JP2022508655A - ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含有する光保護性組成物 - Google Patents

ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含有する光保護性組成物 Download PDF

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Abstract

対象における、皮膚色素沈着をモジュレートするため、ならびにＵＶ誘発性皮膚損傷、紅斑、皮膚のエイジング、日焼けおよび色素沈着過剰を処置または予防するための、化合物、組成物および方法。Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログ、このような化合物を含む組成物、ならびにメラノサイトアポトーシスを誘導する方法および芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性、メラニン生成およびメラニン濃度をモジュレートする方法を含めた、上記の化合物および組成物を投与することにより処置する方法。

Description

関連出願の相互参照
本発明は、２０１８年１０月８日に出願の米国仮出願第６２／７４２，６５７号に対する利益を主張する。上記の出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。さらに、２０１６年３月１０日に出願の米国仮出願第６２／３０６，４６８号、２０１８年４月１２日に出願の米国仮出願第６２／６５６，７６９号、２０１８年５月７日に出願の米国仮出願第６２／６６８，００７号、２０１８年６月１５日に出願の米国仮出願第６２／６８５，８００号、２０１８年６月１９日に出願の米国仮出願第６２／６８６，９１２号、２０１８年８月２４日に出願の米国仮出願第６２／７２２，４１２号、２０１７年３月１０日に出願の米国特許出願第１５／４５５，９３２号、現在は米国特許第１０，１３１，６３１号、２０１９年４月１２日に出願の米国特許出願第１６／３８２，８９１号、２０１９年５月７日に出願の米国特許出願第１６／４０５，１２７号および２０１９年６月１４日に出願の米国特許出願第１６／４４１，５２２号の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、他の有益な特性の中でもとりわけ、光保護特性を有する化合物および組成物に関する。本発明の化合物および組成物は、全般的に、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含む。本発明の化合物および組成物。本発明の化合物および組成物を使用する方法も企図されている。
世界中の個体が、皮膚美白剤を使用して、アンチエイジング効果の発生、日焼けによる損傷の修復、および美のある種の文化的基準の合致を含めた、いくつかの化粧目的を実現している。多数の市販の皮膚の美白製品は、有効性の程度は様々であるが、有害成分を含有しており、その一部は、がんにリンクしている。したがって、現在、市販されている作用剤よりも、高いレベルの安全性および／または有効性を示す、新規な皮膚美白剤および製剤が必要とされている。
Ｍａｌａｓｓｅｚｉａは、ヒト皮膚の正常細菌叢に一般に見いだされる、親油性酵母の属である。Ｍａｌａｓｓｅｚｉａは、癜風（ｔｉｎｅａ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）（癜風（ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、脂漏性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含めた、いくつかの皮膚疾患の原因である。
Ｍ．ｆｕｒｆｕｒの天然の生息地は、表皮上層である。しかし、紫外光への曝露は、その天然の生息地における生物を破壊する。したがって、ＵＶフィルター剤が、生物の生存に必要となることがある。生物により産生される２つのそのようなＵＶフィルター性インドール：ピチリアシトリンおよびピチリアラクトンが特定されている。Ｍａｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００２に最初に記載されたピチリアシトリンは、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒによって合成される。ピチリアシトリンは、ＵＶＡ、ＵＶＢおよびＵＶＣスペクトルに幅広い吸収を示す安定な黄色の親油性化合物である。Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ属に由来する類似化合物がＵＶ保護剤として単離されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１８、ＵＳ２００６／００６７８９７）。
Ｇａｍｂｉｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験方法を使用する、ヒトにおけるピチリアシトリンのＵＶ保護効果を検討した。２９０～４００ｎｍの波長範囲において、ピチリアシトリンクリームおよびビヒクルの分光測光法が行われた。様々なクリーム製剤に関するＵＶ透過率および日焼け防止指数（「ＳＰＦ」）が評価された。その著者らは、比色分析を使用し、健常な対象のクリームによる保護皮膚および非保護皮膚の照射後の紅斑および色素沈着を評価した。ピチリアシトリン濃度の増加に伴って、ＵＶＢおよびＵＶＡの透過率は減少した。１．２５、２．５および５％のピチリアシトリン濃度の増加は、それぞれ、１．４、１．５および１．７のＳＰＦというわずかな向上を伴った。ｉｎ ｖｉｖｏ試験により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで決定されたピチリアシトリン５％クリームのＳＰＦの有効性が確認された。総合的に、ピチリアシトリンのＵＶ保護効果は、非常に弱く、ピチリアシトリンは、恐らく、日光への曝露後の白色癜風病変における色素沈着低下の進展の劣性補因子でしかないことを示唆している。
ピチリアシトリンのＵＶフィルター効果のさらなる研究が、ヒト皮膚微生物叢に対して行われた（Ｍａｃｈｏｗｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。この著者らは、ピチリアシトリンは、試験した範囲では、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよび毒性のないｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉに対してＵＶ保護効果を有すると決定した。ピチリアラクトンのＵＶ保護特性が、酵母モデルでも確認された（Ｍａｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３）。ピチリアラクトンは、ウッド灯試験において、癜風の黄色蛍光の原因のように思われる。
癜風は、色素沈着レベルを局部的に改変するＭａｌａｓｓｅｚｉａの過成長によって引き起こされる非伝染性皮膚疾患である。Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母は、メラニンおよびトリプトファンに由来するインドール色素を合成する２つの代謝経路を有する。マラセジンおよびインジルビンは、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａの過成長に特有の脱色素に寄与し得る、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａのトリプトファン代謝産物である。
本明細書において開示されている発明は、安全かつ有効な皮膚美白性組成物および皮膚色素沈着性組成物の基礎原料として、マラセジン、インジルビンを含めたＭａｌａｓｓｅｚｉａ酵母によって産生されるまたはこれに由来する化合物、およびその化学的アナログを利用する。マラセジン、インジルビンおよびそれらの化学的アナログを含む光保護性組成物もまた、本明細書において開示されている。
米国特許公開第２００６／００６７８９７号明細書
本発明の一実施形態は、皮膚を美白するための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000001
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
［００１０］ 本発明の別の実施形態は、メラノサイトアポトーシスを誘導するための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000002
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明の追加的な実施形態は、芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートするための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000003
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明のさらなる実施形態は、メラニン生成をモジュレートするための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000004
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明の別の実施形態は、メラニン濃度をモジュレートするための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000005
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明の別の実施形態は、化合物を含む組成物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000006
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明のさらなる実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000007
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000008
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000009
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000010
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000011
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の追加の実施形態は、組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、皮膚を美白する組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の別の実施形態は、メラノサイトアポトーシスを誘導する組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の追加的な実施形態は、芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、メラニン生成をモジュレートする組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の別の実施形態は、メラニン濃度をモジュレートする組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明の別の実施形態は、組成物である。本組成物は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母、および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
本発明の追加的な実施形態は、組成物である。本組成物は、以下の式の構造を有する化合物：
Figure 2022508655000012
 （式中、
Ｘは、ＮＲ１４およびＯからなる群から選択され、Ｙは、共有結合、ＣＲ５Ｒ６、ＯまたはＮＲ１５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｒ１６またはＯＲ１６からなる群から独立して選択され、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＲ１６であり、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｒ１６およびＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５とＲ６は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基もしくはＣ３～６シクロアルキルを形成し、Ｒ１２は、水素、－ＣＯＲａおよびＲ１６からなる群から選択され、Ｒ１６はそれぞれ、独立して、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～９アルケニルまたはＣ２～９アルキニルであり、Ｒａは、水素、ヒドロキシルおよびＯＲ１６からなる群から選択される）
またはその結晶形態、水和物、もしくは化粧品としてもしくは薬学的に許容される塩、および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
本発明のさらなる実施形態は、組成物である。本組成物は、以下の式の構造を有する化合物：
Figure 2022508655000013
 （式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＯＣＯＲ１３および－ＣＨＯからなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＯＣＯＲ１３および－ＣＨＯからなる群から独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は一緒になって、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＯＣＯＲ１３および－ＣＨＯからなる群から独立して選択されるか、またはＲ７とＲ８は一緒になって、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＲ１３であり、Ｒ１３はそれぞれ、独立して、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～９アルケニルまたはＣ２～９アルキニルである）またはその結晶形態、水和物、もしくは化粧品としてもしくは薬学的に許容される塩、および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
本発明の別の実施形態は、組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは化粧品としてもしくは薬学的に許容される塩、および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてＵＶ誘発性皮膚損傷を処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてＵＶ誘発性紅斑を処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象において皮膚のＵＶ誘発性エイジングを処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象において日焼けを処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてＵＶ誘発性色素沈着過剰を処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
図１～２は、様々な濃度の示されている試験物品により処置されたＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）基質を用いる個別の実験から解明された平均組織生存率およびメラニン濃度データを示す表である。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。
図３は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａにより産生される化合物を示す図である。 同上。 同上。 同上。
図４～５は、様々な濃度の示されている試験物品／試験組成物により処置されたＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）基質を用いる個別の実験から解明された平均組織生存率およびメラニン濃度データを示す表である。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。
図６Ａ～６Ｂは、ＡＢ１７５９０（図６Ａ）およびＡＢ１７６５３、ＡＢ１７６５４、ＡＢ１７６５５、ＡＢ１７６５６、ＡＢ１７６５７およびＡＢ１７６５８（図６Ｂ）に関する合成スキームを示す図である。 同上。 同上。 同上。
図７は、皮膚タイプＩＶの患者のための皮膚処置のテンプレートを示す概略図である。値は、所与の領域についてのＵＶ用量をｍＪ／ｃｍ２単位で示す。
図８は、皮膚タイプＩ～ＶＩに関するＤｕａｌｉｇｈｔスケールを示す表である。
図９は、７日目に照射した後の８日目における、メラニンおよび紅斑のメグザメーターＭＸ１６による測定値を示す表である。
図１０は、１４日目の照射後の１５日目における、メラニンおよび紅斑のメグザメーターＭＸ１６による測定値を示す表である。 同上。
図１１は、様々な程度の紅斑に関連する数値である紅斑スケールを示す表である。
図１２は、図７に示されている皮膚処置のテンプレートに従って様々なレベルのＵＶで照射した２４時間後の対象の皮膚を示す写真である。照射の２４時間後の最小紅斑量（「ＭＥＤ」）は、１２０ｍＪ ＵＶＢであった。
図１３は、７日目における、対象の皮膚上の試験部位を示す写真である。
図１４は、１２０ｍＪ ＵＶＢでの照射２４時間後の８日目における、対象の皮膚上の試験部位を示す写真である。
図１５は、さらに１週間のマラセジン治療をした後の１４日目における、対象の皮膚上の試験部位を示す写真である。処置領域に、１２０ｍＪ ＵＶＢを与えた。
図１６は、１２０ｍＪ ＵＶＢでの照射２４時間後の１５日目における、対象の皮膚上の試験部位を示す写真である。７日目および９日目について、ビヒクル部位に紅斑があることに留意されたい。１日目および３日目にかすかな紅斑であったが、１４日目、１０日目および８日目について、マラセジン１％処置部位では、最小限から軽度の紅斑であることにも留意されたい。
本発明の一実施形態は、皮膚を美白するための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000014
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明の別の実施形態は、メラノサイトアポトーシスを誘導するための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000015
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明の追加的な実施形態は、芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートするための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000016
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明のさらなる実施形態は、メラニン生成をモジュレートするための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000017
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明の別の実施形態は、メラニン濃度をモジュレートするための化合物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000018
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明の別の実施形態は、化合物を含む組成物である。化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000019
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する。
本発明のさらなる実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000020
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000021
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000022
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000023
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、化合物を接触させるステップであって、該化合物は、以下の式：
Figure 2022508655000024
 の構造またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を有する、ステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
この実施形態の一態様では、組成物は、以下の式：
Figure 2022508655000025
 の構造を有する第１の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩、および以下の式：
Figure 2022508655000026
 の構造を有する第２の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
この実施形態の一態様では、対象は、以下の式：
Figure 2022508655000027
 の構造を有する第１の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩、および以下の式：
Figure 2022508655000028
 の構造を有する第２の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩と接触される。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
この実施形態の一態様では、対象は、以下の式：
Figure 2022508655000029
 の構造を有する第１の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩、および以下の式：
Figure 2022508655000030
 の構造を有する第２の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩と接触される。
本発明の追加的な実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
この実施形態の一態様では、対象は、以下の式：
Figure 2022508655000031
 の構造を有する第１の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩、および以下の式：
Figure 2022508655000032
 の構造を有する第２の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩と接触される。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
この実施形態の一態様では、対象は、以下の式：
Figure 2022508655000033
 の構造を有する第１の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩、および以下の式：
Figure 2022508655000034
 の構造を有する第２の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩と接触される。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を接触させるステップを含む。
この実施形態の一態様では、対象は、以下の式：
Figure 2022508655000035
 の構造を有する第１の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩、および以下の式：
Figure 2022508655000036
 の構造を有する第２の化合物またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩と接触される。
本発明の追加的な実施形態は、組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、皮膚を美白するための組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の別の実施形態は、メラノサイトアポトーシスを誘導するための組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の追加的な実施形態は、芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートするための組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、メラニン生成をモジュレートするための組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の別の実施形態は、メラニン濃度をモジュレートするための組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、組成物を接触させるステップであって、該組成物が、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む、ステップを含む。
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、表３に列挙される化合物を含む。
他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、表４に列挙される化合物を含む。
追加的な好ましい実施形態では、本発明の組成物は、表５に列挙される化合物を含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物は、表６に列挙される化合物を含む。
他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、表７に列挙される化合物を含む。
追加的な好ましい実施形態では、本発明の方法は、対象に、表３に列挙される化合物を含む組成物を接触させるステップを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、対象に、表４に列挙される化合物を含む組成物を接触させるステップを含む。
他の好ましい実施形態では、本発明の方法は、対象に、表５に列挙される化合物を含む組成物を接触させるステップを含む。
追加的な好ましい実施形態では、本発明の方法は、対象に、表６に列挙される化合物を含む組成物を接触させるステップを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、対象に、表７に列挙される化合物を含む組成物を接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、組成物である。本組成物は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母、および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
本発明の追加的な実施形態は、組成物である。本組成物は、以下の式の構造を有する化合物：
Figure 2022508655000037
 （式中、
Ｘは、ＮＲ１４およびＯからなる群から選択され、Ｙは、共有結合、ＣＲ５Ｒ６、ＯまたはＮＲ１５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｒ１６またはＯＲ１６からなる群から独立して選択され、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＲ１６であり、Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｒ１６およびＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５とＲ６は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基もしくはＣ３～６シクロアルキルを形成し、Ｒ１２は、水素、－ＣＯＲａおよびＲ１６からなる群から選択され、Ｒ１６はそれぞれ、独立して、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～９アルケニルまたはＣ２～９アルキニルであり、Ｒａは、水素、ヒドロキシルおよびＯＲ１６からなる群から選択される）
またはその結晶形態、水和物、もしくは化粧品としてもしくは薬学的に許容される塩
および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
本発明のさらなる実施形態は、組成物である。本組成物は、以下の式の構造を有する化合物：
Figure 2022508655000038
 （式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＯＣＯＲ１３および－ＣＨＯからなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＯＣＯＲ１３および－ＣＨＯからなる群から独立して選択されるか、またはＲ２とＲ３は一緒になって、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＯＣＯＲ１３および－ＣＨＯからなる群から独立して選択されるか、またはＲ７とＲ８は一緒になって、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＲ１３であり、Ｒ１３はそれぞれ、独立して、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～９アルケニルまたはＣ２～９アルキニルである）またはその結晶形態、水和物、もしくは化粧品としてもしくは薬学的に許容される塩
および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
本発明の別の実施形態は、組成物である。本組成物は、表１または図３に列挙される化合物、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは化粧品としてもしくは薬学的に許容される塩
および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体を含む。
好ましい実施形態では、任意の本発明の組成物は、対象においてＵＶ誘発性紅斑を予防する。
好ましい実施形態では、任意の本発明の組成物は、対象において表皮メラニンを低減する。
好ましい実施形態では、任意の本発明の組成物は、対象において光保護効果またはＵＶ保護効果を生じる。
好ましい実施形態では、任意の本発明の組成物は、ＵＶをフィルターする、これを吸収するまたはこれを反射する。
好ましい実施形態では、任意の本発明の組成物は、色素沈着過剰を予防する、かつ／または色素沈着低下を促進する。
好ましい実施形態では、任意の本発明の組成物は、日焼け防止剤、光保護剤および／またはＵＶ保護剤である。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてＵＶ誘発性皮膚損傷を処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてＵＶ誘発性紅斑を処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象において皮膚のＵＶ誘発性エイジングを処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象において日焼けを処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象においてＵＶ誘発性色素沈着過剰を処置または予防する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象において皮膚を美白する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてメラノサイトアポトーシスを誘導する方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、対象において芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の別の実施形態は、対象においてメラニン生成をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
本発明の追加的な実施形態は、対象においてメラニン濃度をモジュレートする方法である。本方法は、対象に、本明細書において開示されている組成物のいずれかを接触させるステップを含む。
定義
本明細書で使用する場合、用語「化合物」とは、１つまたは複数の化学結合によって結合されている２個またはそれより多い原子を指す。本発明では、化学結合には、以下に限定されないが、共有結合、イオン性結合、水素結合およびファンデルワールス相互作用が含まれる。本発明の共有結合は、単結合、二重結合および三重結合を含む。本発明の化合物には、以下に限定されないが、有機分子が含まれる。
本発明の有機化合物／分子は、官能基を有するまたは有していない、線状、分岐状および環式炭化水素を含む。用語「Ｃｘ～ｙ」は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学部分と合わせて使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことが意図される。例えば、用語「Ｃｘ～ｙアルキル」は、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含めた、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含めた、置換または無置換の飽和炭化水素基を意味する。用語「Ｃｘ～ｙアルケニル」および「Ｃｘ～ｙアルキニル」とは、長さが類似しており、上で記載したアルキルに対する置換がある可能性があるが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換または無置換の不飽和脂肪族基を指す。
用語「脂肪族」は、本明細書で使用する場合、芳香族環を含有しない、炭素および水素原子からなる基を意味する。したがって、脂肪族基には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびカルボシクリル基が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、線状および分岐状の非環式炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」とは、１～２０個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基は、線状または分岐状であってもよい。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチルヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。他のアルキル基は、本開示の利益を得る当業者に容易に明白である。アルキル基は、無置換であってもよく、または本明細書に記載されている１つもしくは複数の置換基により置換されていてもよい。例えば、アルキル基は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＯＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’または－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの独立して選択される置換基）により置換されていてもよく、Ｒ’の各場合は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態では、アルキルは、無置換である。実施形態では、アルキルは、置換されている（例えば、本明細書に記載されている、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの置換基による）。例えば、用語「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシル（－ＯＨ）置換基を含む、本明細書に記載されているアルキル基を指し、－ＣＨ２ＯＨなどの基を含む。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、鎖に沿った任意の安定な点において起こり得る１つまたは複数の不飽和炭素－炭素二重結合を有する、任意の線状または分岐状の炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」とは、２～２０個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基には、プロパ－２－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチルプロパ－２－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－５－エニル、２，３－ジメチルブタ－２－エニルなどが含まれる。実施形態では、アルケニルは、１つ、２つまたは３つの炭素－炭素二重結合を含む。実施形態では、アルケニルは、１つの炭素－炭素二重結合を含む。実施形態では、複数の二重結合（例えば、２つまたは３つ）は、共役している。アルケニル基は、無置換であってもよく、または本明細書に記載されている１つもしくは複数の置換基により置換されていてもよい。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’または－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの独立して選択される置換基）により置換されていてもよく、Ｒ’の各場合は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態では、アルケニルは、無置換である。実施形態では、アルケニルは、置換されている（例えば、本明細書に記載されている、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの置換基による）。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、鎖に沿った任意の安定な点において起こる１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する、線状または分岐状のどちらかの立体配置の任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２～Ｃ２０アルキニル」とは、２～２０個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例には、プロパ－２－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ペンタ－２－イニル、３－メチルペンタ－４－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－５－イニルなどが含まれる。実施形態では、アルキニルは、１つの炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基は、無置換であってもよく、または本明細書に記載されている１つもしくは複数の置換基により置換されていてもよい。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’または－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの独立して選択される置換基）により置換されていてもよく、Ｒ’の各場合は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態では、アルキニルは、無置換である。実施形態では、アルキニルは、置換されている（例えば、本明細書に記載されている、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの置換基による）。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和の非芳香族環式基、例えば「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」を意味する。実施形態では、シクロアルキルは、単環式である。実施形態では、シクロアルキルは、多環式（例えば、二環式または三環式）である。多環式シクロアルキル基では、個々の環は、縮合されていてもよいし、架橋されていてもよいし、スピロ環式であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロ－ペンタレニルおよびスピロ［４．５］デカニルなどが含まれる。用語「シクロアルキル」は、用語「炭素環」と互換的に使用され得る。シクロアルキル基は、無置換であってもよく、または本明細書に記載されている１つもしくは複数の置換基により置換されていてもよい。例えば、シクロアルキル基は、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＨ２、－ＮＨＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＳＲ’または－ＳＯ２Ｒ’のうちの１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの独立して選択される置換基）により置換されていてもよく、Ｒ’の各場合は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態では、シクロアルキルは、無置換である。実施形態では、シクロアルキルは、置換されている（例えば、本明細書に記載されている、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの置換基による）。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書で使用する場合、「芳香族化合物」、「芳香族」、または「芳香族環」を含有する化合物は、アリールまたはヘテロアリール化合物である。用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、環の原子がそれぞれ炭素である置換または無置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、３～８員の環、より好ましくは６員環である。用語「アリール」はまた、２つまたはそれより多い環式環を有する多環式環系であって、２個またはそれより多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系を含む。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、置換または無置換の芳香族単環構造、好ましくは３～８員環、より好ましくは５～７員環、さらにより好ましくは５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、２つまたはそれより多い環式環を有する多環式環系であって、２個またはそれより多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、複素芳香族であり、例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環式環系を含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。好ましくは、本発明のある特定の化合物には、少なくとも１つの、好ましくは２つのインドール基、および少なくとも１つのアルデヒド基が含まれる。
用語「置換されている」は、主鎖の１つまたは複数の炭素上の水素原子を置き換える、少なくとも１つの置換基を有する部分を意味する。「置換」または「により置換されている」は、このような置換が、置換されている原子および置換基の許容される価数に従うこと、およびこの置換が安定な化合物をもたらす、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けないという暗黙の前提を含むことが理解されよう。許容される置換基は、１つまたは複数であり得、適切な有機化合物に対して同一であっても異なってもよい。
本明細書で使用する場合、用語「複素環」または「複素環式」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式環系を意味する。ヘテロ原子には、以下に限定されないが、酸素、窒素および硫黄が含まれる。
単環式複素環式環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０員環からなる。単環式複素環式環の代表例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれる。
二環式複素環式環は、非限定的な例により、端部の（ｄｉｓｔａｌ）アリール環に縮合した単環式複素環式環、または端部のシクロアルキル環に縮合した単環式複素環式環、または端部のシクロアルケニル環に縮合した単環式複素環式環、または端部の単環式複素環式環に縮合した単環式複素環式環、または端部の単環式ヘテロアリール環に縮合した単環式複素環式環である。二環式複素環式環の代表例には、以下に限定されないが、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジチオリル、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾチエニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリルおよび１，２，３，４－テトラヒドロキノリニルが含まれる。
三環式複素環式環は、非限定的な例によって、フェニル基に縮合した二環式複素環式環、またはシクロアルキル基に縮合した二環式複素環式環、またはシクロアルケニル基に縮合した二環式複素環式環、または別の単環式複素環式環に縮合した二環式複素環式環である。三環式複素環式環の代表例には、以下に限定されないが、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが含まれる。
本発明の複素環は、非限定的な例によって、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ－ＮＨ＝Ｃ（アルキル）－、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、カルボニル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソおよびフェニルから独立して選択される置換基により置換され得る。
本明細書で使用する場合、「皮膚色素沈着のモジュレート」およびその文法上の変形は、一般に、本発明の化合物および組成物の、皮膚美白作用および皮膚の暗色化作用を指す。
本明細書で使用する場合、「皮膚美白」およびその文法上の変形は、皮膚色素沈着の、なんらかの実際のまたは知覚される低下を一般に指す。皮膚の美白方法は、年齢、日光への曝露または色素沈着過剰障害に起因する過剰に色素沈着した皮膚領域の色素沈着を低減するために使用されている。本発明の化合物および組成物を、例えば対象の皮膚に施用して、皮膚が前記施用前よりも明るく見えるか、または白く見えるように色素沈着を低減することができ。皮膚色素沈着は、以下に限定されないが、例えば、ｖｏｎ Ｌｕｓｃｈａｎの色彩スケール（ｖｏｎ Ｌｕｓｃｈａｎ ｃｈｒｏｍａｔｉｃ ｓｃａｌｅ）、フィッツパトリック皮膚分類試験（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， １９８８）およびＴａｙｌｏｒの色素沈着過剰スケール（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， ２００５）を使用する目視評価、ならびに反射分光測色法（Ｚｏｎｉｏｓ， ｅｔ ａｌ．， ２００１）を含めたいくつかの方法で評価することができる。例えば、フィッツパトリック皮膚分類試験は、６種のタイプの皮膚（Ｉ～ＶＩ）を含み、この用語が本明細書において使用される場合、タイプＶＩの皮膚がタイプＶまたはそれ未満になると、「美白されている」。以下でさらに議論される通り、皮膚の美白は、以下に限定されないが、メラノサイト活性のモジュレート、メラノサイトアポトーシスの誘導、または芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）活性、メラニン生成、メラノソーム生物発生、メラノソーム輸送もしくはメラニン濃度のモジュレートを含めた、いくつかの現象によって生じ得る。
同様に、本明細書で使用する場合、「皮膚の暗色化」およびその文法上の変形は、皮膚色素沈着の、なんらかの実際のまたは知覚される増大を一般に指す。皮膚を暗色化する方法は、例えば色素沈着低下障害に起因して、色素沈着低下した皮膚領域の色素沈着を増大するために使用されている。本発明の化合物および組成物を、例えば、対象の皮膚に施用して、皮膚は、前記施用前よりも黒く見えるように色素沈着を増大することができる。
本発明のある特定の化合物は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母により産生される、これに由来する、これから単離される、またはこれから単離可能である。Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ属の酵母であり、以下に限定されないが、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂｏｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｌｏｏｆｆｉａｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｏｂｔｕｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｎａｎａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｙａｍａｔｏｅｎｓｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｅｑｕｉｎｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｃａｐｒａｅおよびＭａｌａｓｓｅｚｉａ ｃｕｎｉｃｕｌｉを含む（Ｇｕｅｈｏ， ｅｔ ａｌ．， １９９６；Ｇａｉｔａｎｉｓ， ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母は、正常なヒトの皮膚微生物叢の一部であり、通常、病原性作用を生じない。しかし、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母は、以下に限定されないが、癜風（黒色癜風と白色癜風の両方）、脂漏性皮膚炎、ふけ、アトピー性皮膚炎、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ毛嚢炎、乾癬および融合性細網状乳頭腫症を含めた、いくつかの疾患を引き起こす恐れがある（Ｇａｉｔａｎｉｓ， ｅｔ ａｌ．， ２０１３）。
本明細書で使用する場合、用語「化学的アナログ」とは、親化合物に構造上関連する化合物を指し、異なる官能基または置換基を含有する。例えば、本発明の親化合物は、インジルビンであり、インジルビンの化学的アナログは、インジルビンとは異なるある特定の官能基および置換基を含有する。本発明の化学的アナログは、化粧品使用または医薬品使用に好適な薬物動態プロファイルを含めた、所与の親化合物よりも顕著な利点を有し得る。一部の実施形態では、化学的アナログは、１つまたは複数の化学反応によって、親分子から生成される。他の実施形態では、親化合物を起源としない代替合成スキームを使用して、本発明の化学的アナログを生成することができる。
本発明の化合物は、その寿命サイクルの過程にわたり、適切な成長条件下で、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母が、本化合物を合成、分泌、蓄積、またはその他の方法で生成する場合、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母によって産生される。Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母は、その成長培地に補給されるものに応じて、異なる化合物を分泌する（Ｎａｚｚａｒｏ－Ｐｏｒｒｏ， ｅｔ ａｌ．， １９７８）。本発明は、いずれかの成長条件下でＭａｌａｓｓｅｚｉａ酵母によって産生される任意の化合物を含むが、好ましい化合物には、例えば、マラセジン、インジルビンおよびそれらの化学的アナログが含まれる。
酵母の寿命サイクルの過程における任意の時に、本化合物が酵母表面またはその内部に存在した場合、本発明の化合物は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ酵母に由来する。
インジルビンは、本発明のＭａｌａｓｓｅｚｉａ酵母によって産生される化合物の別の例である。インジルビンは、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒから単離された代謝産物である。インジルビンは、細胞成長、分化および遺伝子発現に関与する受容体である、芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）の既知のアゴニストである。
本明細書で使用する場合、用語「メラノサイト」とは、チロシナーゼ、およびメラノソーム内でメラニン色素を通常合成する、表皮の樹状細胞を指す。本発明のメラノサイトは、以下：チロシナーゼ（眼皮膚白皮症ＩＡ）、小眼球症関連転写因子、アルファ－２－マクログロブリン、チロシナーゼ関連タンパク質１、溶質キャリアファミリー１６、ＧＳ３９５５タンパク質、ｖ－ｋｉｔ Ｈａｒｄｙ－Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ４ネコ肉腫、眼白子症１、Ｒａｇ Ｄタンパク質、グリコゲニン２、Ｇタンパク質共役型受容体、ファミリーＣ、眼皮膚白皮症ＩＩ、食道がん内欠失因子１（ｄｅｌｅｔｅｄ ｉｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ １）、メラン－Ａ、ＳＲＹ－ｂｏｘ１０、ＡＴＰアーゼ、クラスＶ、タイプ１０Ｃ、マトリックスメタロプロテイナーゼ１、潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータｂ、ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＣ、ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ１５、膜貫通７スーパーファミリーメンバー１、グルタミニル－ペプチドシクロトランスフェラーゼ、ならびにＬｅｅおよび共同研究者ら（Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， ２０１３）によって特定された他の遺伝子のうちの１種または複数種を含むが、これらに限定されない、ある特定の遺伝子の上方調節を示す。
メラノサイトは、他の多くの細胞タイプと同様に、プログラム細胞死、すなわちアポトーシスを受ける。メラノサイトアポトーシス経路は、当業者には公知であり（Ｗａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４）、アポトーシス経路は、Ｅｌｍｏｒｅによって全般的に概説されている（Ｅｌｍｏｒｅ， ２００７）。本発明の化合物または組成物は、例えば、メラノサイトにおいて、ある特定のアポトーシス促進性シグナル伝達経路の活性化を引き起こすか、またはある特定の抗アポトーシス経路の抑制を引き起こすことによって、メラノサイトアポトーシスを「誘導する」。本発明の化合物または組成物は、アポトーシスに関連する経路のシグナル伝達分子と直接相互作用することによって、またはこの経路内で通常機能しない１つまたは複数の中間分子との直接相互作用を介する、この経路の分子との間接的相互作用によって、この経路を直接活性化／抑制することができることが構想される。
メラノサイト活性は、以下に限定されないが、メラノサイトアポトーシスを誘導すること、またはメラノサイト遺伝子発現、細胞運動性、細胞成長、メラニン産生、メラノソーム生合成もしくはメラノソーム輸送を改変することを含めた、本発明において企図されているいくつかの方法でモジュレートすることができる。
本明細書で使用する場合、用語「モジュレートする」、「モジュレートすること」、およびそれらの文法上の変形は、生物活性または現象を所望のレベルに調整することを指す。本発明の「モジュレート」は、生物活性または現象のレベルを増大または減少させる調整を含むことが構想される。
本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」、「アゴナイズする」、およびそれらの文法上の変形は、１つまたは複数の生物活性の引き金となる（例えば、開始または促進する）、これらを部分的にもしくは完全に増強する、刺激するまたは活性化する分子を指す。本発明のアゴニストは、受容体と相互作用して、これを活性化することができ、これにより、その受容体に特徴的な、生理的または薬理学的応答を開始する。本発明のアゴニストには、天然物質および合成物質が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アンタゴニスト」、「アンタゴナイズする」、およびそれらの文法上の変形は、１つまたは複数の生物活性を部分的にもしくは完全に抑制する、阻害するまたは不活性化する分子を指す。本発明のアンタゴニストは、アゴニストと同じ部位で受容体に競合的に結合することができるが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化することはない。本発明のアンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの細胞内応答を阻害することができる。
本発明の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、本明細書に記載されている対象において、自然に存在する任意の芳香族炭化水素受容体である。芳香族炭化水素受容体は、当業者に公知である（Ｎｏａｋｅｓ， ２０１５）。芳香族炭化水素受容体のアゴニストには、以下に限定されないが、キヌレニン、キヌレン酸、シンナバリニン酸および６－ホルミルインドロ［３，２－ｂ］カルバゾール（ＦＩＣＺ）などのトリプトファン関連化合物が含まれる。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物、組成物および方法は、色素沈着過剰障害によって引き起こされる色素沈着過剰を、例えば、色素沈着過剰障害に罹患している領域において、色素沈着過剰のレベルを低下させることによって、さらなる色素沈着過剰を減速させることによって、またはさらなる色素沈着過剰が発生するのを防止することによって改善するために使用され得る。しかし、全ての対象が、特定の投与プロトコール、レジメンまたは方法に応答しない可能性があるので、色素沈着過剰障害によって引き起こされる色素沈着過剰の改善は、あらゆる対象または対象集団において所望の生理学的応答または転帰を実現することを必要としない。したがって、所与の対象または対象集団は、投与に応答しないことがあるか、または不適切に応答することがあるが、他の対象または対象集団は、応答することがあり、したがって、その色素沈着過剰障害の改善を経験する。
メラニンは、皮膚および毛髪に色調をもたらす、天然で産生される色素である。メラニンは、メラニン生成として公知の過程によって、メラノソームとして公知の細胞小器官において、メラノサイトによって産生される。本発明の化合物または組成物は、対象において、例えば、メラノソーム生合成をモジュレートする、およびメラニン合成を酵素レベルで直接または間接的に阻害することによって、メラニン産生（メラニン生成としても公知）をモジュレートする。
メラノソーム生合成は、４段階で起こる：段階Ｉは、本質的に非色素性の液胞であるプレメラノソームを特徴とする。段階ＩＩにおいて、プレメラノソームは、段階ＩＩＩでメラニンが沈着する条線を発達させる。段階ＩＶによって、メラニン含有量が豊富な成熟メラノソームとなる。本発明の化合物および組成物は、通常はこれらの段階のいずれかまたはすべてを促進する生物学的過程を阻害するまたは減弱させることによって、メラノソーム生合成をモジュレートする（Ｗａｓｍｅｉｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ２００８）。
メラニン合成は、主に、３種の酵素：チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質－１およびドーパクロムトートメラーゼを伴う。これらの酵素の細胞内輸送に影響を及ぼす追加的な因子には、以下に限定されないが、ＢＬＯＣ－１、ＯＡ１およびＳＬＣ４５Ａ２が含まれる。本発明の化合物および組成物は、例えば、これらの酵素または因子のいずれかの活性を阻害するまたは減弱させることによって、メラニン産生をモジュレートすることができる。（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。
一旦、メラノソームが形成され、メラニンが合成されると、メラノソームは表皮のメラノサイトから皮膚および毛髪のケラチノサイトへと輸送される必要がある。メラノソームは、メラノサイトの核の近傍で生じ、微小管およびアクチンフィラメントに沿ってメラノサイトの周辺部に輸送される。本発明の化合物および組成物は、メラノソームの核周囲領域からメラノサイト周辺部への、および隣接するケラチノサイト内部への輸送をもたらす生物学的過程のいずれかに介入することによって、メラノソーム輸送をモジュレートする。
メラニン濃度は、例えば、対象において、メラニン生成を増大もしくは減少させることによって、またはメラニン分解を促進することによって、または対象からなくすことによってモジュレートされ得る。
本明細書で使用する場合、用語「表皮メラニン」とは、表皮中で産生される、表皮に輸送される、または他の方法で表皮中で見いだされるメラニンを指す。
本明細書で使用する場合、用語「低下させる」およびその文法上の変形は、所与の生物学的現象または種のレベルの減少を引き起こすことを意味する。例えば、本発明の化合物および組成物は、対象における表皮メラニンを低下させ、このことは、本発明の化合物および組成物は、対象における表皮メラニンのレベルの減少を誘発することを意味する。用語「低下させる」およびその文法上の変形は、例えば、所与の現象または種のレベルを、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％または１００％減少させることを意味することができる。
本明細書で使用する場合、用語「接触させる」およびその文法上の変形は、２種またはそれより多い物質を、それらが相互作用することができるほど十分に近接させることを指す。したがって、例示の目的のみのために、本発明の化合物は、例えば、メラノサイトの表面の受容体と相互作用することによって、メラノサイトに接触することができる。同様に、本発明の組成物は、例えば、対象の皮膚に直接、施用されることによって、ヒト対象に接触することができる。
本明細書で使用する場合、「対象」とは、哺乳動物細胞、組織、生物またはその集団を意味する。本発明の対象は、ヒト細胞、組織および生物を含めた、好ましくはヒトであるが、他には、霊長類、家畜、飼育動物、実験室用動物などを含む。農業用動物の一部の例には、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどが含まれる。飼育動物の一部の例には、イヌ、ネコなどが含まれる。実験室用動物の一部の例には、霊長類、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、色素沈着過剰障害によって引きこされる色素沈着過剰の改善を「必要とする」対象には、改善を実際に必要とする、または知覚により必要とされる対象が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語は「処置する」、「処置すること」、「処置」およびそれらの文法上の変形は、個々の対象にプロトコール、レジメン、方法または治療を施すことを意味し、その対象、例えば患者において、生理学的応答または転帰を得ることが望まれる。特に、本発明の方法および組成物は、疾患症状の発達を減速させるため、または疾患もしくは状態の発現を遅延させるため、または疾患の発達の進行を停止させるために使用され得る。しかし、全ての処置される対象が、特定の処置プロトコール、レジメン、方法または治療に応答しない可能性があるので、処置することは、あらゆる対象または対象集団、例えば患者集団において、所望の生理学的応答または転帰を実現することを必要としない。したがって、所与の対象または対象集団、例えば、患者集団は、処置に応答しないこと、または不適切に応答することがある。
本明細書で使用する場合、用語「予防する」、「予防すること」、「予防」およびそれらの文法上の変形は、本発明の化合物が、投与時点で障害または疾患を有する可能性があると診断されていないが、障害もしくは疾患を発症することまたは障害もしくは疾患のリスクが増大していると通常予想される患者に投与される場合に有用であることを意味する。本発明の化合物および組成物は、例えば、障害もしくは疾患の症状の発達を減速させる、障害もしくは疾患の発現を遅延させる、または障害もしくは疾患を個体が発症するのを完全に予防する。予防はまた、年齢、家族歴、遺伝的もしくは染色体異常により、および／または障害もしくは疾患に対する１つもしくは複数の生物学的マーカーの存在により、障害または疾患に罹患しやすいと考えられるような個体に本発明の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、用語「促進する」およびその文法上の変形は、可能にすること、増強すること、許容すること、容易にすること、助長すること、後押しすること、誘発すること、またはその他の方法で引き起こす一助となることを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「生じる」およびその文法上の変形は、特定の結果を発生させること、起こすこと、または出現させることを意味する。非限定的な例として、本発明の化合物および組成物は、対象において光保護効果またはＵＶ保護効果を生じる。
本明細書で使用する場合、用語「紅斑」とは、皮膚の発赤を指す。紅斑は、表面の毛細血管の拡張および／または刺激によって引き起こされることがある。用語「ＵＶ誘発性紅斑」とは、ＵＶ曝露の結果として発症する、皮膚の発赤を指す。本明細書で使用する場合、「日焼け」およびその文法上の変形は、日光への曝露または人工的なＵＶ源（例えば、日焼け用ベッド）への曝露によって引き起こされるＵＶ誘発性紅斑を指す。
本明細書で使用する場合、用語「色素沈着過剰」とは、色素沈着が皮膚の隣接領域の色素沈着よりも大きな皮膚の領域（例えば、色素斑、加齢斑、黒子など）を一般に指す。本発明の色素沈着過剰には、以下に限定されないが、メラノサイト過活性による局所色素沈着過剰、良性メラノサイト過活性および増殖による他の局在的色素沈着過剰、疾患関連性色素沈着過剰、および偶発的色素沈着過剰、例えば、光過敏、遺伝子構造、化学品摂取または他の曝露（例えばＵＶ曝露）、年齢、および病変後の瘢痕化に起因するものなどが含まれる。本明細書で使用する場合、「ＵＶ誘発性色素沈着過剰」とは、自然ＵＶまたは人工ＵＶへの曝露によって引き起こされる、任意の色素沈着過剰を指す。
本明細書で使用する場合、用語「色素沈着低下」とは、色素沈着が皮膚の隣接領域の色素沈着よりも少ない皮膚の領域を一般に指す。本発明の色素沈着低下には、以下に限定されないが、白斑、脱色素、白色粃糠疹、限局性色素沈着低下、炎症後色素沈着低下、まだら症、白皮症、癜風、光過敏性、先天性色素欠如、低メラニン症、アトピー性皮膚炎、乾癬などが含まれる。
本明細書で使用する場合、「ＵＶ誘発性皮膚損傷」とは、ＵＶＡ、ＵＶＢおよびＵＶＣを含めたＵＶへの曝露に起因する皮膚損傷を意味する。本発明のＵＶ誘発性皮膚損傷には、以下に限定されないが、しわ、色素沈着過剰、形成異常、光線性角化症および皮膚がんが含まれる。
本明細書で使用する場合、「皮膚のＵＶ誘発性エイジング」とは、ＵＶＡ、ＵＶＢおよびＵＶＣを含めたＵＶへの曝露に起因する皮膚のエイジングを意味する。本発明のＵＶ誘発性の皮膚エイジングは、例えば、しわ、細線、加齢斑、黒子、乾燥、薄化、または皮膚の弾性低下、不均質な皮膚の色調、および皮膚の輝き、質感、弾力性、堅さ、たるみおよび透明感における他の低下として現れ、全部または一部がＵＶ曝露により引き起こされる。
本明細書で使用する場合、用語「光保護性」およびその文法上の変形は、本発明の化合物および組成物の効果を説明するために使用される場合、本明細書に記載されている化合物および組成物が、光、特に日光によって引き起こされる損傷を予防および／または緩和することを意味する。同様に、本発明の「光保護剤」は、光、特に日光によって引き起こされる損傷を予防および／または緩和する、本明細書に記載されている化合物および組成物である。
本明細書で使用する場合、用語「ＵＶ保護性」およびその文法上の変形は、本発明の化合物および組成物の効果を説明するために使用される場合、本明細書に記載されている化合物および組成物が、紫外線（「ＵＶ」）光によって引き起こされる損傷を予防および／または緩和することを意味する。同様に、本発明の「ＵＶ保護剤」は、ＵＶによって引き起こされる損傷を予防および／または緩和する、本明細書に記載されている化合物および組成物である。本発明の紫外光には、例えば、ＵＶＡ（３２０～２４０ｎｍ）、ＵＶＢ（２９０～３２０ｎｍ）およびＵＶＣ（２００～２９０ｎｍ）が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「フィルター」およびその文法上の変形は、ＵＶを遮断する、反射する、吸収する、または散乱させることを意味する。本発明の「日焼け防止剤」は、ＵＶを遮断する、反射する、吸収するまたは散乱させる、本発明の化合物および組成物のすべてを含む。
本明細書で使用する場合、用語「吸収する」およびその文法上の変形は、ＵＶを取り込むか、またはＵＶを熱エネルギーに変換することを意味する。非限定的な例として、本発明の化合物および組成物は、ＵＶを吸収することができ、その結果、その周囲に熱エネルギーを放射することができる。
本明細書で使用する場合、用語「反射する」およびその文法上の変形は、ＵＶの文脈において使用される場合、ＵＶを吸収しないで、ＵＶを発射するか、またはこれを跳ね返すことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」とは、１つまたは複数の本発明の化合物を含む実体、および１つまたは複数の本発明の化合物と他の成分との組合せから直接または間接的に生じる任意の実体を意味する。本発明の組成物は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの研究試薬として使用することができる。本発明の組成物はまた、美容効果または医薬品効果のために、ヒトまたは非ヒト対象の皮膚に直接施用することもできる。さらに、本発明の組成物は、表１または図３に列挙される化合物の１つまたは複数、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含む。
本発明の組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの用途の両方のため：経口服用あるいは非経口投与、または任意の適切な方法での他の投与、例えば、腹腔内、皮下、局所、皮内、吸入、肺内、直腸、膣内、舌下、筋肉内、静脈内、動脈内、鞘内もしくはリンパ内などのために、任意の所望の有効な方法で投与されてもよい。さらに、本発明の組成物は、他の組成物と連携して投与されてもよい。本発明の組成物は、所望の場合、カプセル封入されていてもよく、または他の方法で胃もしくは他の分泌物から保護されてもよい。
本発明の組成物は、１種または複数種の化粧品としてまたは薬学的に許容される担体、ならびに必要に応じて１つまたは複数の他の化合物、成分および／または材料と混合した、１種または複数種の活性成分を含む。選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物および組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、化粧品としてまたは薬学的に許容される剤形に製剤化される。
化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤および担体は、当分野で周知であり、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび非ヒトの組織に接触させるのに好適な材料が挙げられる。化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤および担体は、例えば、化粧品または医薬品の局所、経口、腹腔または皮下投与に慣用的に使用可能な任意の実質的に非毒性の物質を含み、その中で、本発明の化合物および組成物は、ヒトまたは非ヒト対象に施用されても、服用されても、注射されても、またはそれ以外の方法で投与されても、安定で生体利用可能なままである。局所施用に好適な化粧品としてまたは薬学的に許容される担体は当業者に公知であり、化粧品としてまたは薬学的に許容される液体、クリーム、オイル、ローション、軟膏、ゲルまたは固体、例えば、慣用的な化粧用ナイトクリーム、ファンデーションクリーム、日焼けローション、日焼け防止剤、ハンドローション、メーキャップおよびメーキャップ基剤、マスクなどが挙げられる。選択される剤形および意図される投与経路に好適な担体は、当分野で周知であり、選択された剤形および投与方法に許容される担体は、当分野における通常の技量を使用して決定することができる。
本発明の組成物は、芳香剤、エストロゲン、ビタミンＡ、ＣおよびＥ、ピルビン酸、乳酸またはグリコール酸などのアルファ－ヒドロキシ酸またはアルファ－ケト酸、ラノリン、ワセリン、アロエ、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、顔料などを含めた、化粧品において慣用的な他の成分を含有することができる。本発明の非限定的な化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤および担体には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウムおよびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、生理食塩水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフィア、オイル（例えば、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、ゴマ、綿実およびラッカセイ）、カカオ脂、ワックス（例えば、坐剤用ワックス）、パラフィン、シリコーン、タルク、サリチレート（ｓｉｌｉｃｙｌａｔｅ）などが含まれる。
本発明の組成物は、化粧用組成物に一般に使用される、追加的な成分および／または材料を必要に応じて含有してもよい。これらの成分および材料は、当分野で周知であり、例えば、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、（１０）エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントなどの懸濁化剤、（１１）緩衝化剤、（１２）ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、カカオ脂、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、サリチレート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ならびにポリアミド粉末などの賦形剤、（１３）水または他の溶媒などの不活性希釈剤、（１４）防腐剤、（１５）界面活性剤、（１６）分散剤、（１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンおよびワックスなどの制御放出剤または吸収遅延剤、（１８）乳白剤、（１９）アジュバント、（２０）湿潤剤、（２１）乳化剤および懸濁化剤、（２２）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、オイル（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマオイル）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、（２３）クロロフルオロ炭化水素および揮発性無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの噴射剤、（２４）酸化防止剤、（２５）糖および塩化ナトリウムなどの、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする作用剤、（２６）増粘剤、（２７）レシチンなどのコーティング材料、ならびに（２８）甘味剤、着香剤、着色剤、香料および防腐剤が挙げられる。このような成分または材料はそれぞれ、製剤の他の成分と適合可能である、および対象に有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。選択される剤形および意図される投与経路に好適な成分および材料は、当分野で周知であり、選択された剤形および投与方法に許容される成分および材料は、当分野における通常の技量を使用して決定することができる。
経口投与に好適な本発明の組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、水中油型もしくは油中水型液体エマルション剤、エリキシル剤もしくはシロップ剤、香錠、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤の形態であり得る。これらの製剤は、当分野において公知の方法によって、例えば、慣用的なパンコーティング、混合、造粒または凍結乾燥プロセスによって調製することができる。
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）は、例えば、活性成分を、１種または複数種の化粧品としてまたは薬学的に許容される担体、ならびに必要に応じて１種または複数種の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤および／または着色剤と混合することによって調製することができる。同様のタイプの固形組成物は、好適な賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤は、必要に応じて１種または複数種の副成分と共に、圧縮または成型することによって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成型錠剤は、好適な機械で成型することによって作製され得る。錠剤、ならびにカプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固形剤形は、必要に応じて、刻み目を入れてもよいし、または腸溶コーティングおよび化粧品製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製されてもよい。それらはまた、その中の活性成分の持続または制御放出を実現するよう製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって滅菌され得る。これらの組成物はまた、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、胃腸管のある特定の部分においてのみまたは優先的に、必要に応じて遅延様式で、活性成分を放出するような組成であってもよい。活性成分はまた、マイクロカプセル封入形態であってもよい。
経口投与用の液状剤形には、化粧品としてまたは薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液状剤形は、当分野において一般に使用される好適な不活性希釈剤を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、本経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、香料および防腐剤などのアジュバントを含んでもよい。懸濁剤は、懸濁化剤を含んでもよい。
直腸または膣内投与用の本発明の組成物は、坐剤として提供されてもよく、坐剤は、１つまたは複数の活性成分と、１種または複数種の好適な非刺激性担体とを混合することにより調製することができ、この担体は、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔中で融解して、活性化合物を放出する。膣内投与に好適な本発明の組成物は、当分野で適切であることが公知の化粧品としてまたは薬学的に許容される担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤も含む。
局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤、点眼剤、エマルション剤、懸濁剤、エアゾール剤および吸入剤が含まれる。所望の任意の慣用的なビヒクル、助剤、および必要に応じてさらなる活性成分が、製剤に添加されてもよい。
好ましい助剤は、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤、臭気改善剤、フィルム形成剤、増粘剤および保湿剤を含む群に由来する。
溶液剤およびエマルション剤は、溶媒、可溶化剤および乳化剤などの慣用的なビヒクル、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチルグリコール、オイル、特に、綿実オイル、ラッカセイオイル、トウモロコシオイル、オリーブオイル、ヒマシオイルおよびゴマオイル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
エマルション剤は、様々な形態で存在してもよい。したがって、それらは、例えば、油中水（Ｗ／Ｏ）型もしくは水中油（Ｏ／Ｗ）型、または多重エマルション、例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型のエマルション剤またはマイクロエマルション剤であり得る。
本発明による組成物はまた、乳化剤を含まない分散調製物の形態であってもよい。それらは、例えば、水分散体またはピッカリングエマルションであり得る。
懸濁剤は、液体希釈剤、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁媒体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの慣用的なビヒクルを含んでもよい。
ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤およびクリーム剤は、慣用的なビヒクル、例えば、動物性および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
フェイスオイルおよびボディオイルは、合成オイル（脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコーンオイルなど）、天然オイル（植物オイルおよび油性植物エキス、パラフィンオイル、ラノリンオイルなど）、またはこれらの物質の混合物などの慣用的なビヒクルを含んでもよい。
噴霧剤は、慣用的な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含んでもよい。
非経口投与に好適な本発明の組成物は、１種または複数種の化粧品としてまたは薬学的に許容される滅菌等張性水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射用溶液もしくは分散液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて１つまたは複数の化合物を含み、これらは、好適な酸化防止剤、緩衝化剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。適切な流動性は、例えば、コーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの好適なアジュバントを含有してもよい。等張剤を含むことも望ましいことがある。さらに、吸収を遅延させる作用剤を含ませることにより、注射用化粧品形態の長期吸収をもたらすことができる。
一部の場合、効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からのその吸収を減速させるのが望ましい。これは、水難溶性を有する、結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。
次に、活性剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、活性組成物を油性ビヒクルに溶解するまたは懸濁させることにより、非経口投与される組成物の遅延吸収を達成することができる。注射可能なデポ剤形態は、生分解性ポリマー中に活性成分のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製することができる。活性成分のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、活性成分の放出速度を制御することができる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を捕捉することにより調製される。注射可能な材料は、例えば、細菌保持フィルターに通すろ過によって滅菌することができる。
本発明の組成物は、単位用量または多回用量用封止容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用の水を添加することだけを必要とする凍結乾燥状態で保管することができる。即時使用注射溶液剤および懸濁剤は、上記のタイプの滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
本発明の組成物のある特定の実施形態は、以下に限定されないが、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、セラムおよび軟膏などの局所用組成物を含む。様々な実施形態では、本発明の組成物は、水中油型エマルション、または油中水型エマルション、または油をベースとする非エマルション組成物であり得る。様々な実施形態では、このような局所用組成物は、必要に応じて他の成分と共に、マラセジン、もしくは本明細書に記載されているマラセジンアナログのいずれかなどのマラセジンアナログを含むか、または表１もしくは図３に列挙されるいずれかの化合物を、０．０１％～３％、好ましくは０．１％～２％、例えば、０．１％、０．５％、１％、１．５％もしくは２％の濃度（ｗ／ｗ）、またはこのような濃度のいずれか２つの間の範囲で含む。本組成物は、５％～３０％、好ましくは１０％～２０％、例えば、５％、１０％、１５％もしくは２０％の濃度（ｗ／ｗ）、またはこのような濃度のいずれか２つの間の範囲のジメチルイソソルビドなどの好適な溶媒、および０．２５％～２％、好ましくは０．５％～２％、例えば、０．５％、１％、１．５％もしくは２％の濃度（ｗ／ｗ）、またはこのような濃度のいずれか２つの間の範囲のペンチレングリコールなどの好適な皮膚浸透剤の一方または両方をさらに含んでもよい。本発明の局所用組成物は、以下に限定されないが、乳化剤、軟化剤（ｅｍｍｏｌｉｅｎｔ）、保湿剤、溶媒（例えば、水）、エマルション安定剤、皮膚浸透剤、防腐剤およびキレート剤のうちの１種または複数種などの、当業者に公知の薬学的にまたは化粧品として許容される賦形剤などの、他の慣用的な成分を必要に応じてさらに含む。様々な実施形態では、本発明の組成物は、２種またはそれより多い異なる軟化剤、２種またはそれより多い乳化剤などの、これらの分類のうちの１つまたは複数からの１種より多い品目を必要に応じてさらに含む。本発明の組成物は、以下に限定されないが、当業者に公知の慣用的な作用剤などの、１種もしくは複数種の日焼け防止剤（例えば、二酸化チタン、酸化亜鉛、アボベンゾン）、および／または１種もしくは複数種の角質除去剤（例えば、アルファ－またはベータ－ヒドロキシ酸、ビタミンＣ）などの、皮膚の健康および／または外観を保護する、または促進する、または他の方法で増強する他の成分を必要に応じてさらに含む。
本発明の上記の組成物において、マラセジン、マラセジンアナログ、または表１もしくは図３に列挙される化合物は、例えば、該化合物の薬学的にもしくは化粧品として許容される塩、水和物または溶媒和物の形態で提供されてもよい。塩、水和物および溶媒和物は、以下にさらに記載されている。
本発明は、上記の組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明の方法は、毎日１回もしくはそれより多い回数、または１週間に１回もしくはそれより多い回数などの、定期的なスケジュールに基づくなどの、１回より多く本組成物を投与するステップを含むことができる。したがって、本発明は、本明細書の他の箇所に記載されている健康および外観の目的のいずれかなどの、皮膚健康および／または外観を保護する、または促進する、または他にはこれらを増強する方法を提供する。当業者は、組成物中の活性成分（単数または複数）の濃度、および処置される個体の状態に基づいた慣用的な手段によって、適切な投与量および投与レジメンを決定することができる。したがって、本発明は、例えば、ヒト対象の皮膚における、細線およびしわを低減する方法であって、例えば、ヒト対象に上記の本発明の組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明は、例えば、ヒト対象において、滑らかな皮膚を促進する方法であって、例えば、ヒト対象に上記の本発明の組成物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。本発明は、例えば、ヒト対象において、皮膚の美白を促進する方法であって、例えば、上記の通り、ヒト対象に本発明の組成物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
本発明は、ヒト対象の皮膚における細線およびしわを低減する方法、ヒト対象における滑らかな皮膚を促進する方法、およびヒト対象における皮膚の美白を促進する方法に使用するためなどの、本明細書に記載されている状態を予防または処置する際に使用するための組成物であって、該方法が、対象の皮膚への本組成物の施用によるなどの、対象に上記の組成物を投与するステップを含む、組成物をさらに提供する。
本発明では、用語「結晶形態」は、化合物の結晶構造を意味する。化合物は、１つまたは複数の結晶形態で存在する場合があり、それらは、異なる構造的、物理的、薬理学的または化学的特性を有し得る。核生成、成長速度、凝集および破壊のバリエーションを使用して、異なる結晶形態を得ることができる。核生成は、相転移エネルギー障壁が克服されたときに生じ、それによって過飽和溶液から粒子を形成させることが可能となる。結晶成長は、結晶の既存の表面上に化学化合物が堆積することによって生じる結晶粒子の拡大である。核生成および成長の相対速度により、形成される結晶のサイズ分布が決まる。核生成および成長のどちらについての熱力学的推進力も過飽和であり、これは熱力学的平衡からの逸脱として定義される。凝集とは、２つまたはそれより多い粒子（例えば、結晶）が互いに付着し合って、より大きな結晶構造を形成することによって、より大きな粒子を形成することである。
「水和物」という用語は、本明細書で使用する場合、分子複合体中に水を含有する固体または半固体形態の化学化合物を意味する。水は、一般に、化学化合物に対して化学量論量にある。
本明細書で使用する場合、「化粧品としてまたは薬学的に許容される塩」は、化合物をその酸塩または塩基塩を作製することにより修飾した、本明細書において開示されている化合物の誘導体を指す。化粧品としてまたは薬学的に許容される塩の例は、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含む。例えば、このような塩には、アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’－イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、２－アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシ－エチル）－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”－ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２－ジクロロ－酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、４－アセトアミド－安息香酸、（＋）－ショウノウ酸、（＋）－カンファ－１０－スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、エチレンジアミノ四酢酸、ギ酸、フマル酸、粘液酸（ｇａｌａｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ゲンチシン酸、Ｄ－グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチン酸（ｇｌｕｔａｎｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロ－リン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（－）－Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸からの塩が含まれる。さらなる化粧品としてまたは薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来の陽イオンと共に形成され得る。
本発明の化粧品としてまたは薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する、本明細書において開示されている化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態のものを、水中、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
本発明の化合物および組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの用途の両方のための、化粧用または医薬組成物に含まれ得ることが構想される。
表１または図３に列挙される１つもしくは複数の化合物を含めた、本発明の化合物および組成物、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩は、対象に共投与されて、本発明の皮膚の色素沈着をモジュレートする目的を実現することが可能であることが構想される。
本発明の組成物は、表１または図３に列挙される１つまたは複数の化合物、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含むことができることも構想される。例えば、本発明の組成物は、インジルビンまたはその化学的アナログをマラセジンまたはその化学的アナログと組み合わせて含んでもよい。
さらに、本発明の化合物には、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａによって産生される化合物、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩が含まれることが構想される。さらに、本発明の組成物および方法は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａによって産生される１つまたは複数の化合物、またはその化学的アナログ、結晶形態、水和物、もしくは薬学的にもしくは化粧品として許容される塩を含み得ることが構想される。例えば、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａによって産生される、またはこれに由来する化合物として、以下に限定されないが、図３に示されている化合物が挙げられる。
本発明の方法は、本発明の２つまたはそれより多い化合物、および／または組成物を共投与するステップを伴い、本明細書に記載されている皮膚の色素沈着をモジュレートする目的を実現することができることがさらに構想される。
本発明の共投与される化合物および組成物は、例えば、実質的に同時に、または逐次に、対象に接触させてもよい。
１つまたは複数のＭａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物またはその化学的アナログを含有する本発明の組成物は、以下に限定されないが、平均組織生存度、メラニン濃度、皮膚の美白、皮膚の暗色化、メラノサイトアポトーシスの誘導、および芳香族炭化水素（ＡｈＲ）活性、メラニン生成またはメラニン濃度のモジュレートを含めた、様々な有効性基準について、構成成分化合物単独を超える相乗効果を実証し得る。
本明細書において使用される技術用語は、特定の実施形態を説明するために過ぎず、限定することを意図するものでない。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に指示しない限り、複数の指示物を含む。
本明細書における数値範囲の記載に関して、同じ程度の精度のその間の介在数値の各々が、明示的に企図される。例えば、６～９という範囲の場合、６および９に加えて７および８の数値が企図され、６．０～７．０の範囲の場合、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０の数値が明示的に企図されている。
以下の実施例は、本発明の方法をさらに例示するために提示されている。これらの実施例は、単なる例示に過ぎず、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
（実施例１）
化合物名称
以下の表１は、本発明の化合物の構造および名称を示す。
表１
Figure 2022508655000039
Figure 2022508655000040
Figure 2022508655000041
Figure 2022508655000042
Figure 2022508655000043
Figure 2022508655000044
Figure 2022508655000045
（実施例２）
Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含有する組成物のアポトーシス誘導活性
試薬
Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８アネキシンＶ／死細胞アポトーシスキット、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（１×）、カスパーゼ－Ｇｌｏ３／７アッセイ、ＲＰＭＩ１６４０培地、ダルベッコの改変イーグル培地および抗生物質抗真菌剤溶液（１００×）。
細胞系列ＭｅＷｏ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－６５（商標））、ＷＭ１１５（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１６７５）およびＢ１６Ｆ１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－６３２３）は、以下の培養培地：ＭｅＷｏおよびＢ１６Ｆ１用の培養培地：１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ；ＷＭ１１５用の培養培地：１０％ＦＢＳを補給したＲＰＭＩ１６４０において維持する。
実験方法
細胞を回収し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓセルカウンターを使用して細胞数を決定する。所望の密度まで細胞を培養培地により希釈する。最終的な細胞密度は、例えば、６時間および２４時間の処置の場合、４，０００細胞／ウェルであり、４８時間および７２時間の処置の場合、２，０００細胞／ウェルであり得る。アネキシンＶアッセイの場合、３８４ウェル透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７１２）を使用し、カスパーゼ－Ｇｌｏアッセイの場合、３８４ウェル固体白色底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）を使用する。プレートはすべて、蓋で覆い、細胞を付着させるため、３７℃および５％ＣＯ２で、一晩、置く。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３０ｍＭの保存溶液にする。１０倍希釈を行い、３ｍＭおよび０．３ｍＭ濃度を生成する。０．９ｍＭスタウロスポリンを陽性対照として使用し、ＤＭＳＯを陰性対照（ＮＣ）として使用する。液体ハンドラーＥｃｈｏ５５０を使用して、１３２．５ｎＬの化合物を化合物源プレートから３８４ウェル細胞培養プレートに移す。表示されているインキュベート時間の後、検出のためにプレートをインキュベータから取り出す。
試験組成物を、ＤＭＳＯ、ＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭまたは任意の適切な溶媒に溶解し、以下の表２～７中の指示に準拠して調製することができる。適切な溶媒は当業者に周知である。
アネキシンＶアッセイのため、プレートをインキュベータから取り出し、培養培地を除去する。細胞を４０ｕＬのＰＢＳにより２回、洗浄し、ウェルあたり、１５ｕＬの事前混合アネキシンＶ－ＦＩＴＣおよびＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２色素の作業溶液を加える。プレートを室温で２０分間、インキュベートし、封止して、１，０００ｒｐｍで１分間、遠心分離し、気泡を除去する。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｎａｎｏを使用してプレートを読み取る。
カスパーゼ－Ｇｌｏアッセイのため、プレートをインキュベータから取り出し、室温で１５分間、平衡にする。カスパーゼ－Ｇｌｏ３／７試薬もまた、実験前に解凍して、室温と平衡にする。カスパーゼ－Ｇｌｏ試薬は、培養培地に対して、１：１の比で必要なウェルに加える。プレートを室温で１５分間、インキュベートし、ＥｎＳｐｉｒｅ（商標）プレートリーダーを使用して読み取る。誘導倍率を以下の式に従って計算する：誘導倍率＝発光量Ｓａｍｐｌｅ／発光量ＮＣ
アネキシンＶアッセイおよびカスパーゼ３／７アッセイの結果
組成物＃１～５を含む、本発明の化合物および組成物は、細胞死を誘導することが予想される。本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独に比べて、より強力なアポトーシス誘導活性を示すことが予想される。同様に、本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独に比べて、有効性が低いアポトーシス誘導活性を実証することが予想される。このような組成物は、より効力の高い組成物と比較すると、より有利な毒性プロファイルを有することができる。
（実施例３）
Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含有する組成物への曝露後の細胞生存率
試薬
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０アッセイ
実験方法
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイのため、試験化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液で調製する。化合物を１２種の濃度に段階的に希釈する。１００，０００細胞／ｍＬの懸濁液からの４０ｕＬの細胞を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）の各ウェルに分注する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度で一晩、インキュベートする。試験化合物をビヒクル対照としてのＤＭＳＯと共に加える。プレートを３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度で、６、２４または４８時間、インキュベートし、ウェルに４０ｕＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、細胞生存率を評価する。
試験組成物を、ＤＭＳＯ、ＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭまたは任意の適切な溶媒に溶解し、以下の表２～７中の指示に準拠して調製することができる。適切な溶媒は当業者に周知である。
結果
組成物＃１～５を含む、本発明の化合物および組成物は、細胞死を誘導することが予想される。本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独に比べて、より強力なアポトーシス誘導活性を示すことが予想される。同様に、本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独に比べて、有効性が低いアポトーシス誘導活性を実証することが予想される。このような組成物は、より効力の高い組成物と比較すると、より有利な毒性プロファイルを有することができる。
（実施例４）
Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含有する組成物の芳香族炭化水素受容体活性化能
アッセイ手順
安定にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞用の培養培地は、ＤＭＥＭに高グルコースおよびＬ－グルタミン、ならびに１０％ＦＢＳを補給することによって調製する。
ＨｅｐＧ２－ＡｈＲ－Ｌｕｃ細胞を、Ｔ－７５フラスコ内で、３７℃、５％ＣＯ２および９５％の相対湿度で培養する。細胞を８０～９０％コンフルエンスに到達させた後、剥離および分割する。
培養細胞は、５ｍＬのＰＢＳですすぐ。ＰＢＳを吸引除去し、１．５ｍＬのトリプシンをフラスコに加え、３７℃で約５分間、または細胞が剥離して浮き上がるまで、細胞をインキュベートする。過剰な血清含有培地を添加することによって、トリプシンを不活性化させる。
細胞懸濁液を円錐管に移し、１２０ｇで１０分間、遠心分離して、細胞をペレットにする。細胞を適度な密度で播種培地中に再懸濁させる。４０μＬの細胞を３８４ウェル培養プレートに移す（５×１０３細胞／ウェル）。プレートを３７℃で２４時間、インキュベータ中に置く。
その後、試験化合物、試験組成物およびオメプラゾール陽性対照の保存溶液を調製する。Ｅｃｈｏ５５０を使用し、化合物および組成物溶液をアッセイプレート中に移す。次に、このプレートを化合物／組成物処置のためにインキュベータ内に戻す。
後に、２４時間の処置後に、プレートをインキュベータから取り出し、周囲温度で冷却する。培養培地のものと等量のＯｎｅ－Ｇｌｏ試薬３０μＬを各ウェルに加える。細胞を少なくとも３分間、溶解し、次に照度計で測定する。
ＸＬｆｉｔの非線形回帰解析を使用して用量応答をグラフにし、ＥＣ５０値も計算する。
結果
組成物＃１～５を含む、本発明の化合物および組成物は、ＡｈＲ活性をモジュレートすることが予想される。本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独と比べて、より強力なＡｈＲアゴニスト活性を示すことが予想される。同様に、本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独に比べて、有効性が低いＡｈＲアゴニスト活性を実証することが予想される。本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独に比べて、より強力なＡｈＲアンタゴニスト活性を示すことも予想される。同様に、本発明の組成物はまた、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物単独に比べて、有効性が低いＡｈＲアンタゴニスト活性を実証することが予想される。
（実施例５）
ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）アッセイ
この研究の目的は、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚モデルにおいて、試験物品の反復曝露後の皮膚メラニン生成モジュレーターとしての試験物品の潜在作用を評価することであった。第２に、この研究の目的は、反復曝露後のＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚モデルに対する試験物品の潜在的な皮膚刺激を評価することであった。毒性は、試験物品処置組織におけるＭＴＴ（臭化３－［４，５－ジメチルチアゾール－２－イル］－２，５－ジフェニルテトラゾリウム）の、陰性／溶媒対照処置組織と比較した相対変換率を測定することによって決定した。メラニン産生に及ぼす潜在的な影響を、陰性／溶媒対照処置組織と比較して、試験物品処置組織によって産生されたメラニンの濃度を測定することにより決定した。
試験物質およびアッセイ対照の特定
表２ 希釈形態で試験した試験物品
Figure 2022508655000046
 表３ 組成物＃１
Figure 2022508655000047
 表４ 組成物＃２
Figure 2022508655000048
 表５ 組成物＃３
Figure 2022508655000049
Figure 2022508655000050
 表６ 組成物＃４
Figure 2022508655000051
Figure 2022508655000052
 表７ 組成物＃５
Figure 2022508655000053
Figure 2022508655000054
アッセイ対照には、ＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ中で調製した、陽性対照－マラセジン（ＣＶ－８６８４）（５００μＭ）（１７ＡＪ４１）および溶媒対照－ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）が含まれる。
さらに、試験物品および対照を、４つの組織の群に施用し、それぞれ、このうちの２つは、組織生存率（ＭＴＴ）エンドポイントのために使用し、２つは、メラニンのエンドポイントのために使用した。
試験系
ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｓｈｌａｎｄ、ＭＡ）によって提供されているＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚モデルを本研究に使用した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織は、高度に分化した複数層のヒト表皮モデルを形成するように培養された、正常なヒト由来表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）およびメラノサイト（ＮＨＭ）からなる。共培養物中のＮＨＭは、自発的なメラニン生成を経て、様々なレベルの色素沈着の組織をもたらす。培養物は、細胞培養インサート上の気液界面で増殖させており、皮膚モジュレーターを局所施用することが可能であった。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）モデルは、ｉｎ ｖｉｖｏ様の形態学的特性および微細構造特性を示す。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織の基底細胞層に局在するＮＨＭは樹状であり、自発的にメラニン顆粒を産生し、それは、次第に組織の層を占めていく。したがって、この試験系は、陰性対照と比較して、メラニン産生を阻害または刺激し得る物質をスクリーニングするために使用する。
実験設計および方法
本研究の実験設計は、可能な場合、無希釈の試験物品（および／または必要に応じて投与用溶液）のｐＨの決定、ならびに反復曝露後の相対的な組織生存率およびＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚モデルに対する皮膚メラニン生成モジュレーターとしての試験物品の潜在作用を決定するための決定的アッセイからなった。試験物品は、合計で７日間、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚モデルに曝露させた。４８時間（前回の処置から４８±２時間の時間枠内）毎に試験物品をＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚モデルに局所施用した。試験物品の毒性は、対照および試験物品処置組織におけるＭＴＴのＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性ミクロソーム酵素還元によって（および、比較的低い程度のＭＴＴのコハク酸デヒドロゲナーゼ還元によって）決定した。データは、相対生存率の形態（陰性／溶媒対照と比較したＭＴＴ変換率）で提示した。メラニン産生に及ぼす潜在的な影響は、陰性／溶媒対照処置組織と比較して、試験物品処置組織において産生されたメラニンの濃度を決定することにより評価した。データは、メラニン標準品曲線を使用して決定した試験物品処置組織によって産生されるメラニンの濃度の形態で提示した。代替的に、データは、陰性／溶媒対照処置組織に対するメラニン濃度の変化率として提示されてもよい。
使用した方法は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって提供されている手順を修正したものである。
培地および試薬
ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）維持培地（ＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ）は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚モデル（ＭＥＬ－３００－Ａ）は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した。１％のコウジ酸（滅菌脱イオン水中で調製）は、Ｓｉｇｍａから購入した。ＭＴＴ（臭化３－［４，５－ジメチルチアゾール－２－イル］－２，５－ジフェニルテトラゾリウム）は、Ｓｉｇｍａから購入した。２ｍＭのＬ－グルタミンを含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＭＴＴ添加培地）は、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌから購入した。抽出溶媒（イソプロパノール）は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含まない滅菌ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（ＣＭＦ－ＤＰＢＳ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。メラニンはＳｉｇｍａから購入した。滅菌脱イオン水は、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌから購入した。溶解剤は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。
試験物品の調製および送達
このプロトコール内で別段の指定がない限り、２５マイクロリットルの各試験物品を、組織に直接、上側表面を覆うように施用した。試験物品の性質（液体、ゲル、クリーム、フォームなど）に応じて、試験物品を組織の表面上に一様に広げることができる投与装置、メッシュまたは他の補助具の使用が必要となることがあった。
投与経路
７日間の試験の間、４８時間（前回の処置から４８＋２時間の時間枠内）毎に試験物品をＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織に局所施用した。２５マイクロリットルの各試験物品を各組織に施用した。２５マイクロリットルの陽性および陰性／溶媒対照をそれぞれ各組織に施用した。
ｐＨ決定
可能な場合、無希釈液体試験物品（および／または、適切な場合、投与用溶液）のｐＨを決定した。ｐＨは、ｐＨ試験紙（例えば、推定するための０～１４のｐＨ範囲を有するもの、および／またはより正確な値を決定するための５～１０のｐＨ範囲を有するもの）を使用して決定した。範囲が狭い方のｐＨ試験紙の典型的なｐＨ増分は、約０．３～０．５ｐＨの単位であった。ｐＨ試験紙の最大増分は１．０ｐＨの単位であった。
対照
決定的アッセイは、陰性対照、陽性対照および１つの溶媒対照（ＤＭＳＯ）、または陽性対照および溶媒対照（ＤＭＳＯ）を含んだ。アッセイ陰性／溶媒対照に指定したＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、２５μＬの滅菌脱イオン水またはＤＭＳＯで処置した。アッセイ陽性対照に指定した組織は、２５μＬの１％コウジ酸、マラセジン（ＣＶ－８６８４）（１７ＡＪ４１）５００μＭまたは組成物＃２により処置した。１％コウジ酸は、調製の２時間以内に使用するまで、アルミニウムホイルで覆った管中に保管した。陰性／溶媒および陽性対照の曝露時間は、試験物品に対して使用した時間と同じとした。未処置組織も、対照として使用した。
試験物品によるＭＴＴの直接還元の評価
各試験物品が、ＭＴＴを直接還元する能力を評価することが必要であった。ＭＴＴ溶液１．０ｍｇ／ｍＬを、ＭＴＴ添加培地中で調製した。約２５μＬの試験物品をＭＴＴ溶液１ｍＬに加え、この混合物を暗所中３７±１℃で１～３時間、インキュベートした。陰性対照である滅菌脱イオン水２５μＬ、または溶媒対照であるＤＭＳＯ２５μＬを同時に試験した。ＭＴＴ溶液の色が青色／紫色に変わった場合、試験物品はＭＴＴを還元したと推定した。水不溶性試験物質は、試験物品と培地との界面でのみ、直接的な還元（暗色化）を示してもよかった。
ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）の受領
ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）皮膚キットの受領時、製造業者によって指示されている通りに溶液を保管した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を使用するまで、２～８℃で保管した。
受領した日（投与の前日）に、適切な体積のＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）維持培地（ＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ）を取り出し、３７±１℃に温めた。ＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ／ウェルの９／１０（０．９）ｍＬを、６ウェルプレートの適当なウェルに等分した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織をそれぞれ、封止パッケージを開封する前に、アガロースゲルと細胞培養インサートとの間の気泡について検査した。細胞培養インサート領域の５０％より広い気泡を有する組織は使用しなかった。２４ウェルの輸送用容器をプラスチック製バッグから取り出し、その表面を７０％エタノールで消毒した。適切な数のＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、２４ウェルの輸送用容器から６ウェルプレートに無菌で移した。組織を順応させるため、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、空気中５±１％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７±１℃（標準培養条件）で一晩（少なくとも１６時間）、インキュベートした。バッグの開封の際、組織を移した時に輸送用寒天に残るいかなる未使用組織も、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気で短時間空気供給し、バッグを封止して、後の使用のため、２～８℃に保管した。
決定的アッセイ
組織曝露：培養開始の少なくとも１６時間後、デジタルカメラを使用して５つのＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織（０日目を未処置と見なす）の写真を撮り、アッセイのゼロ時間での組織の色素沈着の程度の目視評価の一助とした。２つのＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織をＣＭＦ－ＤＰＢＳによりすすぎ、滅菌吸収紙上で水分を吸い取って乾燥させ、過剰な液体を除去した。すすぎ後、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を適当なＭＴＴ含有ウェルに移し、ＭＴＴアッセイにおいて処理した。２つまたは３つのＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織をＣＭＦ－ＤＰＢＳによりすすぎ、滅菌吸収紙上で水分を吸い取って乾燥させ、過剰な液体を除去した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、滅菌外科用メスを使用して細胞培養インサートから取り出し、ラベルを付けた１．５ｍＬ微量遠心管に入れて、後のメラニン分析のために、＜－６０℃で保管した。
培養開始の少なくとも１６時間後、事前加温した新たなＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ ０．９ｍＬ／ウェルを含有する新しい６ウェルプレート上に残りの組織を移した。試験は７日間の時間枠にわたり行った。４つまたは５つの組織を、初日および４８時間（前回の処置から４８＋２時間の時間枠内）毎に、２５μＬの各試験物品で局所的に処置した。培地は毎日（前回の再供給から２４＋２時間の時間枠内）新しくした。組織を、事前加温した新たなＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ ０．９ｍＬ／ウェルを含有する新しい６ウェルプレートに移した。
４つまたは５つの組織を、初日および４８時間（前回の処置から４８＋２時間の時間枠内）毎に、それぞれ、２５μＬの陽性および陰性／溶媒対照で局所的に処置した。培地は毎日（前回の再供給から２４＋２時間の時間枠内）新しくした。組織を、事前加温した新たなＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ ０．９ｍＬ／ウェルを含有する新しい６ウェルプレートに移した。組織を、空気中５±１％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７±１℃（標準培養条件）で適当な曝露時間、インキュベートした。
投与日に、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、最初に１回のすすぎあたりＣＭＦ－ＤＰＢＳ約５００μＬを使用して３回、穏やかにすすぎ、いずれの残留試験物品も除去した。ＣＭＦ－ＤＰＢＳは、穏やかなピペット操作でウェルに入れて、次に、滅菌アスピレーターを用いて抜き取った。この組織を、事前加温した新たなＥＰＩ－１００－ＬＬＭＭ ０．９ｍＬを含有する新しい６ウェルプレートに移し、適当な試験物品、陰性／溶媒または陽性対照を投与した。組織を、空気中５±１％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７±１℃（標準培養条件）で適当な曝露時間、インキュベートした。
７日間の試験の終了時に、デジタルカメラを使用して陰性／溶媒または陽性対照、および各試験物品により処置したＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織の写真を撮り、アッセイ終了時（７日目）の組織の色素沈着の程度の目視評価の一助とした。次に、陽性および陰性対照によりそれぞれ処置した、および各試験物品により処置した２つの組織の生存率を、ＭＴＴ還元によって決定した。７日間の試験の終了時に、それぞれ、各試験物品、陽性および陰性／溶媒対照により処置した３つの組織により産生されたメラニンを決定した。
ＭＴＴアッセイ：ＰＢＳ中で調製したＭＴＴの１０×保存溶液（バッチ調製時にろ過したもの）を、使用前２時間以内に解凍し、温かいＭＴＴ添加培地で希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの溶液を生成した。予めラベルを付けた２４ウェルプレートの各指定ウェルにＭＴＴ溶液３００μＬを加えた。
曝露時間後に、ＭＴＴアッセイ用に指定した各ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織をＣＭＦ－ＤＰＢＳですすぎ（このステップに許容されるスプレーボトルを使用）、滅菌吸収紙上で水分を吸い取って乾燥させ、過剰な液体を除去した。すすぎ後、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を適当なＭＴＴ含有ウェルに移した。２４ウェルプレートを、標準条件で３±０．１時間、インキュベートした。
３±０．１時間後、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、滅菌吸収紙上で水分を吸い取り、過剰な液体を除去し、各指定ウェルにイソプロパノール２．０ｍＬを含有する、予めラベルを付けた２４ウェルプレートに移した。このプレートをパラフィルムで覆い、最後の曝露時間を回収するまで冷蔵庫（２～８℃）内で保管した。必要な場合、ＭＴＴを抽出する前に、プレートを冷蔵庫内に一晩（または最後の曝露時間を回収して最大２４時間後まで）保管した。次に、これらのプレートを室温で少なくとも２時間、振とうした。抽出期間の終了時に、細胞培養インサート内の液体を、細胞培養インサートを取り出したウェル内にデカンテーションした。抽出溶液を混合し、２００μＬを９６ウェルプレートの適当なウェルに移した。２００μＬのイソプロパノールを、ブランクと指定したウェルに添加した。各ウェルの５５０ｎｍでの吸光度（ＯＤ５５０）をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖｍａｘプレートリーダーで測定した。
メラニンアッセイ：適切な曝露時間の終わりに、メラニンアッセイに指定したＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、１回のすすぎあたり約５００μＬのＣＭＦ－ＤＰＢＳを使用して、少なくとも３回、穏やかにすすぎ、培養培地に由来するいかなる残留試験物品または過剰のフェノールレッドも除去し、滅菌吸収紙上で水分を吸い取って乾燥させ、過剰な液体を除去した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織は、本アッセイの終わりに、デジタルカメラを使用して写真を撮影した。ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織を、滅菌外科用メスまたは滅菌パンチを使用して細胞培養インサートから取り出し、ラベルを付けた１．５ｍＬ微量遠心管に入れて、後のメラニン分析のために、＜－６０℃で保管した。
メラニン抽出アッセイの当日、切除した組織を室温で約１０分間、解凍した。溶解剤２５０μＬを各微量遠心管に加え、これらの管を少なくとも１６時間、６０＋２℃でインキュベートした。メラニンを溶解剤に溶解することにより、１ｍｇ／ｍＬのメラニンの標準保存溶液を調製した。メラニン標準品のシリーズを１ｍｇ／ｍＬ保存溶液から０ｍｇ／ｍＬ～０．３３ｍｇ／ｍＬの範囲で調製した。標準品のシリーズは、１ｍｇ／ｍＬのメラニンの標準保存溶液０．６ｍＬを１．２ｍＬの溶解剤に加えて、次に、さらに５つの希釈液のシリーズ（希釈係数３）を作製することによって調製した。溶解剤をゼロ標準品として使用した。メラニン標準品シリーズおよび溶解剤を、６０＋２℃で少なくとも１６時間、インキュベートした。
メラニン抽出を開始して、少なくとも１６時間後に、試料（ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織から抽出したメラニンを表す）および標準品を含有する管を室温で冷却し、室温で、１３，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離した。２００μＬの試料（単一ウェル）または標準品（二連のウェル）を９６ウェルプレートの適当なウェルに移した。２００μＬの溶解剤を、二連のウェルでブランクと指定したウェルに加えた。各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度（ＯＤ４９０）をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖｍａｘプレートリーダー（Ａｕｔｏｍｉｘ機能を選択）で測定した。
残留試験物品によるＭＴＴの還元を評価するための死滅対照
可能性のある残留試験物品がＭＴＴを直接還元するように作用していないことを実証するために、決定的アッセイで機能確認を行い、試験物質が組織に結合して、偽のＭＴＴ還元シグナルを生じることがないことを示した。
残留試験物品がＭＴＴを直接還元するように作用しているかどうかを判定するために、凍結死滅させた対照組織を使用した。凍結死滅組織は、未処置のＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）／ＥｐｉＤｅｒｍ（商標）（メラノサイトを含まないＭｅｌａｎｏｄｅｒｍ（商標））組織を－２０℃の冷凍庫内に少なくとも一晩入れ、室温に解凍し、次に再凍結することによって調製した。組織は、一旦、死滅すると、冷凍庫内で無期限に保管してもよい。凍結死滅組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから既に調製済みのもの受領し、使用するまで－２０℃の冷凍庫内に保管することができる。残留試験物品の還元について試験するために、通常の様式で死滅組織を試験物品で処置した。すべてのアッセイ手順は、生存組織と同じ方法で実施した。死滅組織内の残留ＮＡＤＨおよび関連酵素から、少量のＭＴＴ還元が予想されるので、滅菌脱イオン水で処置した少なくとも１つの死滅対照（陰性死滅対照）を並行して試験した。
試験物品で処置した死滅対照において、ＭＴＴ還元がほとんどまたは全く観察されなかった場合、試験物品で処置した生存組織に観察されるＭＴＴ還元は、生存細胞に起因し得る。処置した死滅対照においてかなりのＭＴＴ還元があった場合（処置した生存組織の量に対して）、化学還元を説明する追加ステップを講じなければならないか、またはこの試験物品は、この系では試験不能と見なされ得る。
データ分析
ブランクのウェルの平均ＯＤ５５０値を計算した。陰性／溶媒対照の補正後の平均ＯＤ５５０値は、これらの平均ＯＤ５５０値からブランクのウェルの平均ＯＤ５５０値を減算することによって求めた。個々の試験物品に曝露したものおよび陽性対照に曝露したものの補正後のＯＤ５５０値は、それぞれからブランクのウェルの平均ＯＤ５５０値を減算することによって求めた。すべての計算は、Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートを使用して実施した。議論したアルゴリズムは、処置群レベルでの最終エンドポイント解析を計算するために実施するが、同じ計算を個々のレプリケートに適用することができる。
補正した試験物品の曝露ＯＤ５５０＝試験物品の曝露ＯＤ５５０－ブランクの平均ＯＤ５５０
死滅対照（ＫＣ）を使用する場合、試験物品の残留物によって直接還元されたＭＴＴの量を補正するために、以下の追加的な計算を実施した。陰性対照での死滅対照の生のＯＤ５５０値を、試験物品で処置した死滅対照のそれぞれの生のＯＤ５５０値から減算し、試験物品で処置した死滅対照の正味のＯＤ５５０値を求めた。
各試験物品ＫＣの正味のＯＤ５５０＝生のＯＤ５５０試験物品のＫＣ－生のＯＤ５５０陰性／溶媒対照ＫＣ
正味のＯＤ５５０値は、試験物品残留物による特定の曝露時間での直接還元により還元されたＭＴＴの量を表す。一般に、正味のＯＤ５５０値が、０．１５０より大きい場合、ＭＴＴ還元の正味の量を、処置した生存組織の補正後のＯＤ５５０値から減算して、最終補正後のＯＤ５５０値を得る。次に、これらの最終補正後のＯＤ５５０値を使用して、対照生存率に対する％を求める。
最終補正後のＯＤ５５０＝補正した試験物品のＯＤ５５０（生存）－正味のＯＤ５５０試験物品（ＫＣ）
最後に、以下の対照に対する％の計算を行う：
生存率（％）＝［（試験物品または陽性対照の最終的な補正後のＯＤ５５０）／（陰性／溶媒対照の補正後の平均ＯＤ５５０）］×１００
メラニン分析：吸光度の生データを取り込み、印刷ファイルとして保存し、Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートにインポートした。各試験試料（０日目の未処置ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織、７日目の各試験物品、陰性／溶媒または陽性対照により処置したＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）組織から抽出したメラニンを表す）およびメラニン標準品のＯＤ４９０値を求めた。試験試料および各メラニン標準品に関する補正後のＯＤ４９０値は、ブランクのウェルの平均ＯＤ４９０値を減算することによって求めた。標準曲線は、対応する補正後吸光度に対するｍｇ／ｍＬでの標準品の濃度（ｙ軸）としてプロットした。個々の組織のそれぞれにおけるメラニンの量は、標準曲線（線形）から外挿した。最後に、各試験物品または対照処置群のメラニン濃度の平均値をそれぞれ、計算した。
結果
図１は、試験物品、陽性対照および未処置組織に関する平均組織生存率およびメラニン濃度の結果を要約している。予備結果は、本発明のカルバゾール化合物に適用したある特定の製剤がカルバゾールの皮膚暗色化活性を抑制する中程度の皮膚美白作用を独立して示し得ることを示唆している。
図２は、個別の実験において観察された試験物品および未処置組織の平均組織生存率およびメラニン濃度の結果を要約している。例えば、マラセジンおよびインジルビンを含む併用処置は、どちらかの一方の化合物だけよりも効果的な皮膚美白作用を示した。
図４は、試験物品、試験組成物、陽性対照および溶媒対照に関する平均組織生存率およびメラニン濃度の結果を要約している。組成物＃１および＃２を構成する化合物は、単一組成物中で組み合わされると、相乗効果を実証した。
図５は、試験物品、試験組成物、陽性対照および溶媒対照に関する平均組織生存率およびメラニン濃度の結果を要約している。組成物＃２、＃３、＃４および＃５を構成する化合物は、単一組成物中で組み合わされると、相乗効果を実証した。
（実施例６）
Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含有する組成物のメラニン生成能
この研究の目的は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物および／またはその化学的アナログを含有する組成物に曝露されたＢ１６メラノサイトのメラニン生成および生存率を観察ならびに報告することである。
物質および試薬
播種培地は、Ｌ－グルタミン、ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンおよびＬ－グルタミンを含まないＤＭＥＭを含む。アッセイ培地は、フェノールレッドおよびＬ－グルタミン、ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｌ－グルタミンおよびａＭＳＨを含まないＤＭＥＭを含む。他の試薬は、コウジ酸、ＤＭＳＯおよびＭＴＴを含む。試験する細胞は、Ｂ１６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６４７５）である。
プロトコール
Ｂ１６メラノサイトは、７０％コンフルエントになるまで培養し、回収する。４０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに細胞を播種し、一晩、付着させる。翌日、試験物品、試験組成物および対照をＢ１６アッセイ培地に希釈する。一晩後、培地を吸引し、２００ｕｌの試験物品および対照を施用する。細胞を３７℃および１０％ＣＯ２で７２時間、インキュベートする。７２時間のインキュベート後、吸光度を５４０ｎｍで読み取る。培地を除去し、１ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴを含有する播種培地１００ｕｌと置き換え、３７℃および１０％ＣＯ２で、２時間、インキュベートする。ＭＴＴ培地を除去し、２００ｕｌの９５％エタノール／５％イソプロパノールにより置き換え、１５分間、振とうさせる。次に、ＭＴＴの吸光度を５７０ｎｍで読み取る。
結果
組成物＃１～５を含む、本発明の化合物および組成物は、メラニン生成を阻害することが予想される。本発明の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物に比べて、より強力なメラニン生成阻害活性を示すことが予想される。同様に、ある特定の組成物は、例えば、少なくとも１つの構成成分化合物に比べて、有効性が低いメラニン生成阻害活性を実証することが予想される。
（実施例７）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性
本発明の化合物および組成物は、メラノサイトアポトーシスを誘導し、メラノサイト活性、メラニン産生、メラニン濃度、メラノソーム生物発生および／またはメラノソーム輸送をモジュレートすると予想される。本発明の化合物および組成物のいくつかは、これらの生物学的過程にそれほど強力に影響を及ぼさないことも企図される。このような化合物および組成物は、より効力の高い化学種と比較して、より有利な毒性プロファイルを有することができる。
（実施例８）
ｉｎ ｖｉｖｏ効力
本発明の化合物および組成物は、皮膚の美白、および様々な障害によって引き起こされる色素沈着過剰／色素沈着低下の改善を含めた、皮膚の色素沈着をモジュレートすると予想される。本発明の化合物および組成物は、例えば、半減期および吸収に関して、有利な薬物動態プロファイルを示すことがさらに予想される。ある特定の化合物は、より長い半減期を示す一方、他の化合物は、より短い半減期を示す。同様に、ある特定の化合物は、異なる吸収プロファイルを示し、一部の化合物は、完全に吸収されるのにより時間がかかり、他の化合物は完全に吸収されるのに時間がそれほどかからない。
（実施例９）
マラセジンおよびインジルビンの化学的アナログの合成
ＡＢ１７５９０の合成
図６Ａに示されている通り、化合物１ａ（２５．０ｇ、０．３５７ｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化エチニルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．０７Ｌ、０．５３５ｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応混合物を室温まで温めて、２時間、撹拌した。次に、この混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）により精製すると、化合物１ｂ（９．５ｇ、２７％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物１ａ）＝０．３；Ｒｆ（化合物１ｂ）＝０．７。
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物１ｂ（９．５ｇ、９８．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で６０％水素化ナトリウム（４．７ｇ、０．１１９ｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、０℃でジメチル硫酸（２２．４ｇ、０．１７８ｍｏｌ、１．８当量）を加えた。添加後、この反応混合物を室温まで温め、３０分間、室温で撹拌し、次に、酢酸（１ｍｌ）をゆっくりと加えた。生成物を反応混合物から、直接、蒸留した。こうして、化合物１ｃ（１０．０ｇ、９１％収率）が得られた。
化合物１（８．０ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物１ｃ（２．９ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）のトリエチルアミン（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でヨウ化第一銅（４５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）により精製すると、化合物２（７．０ｇ、９２％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物１）＝０．８；Ｒｆ（化合物２）＝０．６。
オーブン乾燥フラスコに、ジオキサン（６５０ｍＬ）中の二塩化白金（６９４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ペンタフルオロフェニル）ホスフィン（２．２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、６－メチルインドール（４．８ｇ、４１．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）および化合物２（６．５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を加えた。このフラスコを窒素により脱気して封止し、１６時間、１００℃に加熱した。この反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルにより希釈し、水、飽和ブラインで抽出した、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）により精製すると、化合物３（３．０ｇ、３６％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物２）＝０．６；Ｒｆ（化合物３）＝０．２。
化合物３（３．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でナトリウムメタノレート（ＭｅＯＨ中の５Ｍ、６．０ｍＬ、２９．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）により精製すると、化合物４（１．５ｇ、６６％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝５：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物３）＝０．７；Ｒｆ（化合物４）＝０．４。
アルゴン下、乾燥した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。次に、内温を５℃未満に維持しながら、１０分間かけて、オキシ塩化リン（１．２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。０℃で３０分間、撹拌した後、内温を５℃未満に維持しながら、１０分間かけて、化合物４（１．９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で１６時間、撹拌した。反応が完了した後（ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用して、ＴＬＣによりモニタリング）、この反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、１時間、撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶媒をろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０～５０％酢酸エチル）により精製すると、化合物５（１．８ｇ、８９％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝１：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物４）＝０．８；Ｒｆ（化合物５）＝０．５。
化合物５（１．８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．０ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．２５ｍｏｌ、２．０５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、３時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１０％酢酸エチル）により精製すると、化合物６（２．４ｇ、８２％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物５）＝０．１；Ｒｆ（化合物６）＝０．５。
化合物６（２．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）溶液に、０℃で２－メチル－２－ブテン（３０ｍＬ）を加え、次いで亜塩素酸ナトリウム（８．２ｇ、９０．９１ｍｍｏｌ、２０．０当量）、リン酸二水素ナトリウム（１４．２ｇ、９０．９１ｍｍｏｌ、２０．０当量）および水（６０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温までゆっくりと温め、１５時間、室温で撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）により希釈し、分離した。有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、粗製化合物７（２．５ｇ、９９％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝２：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物６）＝０．７；Ｒｆ（化合物７）＝０．３。
化合物７（２．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（９５２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨウ化メチル（９７８ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５～１７％酢酸エチル）により精製すると、化合物８（２．３ｇ、８９％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝５：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物７）＝０．１；Ｒｆ（化合物８）＝０．６。
塩酸（ＥＡ中の３Ｍ、３０ｍＬ）中の化合物８（１．３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で１６時間、撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。次に、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０～２５％酢酸エチル）により精製すると、化合物ＡＢ１７５９０（５０２ｍｇ、６１％）が黄色固体として得られた。ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝３：１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物８）＝０．８；Ｒｆ（化合物ＡＢ１７５９０）＝０．５；ＬＣ－ＭＳ：３５９（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７８ － ０．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＡＢ１７６５３の合成
図６Ｂに示されている通り、メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１（７２１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１ａ（５６０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（８６６ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ、２．５５当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応の完了後、この混合物をろ過して、フィルターケーキをメタノールおよび水で洗浄すると、化合物ＡＢ１７６５３（９７９ｍｇ、８９％）が赤色固体として得られた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝３／１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物１）＝０．６；Ｒｆ（化合物ＡＢ１７６５３）＝０．４；ＬＣ－ＭＳ：３３８．９５（Ｍ－１）－；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ１１．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＡＢ１７６５４の合成
図６Ｂに示されている通り、ピリジン（３０ｍＬ）中の化合物ＡＢ１７６５３（９７９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５２０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、２．６当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間、撹拌した。反応混合物の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、固体が現れるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をろ過して、フィルターケーキを１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。次に、３Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝５に調整し、ろ過した。フィルターケーキを１Ｎ ＨＣｌにより洗浄すると、化合物ＡＢ１７６５４（５００ｍｇ、４８％）が赤色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：３５７．９５（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １３．５９ （ｓ， １Ｈ）， １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ － ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）．
ＡＢ１７６５５の合成
図６Ｂに示されている通り、メタノール（１０ｍＬ）中の化合物２（６３７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１ａ（６７６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（１０４４ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、２．５５当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応の完了後、混合物をろ過して、フィルターケーキをメタノールおよび水で洗浄すると、化合物ＡＢ１７６５５（１０２７ｍｇ、９５％）が赤色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：２８１．０５（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ１１．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．８ Ｈｚ，
１Ｈ）．
ＡＢ１７６５６の合成
図６Ｂに示されている通り、ピリジン（３０ｍＬ）中の化合物ＡＢ１７６５５（１０２７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６６３ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ、２．６当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間、撹拌した。反応混合物の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、固体が現れるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をろ過して、フィルターケーキを１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。次に、３Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝５に調整し、ろ過した。フィルターケーキを１Ｎ ＨＣｌにより洗浄すると、化合物ＡＢ１７６５６（５００ｍｇ、４８％）が赤色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：２９６．００（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ１３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＡＢ１７６５７の合成
図６Ｂに示されている通り、メタノール（１０ｍＬ）中の化合物３（３６２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１ａ（４３１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（６６６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、２．５５当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応の完了後、この混合物をろ過して、フィルターケーキをメタノールおよび水で洗浄すると、化合物４（６０６ｍｇ、９３％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物３）＝０．７；Ｒｆ（化合物４）＝０．５。
ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物４（６０６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４１８ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、２．６当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、固体が現れるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をろ過して、フィルターケーキを１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。次に、３Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝５に調整し、ろ過した。フィルターケーキを１Ｎ ＨＣｌにより洗浄すると、ＡＢ１７６５７（５００ｍｇ、７８％）が褐色固体として得られた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物４）＝０．５；Ｒｆ（化合物ＡＢ１７６５７）＝０．４；ＬＣ－ＭＳ：２７８．１０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ１３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＡＢ１７６５８の合成
図６Ｂに示されている通り、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物５ａ（３３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物５ｂ（５５４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）および水酸化カリウム（１１１４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を窒素雰囲気下、３５℃で１．５時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、化合物５ｃ（４３６ｍｇ、９９％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物５ａ）＝０．８；Ｒｆ（化合物５ｃ）＝０．５。
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物５（３３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物５ｃ（４３６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（４６５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．５５当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応の完了後、この混合物をろ過して、フィルターケーキをメタノールおよび水で洗浄すると、化合物６（６１７ｍｇ、９３％）が得られた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物５）＝０．５；Ｒｆ（化合物６）＝０．４。
ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物６（６１７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２９０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、２．６当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間、撹拌した。反応混合物の進行をＴＬＣによってモニタリングした。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、固体が現れるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をろ過して、フィルターケーキを１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。次に、３Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝５に調整し、ろ過した。フィルターケーキを１Ｎ ＨＣｌにより洗浄すると、化合物ＡＢ１７６５８（５００ｍｇ、７８％）が赤色固体として得られた。ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝１／１、２５４ｎｍ；Ｒｆ（化合物６）＝０．４；Ｒｆ（化合物ＡＢ１７６５８）＝０．３；ＬＣ－ＭＳ：４０２．９５（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ１１．８６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例１０）
マラセジン、他のＭａｌａｓｓｅｚｉａ由来の化合物およびそれらの化学的アナログの光保護特性のｉｎ ｖｉｖｏ評価
マラセジン１％製剤
この研究において使用されるマラセジン１％製剤は、以下の成分：水（水（ａｑｕａ））－６５．９３９％；ジメチルイソソルビド－２０．０００％；オリーブ油グリセレス－８エステル－３．０００％；グリセリン－２．９９１％；ヤシアルカン－２．７００％；アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー－１．７００％；マラセジン－１．０００％；ペンチレングリコール－１．０００％；フェノキシエタノール－０．６４０％；ココ－カプリレート／カプレート－０．３００％；カプリリルグリコール－０．２００％；クロルフェネシン－０．１６０％；イソステアリン酸ソルビタン－０．１４０％；トコフェロール－０．１００％；ポリソルベート６０－０．０８０％；およびＥＤＴＡ二ナトリウム－０．０５０％を含有した。
実験設計
皮膚タイプＩＶの３９歳の女性を、この概念実証研究に含めた。
実験の１日目に、対象を評価し、ターゲット型ブロードバンドＤｕａｌｉｇｈｔ ＵＶＢ装置を使用して、最小量の紅斑量（「ＭＥＤ」）を決定した。６つの正方形の型を試験対象の背中の左下（１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）に置いた。図７を参照されたい。
対象の皮膚タイプに関するＭＥＤ光試験用量をｍＪ／ｃｍ２単位で図８に列挙する。照射して２４時間後に、対象をＭＥＤ評価に戻した。図１２に示されている通り、対象のＭＥＤは１２０ｍＪであった。
続いて、対象に、７日間、１日２回、背中の右側の上の試験正方形にマラセジン１％を施用した。第２の右の下側の正方形を、４日目～７日目に１日２回、処置し、第３の中央の正方形には、７日目に１回、施用した。生成物ビヒクルは、背中の左側に７日間、１日２回、施用した。図１３を参照されたい。対象は、７日目に、照射を受けるため、研究施設に戻された。各試験部位に、１２０ｍＪのＵＶＢ曝露を照射した。対象を、光毒性／光保護を評価するために、２４時間後に戻した。図１４を参照されたい。
この対象は実験を継続し、合計で１４日間、マラセジン１％を受けた。図１５～１６は、以下の処置に曝露させた対象の皮膚の領域を示している：部位１４に、マラセジン１％を１４日間、１日２回、施用した。部位１０に、１１日間、１日２回、マラセジン１％を施用した。部位８に、８日間、１日２回、マラセジン１％を施用した。部位３に、３日間、１日２回、マラセジン１％を施用した。部位１に、１回、マラセジン１％を施用した。ビヒクル部位に、それぞれ、７日間および９日間、１日２回、ビヒクルを施用した。
結果
図１４に示されている通り、ＵＶＢ曝露の２４時間後に、対象は、ビヒクル試験部位において、１プラス～２プラスの紅斑を示した。紅斑スケールに関しては、図１１を参照されたい。対照的に、マラセジン１％を７日間処置した部位では、紅斑はそれほど顕著ではなかった（軽度）。３日間処置した部位の評価は、最小限の紅斑を示し、１日間の施用部位には紅斑はなかった。メグザメーターＭＸ１６を使用して各部位から比色分析測定値を得たところ、臨床観察が裏付けられた。最大紅斑の読取り値をビヒクル部位、次いで、マラセジンによる７日間の処置部位で観察した。最低値は、マラセジンの場合、それぞれ、３日目および１日目の部位に観察された。図９を参照されたい。
対象は実験を継続し、１４日目にＵＶＢの繰り返し照射を受け、１５日目に解釈を行うために戻された。図１５を参照されたい。１５日目の臨床評価により、７日目の場合、ビヒクル部位に中程度の紅斑があること、および９日目には顕著に少ないことが明らかになった。図１６を参照されたい。より低度の紅斑（軽度）が、１４日目、１０日目および８日目の部位を含めた、マラセジン１％処置部位において認められた。最小限の紅斑が、１日目および３日目に関して、マラセジン１％の部位において認められた。比色分析の読取り値を各部位から得て、紅斑およびメラニン指数を測定した。結果により、マラセジン１％により処置した部位において、紅斑がより少ないという臨床的観察が支持された。図１０を参照されたい。
９日目にビヒクル部位から、ならびに１日目および３日目のマラセジン１％により処置した部位から生検を採取した。メラノサイトの定量およびａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ研究のために、試験体を、ヘマトキシリンおよびエオシン、フォンタナマッソン染色、ならびにＭＡＲＴ Ｉに関して分析した。以下の定量評価を行った。
診断：（Ａ）皮膚 － 処置１日目（マラセジン１％）：バスケットウィーブ状角層、正常に見えるメラノサイト（Ｍａｒｔ－１を使用するイムノペルオキシダーゼ染色により確認）および表皮メラニン（フォンタナマッソンによるイムノペルオキシダーゼ染色により確認）。
診断：（Ｂ）皮膚 － 処置３日目（マラセジン１％）：バスケットウィーブ状角層、ＣおよびＤと比べた場合、それほど樹状性ではないメラノサイト（ＭＡＲＴ－１／メランＡを使用するイムノペルオキシダーゼ染色により確認）、および不連続領域として、表皮メラニンのわずかな減少を伴う（フォンタナマッソンによるイムノペルオキシダーゼ染色により確認）。
診断：（Ｃ）皮膚 － ビヒクル：正常に見える表皮メラノサイト（Ｍａｒｔ－１を使用するイムノペルオキシダーゼ染色により確認）、および表皮メラニン（フォンタナマッソンによるイムノペルオキシダーゼ染色により確認）。
診断：（Ｄ）皮膚 － 正常：正常に見える表皮メラノサイト（Ｍａｒｔ－１を使用するイムノペルオキシダーゼ染色により確認）、および表皮メラニン（フォンタナマッソンによるイムノペルオキシダーゼ染色により確認）。
結論
この概念実証研究の結果により、マラセジンのＵＶ保護特性が実証される。
（実際例１１）
遺伝子発現解析による細線およびしわに及ぼすマラセジンの効果のアセスメント
プロコラーゲン形成およびエラスチン分解に関与する酵素の発現に及ぼすマラセジンの効果を調査した。以下に詳述する試験化合物によりヒト対象を処置した後に、コラーゲンの増加およびエラスチン分解の減少に関与する遺伝子が顕著に変化した。
コラーゲンは、エラスチンと連携して機能し、皮膚の細胞外マトリックスの構造タンパク質を形成するタンパク質である。コラーゲンは、プロコラーゲンと呼ばれる前駆体分子として線維芽細胞によって合成される。次に、プロコラーゲンは、細胞によって分泌される。細胞の外側では、プロコラーゲンから、コラーゲン原線維が形成される。コラーゲンの合成は、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦベータ）によって制御される。コラーゲンは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）によって皮膚において分解される。エラスチンは、前駆体分子のトロポエラスチンから、コラーゲンと同様に形成される。エラスチンは、天然には、加齢と共に減少し、ＭＭＰによって同様に分解される。
コラーゲンレベルは、２つの経路：プロコラーゲンの形成の阻害、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）による分解で減少させ得る。プロコラーゲンの形成阻害は、ＴＧＦベータの阻害によって行われる。ＵＶおよび酸化ストレスなどの環境因子は、ＭＭＰを活性化することができ、これにより、コラーゲン分解を増大する。コラーゲン分解経路の調節因子である、メタロプロテイナーゼの組織阻害因子（ＴＩＭＰ）は、ＭＭＰを阻害し、これにより、コラーゲン分解を減少させる。
反対に、コラーゲンは、皮膚により、複数の経路で増加し得る。第１に、ＴＧＦベータが増加し、これにより多量のプロコラーゲンが合成されることが可能となり得る。第２に、ＭＭＰは、ＴＩＭＰにより阻害され、これにより、コラーゲン分解の減少が可能となり得る。これらの状況は、コラーゲンを増加させるために同時に起こる必要はない。しかし、これらの状況が同時に起こる場合、コラーゲンの増加がより高くなる。これらの結果が以下に表で示されている。
差次的遺伝子発現倍率分析を使用して、マラセジンおよび化合物ＡＢ１７１５１を分析した。化合物を施用して６週間後に、ヒト対象に由来する生検を採取した。２名の参加者にＡＢ１７１５１を施用し、１名の参加者にマラセジンを施用した。処置済み皮膚の生検、ならびに対照として、および比較のため、未処置皮膚からの生検を採取した。これらの生検は、以下の表に示されている遺伝子のＲＮＡ発現の変化についてアッセイした。
Figure 2022508655000055
表中では、括弧内の数字は、統計学的に有意ではない変化を示している。数字はすべて、発現の変化倍率を示す。負の値は、活性の減少を示す。例えば、マイナス３倍の活性変化は、その値が、マイナス３倍変化したことを意味し、それは、その元の値の１／３に変化したことを意味する。
マラセジンは、コラーゲンの構築ブロックであるプロコラーゲンの形成に関与する、プロコラーゲンＣエンドペプチダーゼエンハンサー２（ＰＣＯＬＣＥ２）の増加を誘導した。コラーゲン遺伝子は、両方のＡＢ１７１５１試料において増加し、一部の遺伝子は、最大で７倍変化した。ＡＢ１７１５１の一方の試料（ｓａｍｌｅ）はまた、エラスチンの分解に関与する、マトリックスメタロペプチダーゼ１２（ＭＭＰ１２）を大幅に減少させた。マラセジンはエラスチンの分解にやはり関与するマトリックスメタロペプチダーゼ７（ＭＭＰ７）を阻害した。
これらのデータは、細線およびしわに及ぼすマラセジンの効果（以下の実施例に議論されている）は、マラセジンが、上で示した通り、コラーゲン／プロコラーゲン遺伝子を増強することによって、および／または例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ７によるエラスチン分解を阻害することによって、プロコラーゲン形成を促進することに起因し得ることを示している。
（実際例１２）
細線およびしわに及ぼすマラセジンの効果のｉｎ ｖｉｖｏでのアセスメント
細線およびしわに及ぼすマラセジン製剤の効果を評価した。この研究では、色素沈着過剰の領域を含む皮膚を有するヒト対象を３つの群の１つに無作為化した。製品は、０．０５％、０．１％および１．０％のマラセジンを含む群を使用する。製品１ｍＬ（以下に詳述する製剤）を対象の顔面に１日２回、施用した。朝に施用して５分後、ＳＰＦ５０日焼け防止剤を施用して、処置した領域を日光から保護した。各対象を、ベースライン、２、４、８、１４、１８および２２週時にアセスメントした。処置は、１４週時に終了した。１８週目および２２週目の観察は、ベースラインの方にいくらか回帰したことが判定された。
試験成分を使用した１１名の対象は、１４週目で完了した。以下の分析は、このデータに基づいて編集した。細線およびしわを評価した経験を有する医学博士の皮膚科医が、本研究において対象の評価を行い、以下の表にした測定値を得た。しわのアセスメント、分類および評価は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｇ． Ｌｅｍｐｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ａ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｃｉａｌ ｗｒｉｎｋｌｅｓ， Ｐｌａｓｔ． Ｒｅｃｏｎｓｔｒ． Ｓｕｒｇ． １０８： １７３５ （２００１）に記載されている通り行った。以下のデータが得られた。各対象について、マラセジンパーセント製剤が表示されている。
Figure 2022508655000056
対象の自己アセスメントは訪問毎に完了した。総数１１名の対象に、細線およびしわ、ならびに関連する皮膚の質感、色調および堅さの改善（もしある場合）に関する質問に答えるように求めた。各回答を、６～１に順位付けした。各々は、以下の意味を有する：６－非常にそう思う、５－そう思う、４－多少、そう思う、３－多少、そう思わない、２－そう思わない、および１－全くそう思わない。６または５のスコアを回答した対象の割合を計算した。以下のデータに表す。
Figure 2022508655000057
Figure 2022508655000058
以下の製剤を、上記の通り施用した。本発明の組成物の例である：
Figure 2022508655000059
Figure 2022508655000060
Figure 2022508655000061
（実際例１３）
皮膚の美白に及ぼすマラセジンの効果のｉｎ ｖｉｖｏアセスメント
直前の実施例の研究において、皮膚の美白に関連するデータも処置済み対象から収集した。各対象は、黒皮症または炎症後色素沈着過剰のどちらか一方に由来する色素沈着過剰を有した。以下の表中で使用される場合、「関与している」の略称「Ｉｎｖ」は、色素沈着過剰を有した顔面の領域を指す。「無関係」の略称「Ｕｎｉｎｖ」は、色素沈着過剰の皮膚を有さない顔面の領域を指す。ＩｎｖとＵｎｉｎｖ領域のどちらも処置した。
評価：メグザメーターＭＸ１８を使用した比色分析測定を、ベースライン、ならびに２、４、８、１４、１８および２２週目に使用した。脱色素の臨床的アセスメントは、処置済み領域で行った。アセスメントは、ベースライン、ならびに２、４、８、１４、１８および２２週目に行った。美白アセスメントは、正常皮膚の美白化および／または色素異常症（存在する場合）の重症度を含んだ（スケールを参照されたい）。全体的な改善は、同じ時間間隔で測定した。すべての訪問時に、かゆみ、火傷、紅斑、浮腫、乾燥、落屑または皮膚剥離を含めたいかなる有害事象（ＡＥ）も記録した（評点スケールを参照されたい）。ＡＥは記録されなかった。以下に報告されているデータにおいて、負の百分率は、色素沈着の低減を示し、このことは、美白化を示している。正の百分率は、色素沈着の増大を示し、このことは、暗色化を示す。「濃度（ｃｏｎｃ．）」は、対象に投与した製剤中のマラセジンの濃度を示す。
Figure 2022508655000062
Figure 2022508655000063
Figure 2022508655000064
 （実施例１４）
例示的な製剤
本発明のさらに例示的な製剤が、以下の表に説明されている。
Figure 2022508655000065
Figure 2022508655000066
 参考文献
Figure 2022508655000067
Figure 2022508655000068
Figure 2022508655000069
本出願に引用されているすべての文書が、あたかも、本明細書において完全に記載されているかのごとく参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の例示的な実施形態が本明細書に記載されているが、本発明は、記載されているものに限定されないこと、および本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、様々な他の変更または修正が当業者によって行われ得ることを理解すべきである。

Claims (16)

  1. 対象におけるＵＶ誘発性皮膚損傷を処置または予防する方法であって、
    前記対象を、以下の式の構造を有する化合物：
    Figure 2022508655000070
     （式中、
    Ｘは、ＮＲ１４およびＯからなる群から選択され、
    Ｙは、共有結合、ＣＲ５Ｒ６、ＯまたはＮＲ１５であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｒ１６またはＯＲ１６からなる群から独立して選択され、
    Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＲ１６であり、
    Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｒ１６およびＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基またはＣ３～６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ１２は、水素、－ＣＯＲａおよびＲ１６からなる群から選択され、
    Ｒ１６はそれぞれ、独立して、ホルミル、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～９アルケニルまたはＣ２～９アルキニルであり、
    Ｒａは、水素、ヒドロキシルおよびＯＲ１６からなる群から選択され、
    Ｒａが水素である場合、ＹはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ１３とＲ１４は、どちらも水素であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、Ｒ１６であるか、または
    Ｒ５は、ヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｒ１６およびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５とＲ６は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基またはＣ３～６シクロアルキルを形成する）
    または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩、および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体
    を含む組成物と接触させるステップ
    を含む、方法。
  2. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2022508655000071
     または化粧品として許容されるその塩を有する、請求項１に記載の方法。
  3. Ｙが、ＣＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルもしくはＯ－（Ｃ１～４アルキル）であるか、またはＲ５とＲ６は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する、
    請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つが、Ｃ１～４アルキルである、請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、水素である、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ１２が、－ＣＯＲａまたはＣ１～４ヒドロキシアルキルであり、Ｒａが、水素またはＣ１～４アルキルである、請求項１に記載の方法。
  7. Ｘが、ＮＨであり、
    Ｙが、ＣＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３がそれぞれ、水素であり、
    Ｒ２が、水素またはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルもしくはＯ－（Ｃ１～４アルキル）であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１２が、－ＣＯＲａまたはＣ１～４ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒａが、水素またはＣ１～４アルキルである、
    請求項１に記載の方法。
  8. 前記化合物が、
    Figure 2022508655000072
    Figure 2022508655000073
     または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  9. 対象における皮膚のエイジングを処置または予防する方法であって、
    前記対象を、以下の式の構造を有する化合物：
    Figure 2022508655000074
     （式中、
    Ｘは、ＮＲ１４およびＯからなる群から選択され、
    Ｙは、共有結合、ＣＲ５Ｒ６、ＯまたはＮＲ１５であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｒ１６またはＯＲ１６からなる群から独立して選択され、
    Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＲ１６であり、
    Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｒ１６およびＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５とＲ６は、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基またはＣ３～６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ１２は、水素、－ＣＯＲａおよびＲ１６からなる群から選択され、
    Ｒ１６はそれぞれ、独立して、ホルミル、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～９アルケニルまたはＣ２～９アルキニルであり、
    Ｒａは、水素、ヒドロキシルおよびＯＲ１６からなる群から選択され、
    Ｒａが水素である場合、ＹはＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ１３とＲ１４は、どちらも水素であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、Ｒ１６であるか、または
    Ｒ５は、ヒドロキシル、ＯＲ１６、Ｒ１６およびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５とＲ６は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基またはＣ３～６シクロアルキルを形成する）
    または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるその塩、および化粧品としてまたは薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤または担体
    を含む組成物と接触させるステップ
    を含む、方法。
  10. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2022508655000075
     または化粧品として許容されるその塩を有する、請求項９に記載の方法。
  11. Ｙが、ＣＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルもしくはＯ－（Ｃ１～４アルキル）であるか、またはＲ５とＲ６は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する、
    請求項９に記載の方法。
  12. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つが、Ｃ１～４アルキルである、請求項９に記載の方法。
  13. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、水素である、請求項９に記載の方法。
  14. Ｒ１２が、－ＣＯＲａまたはＣ１～４ヒドロキシアルキルであり、Ｒａが、水素またはＣ１～４アルキルである、請求項９に記載の方法。
  15. Ｘが、ＮＨであり、
    Ｙが、ＣＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３がそれぞれ、水素であり、
    Ｒ２が、水素またはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルもしくはＯ－（Ｃ１～４アルキル）であるか、またはＲ５とＲ６が一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ１２が、－ＣＯＲａまたはＣ１～４ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒａが、水素またはＣ１～４アルキルである、
    請求項９に記載の方法。
  16. 前記化合物が、
    Figure 2022508655000076
    Figure 2022508655000077
     または化粧品としてもしくは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。

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