KR20100017631A - 타이로시나아제 억제제로서의 신규 4-페닐이미다졸-2-티온, 이의 제조 방법, 및 인간 의약 및 화장품에서의 이의 용도 - Google Patents

타이로시나아제 억제제로서의 신규 4-페닐이미다졸-2-티온, 이의 제조 방법, 및 인간 의약 및 화장품에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 4-페닐-이미다졸-2-티온 화합물, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법, 및 색소성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 또는 화장 조성물에서 이의 용도에 관한 것이다:

Description

타이로시나아제 억제제로서의 신규 4-페닐이미다졸-2-티온, 이의 제조 방법, 및 인간 의약 및 화장품에서의 이의 용도 {NOVEL 4-PHENYL-IMIDAZOLE-2-THIONES USED AS TYROSINASE INHIBITORS, METHOD FOR PREPARING SAME AND USE THEREOF IN HUMAN MEDICINE AND COSMETOLOGY}
본 발명은 산업적이며 유용한 생성물로서의 신규 4-페닐이미다졸-2-티온 화합물에 관한 것이다. 이는 또한 이의 제조 방법, 및 색소성 장애의 치료 또는 예방 용도의 약학 또는 화장 조성물에서의 타이로시나아제 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
피부, 특히 인간 피부의 색소 침착은 가지 세포인 멜라닌세포에 의한 멜라닌의 합성으로부터 유래된다. 멜라닌세포는 멜라닌소체라 알려진 소기관을 포함하는데, 이는 멜라닌을 각질형성세포의 상부층으로 이송하고, 이는 이후 표피의 분화를 통해 피부의 표면으로 이송된다.
멜라닌형성의 효소 중, 타이로시나아제는 멜라닌 합성의 첫번째 두 단계를 촉매화하는 핵심 효소이다. 동종접합 타이로시나아제 변이는, 멜라닌 합성의 완전한 부재를 특징으로 하는 안구피부백색증 유형 I 를 일으킨다.
멜라닌 생성의 증가로 인해 유발되는 색소침착 장애 (이에 대하여 환자 및 피부과의사의 모든 기대를 충족시키는 치료가 존재하지 않음) 의 치료를 위한 새로운 치료적 접근의 개발이 중요함이 증명되고 있다.
이미 공지된 피부-미백 화합물의 대부분은 페놀/카테콜이다. 이 화합물은 타이로시나아제를 억제하지만, 이들의 대부분은 퀴논의 형성으로 인해 멜라닌세포에 대하여 세포독성을 갖는다. 이러한 독성 효과는 피부의 영구한 탈색소화를 일으킬 위험이 있다.
실은, 본 출원인은 4-페닐이미다졸-2-티온 구조를 갖는 신규 화합물이 효소 타이로시나아제에 대하여 매우 양호한 억제 활성을 나타내며, 매우 낮은 세포독성을 나타낸다는 예상치 못했던 놀라운 사실을 이제 발견하였다.
이들 화합물은 인간 의약에서, 특히 피부과학에서, 그리고, 화장품 분야에서 응용가능성을 갖는다.
이미 공지된 이미다졸-2-티온 유도체 중, 일부는 항염증성을 갖는 것으로 기술되어 있다 (S. Maeda, M. Suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto 및 Y. Iwazawa, Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 7, 2536-2543).
그 외에, 특허 US 4 798 843 에서는, 도파민-β-히드록실라아제 억제제로 보고되어 있다. 이 특허에 기술된 화합물은 위궤양의 예방에 효과적이다.
기타 이미다졸-2-티온은 또한 H3 수용체 안타고니스트의 합성에서의 반응 중간체로서 기술되어 있다 (M. Mor, F. Bordi, C. Silva, S. Rivara, P. Crivori, P. V. Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E. Barocelli, M. Impicciatore, P.-A Carrupt, 및 B. Testa J. Med. Chem. 1997, 40, 2471-2578).
또한 그 외에, 특허 WO 2006019962 에서는, TLR 및 TNF-α 조정자로서 기술되어 있다. 이 특허에서 청구되는 화합물은 IBD (염증성창자병) 및 위장관 병리 상태의 치료에 이용된다.
특허 EP 131 973 은 또한 궤양 치료에 이용되는, 위산 분비 억제제로서의 이미다졸-2-티온 유래의 특정 화합물의 용도를 교시한다.
특허 JP05132422 는 일부 이미다졸-2-티온의 타이로시나아제 억제제로서의 용도를 개시한다. 그러나, 이 문헌에는 4 위치가 아릴로 치환된 이미다졸-2-티온 유도체가 기재되어 있지 않다. 4-아릴이미다졸-2-티온 구조를 갖는 화합물은 타이로시나아제에 대해 억제 활성을 보이지 않았다.
사실상, 본 출원인은, 본 발명의 주제 물질인, 4-페닐이미다졸-2-티온 구조를 갖는 일부 화합물이 타이로시나아제에 대하여 특허 JP05132422 의 화합물보다 더 큰 억제 활성을 나타낸다는 예상치 못했던 놀라운 사실을 이제 발견하였다.
따라서, 본 발명 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염 및 토토머 형태에 관한 것이다:
Figure 112009074996604-PCT00001
[식 중:
a) R2=H 인 경우, R1 은 하기를 나타내고:
- C2-C7 알킬 라디칼 (단, 이소프로필, n-프로필 및 tert-부틸 제외),
- 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 라디칼,
- C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
- C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
- 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐기,
- 카르복실,
- (C1-C4 알콕시)카르보닐 또는
- C2-C6 알콕시 (단, n-부톡시 제외),
b) R1=H 인 경우, R2 는 하기를 나타냄:
- C1-C7 알킬 라디칼,
- 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 시아노 라디칼,
- C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
- C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
- (C1-C4 알콕시)카르보닐,
- C2-C6 알콕시 (단, n-프로폭시 제외), 및
c) R2 가 R1 에 대하여 오르토 위치에 있는 경우, 동일 또는 상이한 R1 및 R2 는 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 5- 또는 6-변(sided) 탄화수소 고리 (여기서, 1 또는 2 개의 탄소 원자(들) 는 1 또는 2 개의 산소 원자(들) 로 임의 대체될 수 있음이 이해됨) 를 형성할 수 있음].
더욱 특히, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물로서, R2 가 R1 에 대하여 오르토 위치에 있는 경우, 동일 또는 상이한 R1 및 R2 가 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 5- 또는 6-변 탄화수소 고리 (여기서, 1 또는 2 개의 탄소 원자(들) 는 1 또는 2 개의 산소 원자(들) 로 임의 대체될 수 있음) 를 형성할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은, 앞서 정의된 바와 같은 화합물로서, R2 가 R1 에 대하여 오르토 위치에 있는 경우, 동일 또는 상이한 R1 및 R2 가 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 5- 또는 6-변 탄화수소 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과색소성 장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에서의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 이의 염 또는 이의 토토머 형태의 용도에 관한 것이다.
토토머 형태는 하기 방식으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112009074996604-PCT00002
바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산과의 부가염 중, 유기산과의 염 또는 무기산과의 염이 언급될 수 있다.
적절한 무기산은, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 황산 또는 질산이다.
적절한 유기산은, 예를 들어, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산이다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 물과의 또는 용매와의 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
용매화물 또는 수화물의 형성을 위해 적절한 용매는, 예를 들어, 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 또는 물이다.
본 발명에 따르면, C3-C7 시클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 환형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 바람직하게는, C3-C7 시클로알킬 라디칼이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, C1-C7 알킬은 1 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 및 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬를 지칭한다. 바람직하게는, C1-C7 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, C2-C7 알킬은 2 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 및 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬를 지칭한다. 바람직하게는, C2-C7 알킬 라디칼이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, C4-C9 시클로알킬알킬은 4 내지 9 개의 탄소 원자를 포함하고 시클로알킬 라디칼에 의해 치환되는 포화 및 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 바람직하게는, C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼이 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, (C1-C4 알콕시)카르보닐은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 및 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 의해 치환되는 카르복실 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, (C1-C4 알콕시)카르보닐 라디칼이 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, C2-C6 알콕시는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 및 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 의해 치환되는 산소 원자를 지칭한다. 바람직하게는, C2-C6 알콕시 라디칼이 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, C1-C6 알콕시는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 및 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 의해 치환되는 산소 원자를 지칭한다. 바람직하게는, C1-C6 알콕시 라디칼이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 라디칼로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기와 같은 것들이다:
- R2 는 수소를 나타내고,
- R1 은 C2-C7 알킬 라디칼을 나타냄 (단, 이소프로필, n-프로필 및 tert-부틸, 또는 C3-C7 시클로알킬 라디칼 또는 C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼 제외).
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기와 같은 것들이다:
- R1 은 수소를 나타내고,
- R2 는 C1-C7 알킬 라디칼, C3-C7 시클로알킬 라디칼 또는 C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼을 나타냄.
본 발명의 범주 내에 속하는 화학식 (I) 의 화합물 중 하기 화합물이 특히 언급될 수 있다:
- 4-(4-펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-카르복시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-카르복시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-시클로헥실페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-(N-모르폴린-4-일)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 메틸 4-(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트
- 4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-부톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(2-메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 3-(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴
- 4-(4-이소부틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3,4-디메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-시클로펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-시클로펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-시클로헥실페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(인단-5-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-[4-(테트라히드로피란-4-일)페닐]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-[3-(테트라히드로피란-4-일)페닐]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3,4-디에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3-에틸-4-이소프로필페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(4-에틸-3-이소부틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
- 4-(3,4-디에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드.
화학식 (I) 의 화합물은 도 1 및 도 2 에 제시된 일반적 반응 도식에 따라 제조된다.
도 1 (방법 A, 단계 a) 의 반응 도식을 이용하여, 시중에서 입수가능하거나 또는 통상적 합성 방법 (W.D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)) 에 따라 제조한 화학식 (1) 의 α-브로모케톤을, 예를 들어, 피리딘 N-옥사이드과 같은 산화제와 반응시켜, 상응하는 중간체 글리옥살을 생성시킨다 (Chandrasekhar S. 및 Sridhar M., Tetrahedron Lett., 2000, 41 (28), 5423-5425):
Figure 112009074996604-PCT00003
.
포름알데하이드 및 히드록실아민을 이용하는 환형화 반응을, 산성 매질 중 미정제 반응 생성물에 대해 수행하여, 화학식 (2) 의 화합물을 제공한다 (Akagane K. 및 Allan G.G., Chem. Ind. (London), 1974, 38):
Figure 112009074996604-PCT00004
.
화학식 (2) 의 화합물을, 예를 들어, 티오아다만타논과 반응시켜 (단계 b), 화학식 (3) 의 화합물을 생성시킬 수 있다 (Mloston G., Gendek T. 및 Heimgartner H., Helv. Chim. Acta, 1998, 81 (9), 1585-1595):
Figure 112009074996604-PCT00005
.
예를 들어, 티타늄(III) 클로라이드의 용액을 이용한 환원에 의해, 화학식 (3) 의 화합물로부터 화학식 (I) 의 화합물을 수득한다 (Mattingly P.G. 및 Miller M.J., J. Org. Chem., 1980, 45 (3), 410).
도 2 (방법 B: 단계 a) 의 반응 도식을 이용하여, 화학식 (1) 의 α-브로모케톤을, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 나트륨 디포르밀아마이드와 반응시켜 (Yinglin H. 및 Hongwen H., Synthesis, 1990, 615), 예를 들어, 미정제 반응 생성물의 염산을 이용한 가수분해 이후 (Ying-Lin H. 및 Hong-Wen H.H., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5285), 화학식 (4) 의 아실아민 히드로클로라이드를 수득한다:
Figure 112009074996604-PCT00006
,
Figure 112009074996604-PCT00007
.
칼륨 티오시아네이트를 이용하는 화학식 (4) 의 화합물의 환형화 반응 (단계 b) 에 의해 화학식 (I) 의 이미다졸-2-티온의 수득이 가능하다 (Mor M., Bordi F., Silva C., Rivara S., Crivori P., Plazzi P.V., Ballabeni V., Caretta A., Barocelli E., Impicciatore M., Carrupt P.-A. 및 Testa B., J. Med. Chem., 1997, 40 (16), 2571-2578).
유리하게는, 본 발명의 화합물이 타이로시나아제에 대하여 10 μM 이하, 더욱 특히 1 μM 이하의 IC50 (효소적 활성의 50 % 를 억제하는 용량) 값을 나타낸다.
그러므로, 본 발명은, 약학 또는 화장 조성물의 제조에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물의 용도를 목적으로 하며, 상기 조성물에서 상기 화합물은 타이로시나아제-억제 활성을 갖는다.
본 발명은 또한, 색소성 장애의 치료 및/또는 예방에서의 이용을 위한 화학식 (I) 의 화합물로부터 선택된 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 또는 화장 조성물을 타이로시나아제 억제제로서 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 화장 처리 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 색소성 장애, 바람직하게는 과색소성 장애의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에 있어서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이는 본 발명에 따라 이용되는 화합물이 색소성 장애, 예컨대 기미, 간반, 흑자, 노인 흑색점, 광노화 관련 불규칙 과색소침착, 주근깨, 찰과상 및/또는 화상 및/또는 흉터 및/또는 피부병 및/또는 접촉성 알레르기에 기인한 염증후 과색소침착; 모반, 유전적으로 결정되는 과색소침착, 대사 또는 약물 기원의 과색소침착, 흑색종 또는 기타 임의의 과색소성 병변의 치료 및/또는 예방에 특히 적절하기 때문이다.
본 발명의 또다른 주제 물질은 특히 상기 상태의 치료용의 약학 조성물로서, 이는 이 조성물을 위해 선택된 투여 방법에 합당한 약학적으로 허용가능한 비히클 내에 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 이의 토토머 형태 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산과의 염 중 하나로 포함한다.
약학적으로 허용가능한 비히클은 피부, 점막 및 신체 표면 성장에 합당한 매질을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 조성물은 국소적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물이 국소적 적용에 적절한 형태로 패키징된다. 국소적으로란 피부 또는 점막으로의 적용을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막의 치료를 위해 국소적으로 제공되고, 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 더욱 특히 연고, 크림, 밀크, 고약, 파우더, 함침 패드, 합성세제, 용액, 젤, 스프레이, 폼 (foam), 서스펜젼, 스틱, 샴푸 또는 세정 기초제의 형태로 제공될 수 있다. 이는 또한 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 중합체성 수포의 서스펜젼, 또는 중합체성 또는 젤화된 패치 (방출 조절이 가능한 것) 의 형태로 제공될 수 있다.
국소 적용에 이용되는 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 조성물의 총 중량에 대하여 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 5 중량% 의 농도로 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 또한 피부 및 신체 표면 성장의 광유도 또는 연대적 노화를 예방 및/또는 제거하기 위한 화장품 분야에서, 특히 태양의 유해한 면으로부터의 보호에서 이용가능성을 찾는다.
이에 본 발명의 또다른 주제 물질은 화장적으로 허용가능한 비히클 내에 화학식 (I) 의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물이다. 화장적으로 허용가능한 비히클은 피부, 점막 및 신체 표면 성장에 합당한 매질을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또다른 주제 물질은 피부 노화의 징후를 예방 및/또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 화장 용도이다.
본 발명의 또다른 주제 물질은 신체 또는 모발 위생을 위한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 화장 용도이다.
화장적으로 허용가능한 비히클 내에 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 토토머 형태 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산과의 염 중 하나를 포함하는 본 발명에 따른 화장 조성물은 특히 크림, 밀크, 젤, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 중합체성 수포의 서스펜젼, 함침 패드, 용액, 스프레이, 폼, 스틱, 비누, 세정 기초제 또는 샴푸의 형태로 제공될 수 있다.
화장 조성물 내 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 중량% 내지 3 중량% 이다.
상기 약학 및 화장 조성물은, 상기 약학 조성물 대한 비활성 첨가제 또는 심지어 약동학적 활성 첨가제, 또는 이들 첨가제의 조합, 및 특히 하기를 부가적으로 포함할 수 있다:
- 습윤제;
- 향미증진제;
- 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 수분 조절제;
- pH-조절제;
- 삼투압 개질제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제;
- 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔, 수퍼옥사이드 디스무타아제 또는 유비퀴놀;
- 완화제;
- 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이의 유도체, 또는 우레아;
- 항지루 또는 항여드름 제제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이의 염 또는 이의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드.
물론, 당업자는 상기 조성물에 첨가될 임의적 화합물(들) 의 선택에 주의를 기하여, 본 발명에 본질적으로 포함된 유리한 특성이, 고려되는 첨가로 인해, 불리해지거나, 또는 실질적으로 불리해지지 않도록 한다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조의 몇몇 실시예, 및 상기 화합물 및 상기 화합물 기재의 다양한 제형의 생물학적 활성에 대한 결과가 이제 예시를 통하여 임의의 제한적 성격 없이 제공될 것이다.
방법 A.
실시예 1 : 4-(4-펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 A)
3-옥시-(4,5)-(4-펜틸페닐)이미다졸-1-올
7 g (74 mmol, 2 당량) 의 피리딘 N-옥사이드를 100 ml 의 메탄올 중 10 g (37 mmol, 1 당량) 의 시판 2-브로모-1-(4-펜틸페닐)에탄온의 용액에 0 ℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반했다. 4.2 ml (55.5 mmol, 1.5 당량) 의 37% 포름알데하이드 용액을 첨가하고, 또한 12 ml 의 물 중 5.6 g 의 히드록실아민 히드로클로라이드의 용액을 첨가했다. 4 ml 의 진한 염산을 적가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다 (pH = 5). 형성된 침전물을 여과해낸 후, 디에틸 에테르로 헹구었다. 6.4 g 의 3-옥시-(4,5)-(4-펜틸페닐)이미다졸-1-올을 베이지색 분말의 형태로 수득했다. 수율 = 70%.
Figure 112009074996604-PCT00008
1-히드록시-(4,5)-(4-펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
4 ml 의 디클로로메탄 중 2 g (12.1 mmol, 1.5 당량) 의 티오아다만타논의 현탁액을 20 ml 의 메탄올 중 2 g (8.1 mmol, 1 당량) 의 3-옥시-(4,5)-(4-펜틸페닐)이미다졸-1-올의 현탁액에 상온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과해낸 후, 여액을 증발시켰다. 수득된 고체를 헵탄/에탄올 혼합액으로부터 재결정시켰다: 두 가지 1-히드록시-(4,5)-(4-펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 이성질체를 포함하는 백색 분말 1.1 g 을 수거했다. 수율 = 53%
Figure 112009074996604-PCT00009
4-(4-펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
2.7 ml (7.18 mmol, 2 당량) 의, 2N 염산 중 티타늄 트리클로라이드의 30% 용액을 50 ml 의 메탄올 중 0.9 g 의 전술한 혼합물에 상온에서 첨가했다. 반응 매질을 상온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 2N 수산화나트륨 용액으로 염기화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염화 나트륨 포화 용액으로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 450 mg 의 4-(4-펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온을 수득했다. 수율 = 53%
Figure 112009074996604-PCT00010
하기 화합물을 실시예 1 에서와 유사하게 수득했다.
실시예 2 : 4-(3-카르복시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 A)
Figure 112009074996604-PCT00011
실시예 3 : 4-(4-카르복시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 A)
Figure 112009074996604-PCT00012
실시예 4 : 4-(4-시클로헥실페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 A)
Figure 112009074996604-PCT00013
실시예 5 : 4-(4-(N-모르폴린-4-일)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 A)
Figure 112009074996604-PCT00014
실시예 6 : 메틸 4-(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트 (방법 A)
Figure 112009074996604-PCT00015
실시예 7 : 4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 A)
5 ml 의 테트라히드로푸란 중 318 mg (1.36 mmol, 1 당량) 의 메틸 4-(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트 (실시예 6) 의 현탁액을 3 ml 의 테트라히드로푸란 중 120 mg (5.6 mmol, 4 당량) 의 리튬 보로하이드라이드의 현탁액에 상온에서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭수에 붓고, 이후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (디클로로메탄/메탄올 9/1). 100 mg 의 4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온을 수득했다. 수율 = 36%.
Figure 112009074996604-PCT00016
방법 B.
실시예 8 : 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
2-아미노-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온 히드로클로라이드
325 mg (3.4 mmol, 1.2 당량) 의 나트륨 디포르밀아마이드를 10 ml 의 아세토니트릴 중 800 mg (2.82 mmol, 1 당량) 의 4-(트리플루오로메톡시)페나실 브로마이드의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 상온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 9 ml 의, 에탄올 중 염산의 1M 용액에 용해시킨 후, 상온에서 16 시간 동안 교반했다. 출발 물질이 사라진 후, 2-아미노-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온 히드로클로라이드를 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 490 mg 의 백색 분말을 수거했다. 수율 = 68%.
Figure 112009074996604-PCT00017
4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
490 mg (1.89 mmol, 1 당량) 의 2-아미노-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온 히드로클로라이드 및 320 mg (8.62 mmol, 4.5 당량) 의 칼륨 이소티오시아네이트를 1 ml 의 2M 염산 용액의 존재 하에서 5 ml 의 물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 320 mg (8.62 mmol, 4.5 당량) 의 칼륨 이소티오시아네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 매질을 여과한 후, 고체를 물로 세정했다. 320 mg 의 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온을 수거했다. 수율 = 64%
Figure 112009074996604-PCT00018
하기 화합물을 실시예 8 에서와 유사하게 수득했다:
실시예 9 : 4-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00019
실시예 10 : 4-(3-부톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00020
실시예 11 : 4-(3-메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00021
실시예 12 : 4-(2-메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00022
실시예 13 : 4-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00023
실시예 14 : 4-(3-메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00024
실시예 15 : 4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00025
실시예 16 : 3-(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴
Figure 112009074996604-PCT00026
실시예 17 : 4-(4-이소부틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00027
실시예 18 : 4-(4-에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00028
실시예 19 : 4-(3-에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00029
실시예 20 : 4-(3,4-디메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 (방법 B)
Figure 112009074996604-PCT00030
실시예 21 : 타이로시나아제 활성 억제 검정
B16F1 세포 (생쥐 흑색종 계) 의 용해물로부터 출발하여 억제제의 활성을 측정했다. L-타이로신 기질의 존재 하에서, 상기 세포 내 존재하는 타이로시나아제는 L-타이로신의 히드록실화에 대해 촉매작용하여, L-DOPA 를 제공하고, 이후, L-DOPA 를 산화시켜, 도파퀴논을 생성시켰다. MBTH (3-메틸-2-벤조티아졸리논 히드라존) 의 존재 하에서 도파퀴논이 트랩핑되어, 520 nm 에서 흡수하는 분홍색 착물을 형성하였다.
B16F1 세포를 DMEM 매질 + 10% 우태아혈청 + 10-9 M α-MSH 중에서 4 일 동 안 37 ℃ 에서 7% CO2 하에서 배양했다. 이들을 트립신으로 처리하고, PBS 로 세정하고, 계수하고, 펠릿화했다. 펠릿을 용해 완충액 (10 mM 나트륨 포스페이트, pH 6.8 - 1% Igepal) 중에 107 세포/ml 로 포함시키고, 현탁액을 10 초 동안 초음파로 처리했다. 4000 rpm 에서의 30 분 동안의 원심분리 후, 얻어진 상청액은 효소 검정에서 타이로시나아제 공급원으로서 이용되는 세포 용해물이 된다.
검정은 이벌식으로 384-웰 플레이트에서 총 부피 50 μl 로 수행했다. 각각의 웰은 하기를 포함했다:
- 40 μl 의, 완충액 B (62.25 mM 나트륨 포스페이트, pH 6.8 - 2.5% 디메틸포름아마이드) 중 1.25 mM L-타이로신, 6.25 μM L-DOPA (공동인자) 및 3.75 mM MBTH 를 포함하는 용액,
- 5 μl 의, DMSO 중에 희석된 억제제,
- 5 μl 의, 50 mM 트리스 HCl 완충액, pH 7.5 중 ½ 로 희석된 세포 용해물.
플레이트를 37 ℃ 에서 인큐베이션시키고, 6 시간 동안의 인큐베이션 후, 520 nm 에서 분광광도 판독을 수행했다. 생성물의 임의의 가능한 흡수를 피하기 위해, 시스템은 교정된 흡광도 (6 시간 시점에서의 흡광도 - 0 시간 시점에서의 흡광도) 를 이용했다.
억제제를 용량-반응 면에서 검정하여, IC50 (효소적 활성의 50% 를 억제하는 용량) 을 계산했다.
몇몇 내부 대조군을 각 실험에 첨가했다:
- 100% 활성을 위한 대조군: 5 μl 의 억제제를 5 μl 의 DMSO 로 대체함,
- 50% 활성을 위한 대조군: 5 μl 의 억제제를 DMSO 중 300 μM 의 페닐티오우레아의 5 μl 로 대체함,
- 0% 활성을 위한 대조군: L-타이로신 기질을 완충액 B 로 대체함.
본 발명의 화합물에 대해 얻어진 결과를 표 A 에 제시했다.
명칭 구조 타이로신 히드록실라아제/ 도파 옥시다아제 IC50 (μM)
화합물 3
Figure 112009074996604-PCT00031
 0.2
화합물 7
Figure 112009074996604-PCT00032
 0.3
화합물 9
Figure 112009074996604-PCT00033
 0.4
화합물 11
Figure 112009074996604-PCT00034
 1.4
실시예 22 : 제형
이 실시예에는 본 발명에 따른 화합물 기재의 다양하며 구체적인 제형이 예시되었다.
국소적으로
(a) 연고
- 화합물 1 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액체 바셀린 9.100 g
- 실리카 ("Aerosil 200") 9.180 g
(b) 연고
- 화합물 6 0.300 g
- 백색 바셀린, 의약용 100 g 이 되는 충분량
(c) 비이온성 유중수 크림
- 화합물 1 0.100 g
- 유화성 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의 혼합물 ("무수 유세린")
39.900 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이 되는 충분량
(d) 로션
- 화합물 6 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 화합물 2 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 ("Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일 ("Abil 300 000 cst", Goldschmidt 사제)
100 g 이 되는 충분량
(f) 비이온성 수중유 크림
- 화합물 4 1.000 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세롤 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 쉐아 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이 되는 충분량

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염 및 이의 토토머 형태:
    Figure 112009074996604-PCT00035
    [식 중:
    a) R2=H 인 경우, R1 은 하기를 나타내고:
    - C2-C7 알킬 라디칼 (단, 이소프로필, n-프로필 및 tert-부틸 제외),
    - 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 라디칼,
    - C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
    - C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
    - 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐기,
    - 카르복실,
    - (C1-C4 알콕시)카르보닐 또는
    - C2-C6 알콕시 (단, n-부톡시 제외),
    b) R1=H 인 경우, R2 는 하기를 나타냄:
    - C1-C7 알킬 라디칼,
    - 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 시아노 라디칼,
    - C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
    - C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
    - (C1-C4 알콕시)카르보닐,
    - C2-C6 알콕시 (단, n-프로폭시 제외), 및
    c) R2 가 R1 에 대하여 오르토 위치에 있는 경우, 동일 또는 상이한 R1 및 R2 는 C1-C5 알킬을 나타내거나, 또는 5- 또는 6-변(sided) 탄화수소 고리 (여기서, 1 또는 2 개의 탄소 원자(들) 는 1 또는 2 개의 산소 원자(들) 로 임의 대체될 수 있음) 를 형성할 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 R1 에 대하여 오르토 위치에 있는 경우, 동일 또는 상이한 R1 및 R2 는 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 5- 또는 6-변 탄화수소 고리를 형성할 수 있음을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 무기산 및 유기산으로부터 선택되는 산으로 형성되는 염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수화물 또는 용매화물의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, C3-C7 시클로알킬 라디칼이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소를 나타내고, R1 이 C2-C7 알킬 라디칼 (단, 이소프로필, n-프로필 및 tert-부틸 제외), 또는 C3-C7 시클로알킬 라디칼 또는 C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소를 나타내고, R2 가 C1-C7 알킬 라디칼 또는 C3-C7 시클로알킬 라디칼 또는 C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 4-(4-펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-카르복시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-카르복시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-시클로헥실페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 메틸 4-(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트
    - 4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-부톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(2-메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 3-(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴
    - 4-(4-이소부틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3,4-디메틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-시클로펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-시클로펜틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-시클로헥실페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(5,6,7,8-테트라히드로나프트-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(인단-5-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-[4-(테트라히드로피란-4-일)페닐]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-[3-(테트라히드로피란-4-일)페닐]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3,4-디에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3-에틸-4-이소프로필페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(4-에틸-3-이소부틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온
    - 4-(3,4-디에틸페닐)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 히드로클로라이드.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 이용되는 화합물.
  10. 과색소성 장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제조에서의, 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염 및 이의 토토머 형태, 또는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어 느 한 항에 따른 화합물의 용도:
    Figure 112009074996604-PCT00036
    [식 중:
    a) R2=H 인 경우, R1 은 하기를 나타내고:
    - C2-C7 알킬 라디칼 (단, 이소프로필, n-프로필 및 tert-부틸 제외),
    - 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 라디칼,
    - C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
    - C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
    - 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐기,
    - 카르복실,
    - (C1-C4 알콕시)카르보닐 또는
    - C2-C6 알콕시 (단, n-부톡시 제외),
    b) R1=H 인 경우, R2 는 하기를 나타냄:
    - C1-C7 알킬 라디칼,
    - 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 시아노 라디칼,
    - C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
    - C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
    - (C1-C4 알콕시)카르보닐,
    - C2-C6 알콕시 (단, n-프로폭시 제외), 및
    c) R2 가 R1 에 대하여 오르토 위치에 있는 경우, 동일 또는 상이한 R1 및 R2 는 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 5- 또는 6-변 탄화수소 고리 (여기서, 1 또는 2 개의 탄소 원자(들) 는 1 또는 2 개의 산소 원자(들) 로 임의 대체될 수 있음이 이해됨) 를 형성할 수 있음].
  11. 제 10 항에 있어서, 과색소성 장애가 기미, 간반, 흑자, 노인 흑색점, 광노화 관련 불규칙 과색소침착, 주근깨, 찰과상 및/또는 화상 및/또는 흉터 및/또는 피부병 및/또는 접촉성 알레르기에 기인한 염증후 과색소침착, 모반, 유전적으로 결정되는 과색소침착, 대사 또는 약물 기원의 과색소침착 및 흑색종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 약학적으로 허용가능한 비히클 내에 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 및 이의 염 및 이의 토토머 형태, 또는 제 1 항 내지 제 항 8 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure 112009074996604-PCT00037
    [식 중:
    a) R2=H 인 경우, R1 은 하기를 나타내고:
    - C2-C7 알킬 라디칼 (단, 이소프로필, n-프로필 및 tert-부틸 제외),
    - 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시 라디칼,
    - C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
    - C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
    - 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐기,
    - 카르복실,
    - (C1-C4 알콕시)카르보닐 또는
    - C2-C6 알콕시 (단, n-부톡시 제외),
    b) R1=H 인 경우, R2 는 하기를 나타냄:
    - C1-C7 알킬 라디칼,
    - 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 시아노 라디칼,
    - C3-C7 시클로알킬 라디칼, 이때, 고리의 탄소 원자 중 하나가 산소 또는 황 원자에 의해 임의 대체되는 것이 가능함,
    - C4-C9 시클로알킬알킬 라디칼,
    - (C1-C4 알콕시)카르보닐,
    - C2-C6 알콕시 (단, n-프로폭시 제외), 및
    c) R2 가 R1 에 대하여 오르토 위치에 있는 경우, 동일 또는 상이한 R1 및 R2 는 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 5- 또는 6-변 탄화수소 고리 (여기서, 1 또는 2 개의 탄소 원자(들) 는 1 또는 2 개의 산소 원자(들) 로 임의 대체될 수 있음이 이해됨) 를 형성할 수 있음].
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 화장적으로 허용가능한 비히클 내에, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 피부 노화의 징후의 예방 및/또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 15 항 또는 제 16 항에서 정의된 바와 같은 조성물의 화장 용도.
  18. 신체 또는 모발 위생을 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 15 항 또는 제 16 항에서 정의된 바와 같은 조성물의 화장 용도.
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