.31 (s, 1 H, CH) ; 7.56 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ;
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.9, 28.3, 111.0, 124.4, 126.3, 128.6, 129.6, 143.4, 161.9.
Exemple 19: 4-(3-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 1.19 (t, 3H, J= 7 Hz, CH3) ; 2.59 (q, 2H, J= 7 Hz, CH2) 7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.26 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.37 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.55 (s, 1 h, ArH) , 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.8, 28.6, 112.5, 121.7, 123.8, 127.3, 128.7, 129.2, 129.7, 144.8, 162Ø
Exemple 20: 4-(3,4-dimethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :2.19 & 2.20 (2s, 6H, 2 CH3) ; 7.11 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) 7.28 (s, 1 H, CH) ; 7.36 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.47 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 19.5, 19.9, 111.8, 121.8, 125.5, 126.3, 129.7, 130.3, 135.9, 137.0, 161.8.
Exemple 21: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à
520 nm.
Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau fcetal +
10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37 C sous 7% de C02. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé
comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.
Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 l. Chaque puits contient :
- 40 l de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 M L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5%
dimethylformamide) - 5 l d'inhibiteur dilué en DMSO
- 5 l de lysat cellulaire dilué au'/2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37 C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h -absorbance au temps zéro).
Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique).
Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience - contrôle 100% d'activité : les 5 l d'inhibiteur sont remplacés par 5P1 de DMSO
- contrôle 50% d'activité : les 5 l d'inhibiteur sont remplacés par 5PI de phénylthiourée à 300 M en DMSO
- contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.
Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A :
Tableau A
Nom structure Tyrosine hydroxylase/Dopa ox dase IC50 M
N
\
Composé 3 O H 0.2 HO
H
N
Composé 7 HO NN'I N>--S 0.3 N
N_S
Composé 9 O H 0.4 F--~F
H
N
_-O
Composé 11 N-S 1.4 H
Exemple 22: Formulations Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
VOIE TOPIQUE
(a) Onguent - Composé 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200") 9,180 g (b) Onguent - Composé 6 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 1 0,100 g
7.70(d,2H,J=8Hz,ArH);8.13(s, 1 H, CH) ; 9.78 (s, 1H,CH).
1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione On ajoute à température ambiante une suspension de 2 g (12.1 mmol, 1.5 eq) de thioadamantanone dans 4 mL de dichlorométhane sur une suspension de 2 g (8.1 mmol, leq) de 3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1-ol dans 20 mL de méthanol.
Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le précipité
formé est filtré, puis le filtrat est évaporé. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange Heptane/Ethanol : on recueille 1.1 g de poudre blanche contenant les deux isomères 1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione.
Rendement = 53%.
RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :0.83 (t, 3H, J= 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H, CH2) ; 2.55 (t, 2H, J= 7Hz, CH2) ; 7.13 + 7.71 (2s, 1 H, CH) ; 7.19 + 7.23 (2d, 2H, J=8Hz,ArH);7.55+7.58(2d,2H,J=8Hz,ArH11.5+11.7(2s, 1 H, OH) ; 12.3 + 12.6 (2s, 1 H, NH).
4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione 2.7 mL (7.18 mmol, 2 éq) d'une solution à 30% de trichlorure de titane dans l'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés à température ambiante sur 0.9 g du mélange précédent dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est alcalinisé avec une solution de soude 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée.
450 mg de 4-(4-pentylphenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione sont obtenus.
Rendement = 53%
RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :0.83 (t, 3H, J= 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H,CH2);2.55(t,2H,J=7Hz,CH2);7.19(d,2H,J=8Hz,ArH);7.33(s, 1H,CH) 7.57 (d, 2 H, J = 8 Hz, ArH ) ; 12.1 (s, 1 H, N H) ; 12.5 (s, 1 H, N H).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 17.6, 25.6, 34.1, 34.5, 38.4, 115.2, 127.5, 129.5, 5 132.3, 132.8, 145.2, 165.0 Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 1, Exemple 2: 4-(3-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode A) RMN 'H (DMSO, 400 MHz) : 7.51 (m, 2H, CH & ArH) ; 7.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) 7.91 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 8.26 (s, 1 H, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) 13.2 (s, 1 H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 116.8, 128.4, 131.6, 131.7, 131.8, 132.4, 132.8, 135.2, 165.6, 170.7.
Exemple 3: 4-(4-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode A) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :7.60 (s, 1 H, CH) ; 7.80 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) ; 13.0 (s, 1 H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 118.0, 127.3, 131.76, 132.6, 133.5, 136.0, 166.1, 170.5.
Exemple 4: 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 1.37 (m, 4H, CH2) ; 1.76 (m, 6H, CH2) ; 2.48 (m, 1 H, CH);7.21 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.32 (s, 1H,CH);7.58(d,2H,J=8Hz,ArH
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 25.9, 26.6, 34.2, 43.8, 111.9, 124.4, 126.1, 127.6, 129.8, 147.5, 161.3.
Exemple 5: 4-(4-N-morpholin-4-yl-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode A) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :3.13 (m, 4H, CH2) ; 3.74 (m, 4H, CH2) ; 6.95 (d, 2H, J=
8 Hz, ArH) ; 7.21 (s,1H,CH);7.54(d,2H,J=8Hz,ArH);12.0(s,1H,NH);12.3(s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 48.5, 66.5, 110.6, 115.4, 119.6, 125.3, 129.8, 150.6, 161.2.
Exemple 6: 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle (méthode A) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 3.85 (s, 3H, OCH3) ; 7.63 (s, 1 H, CH) ; 7.82 (d, 2H, J=
8 Hz, ArH) ; 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 55.8, 118.2, 127.4, 131.3, 131.6, 133.4, 136.4, 166.2, 169.4.
Exemple 7: 4-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode A) Une suspension de 318 mg (1.36 mmol, leq) de 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle (Exemple 6) dans 5mL de tetrahydrofuranne est additionnée lentement sur une suspension de 120 mg (5.6 mmol, 4 eq) de Lithiumborohydride dans 3mL de tetrahydrofuranne à température ambiante.
Le mélange réactionnel est agité 8 heures à 70 C. Le mélange réactionnel est versé
sur de l'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 9/1). 100 mg de 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sont obtenus. Rendement =
36%.
RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 4.54 (s, 2H, CH2) ; 5.26 (s, 1 H, OH) ; 7.33 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.42 (s, 1 H, CH) ; 7.68 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 63.0, 112.3, 124.4, 127.3, 129.5, 142.1, 162Ø
Méthode B.
Exemple 8: 4-(4-trifluoromethoxy-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) Chlorhydrate de 2-amino-l-(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone 325 mg (3.4 mmol, 1.2 eq) de sodium diformamide sont ajoutés sur une solution de 800 mg (2.82 mmol, leq) 4-(trifluoromethoxy)phenacyl bromide dans 10 mL
d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité 3 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans 9 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 1M puis agité 16 heures à température ambiante. Après disparition du produit de départ, le chlorhydrate de 2-amino-l-(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone est précipité
par l'ajout de diethylether. On recueille 490 mg de poudre blanche : rendement =
68%.
RMN ' H (DMSO, 400 MHz) :4.61 (s, 2H, CH2) ; 7.58 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 8.16 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 8.51 (s, 3H, NH3).
4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 490 mg (1.89 mmol, 1 eq) de chlorhydrate de 2-amino-1-(4-trifluorométhoxy-phenyl)éthanone et 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont dissous dans 5 mL d'eau en présence d' un mL d'une solution d'acide chlorhydrique 2M. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 C. 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 C. Le milieu est filtré puis le solide est lavé avec de l'eau.
320 mg de 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sont recueillis.
Rendement = 64%
RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :7.36 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.44 (s, 1 H, CH) ; 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 113.6, 120.5 (d, J = 260 Hz), 122.0, 126.1, 128.2, 128.3, 147.6, 162.6.
Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 8:
Exemple 9: 4-(4-difluoromethoxy-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 7.13 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.20 (t, J= 74 Hz, 1 H, CHF2) ; 7.32 (s, 1 H, CH) ; 7.66 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ;
12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 112.7, 116.7 (t, J = 255 Hz), 119.5, 125.9, 128.5, 150.3, 162.3.
Exemple 10: 4-(3-butoxy-pheny)1-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :0.95 (t, 3H, J= 7Hz, CH3) ; 1.44 (m, 4H, CH2) ; 1.69 (m, 4H, CH2) ; 4.00 (t, 2H, J 7Hz, CH2) ; 6.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH
& CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 14.2, 19.2, 31.2, 67.6, 109.9, 112.8, 114.2, 116.5, 129.4, 130.0, 130.3, 159.6, 162Ø
Exemple 11: 4-(3-methoxy-pheny)I-1,3-dihydro imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :3.79 (s, 1H, CH3) ; 6.82 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH & CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) :55.6, 109.5, 113.0, 113.7, 116.7, 129.3, 130.0, 130.3, 160.1, 162Ø
Exemple 12: 4-(2-methyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 2.34 (s, 3H, CH3) ; 7.00 (s, 1 H, CH) ; 7.23 (m, 3H, 3ArH) ; 7.40 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.3 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 21.3, 114.7, 126.4, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 131.2, 135.5, 161.5.
Exemple 13: 4-(2-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN 'H (DMSO, 400 MHz) : 3.89 (s, 3H, OCH3) ; 6.97 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ;
7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (s, 1 H, CH) ; 7.27 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ;
7.74 (d, 1 H, J
8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.4 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) :55.8, 111.8, 115.6, 116.4, 125.8, 120.9, 126.0, 128.7, 155.7, 161.5.
Exemple 14: 4-(3-methyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :2.30 (s, 3H, CH3) ; 7.06 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.25 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.35 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.50 (s, 1 H, ArH) 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 21.5, 112.5, 121.5, 124.9, 128.4, 128.7, 129.1, 129.6, 138.4, 162.1.
Exemple 15 : 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :7.22 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.49 (t, 1H, J= 8 Hz, ArH) 7.57 (s, 1 H, CH) ; 7.69 (m, 2H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN13C (DMSO, 100 MHz) :
Exemple 16 : - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrile RMN ' H(DMSO, 400 MHz) : 7.58 (m, 2H, ArH) ; 7.71 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ;
8.00 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.18 (s, 1 H, CH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 112.5, 114.4, 119.0, 127.5, 127.6, 128.5, 130.0, 130.5, 130.9, 162.8.
Exemple 17: 4-(4-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 0.81 & 0.82 (2s, 6H, 2 CH3) ; 1.79 (m, 1 H, CH) ;
2.39 (d, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 7.11 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.29 (s, 1 H, CH) ;
7.53 (d, 2H, J
= 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.6, 30.0, 44.7, 112.0, 124.2, 126.3, 129.6, 129.8, 140.8, 161.9.
Exemple 18: 4-(4-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) 5 RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 1.15 (t, 3H, J= 7 Hz, CH3) ; 2.56 (q, 2H, J= 7 Hz, CH2) 7.19 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.31 (s, 1 H, CH) ; 7.56 (d, 2H, J= 8 Hz, ArH) ;
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.9, 28.3, 111.0, 124.4, 126.3, 128.6, 129.6, 143.4, 161.9.
Exemple 19: 4-(3-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H (DMSO, 400 MHz) : 1.19 (t, 3H, J= 7 Hz, CH3) ; 2.59 (q, 2H, J= 7 Hz, CH2) 7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.26 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.37 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.55 (s, 1 h, ArH) , 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.8, 28.6, 112.5, 121.7, 123.8, 127.3, 128.7, 129.2, 129.7, 144.8, 162Ø
Exemple 20: 4-(3,4-dimethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Methode B) RMN ' H(DMSO, 400 MHz) :2.19 & 2.20 (2s, 6H, 2 CH3) ; 7.11 (d, 1H, J= 8 Hz, ArH) 7.28 (s, 1 H, CH) ; 7.36 (d, 1 H, J= 8 Hz, ArH) ; 7.47 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 19.5, 19.9, 111.8, 121.8, 125.5, 126.3, 129.7, 130.3, 135.9, 137.0, 161.8.
Exemple 21: Test d'inhibition de l'activité tyrosinase L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à
520 nm.
Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau fcetal +
10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37 C sous 7% de C02. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé
comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.
Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 l. Chaque puits contient :
- 40 l de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 M L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5%
dimethylformamide) - 5 l d'inhibiteur dilué en DMSO
- 5 l de lysat cellulaire dilué au'/2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37 C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h -absorbance au temps zéro).
Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique).
Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience - contrôle 100% d'activité : les 5 l d'inhibiteur sont remplacés par 5P1 de DMSO
- contrôle 50% d'activité : les 5 l d'inhibiteur sont remplacés par 5PI de phénylthiourée à 300 M en DMSO
- contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.
Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A :
Tableau A
Nom structure Tyrosine hydroxylase/Dopa ox dase IC50 M
N
\
Composé 3 O H 0.2 HO
H
N
Composé 7 HO NN'I N>--S 0.3 N
N_S
Composé 9 O H 0.4 F--~F
H
N
_-O
Composé 11 N-S 1.4 H
Exemple 22: Formulations Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
VOIE TOPIQUE
(a) Onguent - Composé 1 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200") 9,180 g (b) Onguent - Composé 6 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 1 0,100 g
Claims (13)
1. Composé de formule générale (I) dans laquelle :
a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C6 à l'exception du n-propoxy c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés dans lequel 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères.
a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C6 à l'exception du n-propoxy c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés dans lequel 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères.
2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel formé avec un acide choisi parmi les acides inorganiques et les acides organiques.
4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un hydrate ou d'un solvate.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 représente un hydrogène et R1 représente un radical alkyle en C2-C7 à
l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 représente un hydrogène et R2 représente un radical alkyle en C1-C7, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé
en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :
- 4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4- morpholin-4-yl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle - 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-difluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-butoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-methyl-phenyl )-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-methyl-phenyl )-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)-benzonitrile - 4-(4-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-dimethyl-phényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-cyclopentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-cyclopentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-Indan-5-yl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-ethyl-4-isopropyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-ethyl-3-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - chlorhydrate de 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione
en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :
- 4-(4-pentyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-carboxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4- morpholin-4-yl-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle - 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(4-difluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-butoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-methyl-phenyl )-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-methyl-phenyl )-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)-benzonitrile - 4-(4-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-ethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-dimethyl-phényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-cyclopentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-cyclopentyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-cyclohexyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-Indan-5-yl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3-ethyl-4-isopropyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-ethyl-3-isobutyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione - chlorhydrate de 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione
9. Composé selon l'un quelconque des revendications 1 à-8 utilisé à titre de médicament.
10. Utilisation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle :
a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C6 à l'exception du n-propoxy c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères, ou d'un composé selon l'un quelconque des revendications 1 à-8. pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente :
- un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C6 à l'exception du n-propoxy c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères, ou d'un composé selon l'un quelconque des revendications 1 à-8. pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont choisis parmi le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou à une brûlure et/ou à une cicatrice et/ou à une dermatose et/ou à une allergie de contact, les nevis, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins d'un composé de formule générale (I) dans laquelle:
a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente - un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C6 à l'exception du n-propoxy c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que-1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères, ou d'un composé défini à
l'une quelconque des revendications 1 à 8.
a) lorsque R2=H, alors R1 représente :
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, - Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl - un carboxy, - un alkoxy C1-C4 carbonyle, ou - un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy, b) lorsque R1=H, alors R2 représente - un radical alkyle en C1-C7, - un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy ou cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène, ou de soufre - un radical cycloalkylalkyle en C4-C9 - un alkoxy C1-C4 carbonyle, - un alkoxy C1-C6 à l'exception du n-propoxy c) et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1, alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1-C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que-1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et leurs formes tautomères, ou d'un composé défini à
l'une quelconque des revendications 1 à 8.
13. Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001 % et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
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