CN101679296A - 用作酪氨酸酶抑制剂的新型4-苯基-咪唑-2-硫酮、它们的制备方法和它们在人类药物和化妆品中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型4－苯基－咪唑－2－硫酮化合物对应于以右通式(I)：涉及包含它们的组合物，它们的制备方法和它们在用于治疗或者预防色素性病症的药物或者化妆品组合物中的用途。
Description
本发明涉及作为工业和有益产品的新型4-苯基-咪唑-2-硫酮化合物。它还涉及它们的制备方法和它们在用于治疗或者预防色素沉着性病症的药物组合物或者化妆品组合物中作为酪氨酸酶抑制剂的用途。
皮肤(特别地人类皮肤)的色素沉着由通过树状细胞、黑素细胞的黑色素合成而产生。黑素细胞包含细胞器(被称为黑素体)，该细胞器将黑色素转移到角化细胞的上层，其然后通过表皮的分化被转运至皮肤的表面。
在黑色素生成酶中，酪氨酸酶是催化该黑色素合成的头两个步骤的关键酶。酪氨酸酶的纯合突变导致I型眼皮白化，其特征为完全没有黑色素的合成。
为了治疗由黑色素产生的增加而导致的色素沉着病症(对于这种疾病没有治疗满足病人和皮肤科医生的所有期望的治疗)，开发新型方法被证明是重要的。
已知的皮肤亮白化合物的大多数是苯酚/邻苯二酚。这些化合物抑制酪氨酸酶但是它们中大多数对于黑素细胞，由于导致醌(对毒性负责)形成的氧化现象，是细胞毒性的。这种毒性作用具有引起永久的皮肤脱色素的风险。
然而本申请人公司现在已经出人意料地和令人惊讶地发现具有4-苯基-咪唑-2-硫酮结构的新型化合物显示出非常好的对酶酪氨酸酶的抑制活性和非常低的细胞毒性。
这些化合物可应用于人类药物，特别地在皮肤病学中和在化妆品领域中。
在已知的咪唑-2-硫酮衍生物中，一些已经被描述为具有抗炎性能(S.Maeda，M.Suzuki，T.Iwasaki，K.Matsumoto和Y.Iwazawa，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，7，2536-2543).
其它已经在专利US4798843中被报道为多巴胺-β-羟化酶的抑制剂。在该专利中描述的化合物对于预防胃溃疡是有效的。
其它咪唑-2-硫酮还被描述为在H3受体拮抗剂合成中的反应中间体(M.Mor，F.Bordi，C.Silva，S.Rivara，P.Crivori，P.V.Plazzi，V.Ballabeni，A.Caretta，E.Barocelli，M.Impicciatore，P.-A.Carrupt和B.Testa，J.Med.Chem.，1997，40，2471-2578).
还有其它已经在专利WO2006019962中被描述为TLR和TNF-α调谐剂。在该专利中，要求保护的化合物用于治疗IBD(炎症性肠病)和肠胃病状。
专利EP 131973还教导一些源自咪唑-2-硫酮的化合物作为用在治疗溃疡中的胃酸分泌抑制剂的用途。
专利JP05132422公开了一些咪唑-2-硫酮作为酪氨酸酶抑制剂的用途。然而，在该文件中没有描述在4位用芳基取代的咪唑-2-硫酮衍生物。对于4-芳基-咪唑-2-硫酮结构的化合物没有显示出酪氨酸酶的抑制活性。事实上，申请人公司已经出人意料地和令人惊讶地发现某些4-苯基-咪唑-2-硫酮结构的化合物(本发明的目的)显示出比专利JP05132422的化合物大得多的酪氨酸酶的抑制活性。
因此，本发明涉及以下通式(I)的化合物：
其中
a)当R2＝H时，那么R1代表：
-C2-C7烷基，而异丙基、正-丙基和叔丁基除外，
-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或者N-甲基哌嗪基，
-羧基
-C1-C4烷氧基羰基，或者
-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，
b)当R1＝H时，那么R2代表：
-C1-C7烷基，
-三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-C1-C4烷氧基羰基，
-C1-C6烷氧基，而正丙氧基除外，
c)当R2位于相对于R1的邻位时，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6边的烃环，理解的是，1或者2个碳原子可以任选地被1或者2个氧原子替代，
以及它们的盐和互变异构形式。
更特别地，本发明涉及如上面所定义的通式(I)化合物，其中当R2在相对于R1的邻位时，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基或者可以形成5或者6-边的烃环，其中1或者2个碳原子可以任选地被1或者2个氧原子替代。
更具体地，本发明涉及如上面所定义的化合物，特征在于，当R2在相对于R1的邻位时，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基或者可以形成5或者6边的烃环。
本发明还涉及如上面所定义的式(I)化合物、它们的盐或者它们的互变异构形式用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗或者预防色素沉着过度病症。
互变异构形式可以用下列方式表示：
在通式(I)化合物与可药用酸的加成盐中，优选地可以提到与有机酸或者与无机酸的盐。
合适的无机酸为例如氢卤酸，如盐酸或者氢溴酸、硫酸或者硝酸。
合适的有机酸为例如苦味酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸或者三氟甲烷磺酸。
通式(I)的化合物还可以与水或者与溶剂的水合物或者溶剂化物的形式存在。
用于形成溶剂化物或者水合物的合适的溶剂为例如醇，如乙醇或者异丙醇，或者水。
根据本发明，“C3-C7环烷基”表示包含3-7个碳原子的饱和环烃链。优选地，C3-C7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
根据本发明，“C1-C7烷基”表示包含1-7个碳原子的直链或支链的饱和烃链。优选地，该C1-C7烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。
根据本发明，C2-C7烷基表示包含2-7个碳原子的饱和的直链或支链的烃链。优选地，该C2-C7烷基选自乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。
根据本发明，“C4-C9环烷基烷基”表示包含4-9个碳原子的被环烷基取代的直链或支链的饱和烃链。优选地，该C4-C9环烷基烷基选自环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基。
根据本发明，C1-C4烷氧基羰基表示被直链或支链的包含1-4个碳原子的饱和烃链取代的羧基。优选地，该C1-C4烷氧基羰基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
根据本发明，C2-C6烷氧基表示被包含2-6个碳原子的直链或支链的饱和烃链取代的氧原子。优选地，C2-C6烷氧基选自乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
根据本发明，C1-C6烷氧基表示被包含1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃链取代的氧原子。优选地，C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
根据本发明，特别优选的通式(I)的化合物为这样的化合物，其中：
-R2代表氢和
-R1代表C2-C7烷基，而异丙基、正-丙基和叔丁基除外，或者C3-C7环烷基，或者C4-C9环烷基烷基。
根据本发明，更特别优选的通式(I)化合物为这样的化合物，其中：
-R1代表氢和
-R2代表C1-C7烷基、C3-C7环烷基或者C4-C9环烷基烷基。
在本发明范围内的式(I)化合物中，特别地可以提到以下化合物：
-4-(4-戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-羧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-羧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-环己基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-N-吗啉-4-基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯
-4-(4-羟甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-丁氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2-甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苄腈
-4-(4-异丁基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-环戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-环戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-环己基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-茚-5-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-[4-(四氢吡喃-4-基-苯基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-[3-(四氢吡喃-4-基-苯基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3，4-二乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-乙基-4-异丙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-乙基-3-异丁基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3，4-二乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐
通式(I)的化合物根据在图1和图2中表示的一般反应流程进行制备。
通过使用图1的反应流程(方法A：步骤a)，使可商业获得的或者根据传统合成方法(W.D.Langley，Org.Synth.I，122(1932))制备的通式(1)的α-溴酮：
与例如氧化剂(如N-氧化吡啶)反应以产生相应的中间产物乙二醛(Chandrasekhar S.；Sridhar M.；Tetrahedron Lett.2000，41(28)，5423-5425)。在酸性介质中对粗制反应产物进行环化反应(使用甲醛和羟胺)以得到通式(2)的化合物(Akagane，K.；Allan，G.G.；Chem.Ind.(London)，1974，38)。
通式(2)化合物可以与例如硫代金刚烷酮反应(步骤b)以得到通式(3)的化合物(Mloston，G.；Gendek，T；Heimgartner，H.；Helv.Chim.Acta，1998，81(9)，1585-1595)。
通过使用例如氯化钛(III)溶液的还原反应由通式(3)化合物获得通式(I)化合物(Mattingly，P.G.；Miller M.J.；J.Org.Chem.，1980，45(3)，410)。
通过使用图2的反应流程(方法B：步骤a)，使通式(1)的α-溴酮：
在乙腈中与例如二甲酰胺钠反应(Yinglin，H.；Hongwen，H.；Synthesis，1990，615)，以在例如用盐酸水解该粗制反应产物(Ying-Lin，H.；Hong-Wen，H.H.；Tetrahedron Lett.，1989，30，5285)后得到通式(4)的乙酰胺盐酸盐：
通式(4)的化合物的环化反应(使用硫氰酸钾)(步骤b)可以获得通式(I)的咪唑-2-硫酮(Mor，M.；Bordi，F.；Silva，C.；Rivara，S.；Crivori，P.；Plazzi，P.V.；Ballabeni，V.；Caretta，A.；Barocelli，E.；Impicciatore，M.；Carrupt，P.-A.；Testa，B.，J.Med.Chem.，1997，40(16)，2571-2578).
有利地，本发明的化合物具有对酪氨酸酶小于或等于10μM，更特别地小于或等于1μM的IC50值(抑制50％酶活性的剂量)。
本发明目的因此为至少一种如上面所定义的通式(I)化合物用于制备药物组合物或者化妆品组合物的用途，其中所述化合物具有酪氨酸酶的抑制活性。
本发明还涉及选自式(I)化合物(由于其在治疗和/或预防色素沉着性病症的用途)的产品。
本发明还涉及治疗处理或者化妆处理方法，包括给药包含所述化合物的药物组合物或者化妆品组合物作为酪氨酸酶抑制剂。
本发明的还涉及如上面所定义的通式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用来治疗色素沉着性病症，特别地色素沉着过度病症。
事实上，根据本发明使用的化合物特别地适合于治疗和/或预防色素沉着性病症，如黑斑病、褐黄斑、斑痣、老年斑、与光致老化有关的不规则色素沉着过度、雀斑、炎症后色素沉着过度(由于擦伤和/或烧伤和/或疤痕和/或皮肤病和/或接触过敏引起的)；痣、遗传性色素沉着过度、新陈代谢或者药物起因的色素沉着过度、黑素瘤或者任何其它色素沉着过度的损害。
本发明的还一目的是特别地用于治疗上述病症的药物组合物，其包含，在与被选择用于该组合物的给药方法相容的可药用赋形剂中，至少一种通式(I)化合物，该化合物为其互变异构形式中一种或者其与可药用酸的盐形式中一种。
“可药用的赋形剂”理解为与皮肤、粘膜和表皮性组织相容的介质。
根据本发明的组合物可以通过局部途径进行给药。优选地，药物组合物以适合于通过局部途径施用的形式进行包装。“通过局部途径”理解为表示在皮肤或者粘膜上给药。
通过局部途径，根据本发明的药物组合物更特别地用于治疗皮肤和粘膜并且可以以液体、糊状或者固体形式存在，更特别地以软膏、乳膏、乳剂、油膏、粉末、浸渍垫、合成洗涤剂、溶液、凝胶、喷雾、泡沫、悬浮液、条状物、洗发水或者洗涤基料(bases lavantes)形式存在。它还可以以微球体或者纳米球的悬浮液形式或者可以控制释放的脂类或者聚合物囊形式或者聚合物或者凝胶贴片的形式存在。
用于通过局部途径施用的组合物具有相对于该组合物总重量的0.001重量％-10重量％，优选地0.01重量％-5重量％浓度的本发明化合物。
根据本发明的通式(I)化合物还可用于化妆品领域，特别地用于抗日光的有害方面保护，用于预防和/或对抗皮肤和表皮性组织的光致老化或者年代(chronologique)老化。
本发明的另一目的因此是化妆品组合物，其包含，在可用于化妆品的赋形剂中，至少一种通式(I)化合物。“可用于化妆品的赋形剂”理解为表示与皮肤、粘膜和表皮性组织相容的介质。
本发明的另一目的是式(I)化合物或者包含至少一种通式(I)化合物的组合物的化妆品用于预防和/或处理皮肤老化病征的化妆用途。
本发明的另一目的是式(I)化合物或者包含至少一种通式(I)化合物的组合物用于身体或毛发卫生的化妆用途。
根据本发明的化妆品组合物，在可用于化妆品的赋形剂中，包含通式(I)化合物或者它的互变异构形式的一种或者它与可药用酸的盐的一种，其可以特别地以乳膏、乳剂、凝胶、微球体或者纳米球或者脂类或者聚合物囊的悬浮液、浸渍垫、溶液、喷雾、泡沫、条状物、皂、洗涤基料或者洗发水的形式存在。
在化妆品组合物中的通式(I)化合物的浓度优选地为相对于组合物的总重量的0.001重量％-3重量％。
如上所述的药物组合物和化妆品组合物另外可以包含惰性添加剂或甚至药效动力学活性剂(对于其涉及药物组合物时)或者这些添加剂的组合，特别地：
-润湿剂；
-味道改善剂；
-防腐剂，如对羟基苯甲酸酯；
-稳定剂；
-湿度调节剂；
-pH调节剂；
-渗透压改善剂(agent modificateurs pression osmotique)；
-乳化剂；
-UV-A和UV-B遮蔽剂；
-抗氧化剂，如α-生育酚、丁基-羟基-茴香醚或者丁基-羟基-甲苯、超氧物歧化酶或者泛醌醇；
-润肤剂；
-保湿剂，如甘油、PEG 400、硫代吗啉酮(thiamorpholinone)和它的衍生物或者脲；
-抗皮脂溢剂或者抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基-半胱胺，它们的盐或者它们的衍生物，或者过氧化苯甲酰。
当然，本领域的技术人员将注意选择任选的待加入到这些组合物中的一种或多种化合物以使固有地附于本发明的有利性能不被或基本上不被所设想的加入所影响。
现在作为举例说明并不具有任何限制特征，将给出获得根据本发明的通式(I)化合物的几个实施例，这些化合物和各种基于上述化合物的配制剂的生物活性结果。
方法A
实施例1：4-(4-戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法A)
3-氧-(4，5)-(4-戊基-苯基)咪唑-1-醇
在0℃将7g(74毫摩尔，2当量)N-氧化吡啶加入到10g(37毫摩尔，1当量)商品化的2-溴代4-戊基-苯基乙酮在100ml甲醇中的的溶液中。在环境温度下，搅拌该反应混合物48小时。加入4.2ml(55.5毫摩尔，1.5当量)37％甲醛溶液以及5.6g盐酸羟胺在12ml水中的溶液。滴加4ml浓盐酸然后在环境温度搅拌该反应混合物48小时。然后用氢氧化钠溶液中和该反应混合物(pH＝5)。滤出形成的沉淀然后用二乙醚冲洗。获得6.4g米色粉末形式的3-氧-(4，5)-(4-戊基-苯基)咪唑-1-醇。
产率＝70％。
1 H NMR(DMSO，1滴D 2 O，400MHz).086(t，3H，J＝7Hz，CH3)；1.30(m，4H，CH2)；1.60(m，2H，CH2)；2.63(t，2H，J＝7Hz，CH2)；7.33(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.70(d，2H，J＝8Hz，ArH)；8.13(s，1H，CH)；9.78(s，1H，CH).
1-羟基-(4，5)-(4-戊基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮
在环境温度下将2g(12.1毫摩尔，1.5当量)硫代金刚烷酮在4ml二氯甲烷中的悬浮液加入到2g(8.1毫摩尔，1当量)3-氧-(4，5)-(4-戊基-苯基)咪唑-1-醇在20ml甲醇中的悬浮液。在环境温度下，搅拌该反应混合物18小时。滤出形成的沉淀然后蒸发滤液。在庚烷/乙醇混合物中重结晶获得的固体：收集1.1g包含两种1-羟基-(4，5)-(4-戊基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮异构体的白色粉末。
产率＝53％
1 H NMR(DMSO，400MHz)：0.83(t，3H，J＝7Hz，CH3)；1.30(m，4H，CH2)；1.57(m，2H，CH2)；2.55(t，2H，J＝7Hz，CH2)；7.13+7.71(2s，1H，CH)；7.19+7.23(2d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.55+7.58(2d，2H，J＝8Hz，ArH)；11.5+11.7(2s，1H，OH)；12.3+12.6(2s，1H，NH).
4-(4-戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
在环境温度下将2.7ml(7.18毫摩尔，2当量)三氯化钛在2N盐酸中的30％溶液加入到在50ml甲醇中的0.9g前述混合物中。在环境温度下，搅拌该反应介质16小时。用2N氢氧化钠溶液碱化该混合物然后用乙酸乙酯进行萃取。该有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上进行干燥并且蒸发。获得450mg 4-(4-戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
产率＝53％
1 H NMR(DMSO，400MHz)：0.83(t，3H，J＝7Hz，CH3)；1.30(m，4H，CH2)；1.57(m，2H，CH2)；2.55(t，2H，J＝7Hz，CH2)；7.19(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.33(s，1H，CH)；7.57(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：17.6，25.6，34.1，34.5，38.4，115.2，127.5，129.5，132.3，132.8，145.2，165.0
以下化合物以与实施例1类似方式获得。
实施例2：4-(3-羧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法A)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：7.51(m，2H，CH&ArH)；7.80(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.91(d，1H，J＝8Hz，ArH)；8.26(s，1H，ArH)；12.2(s，1H，NH)；12.7(s，1H，NH)；13.2(s，1H，COOH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：116.8，128.4，131.6，131.7，131.8，132.4，132.8，135.2，165.6，170.7.
实施例3：4-(4-羧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法A)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：7.60(s，1H，CH)；7.80(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.95(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.3(s，1H，NH)；12.7(s，1H，NH)；13.0(s，1H，COOH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：118.0，127.3，131.76，132.6，133.5，136.0，166.1，170.5.
实施例4：4-(4-环己基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法A)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：1.37(m，4H，CH2)；1.76(m，6H，CH2)；2.48(m，1H，CH)；7.21(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.32(s，1H，CH)；7.58(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：25.9，26.6，34.2，43.8，111.9，124.4，126.1，127.6，129.8，147.5，161.3.
实施例5：4-(4-(N-吗啉-4-基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法A)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：3.13(m，4H，CH2)；3.74(m，4H，CH2)；6.95(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.21(s，1H，CH)；7.54(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.0(s，1H，NH)；12.3(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：48.5，66.5，110.6，115.4，119.6，125.3，129.8，150.6，161.2.
实施例6：4-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(方法A)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：3.85(s，3H，OCH3)；7.63(s，1H，CH)；7.82(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.94(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.3(s，1H，NH)；12.7(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：55.8，118.2，127.4，131.3，131.6，133.4，136.4，166.2，169.4.
实施例7：4-(4-(羟甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法A)
在环境温度下，将318mg(1.36毫摩尔，1当量)4-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(实施例6)在5ml四氢呋喃中的悬浮液慢慢地加到120mg(5.6毫摩尔，4当量)硼氢化锂在3ml四氢呋喃中的悬浮液中。
在70℃搅拌该反应混合物8小时。将该反应混合物倾倒在冰冻水上然后用乙酸乙酯萃取。残留物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇9/1)。获得100mg 4-(4-(羟甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。产率＝36％.
1 H NMR(DMSO，400MHz)：4.54(s，2H，CH2)；5.26(s，1H，OH)；7.33(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.42(s，1H，CH)；7.68(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.2(s，1H，NH)；12.6(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：63.0，112.3，124.4，127.3，129.5，142.1，162.0.
方法B
实施例8：4-(4-(三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基-苯基)乙酮盐酸盐
将325mg(3.4毫摩尔，1.2当量)二甲酰胺钠加入到800mg(2.82毫摩尔，1当量)的4-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基溴在10ml乙腈中的溶液中。在环境温度下，搅拌该反应混合物3天。过滤反应混合物然后蒸发溶剂。将残留物溶于9ml1M盐酸溶液(在乙醇中)中然后在环境温度搅拌16小时。在原材料消失后，通过加入二乙醚沉淀2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基-苯基)乙酮盐酸盐。收集490mg白色粉末。
产率＝68％.
1 H NMR(DMSO，400MHz)：4.61(s，2H，CH2)；7.58(d，2H，J＝8Hz，ArH)；8.16(d，2H，J＝8Hz，ArH)；8.51(s，3H，NH3).
4-(4-(三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
在1ml 2M盐酸溶液存在下，将490mg(1.89毫摩尔，1当量)2-氨基-1-(4-(三氟甲氧基-苯基)乙酮盐酸盐和320mg(8.62毫摩尔，4.5当量)异硫氰酸钾溶于5ml水中。在100℃搅拌该反应混合物16小时。加入320mg(8.62毫摩尔，4.5当量)异硫氰酸钾并且在100℃搅拌该反应混合物16小时。过滤该介质然后用水洗涤固体。收集320mg 4-(4-(三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
产率＝64％
1 H NMR(DMSO，400MHz)：7.36(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.44(s，1H，CH)；7.75(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.2(s，1H，NH)；12.7(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：113.6，120.5(d，J＝260Hz)，122.0，126.1，128.2，128.3，147.6，162.6.
以下化合物以与实施例8类似方式获得：
实施例9：4-(4-(二氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：7.13(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.20(t，J＝74Hz，1H，CHF2)；7.32(s，1H，CH)；7.66(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：112.7，116.7(t，J＝255Hz)，119.5，125.9，128.5，150.3，162.3.
实施例10：4-(3-丁氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：0.95(t，3H，J＝7Hz，CH3)；1.44(m，4H，CH2)；1.69(m，4H，CH2)；4.00(t，2H，J＝7Hz，CH2)；6.80(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.23(m，3H，ArH&CH)；7.44(s，1H，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：14.2，19.2，31.2，67.6，109.9，112.8，114.2，116.5，129.4，130.0，130.3，159.6，162.0.
实施例11：4-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：3.79(s，1H，CH3)；6.82(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.23(m，3H，ArH&CH)；7.44(s，1H，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.6(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：55.6，109.5，113.0，113.7，116.7129.3，130.0，130.3，160.1，162.0.
实施例12：4-(2-甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：2.34(s，3H，CH3)；7.00(s，1H，CH)；7.23(m，3H，3ArH)；7.40(d，1H，J＝8Hz，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.3(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：21.3，114.7，126.4，128.2，128.3，128.4，128.5，131.2，135.5，161.5.
实施例13：4-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：3.89(s，3H，OCH3)；6.97(t，1H，J＝8Hz，ArH)；7.09(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.23(s，1H，CH)；7.27(t，1H，J＝8Hz，ArH)；7.74(d，1H，J＝8Hz，ArH)；12.2(s，1H，NH)；12.4(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：55.8，111.8，115.6，116.4，125.8，120.9，126.0，128.7，155.7，161.5.
实施例14：4-(3-甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：2.30(s，3H，CH3)；7.06(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.25(t，1H，J＝8Hz，ArH)；7.35(s，1H，CH)；7.45(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.50(s，1H，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.6(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：21.5，112.5，121.5，124.9，128.4，128.7，129.1，129.6，138.4，162.1.
实施例15：4-(3-(三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：7.22(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.49(t，1H，J＝8Hz，ArH)；7.57(s，1H，CH)；7.69(m，2H，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.7(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：
实施例16：3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苄腈
1 H NMR(DMSO，400MHz)：7.58(m，2H，ArH)；7.71(d，1H，J＝8Hz，ArH)；8.00(d，1H，J＝8Hz，ArH)；8.18(s，1H，CH)；12.3(s，1H，NH)；12.7(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：112.5，114.4，119.0，127.5，127.6，128.5，130.0，130.5，130.9，162.8.
实施例17：4-(4-异丁基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：0.81&0.82(2s，6H，2CH3)；1.79(m，1H，CH)；2.39(d，2H，J＝7Hz，CH2)；7.11(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.29(s，1H，CH)；7.53(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：22.6，30.0，44.7，112.0，124.2，126.3，129.6，129.8，140.8，161.9.
实施例18：4-(4-乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：1.15(t，3H，J＝7Hz，CH3)；2.56(q，2H，J＝7Hz，CH2)；7.19(d，2H，J＝8Hz，ArH)；7.31(s，1H，CH)；7.56(d，2H，J＝8Hz，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13C NMR(DMSO，100MHz)：15.9，28.3，111.0，124.4，126.3，128.6，129.6，143.4，161.9.
实施例19：4-(3-乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：1.19(t，3H，J＝7Hz，CH3)；2.59(q，2H，J＝7Hz，CH2)；7.09(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.26(t，1H，J＝8Hz，ArH)；7.37(s，1H，CH)；7.45(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.55(s，1H，ArH)，12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13 C NMR(DMSO，100MHz)：15.8，28.6，112.5，121.7，123.8，127.3，128.7，129.2，129.7，144.8，162.0.
实施例20：4-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(方法B)
1 H NMR(DMSO，400MHz)：2.19&2.20(2s，6H，2CH3)；7.11(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.28(s，1H，CH)；7.36(d，1H，J＝8Hz，ArH)；7.47(s，1H，ArH)；12.1(s，1H，NH)；12.5(s，1H，NH).
13C NMR(DMSO，100MHz)：19.5，19.9，111.8，121.8，125.5，126.3，129.7，130.3，135.9，137.0，161.8.
实施例21：酪氨酸酶活性的抑制试验
该抑制剂的活性使用B16F1细胞(鼠科黑素瘤系)的溶胞产物进行测量。在L-酪氨酸底物存在下，存在于这些细胞中的酪氨酸酶催化L-酪氨酸的羟基化产生L-DOPA然后氧化L-DOPA产生多巴醌。在MBTH(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙)存在下，捕集多巴醌以形成在520nm进行吸收的粉红色络合物(complexe)。
在37℃在7％CO2下在DMEM培养基+10％胎牛血清+10-9Mα-MSH中培育B16F1细胞4天。它们用胰蛋白酶进行处理，用PBS洗涤，计数并制成小丸。将小丸以107细胞/毫升置于在溶胞缓冲液(10mM磷酸钠，pH6.8-1％Igepal)中，该悬浮液用超声处理10秒。在4000rpm离心30分钟之后，获得的上清液构成用作在酶试验中的酪氨酸酶源的细胞溶胞产物。
在384孔板中以50μl总体积一式两份进行所述试验。每个孔包含：
-40μl在缓冲液B(62.25mM磷酸钠pH6.8-2.5％二甲基甲酰胺)中包含1.25mM L-酪氨酸、6.25μM L-DOPA(辅因子)和3.75mM MBTH的溶液，
-5μl稀释在DMSO中的抑制剂，
-5μl在50mM Tris HCl缓冲液(pH 7.5)中稀释至1/2的细胞溶胞产物。
该板在37℃进行温育并且在温育6小时后在520nm进行分光光度法读数。为了消除产物可能的吸收，以校正后吸光度(在时间6h的吸光度-在零时间的吸光度)进行工作。
抑制剂以剂量响应方式进行测试以计算IC50(抑制50％酶活性的剂量)。
每个实验中加入多种内参照物；
-100％活性的参照物：5μl抑制剂用5μl DMSO替换，
-50％活性的参照物：5μl抑制剂用5μl在DMSO中的300μM苯硫脲替换，
-0％活性的参照物：L-酪氨酸底物用缓冲液B替换。
对于本发明的化合物获得的结果示于表格A中：
表A
实施例22：配制剂
在该实施例中，已经举例说明了基于本发明的化合物的各种实际配制剂(formulations concrètes)。
局部途径
(a)软膏
-化合物 10.020g
-肉豆蔻酸异丙酯 81.700g
-轻液体石蜡 9.100g
-二氧化硅(″Aérosil 200″) 9.180g
(b)软膏
-化合物 60.300g
-白凡士林，药物等级适量至 100g
(c)非离子型油包水乳膏
-化合物 10.100g
-乳化的羊毛脂醇、蜡和
油的混合物(“无水优塞林”) 39.900g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g
-无菌去离子水适量至 100g
(d)洗液
-化合物 60.100g
-聚乙二醇(PEG 400) 69.900g
-95％乙醇 30.000g
(e)疏水软膏
-化合物 20.300g
-肉豆蔻酸异丙酯 36.400g
-硅油(“Rhodorsil 47V 300”) 36.400g
-蜂蜡 13.600g
-硅油(由Goldschmidt销售
的“Abil 300.000cst”)适量至 100g
(f)非离子型水包油型乳膏
-化合物 41.000g
-鲸蜡醇 4.000g
-单硬脂酸甘油酯 2.500g
-PEG 50硬脂酸酯 2.500g
-牛油树脂 9.200g
-丙二醇 2.000g
-对羟基苯甲酸甲酯 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯 0.075g
-无菌去离子水适量至 100g
Claims (18)
1.通式(1)的化合物
其中
a)当R2＝H时，那么R1代表：
-C2-C7烷基，而异丙基、正-丙基和叔丁基除外，
-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或者N-甲基哌嗪基，
-羧基
-C1-C4烷氧基羰基，或者
-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，
b)当R1＝H时，那么R2代表：
-C1-C7烷基，
-三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-C1-C4烷氧基羰基，
-C1-C6烷氧基，而正丙氧基除外，
c)当R2位于相对于R1的邻位时，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6边的烃环，理解的是，1或者2个碳原子可以任选地被1或者2个氧原子替代，
以及它们的盐和互变异构形式。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于当R2在相对于R1的邻位时，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基或者可以形成5或者6-边的烃环。
3.根据权利要求1或2的化合物，特征在于其以与选自无机酸和有机酸的酸形成盐的形式存在。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，特征在于其以水合物或溶剂化物的形式存在。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，特征在于C3-C7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，特征在于R2代表氢和R1代表C2-C7烷基，而异丙基、正-丙基和叔丁基除外，或者C3-C7环烷基，或者C4-C9环烷基烷基。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物，特征在于R1代表氢和R2代表C1-C7烷基、C3-C7环烷基或者C4-C9环烷基烷基。
8.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于它选自：
-4-(4-戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-羧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-羧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-环己基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯
-4-(4-羟甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-丁氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2-甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-3-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)苄腈
-4-(4-异丁基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3，4-二甲基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-环戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-环戊基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-环己基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-茚-5-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-[4-(四氢吡喃-4-基-苯基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-[3-(四氢吡喃-4-基-苯基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3，4-二乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3-乙基-4-异丙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(4-乙基-3-异丁基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
-4-(3，4-二乙基-苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其用作药物。
10.通式(I)的化合物，以及它们的盐和互变异构形式，或者根据权利要求1-8任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗或预防色素沉着性病症：
其中
a)当R2＝H时，那么R1代表：
-C2-C7烷基，而异丙基、正-丙基和叔丁基除外，
-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或者N-甲基哌嗪基，
-羧基
-C1-C4烷氧基羰基，或者
-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，
b)当R1＝H时，那么R2代表：
-C1-C7烷基，
-三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-C1-C4烷氧基羰基，
-C1-C6烷氧基，而正丙氧基除外，
c)当R2位于相对于R1的邻位时，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6边的烃环，理解的是，1或者2个碳原子可以任选地被1或者2个氧原子替代。
11.根据权利要求10的用途，特征在于所述色素沉着性病症选自黑斑病、褐黄斑、斑痣、老年斑、与光致老化有关的不规则色素沉着过度、雀斑、由于擦伤和/或烧伤和/或疤痕和/或皮肤病和/或接触过敏的炎症后色素沉着过度、痣、遗传性色素沉着过度、新陈代谢或者药物起因的色素沉着过度和黑色素瘤。
12.药物组合物，特征在于其包含，在可药用赋形剂中，至少一种通式(I)化合物：
其中
a)当R2＝H时，那么R1代表：
-C2-C7烷基，而异丙基、正-丙基和叔丁基除外，
-羟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或者N-甲基哌嗪基，
-羧基
-C1-C4烷氧基羰基，或者
-C2-C6烷氧基，而正丁氧基除外，
b)当R1＝H时，那么R2代表：
-C1-C7烷基，
-三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，
-C3-C7环烷基，该环的碳原子之一可任选地被氧或者硫原子替代，
-C4-C9环烷基烷基，
-C1-C4烷氧基羰基，
-C1-C6烷氧基，而正丙氧基除外，
c)当R2位于相对于R1的邻位时，那么R1和R2，相同的或不同的，代表C1-C5烷基，或者可以形成5或者6边的烃环，理解的是，1或者2个碳原子可以任选地被1或者2个氧原子替代，
以及它们的盐和互变异构形式，或一种在权利要求1-8任一项中所定义的化合物。
13.根据权利要求12的组合物，特征在于通式(I)化合物的浓度为相对于该组合物总重量的0.001重量％-10重量％。
14.根据权利要求12或13的组合物，特征在于通式(I)化合物的浓度为相对于该组合物总重量的0.01重量％-5重量％。
15.化妆品组合物，特征在于，其包含，在可用于化妆品的赋形剂中，至少一种在权利要求1-8任一项中所定义的通式(I)化合物。
16.根据权利要求15的组合物，特征在于通式(I)化合物的浓度为相对于组合物的总重量的0.001重量％-3重量％。
17.根据权利要求1-8任一项的化合物或如在权利要求15和16任一项所定义的组合物的化妆用途，用于预防和/或处理皮肤老化的病征。
18.根据权利要求1-8任一项的化合物或如在权利要求15和16任一项所定义的组合物的化妆用途，用于身体或毛发的卫生。
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