Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique Novel 4-phenyl-imidazole-2-thiones as tyrosinase inhibitors, process for their preparation and their use in human medicine and cosmetics
L'invention se rapporte à de nouveaux composés 4-phenyl-imidazole-2-thiones à titre de produits industriels et utiles. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation, en tant qu'inhibiteurs de la tyrosinase, dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres pigmentaires.The invention relates to novel 4-phenyl-imidazole-2-thiones compounds as industrial and useful products. It also relates to their process of preparation and their use, as inhibitors of tyrosinase, in pharmaceutical or cosmetic compositions intended for the treatment or prevention of pigment disorders.
La pigmentation de la peau, notamment humaine, résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme.The pigmentation of the skin, especially human skin, results from the synthesis of melanin by dendritic cells, melanocytes. Melanocytes contain organelles called melanosomes that transfer melanin into the upper layers of keratinocytes that are then transported to the surface of the skin by differentiation of the epidermis.
Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine.Among the enzymes of melanogenesis, tyrosinase is a key enzyme that catalyzes the first two steps of melanin synthesis. Homozygous tyrosinase mutations cause type I oculocutaneous albinism characterized by a complete absence of melanin synthesis.
Pour traiter les désordres de la pigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine pour lesquels il n'existe pas de traitement répondant à toutes les attentes des patients et des dermatologues il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiquesTo treat pigmentation disorders resulting from an increase in melanin production for which there is no treatment that meets all the expectations of patients and dermatologists, it is important to develop new therapeutic approaches.
La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité d'entre eux sont cytotoxiques pour les mélanocytes par suite de phénomène d'oxydation conduisant à la formation de quinones responsables de cette toxicité. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau.
Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione présentent une très bonne activité inhibitrice de l'enzyme tyrosinase et une très faible cytotoxicité.Most skin lightening compounds already known are phenols / catechols. These compounds inhibit tyrosinase but the majority of them are cytotoxic for melanocytes as a result of oxidation phenomenon leading to the formation of quinones responsible for this toxicity. This toxic effect may cause permanent depigmentation of the skin. Now, the Applicant has now unexpectedly and surprisingly discovered that new compounds of 4-phenyl-imidazole-2-thione structure have a very good inhibitory activity of the enzyme tyrosinase and a very low cytotoxicity.
Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.These compounds find applications in human medicine, especially in dermatology, and in the field of cosmetics.
Parmi les dérivés imidazole-2-thiones déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés anti-inflammatoires (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 7, 2536-2543).Of the imidazole-2-thiones derivatives already known, some have been described as having anti-inflammatory properties (S. maeda, M. suzuki, T. Iwasaki, K. Matsumoto, Y. Iwazawa, Chem Pharm, Bull, 1984 , 32, 7, 2536-2543).
D'autres ont été rapportés dans le brevet US4798843 pour être des inhibiteurs de la dopamine-beta-hydroxylase. Les composés décrits dans ce brevet sont efficaces pour prévenir des ulcères gastriques. D'autres imidazole-2-thiones sont également décrits comme intermédiaires réactionnels dans la synthèse d'antagonistes du récepteur H3. (M. Mor, F. Bordi, C. Silva, S. Rivara, P. Crivori, P. V. Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E. Barocelli, M. Impicciatore, P.-A. Carrupt, and B. Testa J. Med. Chem. 1997, 40, 2471-2578). D'autres encore ont été décrits dans le brevet WO2006019962 comme modulateurs de TLR et TNF-alpha. Dans ce brevet, les composés revendiqués sont utilisés dans le traitement de NBD (inflammatory bowel desease) et des pathologies gastrointestinales.Others have been reported in US4798843 to be dopamine-beta-hydroxylase inhibitors. The compounds described in this patent are effective in preventing gastric ulcers. Other imidazole-2-thiones are also described as reaction intermediates in the synthesis of H3 receptor antagonists. (M. Mor, F. Bordi, C. Silva, S. Rivara, P. Crivori, PV Plazzi, V. Ballabeni, A. Caretta, E. Barocelli, M. Impicciatore, P.-A. Carrupt, and B. Testa J. Med Chem 1997, 40, 2471-2578). Still others have been described in WO2006019962 as modulators of TLR and TNF-alpha. In this patent, the claimed compounds are used in the treatment of NBD (inflammatory bowel desease) and gastrointestinal pathologies.
Le brevet EP131973 enseigne également l'utilisation de certains composés dérivés d'imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique utiles dans le traitement contre les ulcères.EP131973 also teaches the use of certain imidazole-2-thiones derived compounds as gastric acid secretion inhibitors useful in the treatment against ulcers.
Le brevet JP05132422 divulgue l'utilisation de certains imidazole-2-thiones comme inhibiteur de la tyrosinase. Toutefois, aucun dérivé d'imidazole-2-thiones substitué en 4 par un aryle n'est décrit dans ce document. Aucune activité inhibitrice de la tyrosinase n'est montrée pour des composés de structure 4-aryle-imidazole-2-thione. Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de structure 4-phenyl-imidazole-2-thione, objet de la présente invention, présentent une activité inhibitrice de la tyrosinase largement supérieure à celle des composés du brevet JP05132422.
Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :Patent JP05132422 discloses the use of certain imidazole-2-thiones as a tyrosinase inhibitor. However, no aryl-substituted imidazole-2-thiones derivative is described in this document. No tyrosinase inhibitory activity is shown for compounds of 4-aryl-imidazole-2-thione structure. However, the Applicant has unexpectedly and surprisingly found that certain compounds of 4-phenyl-imidazole-2-thione structure, object of the present invention have a tyrosinase inhibitory activity much greater than that of the compounds of Patent JP05132422. Thus, the present invention relates to compounds of general formula (I) below:
dans laquelle a) lorsque R2=H, alors R1 représente :where a) when R2 = H, then R1 represents:
- Un radical alkyle en C2-C7 à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert- butyle,A C2-C7 alkyl radical with the exception of isopropyl, n-propyl and tert-butyl,
- Un radical hydroxymethyle, trifluoromethoxy, difluoromethoxy,A radical hydroxymethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy,
- un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre,a C 3 -C 7 cycloalkyl radical, one of the carbon atoms of the ring possibly being replaced by an oxygen or sulfur atom,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9a C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical
- un groupement morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyla morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or N-methylpiperazinyl group
- un carboxy,a carboxy,
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle, oua C1-C4 alkoxycarbonyl, or
- un alkoxy C2-C6 à l'exception du n-butoxy,a C2-C6 alkoxy with the exception of n-butoxy,
b) lorsque R1 =H, alors R2 représente :b) when R1 = H, then R2 represents:
- un radical alkyle en C1 -C7,a C 1 -C 7 alkyl radical,
- un radical trifluoromethoxy, difluoromethoxy, cyano, - un radical cycloalkyle en C3-C7, un des atomes de carbone du cycle pouvant éventuellement être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre,a trifluoromethoxy, difluoromethoxy or cyano radical; a C3-C7 cycloalkyl radical, one of the carbon atoms of the ring possibly being replaced by an oxygen or sulfur atom,
- un radical cycloalkylalkyle en C4-C9,a C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical,
- un alkoxy C1 -C4 carbonyle,
- un alkoxy C1 -C6 à l'exception du n-propoxy,a C1-C4 alkoxycarbonyl, a C1 -C6 alkoxy with the exception of n-propoxy,
c) Et lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés, étant entendu que 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène, ainsi que leurs sels et formes tautomères.c) And when R 2 is in the ortho position with respect to R 1, then R 1 and R 2, which are identical or different, represent a C 1 -C 5 alkyl radical, or can form a hydrocarbon ring with 5 or 6 sides, it being understood that 1 or 2 carbon atom (s) may optionally be replaced by 1 or 2 oxygen atom (s), as well as their salts and tautomeric forms.
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés de formule générale (I) telle que définie plus haut dans laquelle, lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés dans lequel 1 ou 2 atome(s) de carbone peuvent éventuellement être remplacés par 1 ou 2 atome(s) d'oxygène.More particularly, the present invention relates to compounds of general formula (I) as defined above in which, when R 2 is in the ortho position with respect to R 1, then R 1 and R 2, which are identical or different, represent a C 1 -C 5 alkyl radical. or can form a 5- or 6-membered hydrocarbon ring in which 1 or 2 carbon atom (s) may optionally be replaced with 1 or 2 oxygen atom (s).
Plus particulièrement la présente invention concerne des composés tels que définis plus haut caractérisé en ce que lorsque R2 est en position ortho par rapport à R1 , alors R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle en C1 -C5, ou peuvent former un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 côtés.More particularly, the present invention relates to compounds as defined above, characterized in that when R 2 is in the ortho position with respect to R 1, then R 1 and R 2, which are identical or different, represent a C 1 -C 5 alkyl radical, or may form a hydrocarbon cycle with 5 or 6 sides.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) tels que définis plus haut, de leurs sels ou de leurs formes tautomères, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.The present invention also relates to the use of the compounds of formula (I) as defined above, their salts or their tautomeric forms, for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment or prevention of hyperpigmentary disorders.
Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante :The tautomeric forms can be represented as follows:
(I) (la) (Ib)
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydhques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydhque, l'acide sulfurique, l'acide nitrique.(I) (la) (Ib) Among the addition salts of the compounds of general formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid, there may be mentioned preferably the salts with an organic acid or with an inorganic acid. Suitable inorganic acids are, for example, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid.
Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide trifluorométhane-sulfonique.Examples of suitable organic acids are picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant.The compounds of general formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates with water or with a solvent.
Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'isopropanol ou l'eau.Suitable solvents for forming solvates or hydrates are, for example, alcohols such as ethanol or isopropanol or water.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkyle en C3-C7 est choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.According to the present invention, the term C3-C7 cycloalkyl denotes a saturated, cyclic hydrocarbon-based chain comprising from 3 to 7 carbon atoms. Preferably, the C 3 -C 7 cycloalkyl radical is chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C1 -C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C1 -C7 est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.According to the present invention, C1-C7 alkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising from 1 to 7 carbon atoms. Preferably, the C 1 -C 7 alkyl radical is chosen from methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle en C2-C7 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 7 atomes de carbone. De préférence, le radical alkyle en C2-C7 est choisi parmi les radicaux éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.According to the present invention, C 2 -C 7 alkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising from 2 to 7 carbon atoms. Preferably, the C2-C7 alkyl radical is chosen from ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle en C4-C9 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, substituée par un radical cycloalkyle et comprenant de 4 à 9 atomes de carbone. De préférence, le radical cycloalkylalkyle en C4-C9 est choisi parmi les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopropylethyle,
cyclobutylmethyle, cyclobutylethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclohexylmethyle, cyclohexylethyle.According to the present invention, the term C 4 -C 9 cycloalkylalkyl denotes a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, substituted by a cycloalkyl radical and comprising from 4 to 9 carbon atoms. Preferably, the C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical is chosen from cyclopropylmethyl and cyclopropylethyl radicals. cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C4 carbonyle un radical carboxy substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C4 carbonyle est choisi parmi les radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle et butoxycarbonyle.According to the present invention, C1-C4 alkoxycarbonyl denotes a carboxy radical substituted by a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 4 carbon atoms. Preferably, the C1-C4 alkoxycarbonyl radical is chosen from the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and butoxycarbonyl radicals.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C2-C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C2-C6 est choisi parmi les radicaux éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.According to the present invention, C 2 -C 6 alkoxy denotes an oxygen atom substituted by a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain comprising from 2 to 6 carbon atoms. Preferably, the C2-C6 alkoxy radical is chosen from ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexyloxy radicals.
Selon la présente invention, on désigne par alkoxy C1 -C6 un atome d'oxygène substitué par une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, le radical alkoxy C1 -C6 est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy et hexyloxy.According to the present invention, C 1 -C 6 alkoxy denotes an oxygen atom substituted with a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain comprising from 1 to 6 carbon atoms. Preferably, the C1-C6 alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexyloxy radicals.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:According to the present invention, the compounds of general formula (I) that are particularly preferred are those for which:
- R2 représente un hydrogène etR2 represents a hydrogen and
- R1 représente un radical alkyle en C2-C7, à l'exception de isopropyle, de n-propyle et de tert-butyle, ou un radical cycloalkyle en C3-C7, ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.R1 represents a C2-C7 alkyl radical, with the exception of isopropyl, n-propyl and tert-butyl, or a C3-C7 cycloalkyl radical, or a C4-C9 cycloalkylalkyl radical.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels:According to the present invention, the compounds of general formula (I) that are more particularly preferred are those for which:
- R1 représente un hydrogène etR1 represents a hydrogen and
- R2 représente un radical alkyle en C1 -C7, un radical cycloalkyle en C3-C7 ou un radical cycloalkylalkyle en C4-C9.R 2 represents a C 1 -C 7 alkyl radical, a C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a C 4 -C 9 cycloalkylalkyl radical.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :Among the compounds of formula (I) falling within the scope of the present invention, mention may be made in particular of the following:
- 4-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione
- 4-(3-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione4- (4-Pentyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione 4- (3-carboxyphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-(4-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione4- (4-carboxyphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione4- (4-Cyclohexyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-N-morpholin-4-yl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle4- (4-N-Morpholin-4-yl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione-4- (2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl) Methyl benzoate
- 4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (4-Hydroxymethyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione4- (4-Trifluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-difluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione4- (4-Difluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-butoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione - 4-(3-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione4- (3-Butoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione-4- (3-methoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(2-methyl-phenyl )-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (2-methyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-(2-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (2-methoxyphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-(3-methyl-phenyl )-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (3-methyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrile4- (3-Trifluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione-3- (2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl) -benzonitrile
- 4-(4-isobutyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (4-Isobutyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-ethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (4-ethyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-ethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (3-ethyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3,4-dimethyl-phényl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(4-cyclopentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (3,4-Dimethyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione-4- (4-cyclopentyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-cyclopentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (3-Cyclopentyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(3-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (3-Cyclohexyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-indan-5-yl-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4-indan-5-yl-1,3-dihydroimidazole-2-thione-4- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- [4- (tetrahydro-pyran-4-yl) -phenyl] -1,3-dihydroimidazole-2-thione
- 4-[3-(tetrahydro-pyran-4-yl)-phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione - 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- [3- (tetrahydro-pyran-4-yl) -phenyl] -1,3-dihydroimidazole-2-thione-4- (3,4-diethylphenyl) -1,3-dihydroimidazole -2-thione
- 4-(3-ethyl-4-isopropyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (3-ethyl-4-isopropyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- 4-(4-ethyl-3-isobutyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (4-ethyl-3-isobutyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
- chlorhydrate de 4-(3,4-diethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione
Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants les schémas réactionnels généraux présentés à la figure 1 et à la figure 2.4- (3,4-diethylphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione hydrochloride The compounds of general formula (I) are prepared according to the general reaction schemes presented in FIG. 1 and FIG.
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 1 (Méthode A : étape a), des alpha- bromocétones de formule générale (1 ),Using the reaction scheme of FIG. 1 (Method A: step a), alpha-bromoketones of general formula (1),
(1 ) commerciales ou préparées suivant des méthodes classiques de synthèse (W. D. Langley, Org. Synth. I, 122 (1932)), sont mises en réaction avec des oxydants comme la pyridine N-oxide par exemple pour conduire aux glyoxals intermédiaires correspondants (Chandrasekhar, S.; Sridhar, M.; Tetrahedron Lett 2000, 41 (28), 5423-5425.). Une réaction de cyclisation à l'aide de formaldéhyde et d'hydroxylamine est réalisée sur le brut réactionnel en milieu acide pour donner les composés de formule générale (2) (Akagane, K.; Allan, G. G.; Chem Ind (London), 1974, 38).(1) commercial or prepared according to conventional methods of synthesis (WD Langley, Org Synth I, 122 (1932)), are reacted with oxidants such as pyridine N-oxide for example to lead to the corresponding intermediate glyoxals ( Chandrasekhar, S. Sridhar, M. Tetrahedron Lett 2000, 41 (28), 5423-5425.). A cyclization reaction using formaldehyde and hydroxylamine is carried out on the reaction crude in an acidic medium to give the compounds of the general formula (2) (Akagane, K., Allan, GG, Chem Ind (London), 1974). , 38).
(2) Les composés de formule générale (2) peuvent réagir (étape b) avec de la thioadamantanone par exemple pour conduire aux composés de formule générale (3) (Mloston, G.; Gendek, T.; Heimgartner, H.; HeIv Chim Acta, 1998, 81 (9), 1585- 1595).(2) The compounds of the general formula (2) can react (step b) with thioadamantanone, for example, to give the compounds of the general formula (3) (Mloston, G., Gendek, T., Heimgartner, H.; Chim Acta, 1998, 81 (9), 1585-1595).
(3)
Les composés de formule générale (I) sont obtenus à partir des composés de formule générale (3) par réduction avec une solution de chlorure de titane III par exemple (Mattingly, P. G.; Miller, M. J.; J Org Chem, 1980, 45 (3), 410).(3) The compounds of the general formula (I) are obtained from the compounds of the general formula (3) by reduction with a solution of titanium chloride III for example (Mattingly, PG, Miller, MJ, Org Chem, 1980, 45 (3)). ), 410).
En utilisant le schéma réactionnel de la figure 2 (Méthode B : étape a), les alpha- bromocétones de formule générale (1 )Using the reaction scheme of FIG. 2 (Method B: step a), the alpha-bromoketones of general formula (1)
(1 ) sont mises en réaction avec du diformamide de sodium par exemple dans de l'acétonitrile (Yinglin, H.; Hongwen, H.; Synthesis, 1990, 615) pour donner après hydrolyse du brut réactionnel avec de l'acide chlorhydrique par exemple (Ying-Lin, H.; Hong-Wen, H. H.; Tetrahedron Lett ,1989, 30, 5285) les chlorhydrates des acyl- amines de formule générale (4).(1) are reacted with sodium diformamide for example in acetonitrile (Yinglin, H., Hongwen, H. Synthesis, 1990, 615) to give after hydrolysis of the reaction crude with hydrochloric acid by Example (Ying-Lin, H., Hong-Wen, HH, Tetrahedron Lett, 1989, 30, 5285) the hydrochlorides of acylamines of the general formula (4).
(4)(4)
Une réaction de cyclisation (étape b) des composés de formule générale (4) à l'aide de thiocyanate de potassium permet d'obtenir les imidazole-2-thiones de formule générale (I) (Mor, M.; Bordi, F.; Silva, C; Rivara, S.; Crivori, P.; Plazzi, P. V.; Ballabeni, V.; Caretta, A.; Barocelli, E.; Impicciatore, M.; Carrupt, P. -A.; Testa, B. J. Med. Chem. 1997; 40 (16); 2571 -2578.)A cyclization reaction (step b) of the compounds of general formula (4) using potassium thiocyanate makes it possible to obtain the imidazole-2-thiones of general formula (I) (Mor, M .; Bordi, F. Silva, C, Rivara, S., Crivori, P., Plazzi, PV, Ballabeni, V., Caretta, A. Barocelli, E., Impicciatore, Carrupt, P., A. Testa, BJ. Chem Chem 1997; 40 (16); 2571-2578.)
De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur d'IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique) vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 10μM et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 μM.Advantageously, the compounds of the present invention have a value of IC 50 (dose inhibiting 50% of the enzymatic activity) with respect to tyrosinase less than or equal to 10 μM and more particularly less than or equal to 1 μM .
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase.
L'invention concerne également un produit choisi parmi les composés de formule (I) pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des désordres pigmentaires.The invention therefore relates to the use of at least one compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition in which said compound has a tyrosinase inhibitory activity. The invention also relates to a product chosen from compounds of formula (I) for its use in the treatment and / or prevention of pigment disorders.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase.The invention also relates to a method of therapeutic or cosmetic treatment, comprising the administration of a pharmaceutical or cosmetic composition comprising said compound, as a tyrosinase inhibitor.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres pigmentaires, en particulier des désordres hyperpigmentaires.The invention also relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of pigment disorders, in particular hyperpigmentary disorders.
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres pigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, les hyperpigmentations irrégulières liées au photo vieillissement, les taches de rousseur, les hyperpigmentations postinflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou tout autre lésion hyperpigmentaire.Indeed, the compounds used according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of pigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, irregular hyperpigmentations related to photo aging, stains of freckle, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion and / or burning and / or scarring and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesion.
La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, qui comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule générale (I) sous une de ses formes tautomériques, ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.The subject of the present invention is also a pharmaceutical composition intended in particular for the treatment of the abovementioned conditions, which comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at least one compound of general formula (I) under one of its tautomeric forms, or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.By pharmaceutically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une
forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une administration sur la peau ou les muqueuses.The administration of the composition according to the invention can be carried out topically. Preferably, the pharmaceutical composition is packaged under a form suitable for topical application. Topically, it is meant to be administered on the skin or mucous membranes.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.Topically, the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001 % et 10% en poids, de préférence entre 0,01 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.The compositions used for a topical application have a concentration of compound according to the invention generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 5% by weight, relative to the total weight of the composition. .
Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.The compounds of general formula (I) according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photo-induced or chronological aging of the skin. skin and integuments.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I). Par support cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.The invention therefore also relates to a cosmetic composition comprising, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of general formula (I). By cosmetically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de formule (I) ou d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.The subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for preventing and / or treating the signs of skin aging. The subject of the invention is also the cosmetic use of a compound of formula (I) or of a composition comprising at least one compound of general formula (I) for body or hair hygiene.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.The cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, a compound of general formula (I), or one of its tautomeric forms or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid, can in particular be in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos.
La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.The concentration of compound of general formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :The pharmaceutical and cosmetic compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives for pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
- des agents mouillants ;- wetting agents;
- des agents d'amélioration de la saveur ;- flavor enhancers;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid;
- des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ;stabilizing agents; humidity regulating agents;
- des agents régulateurs de pH ;pH regulating agents;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;osmotic pressure modifying agents;
- des agents émulsionnants ;emulsifying agents;
- des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butyl-hydroxy-anisole ou le butyl- hydroxy-toluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ;UV-A and UV-B filters; antioxidants, such as α-tocopherol, butyl-hydroxy-anisole or butyl-hydroxy-toluene, superoxide dismutase, ubiquinol;
- des émollients ;- emollients;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ;
des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle.moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea; antiseborrhoeic or antiacne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or derivatives, or benzoyl peroxide.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.Of course, those skilled in the art will take care to choose the optional compound (s) to be added to these compositions in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or not substantially impaired by the envisaged addition.
II va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique de ces composés ainsi que diverses formulations à base de tels composés.Two examples of obtaining compounds of general formula (I) according to the invention, results of biological activity of these compounds as well as various formulations based on these compounds will now be given by way of illustration and without any limiting character. such compounds.
Méthode A.Method A.
Exemple 1 : 4-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A)Example 1 4- (4-Pentyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Method A)
3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1 -ol3-oxy- (4,5) - (4-pentylphenyl) imidazol-1-ol
A 00C 7 g (74 mmol, 2 eq) de pyridine N-oxyde sont ajoutés sur une solution de 10 g (37 mmol, 1 eq) de 2-bromo4-pentylphenyl ethanone commercial dans 100 ml_ de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. 4.2 ml_ (55.5 mmol, 1.5 eq) d'une solution à 37% de formaldéhyde sont ajoutés ainsi qu'une solution de 5.6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 12 ml_ d'eau. 4 ml_ d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goûte à goutte puis le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors neutralisé (pH = 5) avec une solution d'hydroxyde de sodium. Le précipité formé est filtré puis rincé avec du diéthyléther. 6.4 g de 3-Oxy-(4,5)-(4-pentyl- phenyl)-imidazol-1 -ol sont obtenus sous forme de poudre beige. Rendement = 70%.
RMN 1 H (DMSO, l atte D2O, 400 MHz) : 0.86 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.60 (m, 2H, CH2) ; 2.63 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 8.13 (s, 1 H, CH) ; 9.78 (s, 1 H, CH ).At 0 ° C., 7 g (74 mmol, 2 eq) of pyridine N-oxide are added to a solution of 10 g (37 mmol, 1 eq) of commercial 2-bromo-4-pentylphenyl ethanone in 100 ml of methanol. The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. 4.2 ml (55.5 mmol, 1.5 eq) of a 37% solution of formaldehyde are added as well as a solution of 5.6 g of hydroxylamine hydrochloride in 12 ml of water. 4 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise and the reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The reaction mixture is then neutralized (pH = 5) with a solution of sodium hydroxide. The precipitate formed is filtered and then rinsed with diethyl ether. 6.4 g of 3-oxy- (4,5) - (4-pentylphenyl) imidazol-1-ol are obtained in the form of a beige powder. Yield = 70%. 1 H NMR (DMSO, 1 reaching D 2 O, 400 MHz): 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz, CH 3 ); 1.30 (m, 4H, CH 2 ); 1.60 (m, 2H, CH 2 ); 2.63 (t, 2H, J = 7Hz, CH 2 ); 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 8.13 (s, 1H, CH); 9.78 (s, 1H, CH).
1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione1-Hydroxy- (4,5) - (4-pentyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione
On ajoute à température ambiante une suspension de 2 g (12.1 mmol, 1.5 eq) de thioadamantanone dans 4 ml_ de dichlorométhane sur une suspension de 2 g (8.1 mmol, 1 eq) de 3-oxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-imidazol-1 -ol dans 20 ml_ de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, puis le filtrat est évaporé. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange Heptane/Ethanol : on recueille 1.1 g de poudre blanche contenant les deux isomères 1 -Hydroxy-(4,5)-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione.A suspension of 2 g (12.1 mmol, 1.5 eq) of thioadamantanone in 4 ml of dichloromethane is added at room temperature to a suspension of 2 g (8.1 mmol, 1 eq) of 3-oxy- (4,5) - (4). -pentyl-phenyl) -imidazol-1-ol in 20 ml of methanol. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered and the filtrate is evaporated. The solid obtained is recrystallized from a Heptane / Ethanol mixture: 1.1 g of white powder containing the two isomers 1-hydroxy- (4,5) - (4-pentyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2 are collected. -thione.
Rendement = 53%.Yield = 53%.
RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H, CH2) ; 2.55 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 7.13 + 7.71 (2s, 1 H, CH) ; 7.19 + 7.23 (2d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.55 + 7.58 (2d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 1 1.5 + 1 1.7 (2s, 1 H, OH) ; 12.3 + 12.6 (2s, 1 H, NH). 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 0.83 (t, 3H, J = 7 Hz, CH 3 ); 1.30 (m, 4H, CH 2 ); 1.57 (m, 2H, CH 2 ); 2.55 (t, 2H, J = 7Hz, CH 2 ); 7.13 + 7.71 (2s, 1H, CH); 7.19 + 7.23 (2d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.55 + 7.58 (2d, 2H, J = 8Hz, ArH); 1.5 + 1.7 (2s, 1H, OH); 12.3 + 12.6 (2s, 1H, NH).
4-(4-pentyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione4- (4-Pentyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
2.7 mL (7.18 mmol, 2 éq) d'une solution à 30% de trichlorure de titane dans l'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés à température ambiante sur 0.9 g du mélange précédent dans 50 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est alcalinisé avec une solution de soude 2N puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. 450 mg de 4-(4-pentylphenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione sont obtenus. Rendement = 53%
RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 0.83 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.30 (m, 4H, CH2) ; 1.57 (m, 2H, CH2) ; 2.55 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 7.19 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.33 (s, 1 H, CH) ; 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 17.6, 25.6, 34.1 , 34.5, 38.4, 115.2, 127.5, 129.5, 132.3, 132.8, 145.2, 165.02.7 ml (7.18 mmol, 2 eq) of a 30% solution of titanium trichloride in 2N hydrochloric acid are added at room temperature to 0.9 g of the preceding mixture in 50 ml of methanol. The reaction medium is stirred at room temperature for 16 hours. The mixture is basified with 2N sodium hydroxide solution and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated. 450 mg of 4- (4-pentylphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained. Yield = 53% 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 0.83 (t, 3H, J = 7 Hz, CH 3 ); 1.30 (m, 4H, CH 2 ); 1.57 (m, 2H, CH 2 ); 2.55 (t, 2H, J = 7Hz, CH 2 ); 7.19 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.33 (s, 1H, CH); 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 17.6, 25.6, 34.1, 34.5, 38.4, 115.2, 127.5, 129.5, 132.3, 132.8, 145.2, 165.0
Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 1 ,The following compounds were obtained in a similar manner to Example 1,
Exemple 2: 4-(3-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode A)Example 2: 4- (3-Carboxyphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method A)
RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 7.51 (m, 2H, CH & ArH) ; 7.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 7.51 (m, 2H, CH &ArH); 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH);
7.91 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.26 (s, 1 H, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) ;7.91 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 8.26 (s, 1H, ArH); 12.2 (s, 1H, NH); 12.7 (s, 1H, NH);
13.2 (s, 1 H, COOH).13.2 (s, 1H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 116.8, 128.4, 131.6, 131.7, 131.8, 132.4, 132.8, 135.2, 165.6, 170.7. 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 116.8, 128.4, 131.6, 131.7, 131.8, 132.4, 132.8, 135.2, 165.6, 170.7.
Exemple 3: 4-(4-carboxy-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode A)Example 3 4- (4-Carboxyphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method A)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 7.60 (s, 1 H, CH) ; 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH) ; 13.0 (s, 1 H, COOH). 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 7.60 (s, 1H, CH); 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.3 (s, 1H, NH); 12.7 (s, 1H, NH); 13.0 (s, 1H, COOH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 1 18.0, 127.3, 131.76, 132.6, 133.5, 136.0, 166.1 , 170.5. 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 18.0, 127.3, 131.76, 132.6, 133.5, 136.0, 166.1, 170.5.
Exemple 4: 4-(4-cyclohexyl-phenyl)-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (méthode A)Example 4 4- (4-Cyclohexyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method A)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.37 (m, 4H, CH2) ; 1.76 (m, 6H, CH2) ; 2.48 (m, 1 H, 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.37 (m, 4H, CH 2 ); 1.76 (m, 6H, CH 2 ); 2.48 (m, 1H,
CH) ; 7.21 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ; 7.32 (s, 1 H, CH) ; 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH ) ;CH); 7.21 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.32 (s, 1H, CH); 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH);
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).12.1 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 25.9, 26.6, 34.2, 43.8, 1 1 1.9, 124.4, 126.1 , 127.6, 129.8, 147.5, 161.3. 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 25.9, 26.6, 34.2, 43.8, 1.9, 124.4, 126.1, 127.6, 129.8, 147.5, 161.3.
Exemple 5: 4-(4-N-morpholin-4-yl-pheny)l-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode A)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 3.13 (m, 4H, CH2) ; 3.74 (m, 4H, CH2) ; 6.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.21 (s, 1 H, CH) ; 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.0 (s, 1 H, NH) ; 12.3 (s, 1 H, NH).Example 5 4- (4-N-Morpholin-4-yl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method A) 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 3.13 (m, 4H, CH 2 ); 3.74 (m, 4H, CH 2 ); 6.95 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.21 (s, 1H, CH); 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.0 (s, 1H, NH); 12.3 (s, 1H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 48.5, 66.5, 1 10.6, 1 15.4, 1 19.6, 125.3, 129.8, 150.6, 161.2. 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 48.5, 66.5, 1 10.6, 1 15.4, 1 19.6, 125.3, 129.8, 150.6, 161.2.
Exemple 6: 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzoate de méthyle (méthode A)Example 6 Methyl 4- (2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl) benzoate (Method A)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 3.85 (s, 3H, OCH3) ; 7.63 (s, 1 H, CH) ; 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 55.8, 118.2, 127.4, 131.3, 131.6, 133.4, 136.4, 166.2, 169.4. 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 7.63 (s, 1H, CH); 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.3 (s, 1H, NH); 12.7 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 55.8, 118.2, 127.4, 131.3, 131.6, 133.4, 136.4, 166.2, 169.4.
Exemple 7: 4-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode A)Example 7 4- (4-Hydroxymethyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Method A)
Une suspension de 318 mg (1.36 mmol, 1 eq) de 4-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol- 4-yl)-benzoate de méthyle (Exemple 6) dans 5ml_ de tetrahydrofuranne est additionnée lentement sur une suspension de 120 mg (5.6 mmol, 4 eq) de Lithiumborohydride dans 3ml_ de tetrahydrofuranne à température ambiante.A suspension of 318 mg (1.36 mmol, 1 eq) of methyl 4- (2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl) -benzoate (Example 6) in 5 ml of tetrahydrofuran is slowly added. on a suspension of 120 mg (5.6 mmol, 4 eq) of lithium borohydride in 3 ml of tetrahydrofuran at room temperature.
Le mélange réactionnel est agité 8 heures à 700C. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 9/1 ). 100 mg de 4- (4- hydroxymethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione sont obtenus. Rendement = 36%.The reaction mixture is stirred for 8 hours at 70 ° C. The reaction mixture is poured into ice water and then extracted with ethyl acetate. The residue is chromatographed on silica gel (9/1 dichloromethane / methanol). 100 mg of 4- (4-hydroxymethyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained. Yield = 36%.
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 4.54 (s, 2H, CH2) ; 5.26 (s, 1 H, OH) ; 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.42 (s, 1 H, CH) ; 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH). 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 4.54 (s, 2H, CH 2 ); 5.26 (s, 1H, OH); 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.42 (s, 1H, CH); 7.68 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.2 (s, 1H, NH); 12.6 (s, 1H, NH).
RMN 1^C (DMSO, 100 MHz) : 63.0, 112.3, 124.4, 127.3, 129.5, 142.1 , 162.0. 1 H NMR (DMSO, 100 MHz): 63.0, 112.3, 124.4, 127.3, 129.5, 142.1, 162.0.
Méthode B.
Exemple 8: 4-(4-trifluoromethoxy-pheny)l-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode B)Method B. Example 8 4- (4-Trifluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Method B)
Chlorhydrate de 2-amino-1 -(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone2-Amino-1- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethanone hydrochloride
325 mg (3.4 mmol, 1.2 eq) de sodium diformamide sont ajoutés sur une solution de 800 mg (2.82 mmol, 1 eq) 4-(trifluoromethoxy)phenacyl bromide dans 10 mL d'acétonithle. Le mélange réactionnel est agité 3 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans 9 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 1 M puis agité 16 heures à température ambiante. Après disparition du produit de départ, le chlorhydrate de 2-amino-1 -(4-trifluorométhoxy-phenyl)-éthanone est précipité par l'ajout de diethylether. On recueille 490 mg de poudre blanche : rendement = 68%.325 mg (3.4 mmol, 1.2 eq) of sodium diformamide are added to a solution of 800 mg (2.82 mmol, 1 eq) 4- (trifluoromethoxy) phenacyl bromide in 10 ml of acetonithel. The reaction mixture is stirred for 3 days at room temperature. The reaction mixture is filtered and the solvents are evaporated. The residue is dissolved in 9 ml of a hydrochloric acid solution in 1 M ethanol and then stirred for 16 hours at room temperature. After disappearance of the starting material, 2-amino-1- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethanone hydrochloride is precipitated by the addition of diethyl ether. 490 mg of white powder are collected: yield = 68%.
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 4.61 (s, 2H, CH2) ; 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.16 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.51 (s, 3H, NH3). 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 4.61 (s, 2H, CH 2); 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 8.16 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 8.51 (s, 3H, NH3).
4-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione4- (4-Trifluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione
490 mg (1.89 mmol, 1 eq) de chlorhydrate de 2-amino-1 -(4-thfluorométhoxy- phenyl)éthanone et 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont dissous dans 5 mL d'eau en présence d' un mL d'une solution d'acide chlorhydrique 2M. Le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 0C. 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) de potassium isothiocyanate sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 16 heures à 100 0C. Le milieu est filtré puis le solide est lavé avec de l'eau. 320 mg de 4-(4-thfluoromethoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione sont recueillis. Rendement = 64%490 mg (1.89 mmol, 1 eq) of 2-amino-1- (4-thfluoromethoxyphenyl) ethanone hydrochloride and 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) of potassium isothiocyanate are dissolved in 5 ml of water in the presence of one ml of a 2M hydrochloric acid solution. The reaction mixture is stirred for 16 hours at 100 ° C. 320 mg (8.62 mmol, 4.5 eq) of potassium isothiocyanate are added and the reaction mixture is stirred for 16 hours at 100 ° C. The medium is filtered and the solid is then washed with water. the water. 320 mg of 4- (4-thfluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione are collected. Yield = 64%
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.44 (s, 1 H, CH) ; 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH). 1 H NMR (DMSO: 400 MHz): 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.44 (s, 1H, CH); 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.2 (s, 1H, NH); 12.7 (s, 1H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 1 13.6, 120.5 (d, J = 260 Hz), 122.0, 126.1 , 128.2, 128.3, 147.6, 162.6.
Les composés suivants ont été obtenus de manière analogue à l'exemple 8: 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 13.6, 120.5 (d, J = 260 Hz), 122.0, 126.1, 128.2, 128.3, 147.6, 162.6. The following compounds were obtained in a similar manner to Example 8:
Exemple 9: 4-(4-difluoromethoxy-pheny)l-1 ,3-dihydro imidazole-2-thione (Méthode B)Example 9 4- (4-difluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method B)
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 7.13 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.20 (t, J = 74 Hz, 1 H, CHF2) ; 7.32 (s, 1 H, CH) ; 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 1 12.7, 1 16.7 (t, J = 255 Hz), 1 19.5, 125.9, 128.5, 1 H NMR (DMSO: 400 MHz): 7.13 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.20 (t, J = 74 Hz, 1H, CHF2); 7.32 (s, 1H, CH); 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH). 13 C NMR (100 MHz DMSO): 1 12.7, 1 16.7 (t, J = 255 Hz), 19.5, 125.9, 128.5,
150.3, 162.3.150.3, 162.3.
Exemple 10: 4-(3-butoxv-phenv)l-1 ,3-dihvdro imidazole-2-thione (Méthode B)Example 10 4- (3-Butoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method B)
RMN 1H (DMSO. 400 MHz) : 0.95 (t, 3H, J = 7Hz, CH3) ; 1.44 (m, 4H, CH2) ; 1.69 (m, 4H, CH2) ; 4.00 (t, 2H, J = 7Hz, CH2) ; 6.80 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH & CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 14.2, 19.2, 31.2, 67.6, 109.9, 1 12.8, 1 14.2, 116.5, 1 H NMR (DMSO 400 MHz.): 0.95 (t, 3H, J = 7Hz, CH 3); 1.44 (m, 4H, CH 2 ); 1.69 (m, 4H, CH 2 ); 4.00 (t, 2H, J = 7Hz, CH 2 ); 6.80 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.23 (m, 3H, ArH &CH); 7.44 (s, 1H, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH). 13 C NMR (100 MHz DMSO): 14.2, 19.2, 31.2, 67.6, 109.9, 12.8, 14.2, 116.5,
129.4, 130.0, 130.3, 159.6, 162.0.129.4, 130.0, 130.3, 159.6, 162.0.
Exemple 1 1 : 4-(3-methoxv-phenv)l-1 ,3-dihvdro imidazole-2-thione (Méthode B)Example 1 1: 4- (3-Methoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method B)
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 3.79 (s, 1 H, CH3) ; 6.82 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (m, 3H, ArH & CH) ; 7.44 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 55.6, 109.5, 1 13.0, 1 13.7, 116.7, 129.3, 130.0, 130.3, 160.1 , 162.0. 1 H NMR (DMSO 400 MHz.): 3.79 (s, 1H, CH 3); 6.82 (d, 1H, J = 8Hz, ArH); 7.23 (m, 3H, ArH &CH); 7.44 (s, 1H, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.6 (s, 1H, NH). 13 C NMR (100 MHz DMSO): 55.6, 109.5, 13.0, 13.7, 116.7, 129.3, 130.0, 130.3, 160.1, 162.0.
Exemple 12: 4-(2-methvl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B)Example 12: 4- (2-Methyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method B)
RMN 1 H (DMSO. 400 MHz) : 2.34 (s, 3H, CH3) ; 7.00 (s, 1 H, CH) ; 7.23 (m, 3H, 3ArH) ; 7.40 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.3 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 21.3, 114.7, 126.4, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 131.2, 1 H NMR (DMSO 400 MHz.): 2.34 (s, 3H, CH 3); 7.00 (s, 1H, CH); 7.23 (m, 3H, 3ArH); 7.40 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.3 (s, 1H, NH). 13 C NMR (100 MHz DMSO): 21.3, 114.7, 126.4, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 131.2,
135.5, 161 .5.
Exemple 13: 4-(2-methoxv-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode B)135.5, 161.5. Example 13: 4- (2-Methoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Method B)
RMN 1H (DMSO, 400 MHz) : 3.89 (s, 3H, OCH3) ; 6.97 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.23 (s, 1 H, CH) ; 7.27 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.74 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.2 (s, 1 H, NH) ; 12.4 (s, 1 H, NH). 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 3.89 (s, 3H, OCH 3 ); 6.97 (t, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.09 (d, 1H, J = 8Hz, ArH); 7.23 (s, 1H, CH); 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.74 (d, 1H, J = 8Hz, ArH); 12.2 (s, 1H, NH); 12.4 (s, 1H, NH).
RMN 13C (DMSO. 100 MHz) : 55.8, 11 1.8, 1 15.6, 1 16.4, 125.8, 120.9, 126.0, 128.7, 155.7, 161.5. 13 C NMR (100 MHz DMSO): 55.8, 11 1.8, 15.6, 16.4, 125.8, 120.9, 126.0, 128.7, 155.7, 161.5.
Exemple 14: 4-(3-methyl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B)Example 14 4- (3-methyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method B)
RMN 1H (DMSO. 400 MHz) : 2.30 (s, 3H, CH3) ; 7.06 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.25 (t, 1 H NMR (DMSO: 400 MHz): 2.30 (s, 3H, CH 3 ); 7.06 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.25 (t,
1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.35 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.50 (s, 1 H, ArH) ;1H, J = 8Hz, ArH); 7.35 (s, 1H, CH); 7.45 (d, 1H, J = 8Hz, ArH); 7.50 (s, 1H, ArH);
12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.6 (s, 1 H, NH).12.1 (s, 1H, NH); 12.6 (s, 1H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 21.5, 112.5, 121.5, 124.9, 128.4, 128.7, 129.1 , 129.6, 138.4, 162.1. 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 21.5, 112.5, 121.5, 124.9, 128.4, 128.7, 129.1, 129.6, 138.4, 162.1.
Exemple 15 : 4-(3-trifluoromethoxv-phenvl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (MéthodeExample 15: 4- (3-Trifluoromethoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Method
B)B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 7.22 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.49 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.57 (s, 1 H, CH) ; 7.69 (m, 2H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 7.22 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.49 (t, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.57 (s, 1H, CH); 7.69 (m, 2H, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.7 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO, 100 MHz):
Exemple 16 : - 3-(2-thioxo-2,3-dihydro-1 H-imidazol-4-yl)-benzonitrileExample 16: 3- (2-thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl) -benzonitrile
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 7.58 (m, 2H, ArH) ; 7.71 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.00 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 8.18 (s, 1 H, CH) ; 12.3 (s, 1 H, NH) ; 12.7 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 112.5, 1 14.4, 1 19.0, 127.5, 127.6, 128.5, 130.0, 130.5, 130.9, 162.8. 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 7.58 (m, 2H, ArH); 7.71 (d, 1H, J = 8Hz, ArH); 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 8.18 (s, 1H, CH); 12.3 (s, 1H, NH); 12.7 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 112.5, 14.4, 19.0, 127.5, 127.6, 128.5, 130.0, 130.5, 130.9, 162.8.
Exemple 17: 4-(4-isobutvl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode B)Example 17: 4- (4-Isobutyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Method B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 0.81 & 0.82 (2s, 6H, 2 CH3) ; 1.79 (m, 1 H, CH) ; 2.39 (d, 2H, J = 7 Hz, CH2) ; 7.1 1 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.29 (s, 1 H, CH) ; 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 22.6, 30.0, 44.7, 1 12.0, 124.2, 126.3, 129.6, 129.8, 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 0.81 & 0.82 (2s, 6H, 2 CH 3 ); 1.79 (m, 1H, CH); 2.39 (d, 2H, J = 7 Hz, CH 2); 7.1 1 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.29 (s, 1H, CH); 7.53 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 22.6, 30.0, 44.7, 12.0, 124.2, 126.3, 129.6, 129.8,
140.8, 161 .9.140.8, 161 .9.
Exemple 18: 4-(4-ethvl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B) RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.15 (t. 3H, J = 7 Hz, CHO ; 2.56 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2)Example 18: 4- (4-Ethyl-phenyl) -1, 3-dihydro-imidazole-2-thione (Method B) 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.15 (t 3H, J = 7 Hz, CHO. 2.56 (q, 2H, J = 7 Hz, CH 2 )
; 7.19 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.31 (s, 1 H, CH) ; 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH) ; 12.1 (s,; 7.19 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 7.31 (s, 1H, CH); 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz, ArH); 12.1 (s,
1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH).1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH).
RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.9, 28.3, 1 1 1.0, 124.4, 126.3, 128.6, 129.6, 143.4, 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 15.9, 28.3, 1.0, 124.4, 126.3, 128.6, 129.6, 143.4,
161 .9.161.9.
Exemple 19: 4-(3-ethvl-phenvl)-1 ,3-dihvdro-imidazole-2-thione (Méthode B)Example 19: 4- (3-Ethyl-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (Method B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 1.19 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3) ; 2.59 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2) 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.19 (t, 3H, J = 7 Hz, CH 3 ); 2.59 (q, 2H, J = 7 Hz, CH 2 )
; 7.09 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.26 (t, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.37 (s, 1 H, CH) ; 7.45 (d,; 7.09 (d, 1H, J = 8Hz, ArH); 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.37 (s, 1H, CH); 7.45 (d,
1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.55 (s, 1 h, ArH) , 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 15.8, 28.6, 1 12.5, 121.7, 123.8, 127.3, 128.7, 129.2,1H, J = 8Hz, ArH); 7.55 (s, 1 h, ArH), 12.1 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 15.8, 28.6, 12.5, 121.7, 123.8, 127.3, 128.7, 129.2,
129.7, 144.8, 162.0.129.7, 144.8, 162.0.
Exemple 20: 4-(3,4-dimethyl-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazole-2-thione (Méthode B)Example 20: 4- (3,4-Dimethyl-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione (Method B)
RMN 1 H (DMSO, 400 MHz) : 2.19 & 2.20 (2s, 6H, 2 CH3) ; 7.1 1 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.28 (s, 1 H, CH) ; 7.36 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH) ; 7.47 (s, 1 H, ArH) ; 12.1 (s, 1 H, NH) ; 12.5 (s, 1 H, NH). RMN 13C (DMSO, 100 MHz) : 19.5, 19.9, 1 1 1.8, 121.8, 125.5, 126.3, 129.7, 130.3, 1 H NMR (DMSO, 400 MHz): 2.19 & 2.20 (2s, 6H, 2 CH 3 ); 7.1 1 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.28 (s, 1H, CH); 7.36 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH); 7.47 (s, 1H, ArH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH). 13 C NMR (DMSO, 100 MHz): 19.5, 19.9, 1 1.8, 121.8, 125.5, 126.3, 129.7, 130.3,
135.9, 137.0, 161 .8.135.9, 137.0, 161 .8.
Exemple 21 : Test d'inhibition de l'activité tyrosinaseEXAMPLE 21 Inhibition Test for Tyrosinase Activity
L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rosé qui absorbe à 520 nm.
Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau fœtal + 10"9 M d'αMSH pendant 4 jours à 37°C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 107 cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1 %) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.Inhibitor activity is measured from a B16F1 cell lysate (murine melanoma line). In the presence of the L-tyrosine substrate, the tyrosinase present in these cells catalyzes the hydroxylation of L-tyrosine to L-DOPA and then the oxidation of L-DOPA to dopaquinone. In the presence of MBTH (3-Methyl-2-benzo-Thiazolinone Hydrazone), dopaquinone is trapped to form a pink complex which absorbs at 520 nm. The B16F1 cells are cultured in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 10 -9 M αMSH for 4 days at 37 ° C. under 7% CO 2, treated with Trypsin, washed in PBS, and counted. The pellet is taken up at 10 7 cells / ml in lysis buffer (10 mM sodium phosphate pH 6.8 - Igepal 1%) and the suspension is treated with ultrasound for 10 seconds After centrifugation for 30 minutes at 4000 rpm the resulting supernatant constitutes the cell lysate used as a source of tyrosinase in the enzyme test.
Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 μl. Chaque puits contient :The tests are carried out in duplicate in 384-well plates under a total volume of 50 μl. Each well contains:
- 40 μl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 μM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide) - 5 μl d'inhibiteur dilué en DMSO- 40 μl of solution containing 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 μM L-DOPA (cofactor) and 3.75 mM MBTH in buffer B (62.25 mM sodium phosphate pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide) - 5 μl of inhibitor diluted in DMSO
- 5μl de lysat cellulaire dilué au Vz en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.55 μl of cell lysate diluted with Vz in Tris HCl buffer 50 mM pH 7.5
La plaque est incubée à 370C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h - absorbance au temps zéro).The plate is incubated at 37 ° C. and a spectrophotometric reading is carried out at 520 nm after 6 hours of incubation. To overcome any absorption of the products, one works in corrected absorbance (absorbance at time 6h - absorbance at time zero).
Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibantInhibitors are tested in dose response to calculate an IC50 (inhibiting dose
50% de l'activité enzymatique).50% of the enzymatic activity).
Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience :Several internal controls are added in each experiment:
- contrôle 100% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de DMSO - contrôle 50% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de phénylthiourée à 300 μM en DMSO100% activity control: the 5 .mu.l of inhibitor are replaced by 5 .mu.l of DMSO-control 50% activity: the 5 .mu.l of inhibitor are replaced by 5 .mu.l of phenylthiourea at 300 .mu.M in DMSO
- contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.0% activity control: the L-tyrosine substrate is replaced by buffer B.
Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A :The results obtained for the compounds of the invention are shown in Table A:
Tableau ATable A
Exemple 22: FormulationsExample 22: Formulations
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.In this example, various concrete formulations based on the compounds according to the invention have been illustrated.
VOIE TOPIQUETOPICAL WAY
(a) Onguent Composé 1 0,020 g Myristate d'isopropyle 81 ,700 g Huile de vaseline fluide 9,100 g Silice ("Aérosil 200") 9,180 g(a) Ointment Compound 1 0.020 g Isopropyl myristate 81, 700 g Fluid Vaseline 9,100 g Silica ("Aerosil 200") 9,180 g
(b) Onguent Composé 6 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g(b) Ointment Compound 6 0.300 g White Vaseline codex qs 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique Composé 1 0,100 g
(c) Nonionic Water-in-Oil Cream Compound 1 0.100 g