FR2903694A1 - Use of imidazole-2-thione compounds, for the preparation of a composition for the treatment and/or prevention of hyperpigmentary disorders, melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo and vitiligo - Google Patents

Use of imidazole-2-thione compounds, for the preparation of a composition for the treatment and/or prevention of hyperpigmentary disorders, melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo and vitiligo Download PDF

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Abstract

Use of imidazole-2-thione compounds (I), their salts, optical, tautomeric or geometric isomers, for the preparation of a composition for the treatment and/or prevention of hyperpigmentary disorders. Use of imidazole-2-thione compounds of formula (I), their salts, optical, tautomeric or geometric isomers, for the preparation of a composition for the treatment and/or prevention of hyperpigmentary disorders. R 1H, T, T 2 or 3-8C cycloalkyl; R 2-R 4H, alkyl, T 1 or T 2; T : alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl; T 1aryl such as phenyl, biphenyl, naphthyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, imidazolyl or triazolyl (all optionally substituted by halo e.g. Cl, F, Br or I, -CF 3, T, alkoxy e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy, nitro, alkyl ester, nitrile, amide, carboxyl, hydroxyl or amino (optionally substituted by at least one alkyl)); T 2aralkyl such as -(CH 2) n-T 1; and n : 1-6. Independent claims are included for: (1) imidazole-2-thione compounds formula (II); (2) preparation of (II) comprising addition of an aqueous solution of formaldehyde to a peroxy compound (III) of formula (R 7-C(=O)-C(=O)-R 8) in solution in a polar solvent, addition of an aqueous solution of hydroxylamine hydrochloride to the obtained mixture, addition of a solution of hydrochloric acid to the obtained mixture, neutralization and obtaining a precipitate, filtration and drying the obtained precipitate to obtain alcohol compounds of formula (IVa) and/or (IVb) and treatment of obtained compounds with a sulfur donor to obtain (II), or alkylation of (IVa) and/or (IVb) to obtain alkylated imidazole derivatives of formula (Va) and/or (Vb), reduction of (Va) and/or (Vb) to obtain alkoxy imidazole derivative of formula (VIa) and/or (VIb), treatment of (VIa) and/or (VIb) by n-butyl lithium in an organic solvent and with sulfur S8, to obtain (II) or alkylation of (IVa) and/or (IVb) to form (Va) and/or (Vb), reduction of (Va) and/or (Vb) to form (VIa) and/or (VIb), alkylation of (VIa) and/or (VIb), addition of a base and sulfur S8 to the obtained reaction mixture, to obtain (II); and (3) compositions comprising (II) in a medium/carrier. R 5H, T, T 2 or 3-8C cycloalkyl, preferably H; and R 6-R 8H, alkyl, T 1 or T 2, preferably R 6 is H. Provided that: when R 5 is a hydrogen atom then R 6 may represent an optionally substituted phenyl; when R 6 is a hydrogen or methyl and R 7 and R 8 are hydrogen atoms then R 5 is a non-substituted benzyl; when R 5 and R 6 represents a hydrogen atom and R 7 represents a radical phenyl, then R 8 may represent a methyl. [Image] [Image] [Image] ACTIVITY : Dermatological. MECHANISM OF ACTION : Tyrosinase inhibitor. The ability of (I) to inhibit tyrosinase was tested. The results showed that 1-hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione exhibited an IC 5 0 value of 0.82 mu M.

Description

1 L'invention se rapporte, à la nouvelle utilisation de composésThe invention relates to the novel use of compounds

inhibiteurs de la tyrosinase pour le traitement des désordres hyperpigmentaires. L'invention se rapporte également à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières. La pigmentation de la peau humaine résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Ces derniers contiennent des organelles appelés mélanosomes, siège de la biosynthèse de mélanine. Ce sont les mélanosomes qui, après migration le long des dendrites, sont transférés des mélanocytes vers les kératinocytes. Les kératinocytes sont alors transportés à la surface de la peau au cours du processus de la différentiation de l'épiderme (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909). Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269).  tyrosinase inhibitors for the treatment of hyperpigmentary disorders. The invention also relates as new and useful industrial products to novel compounds tyrosinase inhibitors. It also relates to their preparation process and their use in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions and the non-therapeutic use of the latter. The pigmentation of human skin results from the synthesis of melanin by dendritic cells, melanocytes. These contain organelles called melanosomes, seat of melanin biosynthesis. These are melanosomes which, after migration along the dendrites, are transferred from melanocytes to keratinocytes. Keratinocytes are then transported to the surface of the skin during the process of differentiation of the epidermis (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation, Photochem Photobiol 1996, 63: 1 10, Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals, FASEB J 1991, 5: 2902-2909). Among the enzymes of melanogenesis, tyrosinase is a key enzyme that catalyzes the first two steps of melanin synthesis. Homozygous tyrosinase mutations cause type I oculocutaneous albinism characterized by a total absence of melanin synthesis (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and Biochem J 2001; 355: 259-269).

Etant donné que les désordres de l'hyperpigmentation résultent d'un accroissement de la production de mélanine, il s'avère important de développer de nouvelles approches thérapeutiques dont le rationnel est basé sur l'inhibition de l'activité de la tyrosinase. La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité de ces composés sont cytotoxiques envers les mélanocytes, ce qui pourrait provoquer une dépigmentation permanente de la peau. Il apparaît donc intéressant, pour une application chez l'homme, de disposer de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase ayant à la fois une bonne efficacité et une bonne tolérance. 5 10 2903694 2 Des composés dérivés de 3,5-diphényl-1-hydroxy-1,2-dihydro-imidazole-2-thiones sont décrits dans le brevet US 5,283,271 comme antimicrobiens. Hauser décrit la synthèse du 1-benzyloxy-2,3-dihydro-imidazole-2-thione et la préparation des 1-benzyloxy-1 H-imidazoles (H. Hauser et al., Sci. Pharma.,56, 235-241, 1988). Or, la Demanderesse a maintenant découvert que certains composés imidazole-thiones pouvaient avoir une activité inhibitrice sur l'enzyme tyrosinase. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) suivante : R3 R4 S(I) 15 dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical 20 aralkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, 25 et les sels des composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires. 30 Selon la présente invention, les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : 30 2903694 3 - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, 5 et les sels desdits composés préférés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. Selon la présente invention, les composés particulièrement préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont 10 respectées : - R1 représente un atome d'hydrogène, - R2 représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle, 15 et les sels desdits composés particulièrement préférés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : 20 a. 1-Benzyloxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione b. 3-Hydroxy-1,4-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione c. 3-Hydroxy-1 -(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione d. 1-Hydroxy-4-methyl-3,5-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25 e. 1-Benzyloxy-3-methyl-imidazole-2-thione De plus, la demanderesse a également découvert, de manière surprenante et inattendue de nouveaux composés ayant une activité inhibitrice de la tyrosinase et une faible toxicité. Ainsi, la présente invention concerne également des composés nouveaux répondant à la formule générale (Il) suivante : 2903694 s dans laquelle : 5 - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, 10 - R6 représente aralkyle, - R7 représente aralkyle, - R8 représente aralkyle, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical 25 sachant que : 15 -quand R5 représente un atome d'hydrogène alors R6 ne peut représenter un radical phényle substitué ou non ; - quand R6 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et que R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène alors R5 ne peut représenter un radical benzyle non substitué ; 20 - quand R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical phényle, alors R8 ne peut représenter un méthyle, et les sels des composés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques- Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore d'un sel de zinc ou d'une amine organique. 30 Par isomères optiques, on entend des énantiomères ou des diastéréo-isomères, les premiers étant caractérisés en ce que deux entités moléculaires sont des images l'une de l'autre dans un miroir et ne sont pas superposables, et les seconds étant caractérisés en 2903694 5 ce que ils appartiennent à un ensemble de stéréo-isomères qui ne sont pas des énantiomères. Par stéréo-isomères, on entend des isomères qui ne diffèrent entre eux que par la disposition de leurs atomes dans l'espace. 5 Par isomères tautomériques, on entend des isomères dont les structures diffèrent par la position d'un atome, en général d'hydrogène, et d'une ou de plusieurs liaisons multiples et qui sont capables de se transformer facilement et réversiblement l'un en l'autre. Par isomères géométriques, on entend une isomérie cis / trans ou E/ Z. Plus 10 particulièrement, la (ou les) éventuelle(s) double(s) liaison(s) présente(s) dans les divers substituants peuvent être de configuration E ou Z Selon la présente invention, on désigne par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone comme par 15 exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tertbutyle, n-pentyle ou n-hexyle. Par radical aryle, on entend un radical phényle, un radical biphenyle, ou un radical naphtyle, ou encore un radical hétéroaromatique comme par exemple un thiophènyle, un 20 pyridinyle, un pyrimidinyle, un imidazolyle ou un triazolyle, ledit radical aryle pouvant éventuellement être fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et ledit radical aryle pouvant éventuellement être mono ou bi-substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3i un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, 25 une fonction carboxyle, un radical hydroxyle, une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. De préférence, le radical aryle est choisi parmi le radical phényle non substitué, le radical phényle substitué par au moins un radical alkoxy (de préférence méthoxy), le radical thiophényle, le radical pyridinyle substitué par au moins un radical alkoxy (de préférence 30 méthoxy), et le radical phényle substitué par au moins une fonction nitro, de préférence deux. On désigne par radical aralkyle un radical -(CH2)n-aryle avec n compris entre 1 et 6 inclus et aryle tel que défini précédemment. 2903694 6 De préférence, le radical aralkyle est choisi parmi le radical benzyle non substitué et le radical benzyle substitué par au moins un atome d'halogène (de préférence le fluor). On désigne par radical alkoxy un atome d'oxygène substitué par un radical alkyle tel que 5 défini précédemment. De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi le radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, et n-hexyloxy. On désigne par radical cycloalkyle une chaîne hydrocarbonnée saturée cyclique 10 comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode. 15 Selon la présente invention, les composés préférés de formule (Il) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, 20 - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, et les sels desdits composés préférés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. 25 Selon la présente invention, les composés particulièrement préférés de formule (Il) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R6 représente un atome d'hydrogène, 30 - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, et les sels desdits composés particulièrement préférés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. 35 Parmi les composés de formule (Il) entrant dans le cadre de la présente invention, on 2903694 peut notamment citer les suivants : 1. 1-Méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 2. 1-(Pyridin-3-yl-methoxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 5 3. 1-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 4. 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 5. 1-Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 6. 1-Hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 7. 1-Hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 10 8. 1-Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 9. 1-Benzyloxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 10. 1-Benzyloxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 11. 1-Ethoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 12. 1-Ethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 15 13. 1-Ethoxy-4-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 14. 1-Ethoxy-5-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 15. 1-Ethyl-3-méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 16. 1-Benzyloxy-3-ethyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 17. 1-(3,5-Difluorobenzyloxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 20 18. 1 -Hydroxy-4-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-im idazole-2-th ione 19. 1-Hydroxy-5-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 20. 1-Hydroxy-4-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 21. 1-Hydroxy-5-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 22. 1-Hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25 23. 1-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 24. 1-Methoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25. 1-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés 30 de formule générale (Il). D'une façon générale, les procédés comportent les principales étapes décrites selon le schéma réactionnel présenté à la figure 1. 7 5 15 20 2903694 8 De façon particulière, les composés de formule générale (Il) dans laquelle R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, sont préparés de la façon suivante : a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule générale (III), R7 R8 en solution dans un solvant polaire ; 10 Les composés de formule générale (III) sont soit commerciaux, soit obtenus selon des procédés décrits dans la littérature. b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), à une température de préférence comprise entre -30 et 15 C ; c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b) à une température de préférence comprise entre -30 et 15 C. Après avoir laissé le milieu réactionnel remonter à température ambiante, il est agité de préférence entre 2h et 72h. d) Après neutralisation et obtention d'un précipité, on procède à une étape de : e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 O-'N~N~OH R7 R8 HO'NN±O 25 (IVa) (lVb) f) Traitement des composés obtenus en e) par un donneur de soufre afin d'obtenir les composés de formule générale (Il). 2903694 9 Les composés obtenus en e) sont traités à une température de préférence comprise entre -30 et 15 C par un donneur de soufre comme par exemple la 2,2,4,4-tétraméthyl-1,3-cyclobutadithione, ou encore la 2,2,4,4-tétraméthyl-3-thioxo-cyclobutanone. Après quelques heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré. Après lavage et évaporation 5 du filtrat, le précipité obtenu correspond aux composés de formule générale (Ila) et/ou (Ilb) qui sont des composés de formule générale (II) : R7 R8 R7 R8 HNYN.ùOH HO'NYN-H S S (Ila) (Ilb) Chaque composé (Ila) et (Ilb) est isolé séparément après purification par exemple par chromatographie liquide sur gel de silice ou encore par recristallisation. 10 De façon particulière, les composés de formule générale (II) dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, R6 représente un atome d'hydrogène, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, sont préparés de la façon 15 suivante : Les étapes a) à e) sont identiques aux étapes décrites ci-dessus ; f) Alkylation des composés obtenus en e) afin d'obtenir les composés de formule 20 générale (Va) et/ou (Vb) : R7 R8 R7 R8 0 --N N-0 0-- \/ O \ R5 R5 (Va) De préférence, l'alkylation des composés obtenus en e) est réalisée en présence d'une base et d'un agent alkylant. 25 g) Réduction des composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) afin d'obtenir les composés de formule générale (Vla) et/ou (Vlb) : + (Vb) 2903694 10 De façon particulière, les composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) sont réduits à l'aide d'un réducteur tel que le trichlorure de titane dans un solvant organique de préférence à une température comprise entre -30 et 15 C et en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Le produit obtenu correspond aux composés de 5 formule générale (Vla) et/ou (Vlb). R7 R8 R7 R8 N,Nù0 OùNN \ i R5 R5 (Vla) (Vlb) h) Traitement des composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) par du nbutyl lithium dans un solvant organique puis avec du soufre S8, afin d'obtenir les composés de formule générale (Il) : 10 De façon particulière, les composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) sont traités par du n-butyl lithium dans un solvant organique comme par exemple le tetrahydrofuranne à une température comprise de préférence entre -80 et -30 C puis ils sont mis en réaction avec du soufre S8. Après traitement, le produit obtenu correspond aux composés de formule générale (Ilc) et/ou (Ild) qui sont des composés de formule 15 générale (Il) : (Ilc) (Ild) Chaque composé (Ilc) et (Ild) est isolé séparément après purification par exemple par chromatographie liquide sur gel de silice ou encore par recristallisation. 20 De façon particulière, les composés de formule générale (Il) dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, R6 représente un radical alkyle ou un radical aralkyle, et R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, sont préparés de la façon suivante : 25 Les étapes a) à g) sont identiques aux étapes décrites ci-dessus ; 5 2903694 11 h) Alkylation des composés obtenu en g) : De préférence, les composés obtenu à l'étape g) correspondant aux composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) R7 R8 N,Nù0 OùNN \ R5 R5 (Vla) (Vlb) sont alkylés dans un solvant organique de type dichlorométhane en présence d'un agent alkylant, i) Addition d'une base et de soufre S8 au milieu réactionnel obtenu en h), afin 10 d'obtenir les composés de formule générale (Il) : De façon particulière, une base de type triethylamine et du soufre S8 sont additionnés au milieu réactionnel qui est agité pendant quelques heures. Après traitement, le produit obtenu correspond aux composés de formules générales (Ile) et (Ilf) qui sont des composés de formule générale (Il) : R7 R8 R6'N N~0 Y R5 S 15 (Ile) (1If) Chaque composé (Ile) et (Ilf) est isolé séparément après purification par exemple par chromatographie liquide sur gel de silice ou encore par recristallisation. Les composés (Ila), (Ilb), (Ilc), (Ild), (Ile) et (Ilf) sont des composés de formule générale 20 (II). Par agent alkylant on entend notamment les dérivés trialkyloxonium, sulfate d'alkyle et les halogénures ou triflates d'alkyle ou d'aralkyle. 25 Les composés selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices de la tyrosinase. Cette activité est mesurée dans un test enzymatique par la constante d'inhibition IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). R7 R8 10 2903694 12 Par inhibiteurs de la tyrosinase, on entend selon l'invention tout composé présentant une constante d'inhibition vis-à-vis des enzymes tyrosine hydroxylase et DOPA oxydase inférieure ou égale à 500 M, dans un test enzymatique tel que décrit dans l'exemple 9. Les composés préférés de la présente invention présentent une constante d'inhibition 5 inférieure ou égale à 100 M et avantageusement inférieure ou égale à 10 M, par exemple inférieure ou égale à 1 M. La présente invention a également pour objet les composés de formule (Il) tels que décrits ciûdessus à titre de médicament. Elle a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires. 15 Les composés utilisés selon l'invention conviennent particulièrement bien au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme 20 génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée 25 par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères ou un de ses sels. De façon particulière, la présente invention a notamment pour objet une composition 30 pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (Il) tel que défini ci-dessus. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. 2903694 13 L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. 5 Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour 10 injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. 15 Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition. Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus 20 particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de 25 suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au 30 poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou 35 chronologique de la peau et des phanères. 2903694 14 L'invention a notamment pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il). 5 Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il) 10 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 15 La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), en particulier au moins un composé de formule (Il) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de 20 microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I), notamment en composé de formule (Il) dans 25 la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs 30 pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; 35 - des agents stabilisants ; 2903694 15 - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; 5 - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses 10 dérivés ou l'urée. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées 15 par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (Il) selon l'invention, des résultats 20 d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. Exemple 1 : 1-méthoxv-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione a) Préparation du 3-hydroxy-imidazole N-oxide 25 Le composé 3-hydroxy-imidazole N-oxide est préparé en une étape à partir du glyoxal, du formaldéhyde et du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le procédé décrit dans B. L. Eriksen et al., J. Org. Chem. 63, 12 ù 16 (1998). Il est obtenu sous forme de solide blanc. Ce produit est-utilisé tel quel dans l'étape suivante Point de fusion = 184 ù 186 C 30 b) Préparation du 3-méthoxv-imidazole-1 -oxyde 10 g (100 mmoles) du composé 3-hydroxy-imidazole N-oxide sont suspendus dans 100mL de méthanol. Ce mélange est placé dans un bain froid (0 C), puis on ajoute lentement 8,58 g (130 mmoles) de potasse KOH à 85% (T < 20 C). Le mélange devient 35 homogène, et on ajoute goutte à goutte pendant 20 min 6,54 mL (14,9 g, 105 mmoles) 2903694 16 d'iodométhane. Après chauffage sous reflux pendant 22h, on ajoute 0,62 mL (10 mmoles) d'iodométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant la nuit. Le méthanol est évaporé sous vide, et le mélange repris dans 100 mL de dichlorométhane. Après filtration de l'iodure de potassium, séchage du filtrat sur sulfate 5 de magnésium et évaporation, 6,93 g (61%) du 3-méthoxy-imidazole-1-oxyde sont obtenus sous forme d'une huile c)Préparation du 1-méthoxy-imidazole 6,64 g (58,2 mmoles) de 3-méthoxy-imidazole-1-oxyde sont solubilisés dans 50 mL de 10 méthanol. Ce mélange est placé dans un bain froid (0 C) et on ajoute lentement pendant 25 min 100 mL (128 mmoles) d'une solution à 15% de trichlorure de titane dans l'acide chlorhydrique 7N. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, puis on agite pendant 2,5h. Après évaporation partielle du méthanol, le mélange est versé dans 500 mL d'eau et alcalinisé jusqu'à pH = 10. Après extraction avec 4x150 mL 15 d'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvants, 2,28 g (40%) du 1-méthoxy-imidazole sont obtenus sous forme d'une huile orange d) Préparation du 1-méthoxv-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione 2,28 g (23,2 mmoles) de 1-méthoxy-imidazole sont solubilisés sous Argon dans 186 ml 20 de THF anhydre. Le mélange réactionnel est refroidi à -78 C, puis 14,52 mL (23,3 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans le n-hexane sont ajoutés goutte à goutte. Dix minutes après la fin d'addition, 1,49g (46,4 mmoles) de soufre sont ajoutés, et le bain froid est retiré. Après agitation pendant 1,5h à température ambiante, le mélange est versé sur 250 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction 25 au dichlorométhane (2x250 mL et 1 x120mL), séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation des solvants, on obtient 3,01 g d'un solide rouge amorphe. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (150mL, 50/50), on obtient 950 mg (30%) du composé 1-méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sous forme des cristaux incolores. 30 Point de fusion = 111,0 - 111,8 C. 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) :8 (ppm) = 4,12 (s, 3H, -OCH3); 6,65 (d, J = 3 Hz,1 H); 6,91 (d, J = 3 Hz,1 H). 13C-RMN (CDCI3, 50 MHz) : 8 (ppm) = 65,3; 111,8; 114,7; 156,1. SM (IC, NH3) : m/z = 148 (M+NH4)+;131 (MH)+. 35 2903694 17 H'NYN'OùCH3 S Exemple 2: 1-(Pvridin-3-vl-methoxv)-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione 5 a) Préparation du 3-(Pyridin-3-ylmethoxy)-imidazole-1 -oxyde 1.98 g (19,8 mmoles) du composé 3-hydroxy-imidazole-N-oxyde obtenus à l'exemple 1 a) sont suspendu dans 20 mL de méthanol. Ce mélange est placé dans un bain froid (0 C), puis on ajoute lentement 3,01 g (45,6 mmoles) de potasse KOH à 85% (T < 20 C). Le mélange devient homogène, et on ajoute 5,17 g (19,8 mmoles) du bromhydrate de 3- 10 bromométhylpyridine. Après chauffage sous reflux pendant 22h, le méthanol est évaporé sous vide, et le mélange repris dans 50 mL de dichlorométhane. Après filtration du bromure de potassium, séchage sur sulfate de magnésium du filtrat et évaporation des solvants, 3,65 g du 3-(Pyridin-3-yl-methoxy)-imidazole-l-oxyde sont obtenus et utilisés tel quel dans l'étape suivante. 15 b) Préparation du 1-(Pvridin-3-vl-methoxv)-imidazole 3,64 g (19,8 mmoles) de 3-(Pyridin-3-yl-methoxy)-imidazole-1 -oxyde sont solubilisés dans 119 mL de méthanol. Ce mélange est placé dans un bain froid (0 C) et on ajoute lentement 34 mL d'une solution à 15% de trichlorure de titane dans l'acide chlorhydrique 20 7N. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, puis on agite pendant 48h. Après évaporation partielle du méthanol, le mélange est versé dans 50 mL d'eau et alcalinisé jusqu'à pH = 10. Après extraction avec 4x30 mL d'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvants, 2,58 g (74%) du 1-(Pyridin-3-yl-methoxy)-imidazole sont obtenus sous forme d'une huile orange. 25 c) Préparation du 1-(Pyridin-3-yl-methoxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione : 4,86 g (27,7 mmoles) de 1-(Pyridin-3-yl-methoxy)-imidazole sont solubilisés sous argon dans 55 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est refroidit à -78 C, puis 19,8 mL (27,7 mmoles) d'une solution 1,4 M de n-butyllithium dans le n-héxane sont ajoutés 30 goutte à goutte. Dix minutes après la fin d'addition, 1,77 g (55,4 mmoles) de soufre sont ajoutés, et on retire le bain froid. Le mélange réactionnel devient progressivement marron et reste hétérogène. Après agitation pendant 30 min. à température ambiante, le mélange est versé sur 60 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après 15 2903694 18 extraction au dichlorométhane (6 x 40 mL) et à l'acétate d'éthyle (2x40 mL), séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation des solvants, on obtient 5,80 g d'un solide marron amorphe. Après chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol, 90/10), puis cristallisation dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50, 15mL), 5 on obtient 1,56 g (27%) de 1-(Pyridin-3-yl-methoxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sous forme d'un solide beige Point de fusion = 128 ù 129 C 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 (ppm) = 5,34 (s, 2H, -OCH2Pyr); 6,83 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 7,22 (t, J = 2, 5 Hz, 1H); 7,46 (dd, J = 7 Hz, J = 4,8 Hz, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,61 (dd, J 10 = 4,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 8,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H). 13C-RMN (DMSO-d6, 75,5 MHz) : 8 (ppm) = 75,4; 111,7; 115,9; 123,6; 129,5; 137,5; 150,2; 150,5; 156,7. SM (IC, NH3) : m/z = 225 (M+NH4)+; 208 (M+H)+; 125 ; 108 ; 101 . N Exemple 3 : 1-Methoxv-3-methvl-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione 3,2 g (32,6 mmoles) de 1-méthoxyimidazole préparés à l'exemple 1c) sont solubilisés 20 sous Argon dans 40 ml de dichlorométhane anhydre. 4,92 g (32,6 mmoles) de triméthyloxoniumtetrafluoroborate sont ajoutés par portions à température ambiante Après agitation pendant 1 h30 à température ambiante, 10 mL (7,26 g, 71,7 mmoles) de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte, suivi par 2,31 g (71,7 mmoles) de soufre. Après agitation pendant 18h à température ambiante, le mélange est 25 versé sur 50 mL de méthanol. On filtre le soufre, puis on évapore les solvants. Après recristallisation du produit obtenu (1,92 g) dans 50 mL d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50), on obtient 1,17 g (24 %) de 1-methoxy-3-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione sous forme d'un solide blanc,. Point de fusion = 56,9 ù 57,5 C. 30 1H-RMN (CDC13i 200 MHz) : 8 (ppm) = 3,56 (s, 3H, -NCH3); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 3 Hz, 1H). 13C-RMN (CDC13i 50 MHz) : 8 (ppm) = 34,9; 64,9; 113,3; 114,7, 158,2. H'NYN-O I/ S 2903694 19 SM(El,70eV):m/z=144(M+); 114;81 ;72;42. H3 r CùNyN---OùCH3 S 5 Exemple 4 : 1-hydroxv-5-phényl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione a) 3-hydroxy-4(5)-phényl-imidazole-N-oxide. 15 g (100 mmoles) de phénylglyoxal monohydrate et 9 mL (120 mmoles) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% sont solubilisés dans 22,5 mL de méthanol. 10 17 mL d'une solution aqueuse contenant 13,9 g (200 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. A la fin de l'addition, on observe l'apparition d'un solide blanc. 2 mL d'acide chlorhydrique concentré sont ensuite ajoutés goutte à goutte, puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après agitation pendant 4 jours, 15 on refroidit le milieu à 5 C et on additionne 20 mL de soude concentrée. Après agitation pendant 1 h30 à cette température, le précipité formé est filtré et rincé avec 50 mL d'eau froide, puis avec 25 mL de méthanol froid et 50 mL d'éther éthylique. Après séchage sous vide, on obtient 16,2 g (92 %) d'un mélange de 3-hydroxy-4(5)-phényl-imidazole-N-oxide sous forme d'une poudre blanche. 20 Point de fusion = 211,6 - 212,7 C. b) 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 100g (0,57 moles) de 3-hydroxy-4(5)-phényl-imidazole-N-oxide sont suspendus dans 2 25 litres de dichloromethane. On ajoute à froid (5 C) une solution de 240g (1,40 moles) de 2,2,4,4-tétraméthyl-3-thioxo-cyclobutanone dans 500 ml de dichloromethane, et on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après agitation pendant 3 jours à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidit vers 10 C et le précipité est filtré. Il est rincé sur le filtre avec 300 ml de dichloromethane. Après séchage, on obtient 30 105 g d'une poudre jaune qui est un mélange de 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione et de 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione dans 2/1. 2903694 20 97.7g de ce mélange sont dissous au reflux dans du THF (2 litres). Après dissolution, on ajoute 500 ml d'Heptane. On refroidit à 15 C. Les cristaux sont filtrés. Après filtration et séchage, on obtient 27 g (27,6%).de 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 5 Point de fusion = 191,0 C. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 (ppm) = 7,20 (s, 1H, H4); 7.34 (t, J = 7 Hz, 1H, Ph-H); 7,42 (t, J = 7 Hz, 2H, Ph-H); 7,66 (d, J = 7 Hz, 2H, Ph-H) ; 11,60 (si, 1H, -OH ou NH); 12,35 (si, 1H, -OH ou NH). 13C-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 109.5; 126.7; 127.8; 128.2; 128.5; 129.0; 158.3. 10 Exemple 5: 1-hvdroxv-4-phénol-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione 15 Les eaux mères de recristallisation du 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione obtenues ci-dessus à l'exemple 4 sont évaporées. On obtient 70 g d'un mélange de 1-hydroxy-5-phényl-1,3-dihydroimidazole-2-thione et de 1-Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione dans le rapport 1/1. Les 70 g de ce mélange sont recristallisés dans un mélange THF / toluène = 0,7L / 1 L. 20 Après filtration et séchage, on obtient 46,2 g d'un mélange de 1-hydroxy-5-phényl-1,3-dihydroimidazole-2-thione et de 1-Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione dans le rapport 2/1. Les eaux mères de cette recristallisation sont évaporés à sec et triturées dans du méthanol. On obtient ainsi 14,7 g d'un mélange de 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro- 25 imidazole-2-thione et de 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione dans le rapport 1/2. Les 14,7 g de ce mélange sont recristallisés dans 230 ml de méthanol. Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 3,3 g (3,4%) de 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 30 10 2903694 21 Point de fusion = 196,3 C 'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 8 (ppm) = 7,25 (t, J = 7 Hz, 1H, Ph-H); 7,44 (t, J = 7 Hz, 2H, Ph-H); 7,73 (d, J = 7 Hz, 2H, Ph-H); 7,86 (s, 1H, H-5); 11,76 (si, 1H, -OH ou NH); 12,70 (si, 1H, -OH ou NH). 5 13C-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : 114.2; 124.2; 124.4; 127.9; 128.3; 129.2; 157.8. SM (éléctrospray) : m/z = 381 (2M-H)-; 191 (M-H)-. m/z = 193 (M+H)+. Exemple 6: 1-Hydroxv-5-(4-methoxv-phenvl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione a) 4-méthoxyphénylglyoxal 18,05g (162 mmoles) de dioxyde de sélénium et 9g de sable de Fontainebleau sont mis 15 en suspension dans 65m1 de tetrahydrofuranne et 20m1 d'eau. Le mélange est porté à 40 C jusqu'à dissolution du réactif. 25g (166 mmoles) de 4-méthoxyacétophénone sont ajoutés. Le mélange est porté au reflux pendant environ 70 h. Le mélange est filtré sur célite. La célite est rincée à l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé. Le produit obtenu est recristallisé dans l'eau. 20 Après filtration et séchage, on obtient 8,07g de 4-méthoxyphénylglyoxal (26,7%). b) 3-hydroxy-4(5)-(4-methoxy-phényl)-imidazole-N-oxide A une solution de 8g (44 mmoles) de 4-méthoxyphénylglyoxal dans 20m1 de méthanol et 4,91ml (1,5eq.) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% sont ajoutés goutte à 25 goutte, entre 5 et 10 C, une solution de 6,11g (88 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 7,5m1 d'eau. A la fin de l'addition, 0,86m1 d'acide chlorhydrique concentré sont ensuite ajoutés goutte à goutte, puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Au bout de 24h, on ajoute, à 5 C, une solution de soude concentrée. Après agitation pendant 30 min. à froid, le précipité formé est filtré et 30 rincé avec 20m1 d'eau froide. Après séchage sous vide, on obtient 6,45g (71,3 %) d'un mélange de 3-hydroxy-4(5)-(4-methoxy-phényl)-imidazole-N-oxide. 2903694 22 c) 1 -Hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione A partir de 6,39g (31 mmoles) de 3-hydroxy-4(5)-(4-methoxy-phényl)-imidazole-N-oxide dans 135m1 de méthanol, on obtient, de manière analogue à l'exemple 4b, 4,56g de 5 solide qui sont recristallisés dans un mélange tetrahydrofuranne / heptane (4/1). Après filtration et séchage, on obtient 2,24g (32%) de 1-Hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. Point de fusion = 150 C 10 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 (ppm) 3,77 (s, 3H) ; 6,99 (d, J = 12 Hz, 2H, ArH) ; 7,07 (s, 1H, H4) ; 7,5 (d, J = 12 Hz, 2H, ArH) ; 11,5 (s, 1H, -OH ou NH) ; 12,3 (s, 1H, -OH ou NH). 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz) 8 (ppm) 55,4 ; 108,2 ; 114,3 ; 120,2 ; 128,2 ; 128,3 ; 157,7 ; 159,2. 15 MS (électrospray) : m/z = 223 (M+H)+. Exemple 7: 1-Hvdroxv-4-(4-methoxv-phenvl)-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione 20 Les eaux mères de recristallisation du 1-Hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione obtenues ci-dessus à l'exemple 6 sont évaporées Le solide obtenu est recristallisé plusieurs fois dans le méthanol. On obtient 0,719g (10%) de 1-Hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 25 Point de fusion= 160 C 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8 (ppm) 3,77(s, 3H) ; 6,9 (d, J = 12 Hz, 2H, ArH) ; 7,6 (m, 3H, ArH + H5) ; 11,61 (s, 1H, -NH ou ùOH) ; 12,48 (s, 1H, -OH ou NH). 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz) 8 (ppm) 55,4 ; 112,7 ; 114,5 ; 120,8 ; 124,4 ; 125,6 ; 157,2 ; 159,0. 5 2903694 MS (électrospray) : m/z = 223 (M+H)+. Exemple 8: 1-Hvdroxv-5-(thiophen-2-vl)-1,3-dihvdro-imidazole-2-thione a) 2-Thiophenylglyoxal Le composé désiré est préparé en une étape à partir de 50,0g (396 mmoles) de 2- 10 acétylthiophène et de 52,8g (477 mmoles) de dioxyde de sélénium dans 250m1 de tetrahydrofuranne selon le procédé décrit [F. Kipnis, J. Ornfelt, J. Am. Chem. Soc. 68, 2734 (1946)]. Après traitement et recristallisation dans le toluène, on obtient 24,23g (44 %) de 2-Thiophenylglyoxal. 15 b) 3-hydroxy-4(5)-(thiophen-2-yl)-imidazole-N-oxyde 24g (150 mmoles) de 2-Thiophenylglyoxal et 13,7m1 (0,184 mole) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% sont dissous dans 66m1 de méthanol. Une solution de 21,13g (300 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 25m1 d'eau sont ajoutées goutte à goutte à 5 - 10 C. A la fin de l'addition, on observe l'apparition d'un solide blanc. 3ml de 20 d'acide chlorhydrique concentré sont ensuite ajoutés goutte à goutte, puis on laisse revenir le mélange  Since disorders of hyperpigmentation result from an increase in melanin production, it is important to develop new therapeutic approaches whose rational is based on the inhibition of tyrosinase activity. Most skin lightening compounds already known are phenols / catechols. These compounds inhibit tyrosinase but the majority of these compounds are cytotoxic towards melanocytes, which could cause permanent depigmentation of the skin. It therefore seems interesting, for an application in humans, to have new tyrosinase inhibiting compounds having both good efficacy and good tolerance. Compounds derived from 3,5-diphenyl-1-hydroxy-1,2-dihydroimidazole-2-thiones are described in US Pat. No. 5,283,271 as antimicrobials. Hauser describes the synthesis of 1-benzyloxy-2,3-dihydroimidazole-2-thione and the preparation of 1-benzyloxy-1H-imidazoles (H. Hauser et al., Sci. Pharma., 56, 235-241 , 1988). Now, the Applicant has now discovered that certain imidazole-thiones compounds may have an inhibitory activity on the enzyme tyrosinase. These compounds find applications in human medicine, especially in dermatology, and in the field of cosmetics. Thus, the present invention relates to the use of the following compounds of formula (I): R 3 R 4 S (I) in which: R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aralkyl radical, or a cycloalkyl radical, R2 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical or an aralkyl radical; R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical or an aralkyl radical; R4 represents an atom; hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical, or an aralkyl radical, and the salts of the compounds of formula (I) as well as their optical, tautomeric and geometrical isomers for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treatment and / or the prevention of hyperpigmentary disorders. According to the present invention, the preferred compounds of formula (I) are those for which at least one, and preferably all, of the conditions below are met: R1 represents a hydrogen atom, a radical alkyl or an aralkyl radical; R2 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl radical; R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl radical; R4 represents a hydrogen atom; alkyl radical or an aryl radical, and the salts of said preferred compounds of formula (I) as well as their optical, tautomeric and geometrical isomers. According to the present invention, the particularly preferred compounds of formula (I) are those for which at least one, and preferably all the conditions below are met: R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a hydrogen atom, - R3 represents a hydrogen atom or an aryl radical, - R4 represents a hydrogen atom or an aryl radical, and the salts of said particularly preferred compounds of formula (I) as well as their optical isomers, tautomeric and geometric. Among the compounds of formula (I) within the scope of the present invention, there may be mentioned in particular: a. 1-Benzyloxy-1,3-dihydroimidazole-2-thione b. 3-Hydroxy-1,4-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione c. 3-Hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione d. 1-Hydroxy-4-methyl-3,5-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione e. 1-Benzyloxy-3-methyl-imidazole-2-thione In addition, the Applicant has also surprisingly and unexpectedly discovered novel compounds having tyrosinase inhibitory activity and low toxicity. Thus, the present invention also relates to novel compounds corresponding to the following general formula (II): embedded image in which: R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aralkyl radical or a cycloalkyl radical; R6 represents aralkyl, R7 represents aralkyl, R8 represents aralkyl, a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, or a radical a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical or a radical an atom. hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical, or a radical knowing that: when R 5 represents a hydrogen atom, then R 6 can not represent a substituted or unsubstituted phenyl radical; when R 6 represents a hydrogen atom or a methyl, and R 7 and R 8 represent a hydrogen atom, then R 5 can not represent an unsubstituted benzyl radical; When R5 and R6 represent a hydrogen atom and R7 represents a phenyl radical, then R8 can not represent a methyl, and the salts of the compounds of formula (II) as well as their optical, tautomeric and geometrical isomers; according to the invention are in the form of a salt, it is preferably a salt of an alkali metal or alkaline earth metal, or a zinc salt or an organic amine. Optical isomers are understood to mean enantiomers or diastereoisomers, the former being characterized in that two molecular entities are images of one another in a mirror and are not superimposable, and the second are characterized by They belong to a set of stereoisomers that are not enantiomers. Stereoisomers are understood to mean isomers which differ from each other only in the arrangement of their atoms in space. By tautomeric isomers is meant isomers whose structures differ by the position of an atom, usually hydrogen, and one or more multiple bonds and which are capable of easily and reversibly transforming one into the other. the other. Geometric isomers are understood to mean cis / trans or E / Z isomerism. More particularly, the optional double bond (s) present in the various substituents may be of the E configuration. According to the present invention, the term "alkyl radical" denotes a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl or n-butyl radicals. iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl. By aryl radical is meant a phenyl radical, a biphenyl radical, or a naphthyl radical, or a heteroaromatic radical such as for example a thiophenyl, a pyridinyl, a pyrimidinyl, an imidazolyl or a triazolyl, said aryl radical possibly being fused with one or more other rings and said aryl radical possibly being mono or bi-substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom, a CF 3 radical, an alkyl radical, an alkoxy radical, a nitro functional group, a alkyl, a nitrile function, an amide function, a carboxyl function, a hydroxyl radical, an amino function optionally substituted by at least one alkyl radical. Preferably, the aryl radical is chosen from unsubstituted phenyl radical, phenyl radical substituted by at least one alkoxy radical (preferably methoxy), thiophenyl radical, pyridinyl radical substituted by at least one alkoxy radical (preferably methoxy radical). ), and the phenyl radical substituted by at least one nitro function, preferably two. Aralkyl radical denotes a radical - (CH2) n-aryl with n between 1 and 6 inclusive and aryl as defined above. Preferably, the aralkyl radical is chosen from the unsubstituted benzyl radical and the benzyl radical substituted with at least one halogen atom (preferably fluorine). An alkoxy radical denotes an oxygen atom substituted by an alkyl radical as defined above. Preferably, the alkoxy radical is chosen from the methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and n-hexyloxy radicals. By cycloalkyl radical is meant a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising from 3 to 8 carbon atoms. Halogen atom is preferably a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom. According to the present invention, the preferred compounds of formula (II) are those for which at least one, and preferably all the conditions below are met: R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a aralkyl radical; R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl radical; R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, or an aryl radical; R 8 represents a hydrogen atom, a radical; alkyl or an aryl radical, and the salts of said preferred compounds of formula (II) as well as their optical, tautomeric and geometrical isomers. According to the present invention, the particularly preferred compounds of formula (II) are those for which at least one, and preferably all, of the conditions below are met: R 5 represents a hydrogen atom, R 6 represents a hydrogen atom, R7 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, or an aryl radical; R8 represents a hydrogen atom, or an aryl radical, and the salts of said particularly preferred compounds of formula (II); as well as their optical, tautomeric and geometric isomers. Among the compounds of formula (II) within the scope of the present invention, there may be mentioned in particular the following: 1. 1-Methoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 2.- (Pyridin- 3-yl-methoxy) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione 3,1-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 4. 1-Hydroxy-5-phenyl- 1,3-dihydroimidazole-2-thione 5. 1-Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 6. 1-Hydroxy-5- (4-methoxy-phenyl) -1, 3-Dihydroimidazole-2-thione 7. 1-Hydroxy-4- (4-methoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 8. 1-Hydroxy-5- (thiophen-2- yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 9. 1-Benzyloxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 10. 1-Benzyloxy-5-phenyl-1,3-dihydro imidazole-2-thione 11. 1-Ethoxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 12. 1-Ethoxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 13 1-Ethoxy-4-methyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 14. 1-Ethoxy-5-methyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 15. 1-Ethyl-3-methoxy -1,3-Dihydro-imidazole-2-thione 16. 1-Benzyloxy-3-ethyl-1,3-di hydro-imidazole-2-thione 17. 1- (3,5-Difluorobenzyloxy) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 18. 1-Hydroxy-4- (3-nitrophenyl) -1,3-dihydro imidazole-2-thione 19. 1-Hydroxy-5- (3-nitrophenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 20. 1-Hydroxy-4- (4-nitrophenyl) -1,3 2-Dihydroimidazole-2-thione 21. 1-Hydroxy-5- (4-nitrophenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 22. 1-Hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1,3 1-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 24. 1-Methoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-1-dihydroimidazole-2-thione imidazole-2-thione 25. 1-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione The subject of the present invention is also the processes for preparing the compounds of general formula (II). In general, the processes comprise the main stages described according to the reaction scheme shown in FIG. 1. In particular, the compounds of general formula (II) in which R 5 and R 6 represent a hydrogen atom. hydrogen, and R7 and R8, which are identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, or an aralkyl radical, are prepared in the following manner: a) Addition of an aqueous solution of formaldehyde to a compound of general formula (III), R7 R8 dissolved in a polar solvent; The compounds of general formula (III) are either commercially available or are obtained according to methods described in the literature. b) adding an aqueous solution of hydroxylamine hydrochloride to the mixture obtained in a), at a temperature preferably between -30 and 15 C; c) addition of a hydrochloric acid solution to the mixture obtained in b) at a temperature preferably between -30 and 15 C. After allowing the reaction medium to rise to room temperature, it is preferably stirred between 2h and 72h . d) After neutralization and obtaining a precipitate, a step of: e) Filtration and drying of the precipitate obtained in d) corresponding to the compounds of general formulas (IVa) and / or (IVb): R7 R8 O- ' ## STR5 ## f) Treatment of the compounds obtained in e) with a sulfur donor in order to obtain the compounds of general formula (II). The compounds obtained in e) are treated at a temperature preferably of between -30 and 15 ° C. by a sulfur donor such as, for example, 2,2,4,4-tetramethyl-1,3-cyclobutadithione, or else 2,2,4,4-tetramethyl-3-thioxo-cyclobutanone. After stirring for a few hours, the reaction medium is filtered. After washing and evaporation of the filtrate, the precipitate obtained corresponds to the compounds of general formula (IIa) and / or (IIb) which are compounds of general formula (II): R7 R8 R7 R8 HNYN.uOH HO'NYN-H SS (IIa) (IIb) Each compound (IIa) and (IIb) is isolated separately after purification for example by liquid chromatography on silica gel or by recrystallization. In particular, the compounds of general formula (II) in which R5 represents an alkyl radical, an aralkyl radical, or a cycloalkyl radical, R6 represents a hydrogen atom, and R7 and R8, which are identical or different, represent an atom hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical, or an aralkyl radical are prepared in the following manner: Steps a) to e) are identical to the steps described above; f) Alkylation of the compounds obtained in e) in order to obtain the compounds of general formula (Va) and / or (Vb): R7 R8 R7 R8 0 --N N-O0-- → R5 R5 ( Va) Preferably, the alkylation of the compounds obtained in e) is carried out in the presence of a base and an alkylating agent. G) Reduction of Compounds of General Formula (Va) and / or (Vb) to Obtain Compounds of General Formula (Vla) and / or (Vlb): + (Vb) 2903694 In particular, the compounds of general formula (Va) and / or (Vb) are reduced by means of a reducing agent such as titanium trichloride in an organic solvent, preferably at a temperature of between -30 and 15 ° C. and in the presence of an acid. mineral such as hydrochloric acid. The product obtained corresponds to the compounds of general formula (VIa) and / or (VIb). R7 R8 R7 R8 N, where R5 R5 (Vla) (Vlb) h) Treatment of the compounds of general formulas (Vla) and / or (Vlb) with n-butyl lithium in an organic solvent and then with sulfur S8, so to obtain the compounds of general formula (II): In a particular way, the compounds of general formulas (VIa) and / or (VIb) are treated with n-butyl lithium in an organic solvent such as for example tetrahydrofuran at a temperature of temperature preferably between -80 and -30 C and then they are reacted with S8 sulfur. After treatment, the product obtained corresponds to the compounds of general formula (IIc) and / or (IId) which are compounds of general formula (II): (IIc) (IId) Each compound (IIc) and (IId) is isolated separately after purification for example by liquid chromatography on silica gel or by recrystallization. In particular, the compounds of general formula (II) in which R5 represents an alkyl radical, an aralkyl radical, or a cycloalkyl radical, R6 represents an alkyl radical or an aralkyl radical, and R7 and R8, which are identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical or an aralkyl radical are prepared in the following manner: Steps a) to g) are identical to the steps described above; H) Alkylation of the compounds obtained in g): Preferably, the compounds obtained in step g) corresponding to the compounds of general formulas (Vla) and / or (VIb) R7 R8 N, N0 0 WhereNN \ R5 R5 ( Vla) (VIb) are alkylated in an organic solvent of dichloromethane type in the presence of an alkylating agent, i) Addition of a base and sulfur S8 to the reaction medium obtained in h), in order to obtain the compounds of formula general (II): In a particular way, a base of triethylamine type and sulfur S8 are added to the reaction medium which is stirred for a few hours. After treatment, the product obtained corresponds to the compounds of general formulas (IIc) and (IIf) which are compounds of general formula (II): ## STR5 ## (Ile) and (IIf) is isolated separately after purification for example by liquid chromatography on silica gel or by recrystallization. The compounds (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIc) and (IIf) are compounds of the general formula (II). The term "alkylating agent" is intended especially to mean trialkyloxonium derivatives, alkyl sulphate and alkyl or aralkyl halides or triflates. The compounds according to the invention exhibit tyrosinase inhibiting properties. This activity is measured in an enzymatic test by the IC50 inhibition constant (dose inhibiting 50% of the enzymatic activity). R7 R8 10 2903694 12 By tyrosinase inhibitors is meant according to the invention any compound having an inhibition constant against enzymes tyrosine hydroxylase and DOPA oxidase less than or equal to 500 M, in an enzyme test such as described in Example 9. The preferred compounds of the present invention have an inhibition constant of less than or equal to 100 M and advantageously less than or equal to 10 M, for example less than or equal to 1 M. The present invention also the compounds of formula (II) as described above as a medicament. It also relates to the use of compounds of formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of hyperpigmentary disorders. The compounds used according to the invention are particularly suitable for the treatment or prevention of hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion and / or burning and / or scarring and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin, melanomas or any other hyperpigmentary lesions. The subject of the present invention is also a novel medicinal composition intended in particular for the treatment of the abovementioned conditions, and which is characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at least one compound of formula (I), one of its isomers or one of its salts. In particular, the present invention relates in particular to a pharmaceutical composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (II) as defined above. By physiologically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments. The administration of the composition according to the invention may be carried out orally, enterally, parenterally, topically or ocularly. Preferably, the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application. Orally, the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or vesicles. lipids or polymers for controlled release. Parenterally, the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection. The compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of about 0.01 mg / kg to 100 mg / kg of body weight, in 1 to 3 doses. The compounds are used systemically at a concentration generally of between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the weight of the composition. Topically, the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release. The compounds are used topically at a concentration generally of between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the total weight of the composition. The compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photoinduced or chronological aging of the skin. skin and integuments. The subject of the invention is in particular a composition comprising, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of formula (I), in particular at least one compound of formula (II). By cosmetically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, the mucous membranes and / or the integuments. The subject of the invention is also the cosmetic use of a composition comprising at least one compound of formula (I), in particular at least one compound of formula (II) for preventing and / or treating the signs of aging and or dry skin. The subject of the invention is also the cosmetic use of a composition comprising at least one compound of formula (I), in particular at least one compound of formula (II) for body or hair hygiene. The cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of formula (I), in particular at least one compound of formula (II) or one of its optical or geometrical isomers, or a salt thereof, may be in particular in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of 20 microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos or washing bases. The concentration of compound of formula (I), especially of compound of formula (II) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition. The pharmaceutical and cosmetic compositions as described above may furthermore contain inert or even pharmacodynamically active additives as regards the pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and especially: wetting agents; - flavor enhancers; preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid; Stabilizing agents; Damp regulating agents; pH regulating agents; osmotic pressure modifying agents; emulsifying agents; UV-A and UV-B filters; antioxidants, such as α-tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, superoxide dismutase, ubiquinol; - emollients; moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea. Of course, those skilled in the art will take care to choose the optional compound (s) to be added to these compositions in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or substantially not impaired by the envisaged addition. Several examples of obtaining active compounds of formula (II) according to the invention, results of biological activity as well as various concrete formulations based on such compounds, will now be given by way of illustration and without any limiting character. compounds. Example 1: 1-Methoxy-1,3-dihydroimidazole-2-thione a) Preparation of 3-hydroxy-imidazole N-oxide The 3-hydroxy-imidazole N-oxide compound is prepared in one step from glyoxal , formaldehyde and hydroxylamine hydrochloride according to the method described in BL Eriksen et al., J. Org. Chem. 63, 12-16 (1998). It is obtained as a white solid. This product is used as it is in the next step. Mp = 184 to 186 ° C. B) Preparation of 3-methoxy-imidazol-1 -oxide 10 g (100 mmol) of the 3-hydroxy-imidazole N-oxide compound are suspended in 100mL of methanol. This mixture is placed in a cold bath (0 C), then 8.58 g (130 mmol) of potassium hydroxide 85% (T <20 C). The mixture became homogeneous, and 6.54 ml (14.9 g, 105 mmol) of iodomethane was added dropwise over 20 minutes. After heating under reflux for 22 h, 0.62 ml (10 mmol) of iodomethane was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The methanol is evaporated under vacuum and the mixture is taken up in 100 ml of dichloromethane. After filtering the potassium iodide, drying the filtrate over magnesium sulphate and evaporation, 6.93 g (61%) of the 3-methoxy-imidazole-1-oxide are obtained in the form of an oil. 1-methoxy-imidazole 6.64 g (58.2 mmol) of 3-methoxy-imidazole-1-oxide are solubilized in 50 ml of methanol. This mixture is placed in a cold bath (0 ° C.) and 100 ml (128 mmol) of a 15% solution of titanium trichloride in 7N hydrochloric acid are added slowly over 25 minutes. The reaction mixture is allowed to return to room temperature and then stirred for 2.5 hours. After partial evaporation of the methanol, the mixture is poured into 500 ml of water and basified to pH = 10. After extraction with 4x150 ml of ethyl acetate, drying over magnesium sulphate and evaporation of the solvents, 2, 28 g (40%) of 1-methoxy-imidazole are obtained in the form of an orange oil. D) Preparation of 1-methoxy-1,3-dihydroimidazole-2-thione 2.28 g (23.2 mmol) of 1-methoxy-imidazole are solubilized under argon in 186 ml of anhydrous THF. The reaction mixture was cooled to -78 ° C and then 14.52 mL (23.3 mmol) of a 1.6 M solution of n-butyllithium in n-hexane was added dropwise. Ten minutes after the end of addition, 1.49 g (46.4 mmol) of sulfur are added, and the cold bath is removed. After stirring for 1.5h at room temperature, the mixture is poured into 250 mL of a saturated solution of ammonium chloride. After extraction with dichloromethane (2 × 250 mL and 1 × 120 mL), drying over magnesium sulfate, filtration and evaporation of the solvents, 3.01 g of an amorphous red solid are obtained. After recrystallization from a cyclohexane / ethyl acetate mixture (150 mL, 50/50), 950 mg (30%) of the 1-methoxy-1,3-dihydroimidazole-2-thione compound is obtained in the form of colorless crystals. Melting point = 111.0 - 111.8 ° C. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm) = 4.12 (s, 3H, -OCH3); 6.65 (d, J = 3 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 3 Hz, 1H). 13 C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ (ppm) = 65.3; 111.8; 114.7; 156.1. MS (CI, NH 3): m / z = 148 (M + NH 4) +; 131 (MH) +. EXAMPLE 2 1- (Pvridin-3-yl-methoxy) -1,3-dihydroimidazole-2-thione a) Preparation of 3- (Pyridin-3-ylmethoxy) - imidazole-1-oxide 1.98 g (19.8 mmol) of the 3-hydroxy-imidazole-N-oxide compound obtained in Example 1 a) are suspended in 20 ml of methanol. This mixture is placed in a cold bath (0 C), then 3.01 g (45.6 mmol) of potassium hydroxide 85% (T <20 C). The mixture becomes homogeneous, and 5.17 g (19.8 mmol) of 3-bromomethylpyridine hydrobromide is added. After heating under reflux for 22 h, the methanol is evaporated under vacuum and the mixture is taken up in 50 ml of dichloromethane. After filtration of the potassium bromide, drying over magnesium sulfate of the filtrate and evaporation of the solvents, 3.65 g of 3- (pyridin-3-yl-methoxy) imidazole-1-oxide are obtained and used as such in the next step. B) Preparation of 1- (pyridin-3-yl-methoxy) -imidazole 3.64 g (19.8 mmol) of 3- (pyridin-3-yl-methoxy) -imidazole-1 -oxide are solubilized in 119 mL of methanol. This mixture is placed in a cold bath (0 ° C.) and 34 ml of a 15% solution of titanium trichloride in 7N hydrochloric acid are added slowly. The reaction mixture is allowed to return to ambient temperature and then stirred for 48 hours. After partial evaporation of the methanol, the mixture is poured into 50 ml of water and basified to pH = 10. After extraction with 4x30 ml of ethyl acetate, drying over magnesium sulphate and evaporation of the solvents, 2.58 (74%) 1- (Pyridin-3-yl-methoxy) imidazole are obtained as an orange oil. C) Preparation of 1- (Pyridin-3-ylmethoxy) -1,3-dihydroimidazole-2-thione: 4.86 g (27.7 mmol) of 1- (pyridin-3-yl-methoxy) ) -imidazole are solubilized under argon in 55 ml of anhydrous THF. The reaction mixture was cooled to -78 ° C and then 19.8 mL (27.7 mmol) of a 1.4 M solution of n-butyllithium in n-hexane was added dropwise. Ten minutes after the end of addition, 1.77 g (55.4 mmol) of sulfur are added, and the cold bath is removed. The reaction mixture gradually becomes brown and remains heterogeneous. After stirring for 30 min. at room temperature, the mixture is poured into 60 ml of a saturated solution of ammonium chloride. After extraction with dichloromethane (6 × 40 mL) and ethyl acetate (2 × 40 mL), drying over magnesium sulfate, filtration and evaporation of the solvents, 5.80 g of an amorphous brown solid were obtained. . After chromatography on silica gel (ethyl acetate / methanol, 90/10) and then crystallization in a cyclohexane / ethyl acetate mixture (50/50, 15 ml), 1.56 g (27%) of 1- (Pyridin-3-yl-methoxy) -1,3-dihydroimidazole-2-thione as a beige solid. Mp = 128-121 ° C 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): Δ (ppm) = 5.34 (s, 2H, -OCH 2 Pyr); 6.83 (t, J = 2.5 Hz, 1H); 7.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 7 Hz, J = 4.8 Hz, 1H); 7.97 (m, 1H); 8.61 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H); 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 13 C NMR (DMSO-d 6, 75.5 MHz): δ (ppm) = 75.4; 111.7; 115.9; 123.6; 129.5; 137.5; 150.2; 150.5; 156.7. MS (CI, NH 3): m / z = 225 (M + NH 4) +; 208 (M + H) +; 125; 108; 101. EXAMPLE 3 1-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 3.2 g (32.6 mmol) of 1-methoxyimidazole prepared in Example 1c) are solubilized under argon in 40 ml of anhydrous dichloromethane. 4.92 g (32.6 mmol) of trimethyloxonium tetrafluoroborate are added portionwise at room temperature After stirring for 1 h 30 at room temperature, 10 mL (7.26 g, 71.7 mmol) of triethylamine are added dropwise, followed by by 2.31 g (71.7 mmol) of sulfur. After stirring for 18 h at room temperature, the mixture is poured into 50 mL of methanol. The sulfur is filtered and the solvents are evaporated. After recrystallization of the product obtained (1.92 g) in 50 ml of a cyclohexane / ethyl acetate mixture (50/50), 1.17 g (24%) of 1-methoxy-3-methyl-1 are obtained. 3-dihydroimidazole-2-thione as a white solid. Melting point = 56.9 ± 57.5 ° C. 1H-NMR (CDCl3: 200 MHz): δ (ppm) = 3.56 (s, 3H, -NCH3); 4.08 (s, 3H, -OCH3); 6.58 (d, J = 3 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3 50 MHz): δ (ppm) = 34.9; 64.9; 113.3; 114.7, 158.2. H (NMN: 70eV): m / z = 144 (M +); 114; 81; 72; 42. Example 4: 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione a) 3-Hydroxy-4 (5) -phenyl-imidazole-N-oxide. 15 g (100 mmol) of phenylglyoxal monohydrate and 9 ml (120 mmol) of a 37% aqueous solution of formaldehyde are solubilized in 22.5 ml of methanol. 17 ml of an aqueous solution containing 13.9 g (200 mmol) of hydroxylamine hydrochloride are added dropwise at 0 ° C. At the end of the addition, the appearance of a white solid is observed. 2 ml of concentrated hydrochloric acid are then added dropwise, and the reaction mixture is allowed to return to room temperature. After stirring for 4 days, the medium is cooled to 5 ° C. and 20 ml of concentrated sodium hydroxide are added. After stirring for 1 h 30 at this temperature, the precipitate formed is filtered and rinsed with 50 ml of cold water, then with 25 ml of cold methanol and 50 ml of ethyl ether. After drying under vacuum, 16.2 g (92%) of a mixture of 3-hydroxy-4 (5) -phenylimidazole-N-oxide is obtained in the form of a white powder. Mp = 211.6-212.7 ° C. B) 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 100g (0.57 moles) 3-hydroxy-4 (5) ) -phenyl-imidazole-N-oxide are suspended in 25 liters of dichloromethane. A solution of 240 g (1.40 moles) of 2,2,4,4-tetramethyl-3-thioxo-cyclobutanone in 500 ml of dichloromethane is added cold (5 C) and the reaction mixture is allowed to come to room temperature. . After stirring for 3 days at room temperature, the reaction mixture is cooled to 10 C and the precipitate is filtered. It is rinsed on the filter with 300 ml of dichloromethane. After drying, 105 g of a yellow powder is obtained which is a mixture of 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione and 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydro -imidazole-2-thione in 2/1. 97.7 g of this mixture are dissolved under reflux in THF (2 liters). After dissolution, 500 ml of heptane are added. It is cooled to 15 ° C. The crystals are filtered. After filtration and drying, 27 g (27.6%) of 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained. M.p. = 191.0 ° C. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.20 (s, 1H, H4); 7.34 (t, J = 7Hz, 1H, Ph-H); 7.42 (t, J = 7Hz, 2H, Ph-H); 7.66 (d, J = 7 Hz, 2H, Ph-H); 11.60 (si, 1H, -OH or NH); 12.35 (si, 1H, -OH or NH). 13 C-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): 109.5; 126.7; 127.8; 128.2; 128.5; 129.0; 158.3. EXAMPLE 5 1-Hydroxy-4-phenol-1,3-dihydroimidazole-2-thione The recrystallization waters of 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione obtained above in Example 4 are evaporated. 70 g of a mixture of 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione and 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained in the ratio 1 / 1. The 70 g of this mixture are recrystallized from THF / toluene = 0.7L / 1 L. After filtration and drying, 46.2 g of a mixture of 1-hydroxy-5-phenyl-1,3 are obtained. -dihydroimidazole-2-thione and 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione in the ratio 2/1. The mother liquors of this recrystallization are evaporated to dryness and triturated in methanol. 14.7 g of a mixture of 1-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione and 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole are thus obtained. 2-thione in the 1/2 report. The 14.7 g of this mixture are recrystallized from 230 ml of methanol. After cooling, filtration and drying, 3.3 g (3.4%) of 1-hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained. Mp = 196.3 ° H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.25 (t, J = 7 Hz, 1H, Ph-H); 7.44 (t, J = 7Hz, 2H, Ph-H); 7.73 (d, J = 7 Hz, 2H, Ph-H); 7.86 (s, 1H, H-5); 11.76 (si, 1H, -OH or NH); 12.70 (si, 1H, -OH or NH). 13 C-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 114.2; 124.2; 124.4; 127.9; 128.3; 129.2; 157.8. MS (electrospray): m / z = 381 (2M-H) -; 191 (M-H) -. m / z = 193 (M + H) +. Example 6 1-Hydroxv-5- (4-methoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione a) 4-methoxyphenylglyoxal 18.05 g (162 mmol) selenium dioxide and 9 g Fontainebleau sand are suspended in 65 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of water. The mixture is brought to 40 C until the reagent is dissolved. 25 g (166 mmol) of 4-methoxyacetophenone are added. The mixture is refluxed for about 70 hours. The mixture is filtered on celite. The celite is rinsed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated. The product obtained is recrystallized from water. After filtration and drying, 8.07 g of 4-methoxyphenylglyoxal (26.7%) is obtained. b) 3-Hydroxy-4 (5) - (4-methoxyphenyl) imidazole-N-oxide To a solution of 8 g (44 mmol) of 4-methoxyphenylglyoxal in 20 ml of methanol and 4.91 ml (1.5 eq. ) of a 37% aqueous solution of formaldehyde are added dropwise, between 5 and 10 C, a solution of 6.11 g (88 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 7.5 ml of water. At the end of the addition, 0.86 ml of concentrated hydrochloric acid is then added dropwise, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. After 24 hours, a concentrated sodium hydroxide solution is added at 5 ° C. After stirring for 30 min. when cold, the precipitate formed is filtered off and rinsed with 20 ml of cold water. After drying under vacuum, 6.45 g (71.3%) of a mixture of 3-hydroxy-4 (5) - (4-methoxy-phenyl) imidazole-N-oxide is obtained. C) 1-Hydroxy-5- (4-methoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione From 6.39 g (31 mmol) of 3-hydroxy-4 (5) - ( 4-methoxy-phenyl) -imidazole-N-oxide in 135 ml of methanol, 4.56 g of solid, which is recrystallized in a tetrahydrofuran / heptane (4/1) mixture, is obtained in the same manner as in Example 4b. After filtration and drying, 2.24 g (32%) of 1-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained. Melting point = 150 C 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm) 3.77 (s, 3H); 6.99 (d, J = 12 Hz, 2H, ArH); 7.07 (s, 1H, H4); 7.5 (d, J = 12 Hz, 2H, ArH); 11.5 (s, 1H, -OH or NH); 12.3 (s, 1H, -OH or NH). 13 C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ (ppm) 55.4; 108.2; 114.3; 120.2; 128.2; 128.3; 157.7; 159.2. MS (electrospray): m / z = 223 (M + H) +. Example 7: 1-Hydroxy-4- (4-methoxy-phenyl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione The mother liquors of recrystallization of 1-hydroxy-5- (4-methoxy-phenyl) -1 , 3-dihydroimidazole-2-thione obtained above in Example 6 are evaporated The solid obtained is recrystallized several times in methanol. 0.719 g (10%) of 1-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained. Melting point = 160 C 1 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 3.77 (s, 3H); 6.9 (d, J = 12 Hz, 2H, ArH); 7.6 (m, 3H, ArH + H5); 11.61 (s, 1H, -NH or OHOH); 12.48 (s, 1H, -OH or NH). 13 C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ (ppm) 55.4; 112.7; 114.5; 120.8; 124.4; 125.6; 157.2; 159.0. MS (electrospray): m / z = 223 (M + H) +. Example 8: 1-Hydroxy-5- (thiophen-2-yl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione a) 2-Thiophenylglyoxal The desired compound is prepared in one step from 50.0 g (396 mmol). ) 2-acetylthiophene and 52.8g (477 mmol) of selenium dioxide in 250 ml of tetrahydrofuran according to the method described [F. Kipnis, J. Ornfelt, J. Am. Chem. Soc. 68, 2734 (1946)]. After treatment and recrystallization from toluene, 24.23 g (44%) of 2-thiophenylglyoxal are obtained. B) 3-hydroxy-4 (5) - (thiophen-2-yl) imidazole-N-oxide 24g (150 mmol) of 2-Thiophenylglyoxal and 13.7m1 (0.184 mole) of an aqueous solution of formaldehyde at 37% are dissolved in 66 ml of methanol. A solution of 21.13 g (300 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 25 ml of water is added dropwise at 5-10 C. At the end of the addition, the appearance of a white solid is observed. 3 ml of concentrated hydrochloric acid are then added dropwise and the mixture is allowed to come back

réactionnel à température ambiante. Après agitation pendant 3 jours, on ajoute une solution de 2,16g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 10m1 d'eau, et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2h à 50 C. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après filtration et séchage sous vide, on obtient 25 9,79g (35 %) d'un mélange de 3-hydroxy-4(5)-(thiophen-2-yl)-imidazole-N-oxide Point de fusion = 182,9 -184,0 C. c) 1 -Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 23 2903694 24 De manière analogue à l'exemple 4b, le composé désiré est préparé à partir de 7,8g (43 mmoles) de 3-hydroxy-4(5)-(thiophen-2-yl)-imidazole-N-oxide. On obtient 1,13g (13 %) de 1-Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. Point de fusion = 183,6 ù 184,8 C 5 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 (ppm) 7,11 (dd, J = 5 Hz, J = 3,6 Hz, 1H, H-4') ; 7,25 (d,J=3Hz,1H,H-4);7,43(dd,J=3,6Hz,J=1,2Hz,1H,H-3'); 7,55 (dd, J = 5 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, H-5').  at room temperature. After stirring for 3 days, a solution of 2.16 g of hydroxylamine hydrochloride in 10 ml of water is added, and the reaction mixture is heated for 2 h at 50 ° C. The reaction mixture is allowed to return to room temperature. After filtration and drying under vacuum, 9.79 g (35%) of a mixture of 3-hydroxy-4 (5) - (thiophen-2-yl) imidazole-N-oxide was obtained. Mp = 182, 9 -184.0 c) 1-Hydroxy-5- (thiophen-2-yl) -1,3-dihydro-imidazole-2-thione Analogously to Example 4b, the desired compound is prepared from 7.8 g (43 mmol) of 3-hydroxy-4 (5) - (thiophen-2-yl) -imidazole-N-oxide. 1.13 g (13%) of 1-hydroxy-5- (thiophen-2-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione is obtained. Melting point = 183.6 to 184.8 C 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ (ppm) 7.11 (dd, J = 5 Hz, J = 3.6 Hz, 1H, H-1). 4 '); 7.25 (d, J = 3Hz, 1H, H-4), 7.43 (dd, J = 3.6Hz, J = 1.2Hz, 1H, H-3 '); 7.55 (dd, J = 5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, H-5 ').

13C-RMN (DMSO-d6, 75,5 MHz) 8 (ppm) 107,9; 123,5; 124.9; 125,9; 127,3; 127,8; 157,5.13 C NMR (DMSO-d 6, 75.5 MHz) δ (ppm) 107.9; 123.5; 124.9; 125.9; 127.3; 127.8; 157.5.

10 MS (éléctrospray) : m/z = 419 (2M+Na+), 199 (M+H)+. S EXEMPLE 9 : Test d'inhibition de l'activité tyrosinase 15 L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L-DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rose qui absorbe à 520 20 nm. Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10-9 M d'aMSH pendant 4 jours à 37 C sous 7% de CO2. Elles sont traitées à la Trypsine, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 10' cellules/ml en tampon de 25 lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 ù Igepal 1%) et la suspension est traitée aux ultra-sons pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.MS (electrospray): m / z = 419 (2M + Na +), 199 (M + H) +. EXAMPLE 9: Tyrosinase Activity Inhibition Assay The activity of the inhibitors is measured from a B16F1 cell lysate (murine melanoma line). In the presence of the L-tyrosine substrate, the tyrosinase present in these cells catalyzes the hydroxylation of L-tyrosine to L-DOPA and then the oxidation of L-DOPA to dopaquinone. In the presence of MBTH (3-Methyl-2-benzo-Thiazolinone Hydrazone), dopaquinone is trapped to form a pink complex which absorbs at 520 nm. The B16F1 cells are cultured in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 10-9 M aMSH for 4 days at 37 ° C. under 7% CO 2. They are treated with Trypsin, washed in PBS, scanned and chewed. The pellet is taken up at 10 cells / ml in lysis buffer (10 mM sodium phosphate pH 6.8 at 1% Igepal) and the suspension is treated with ultrasound for 10 seconds. After centrifugation for 30 minutes at 4000 rpm, the supernatant obtained constitutes the cell lysate used as a source of tyrosinase in the enzyme test.

2903694 25 Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 pl. Chaque puits contient : - 40 pl de solution contenant 1. 25 mM L-tyrosine, 6.25 M L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 û 2.5% 5 dimethylformamide) - 5 pl d'inhibiteur dilué en DMSO - 51.1I de lysat cellulaire dilué au Y2 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37 C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, 10 on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h û absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique). Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience : 15 - contrôle 100% d'activité : les 5 I d'inhibiteur sont remplacés par 51.1I de DMSO -contrôle 50% d'activité : les 5 I d'inhibiteur sont remplacés par 51.1I de phénylthiourée à 300 M en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.The tests are carried out in duplicate in 384-well plates under a total volume of 50 μl. Each well contains: - 40 μl of solution containing 1. 25 mM L-tyrosine, 6.25 M L-DOPA (cofactor) and 3.75 mM MBTH in buffer B (sodium phosphate 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% 5 dimethylformamide) - 5 μl of inhibitor diluted in DMSO-51.1I of cell lysate diluted with Y2 in 50 mM Tris HCl buffer pH 7.5 The plate is incubated at 37 ° C. and a spectrophotometric reading is carried out at 520 nm after 6 hours of incubation. To overcome any absorption of the products, one works in corrected absorbance (absorbance at time 6h - absorbance at time zero). Inhibitors are tested in dose response to calculate an IC50 (dose inhibiting 50% of enzymatic activity). Several internal controls are added in each experiment: - 100% activity control: the 5 I inhibitors are replaced by 51.1I of DMSO -control 50% activity: the 5 I of inhibitor are replaced by 51.1I of 300 M phenylthiourea in DMSO - 0% activity control: the L-tyrosine substrate is replaced by buffer B.

20 2903694 26 Nom MOLSTRUCTURE IC50 (11M) Composé 3 ,-9. 72,0 S Composé 4 j.=û) 0.89 HN OH S Composé 6 -OH 0.82 Composé 8 1 ~OH 3.7 S Ces résultats montrent que les composés de formules (I) et (Il) ont une bonne activité inhibitrice de la tyrosinase.Name MOLSTRUCTURE IC50 (11M) Compound 3, -9. 72.0 S Compound 4 = 0.89 HN OH S Compound 6 -OH 0.82 Compound 8 1 ~ OH 3.7 S These results show that the compounds of formulas (I) and (II) have a good tyrosinase inhibitory activity. .

5 5 2903694 27 EXEMPLE 10: EXEMPLES DE FORMULATION Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. VOIE TOPIQUE (a) Onguent 10 - Composé de l'exemple 1 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (b) Crème Eau-dans-Huile non ionique -Composé de l'exemple 1 0,100 g 15 - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g 20 (c) Lotion - Composé de l'exemple 8 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g 25 25EXAMPLE 10: FORMULATION EXAMPLES In this example, various concrete formulations based on the compounds according to the invention have been illustrated. TOPICAL PATHWAY (a) Ointment 10 - Compound of Example 1 0.300 g - White Vaseline codex qs 100 g (b) Cream Water-in-Nonionic Oil - Composition of Example 1 0.100 g 15 - Mixture of alcohols lanolin emulsifiers, waxes and oils ("anhydrous Eucerin" sold by BDF) 39,900 g - Methyl parahydroxybenzoate 0,075 g - Propyl parahydroxybenzoate 0,075 g - Sterile demineralized water qs 100 g (c) Lotion - Compound of the example 8 0.100 g - Polyethylene glycol (PEG 400) 69.900 g - 95% Ethanol 30,000 g 25 25

Claims (32)

REVENDICATIONS 1. Utilisation des composés de formule (I) suivante : R3 R4 R1 R2--N\ /N,O. S (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un 10 radical cycloalkyle, - R2 représente aralkyle, - R3 représente aralkyle, 15 - R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, et les sels des composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au 20 traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.  1. Use of the compounds of the following formula (I): R3 R4 R1 R2 -N1 / N, O. S (I) in which: R1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aralkyl radical, or a cycloalkyl radical, R2 represents aralkyl, R3 represents aralkyl, R4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical or an aralkyl radical, and the salts of the compounds of formula (I) as well as their optical, tautomeric and geometrical isomers for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treatment and / or prevention hyperpigmentary disorders. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sels des composés de formule (I) sont des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou encore des sels de zinc ou d'une amine organique.  2. Use according to claim 1, characterized in that the salts of the compounds of formula (I) are alkali or alkaline earth metal salts, or salts of zinc or an organic amine. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que les radicaux alkyles sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle et n-hexyle. 30  3. Use according to one of claims 1 or 2, characterized in that the alkyl radicals are chosen from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. 30 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, lesdits radicaux aryles pouvant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical 25 2903694 29 éventuellement être fusionnés avec un ou plusieurs autres cycles et lesdits radicaux aryles pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3i un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une 5 fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle.  4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that the aryl radicals are chosen from phenyl, biphenyl, naphthyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, imidazolyl and triazolyl radicals, said aryl radicals being an atom of hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical, or a radical a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, or a radical optionally being fused with one or more other rings and said aryl radicals possibly being mono or bi-substituted with one or more substituents selected from halogen, CF3i, alkyl, alkoxy, nitro, alkyl ester, nitrile, amide, functional carboxyl, a hydroxyl radical and an amino function optionally substituted with at least one alkyl radical. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux de formule -(CH2)n-aryle avec n compris entre 1 et 6 inclus et aryle choisi parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, ledit radical aryle pouvant éventuellement être fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et ledit radical aryle pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3i un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle  5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that the aralkyl radicals are chosen from radicals of formula - (CH2) n-aryl with n between 1 and 6 inclusive and aryl selected from phenyl radicals , biphenyl, naphthyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, imidazolyl and triazolyl, said aryl radical possibly being fused with one or more other rings and said aryl radical possibly being mono or bi-substituted by one or more substituents chosen from a hydrogen atom. halogen, a radical CF3i an alkyl radical, an alkoxy radical, a nitro functional group, an alkyl ester group, a nitrile function, an amide function, a carboxyl function, a hydroxyl radical and an amino function optionally substituted by at least one alkyl radical 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les radicaux alkoxy sont choisis parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy ou n-hexyloxy.  6. Use according to one of claims 1 to 5, characterized in that the alkoxy radicals are chosen from methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, de fluor, de brome et d'iode.  7. Use according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the halogen atom is selected from a chlorine atom, fluorine, bromine and iodine. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le radical cycloalkyle est choisi parmi les chaînes hydrocarbonées saturées cycliques comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. 30  8. Use according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the cycloalkyl radical is chosen from cyclic saturated hydrocarbon chains comprising from 3 to 8 carbon atoms. 30 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par : - 1-Benzyloxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -3-Hydroxy-1,4-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 3-Hydroxy-1-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 35 -. 1-Hydroxy-4-methyl-3,5-diphenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 2903694 -. 1 -Benzyloxy-3-methyl-imidazole-2-thione  9. Use according to any one of the preceding claims characterized in that the compound of formula (I) is selected from the group consisting of: - 1-Benzyloxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione-3-Hydroxy 1,4-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione. 3-Hydroxy-1- (4-methoxy-phenyl) -4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1-Hydroxy-4-methyl-3,5-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 2903694. 1-Benzyloxy-3-methyl-imidazole-2-thione 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont choisis parmi le melasma, le chloasma, les 5 lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes. 10  10. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the hyperpigmentary disorders are selected from melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations due abrasion and / or burning and / or scarring and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin and melanomas. 10 11. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (Il) suivante : R7 R8 R6~N~N,O' S 15 dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle, 30 R5 20 - R6 représente aralkyle, - R7 représente aralkyle, - R8 représente aralkyle, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical sachant que : - quand R5 représente un atome d'hydrogène alors R6 ne peut représenter un radical phényle substitué ou non ; - quand R6 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et que R7 et R8 30 représentent un atome d'hydrogène alors R5 ne peut représenter un radical benzyle non substitué ; 10 2903694 31 - quand R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical phényle, alors R8 ne peut représenter un méthyle, et les sels des composés de formule (Il) ainsi que leurs isomères optiques, tautomériques 5 et géométriques  11. Compounds characterized by the fact that they correspond to the following formula (II): ## STR5 ## in which: R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, an aralkyl radical; or a cycloalkyl radical, R5 represents R6 is aralkyl, R7 represents aralkyl, R8 represents aralkyl, a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, or a radical a hydrogen atom, an alkyl radical; an aryl radical, or a radical, a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, or a radical knowing that: - when R5 represents a hydrogen atom, then R6 can not represent a substituted or unsubstituted phenyl radical; when R 6 represents a hydrogen atom or a methyl, and R 7 and R 8 represent a hydrogen atom, then R 5 can not represent an unsubstituted benzyl radical; When R 5 and R 6 are hydrogen and R 7 is phenyl, then R 8 can not be methyl, and the salts of the compounds of formula (II) as well as their optical, tautomeric and geometric isomers 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait que les sels des composés de formule (I) sont des sels de métaux alcalin ou alcalino-terreux, ou encore des sels de zinc ou d'une amine organique.  12. Compounds according to claim 11, characterized in that the salts of the compounds of formula (I) are alkali or alkaline earth metal salts, or salts of zinc or an organic amine. 13. Composés selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle et nhexyle. 15  13. Compounds according to one of claims 11 or 12, characterized in that the alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms are chosen from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl and hexyl. 15 14. Composés selon l'une des revendications 11 à 13, caractérisés par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, lesdits radicaux aryles pouvant éventuellement être fusionnés avec un ou plusieurs autres cycles et lesdits radicaux 20 aryles pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 25  14. Compounds according to one of claims 11 to 13, characterized in that the aryl radicals are chosen from phenyl, biphenyl, naphthyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, imidazolyl and triazolyl radicals, said aryl radicals possibly being fused with one or more other rings and said aryl radicals possibly being mono or bi-substituted by one or more substituents selected from a halogen atom, a CF3 radical, an alkyl radical, an alkoxy radical, a nitro functional group, an ester group alkyl, a nitrile function, an amide function, a carboxyl function, a hydroxyl radical and an amino function optionally substituted with at least one alkyl radical. 25 15. Composés selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisés par le fait que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux de formule -(CH2)n-aryle avec n compris entre 1 et 6 inclus et aryle choisi parmi les radicaux phényle, biphenyle, naphtyle, thiophènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazolyle et triazolyle, ledit radical aryle pouvant éventuellement être fusionné avec un ou plusieurs autres cycles et ledit radical aryle pouvant éventuellement être mono ou bi-substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical alkyle, un radical alkoxy, une fonction nitro, un groupement ester d'alkyle, une fonction nitrile, une fonction amide, une fonction carboxyle, un radical hydroxyle et une fonction amino éventuellement substituée par au moins un radical alkyle. 5 2903694 32  15. Compounds according to one of claims 11 to 14, characterized in that the aralkyl radicals are chosen from radicals of formula - (CH2) n-aryl with n between 1 and 6 inclusive and aryl chosen from phenyl radicals. , biphenyl, naphthyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, imidazolyl and triazolyl, said aryl radical possibly being fused with one or more other rings and said aryl radical possibly being mono or bi-substituted by one or more substituents chosen from a hydrogen atom. halogen, a CF 3 radical, an alkyl radical, an alkoxy radical, a nitro functional group, an alkyl ester group, a nitrile function, an amide function, a carboxyl function, a hydroxyl radical and an amino function optionally substituted with at least one an alkyl radical. 5 2903694 32 16. Composés selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisés par le fait que les radicaux alkoxy sont choisis parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy ou n-hexyloxy.  16. Compounds according to one of claims 11 to 15, characterized in that the alkoxy radicals are chosen from methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy and tert-butoxy radicals. n-pentyloxy or n-hexyloxy. 17. Composés selon l'une des revendications 11 à 16, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, de fluor, de brome et d'iode..  17. Compounds according to one of claims 11 to 16, characterized in that the halogen atom is selected from a chlorine, fluorine, bromine and iodine atom. 18. Composés selon l'une des revendications 11 à 17, caractérisés par le fait que le 10 radical cycloalkyle est choisi parmi les chaînes hydrocarbonées saturées cycliques comprenant de 3 à 8 atomes de carbone  18. Compounds according to one of claims 11 to 17, characterized in that the cycloalkyl radical is chosen from cyclic saturated hydrocarbon chains containing from 3 to 8 carbon atoms. 19. Composés selon la revendication 11 ou 12, caractérisés par le fait les composés préférés de formule (Il) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes 15 les conditions ci-dessous sont respectées : -R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, 20 ainsi que leurs sels, leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques.  19. Compounds according to claim 11 or 12, characterized in that the preferred compounds of formula (II) are those for which at least one, and preferably all the conditions below are met: R5 represents an atom hydrogen, an alkyl radical or an aralkyl radical, - R6 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl radical, - R7 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, or an aryl radical, - R8 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aryl radical, as well as their salts, their optical isomers, tautomeric and geometric. 20. Composés selon la revendication 11 ou 12, caractérisés par le fait que les composés particulièrement préférés de formule (II) sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : 25 - R5 représente un atome d'hydrogène, - R6 représente un atome d'hydrogène, - R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou un radical aryle, - R8 représente un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, ainsi que leurs sels, leurs isomères optiques, tautomériques et géométriques. 30  20. Compounds according to claim 11 or 12, characterized in that the particularly preferred compounds of formula (II) are those for which at least one, and preferably all the conditions below are met: R5 represents a hydrogen atom, - R6 represents a hydrogen atom, - R7 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, or an aryl radical, - R8 represents a hydrogen atom, or an aryl radical, and their salts, their optical, tautomeric and geometric isomers. 30 21. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélange, dans le groupe constitué par : -. 1 -Méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -(Pyridin-3-yl-methoxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 35 -. 1-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 25 2903694 33 -. 1 -Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione 5 -. 1 -Hydroxy-5-(thiophen-2-yl)-1,3-dihydo-imidazole-2-thione -. 1 -Benzyloxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Benzyloxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 10 -. 1 -Ethoxy-4-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethoxy-5-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Ethyl-3-méthoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Benzyloxy-3-ethyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -(3,5-Difluorobenzyloxy)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 15 -. 1-Hydroxy-4-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-5-(3-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-4-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-5-(4-nitrophényl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 20 -. 1-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Methoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione -. 1 -Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione  21. Compounds according to claim 11, characterized in that they are taken, alone or as a mixture, from the group consisting of: -. 1-Methoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione 1- (Pyridin-3-ylmethoxy) -1,3-dihydroimidazole-2-thione -. 1-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione. 1-Hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione. 1-Hydroxy-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione. 1-Hydroxy-5- (4-methoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione -. 1-Hydroxy-4- (4-methoxy-phenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 5 -. 1-Hydroxy-5- (thiophen-2-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione. 1-Benzyloxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1-Benzyloxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione -. 1-Ethoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1-Ethoxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 10 -. 1-Ethoxy-4-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1-Ethoxy-5-methyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1-Ethyl-3-methoxy-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1-Benzyloxy-3-ethyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1- (3,5-Difluorobenzyloxy) -1,3-dihydroimidazole-2-thione 15 -. 1-Hydroxy-4- (3-nitrophenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione -. 1-Hydroxy-5- (3-nitrophenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione -. 1-Hydroxy-4- (4-nitrophenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione -. 1-Hydroxy-5- (4-nitrophenyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione -. 1-Hydroxy-3-methyl-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 20 -. 1-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione. 1-Methoxy-4-phenyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thione. 1-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione 22. Composés selon l'une quelconque des revendications 11 à 21 à titre de médicament.  22. Compounds according to any one of claims 11 to 21 as a medicament. 23. Procédé de préparation des composés de formule (Il) selon la revendication 11: R7 R8 R6'NN,N-O ,R5 S dans laquelle R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, 30 R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 2903694 34 a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule générale (III), R7 R8 5 en solution dans un solvant polaire, b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b); d) Neutralisation et obtention d'un précipité, 10 e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 O-'N~N~OH (IVa) R7 R8 HO'N N N±O (lVb) f) Traitement des composés obtenus en e) par un donneur de soufre afin d'obtenir 15 les composés de formule générale (Il).  23. Process for the preparation of the compounds of formula (II) according to claim 11, wherein R5 and R6 represent a hydrogen atom, R7 and R8, which are identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical, or an aralkyl radical, characterized in that it comprises the following successive stages: a) Addition of an aqueous solution of formaldehyde to a compound of general formula (III ), R7 R8 5 in solution in a polar solvent, b) Addition of an aqueous solution of hydroxylamine hydrochloride to the mixture obtained in a), c) addition of a hydrochloric acid solution to the mixture obtained in b); d) Neutralization and obtaining a precipitate, e) Filtration and drying of the precipitate obtained in d) corresponding to the compounds of general formulas (IVa) and / or (IVb): R.sup.7 R.sub.8 N.sub.4 N.sub.N OH (IVa) R7 R8 HO'NNNO (lVb) f) Treatment of the compounds obtained in e) by a sulfur donor to obtain the compounds of the general formula (II). 24. Procédé de préparation des composés de formule (Il) selon la revendication 11: R7 R8 R6'NYN'O'R5 S 20 dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle et R6 représente un atome d'hydrogène, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 25 2903694 35 a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule générale (III), R7 R8 en solution dans un solvant polaire, 5 b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b) d) Neutralisation, et obtention d'un précipité, e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de 10 formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 R7 R8 0 'N~N~OH HO'N N N+ùO (IVa) (IVb) f) Alkylation des composés obtenus en e) afin d'obtenir les composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) : R7 R8 R7 R8 0--N Nù0 O'NN-O R5 R5 15 (Va) (Vb) g) Réduction des composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) afin d'obtenir les composés de formule générale (Vla) et/ou (Vlb) : R7 R8 R7 R8 N,Nù0 OùNN \ R5 R5 (Vla) (Vlb) 2903694 36 h) Traitement des composés de formules générales (Vla) et/ou (Vlb) par du nbutyl lithium dans un solvant organique puis avec du soufre S8, afin d'obtenir les composés de formule générale (Il). 5  24. A process for the preparation of the compounds of formula (II) according to claim 11: wherein R5 represents an alkyl radical, an aralkyl radical, or a cycloalkyl radical and R6 represents a hydrogen atom. hydrogen, R7 and R8, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical or an aralkyl radical, characterized in that it comprises the following successive stages: a) Addition d an aqueous solution of formaldehyde to a compound of general formula (III), R7 R8 in solution in a polar solvent, b) Addition of an aqueous solution of hydroxylamine hydrochloride to the mixture obtained in a), c) Addition of a solution of hydrochloric acid to the mixture obtained in b) d) Neutralization, and obtaining a precipitate, e) Filtration and drying of the precipitate obtained in d) corresponding to the compounds of general formulas (IVa) and / or (IVb) ): R7 R8 R7 R8 O 'N ~ N ~ OH HO'N N N + O (IVa) (IVb) f) Alkylation of the compounds obtained in e) in order to obtain the compounds of general formula (Va) and / or (Vb): ## STR5 ## g) Reduction of compounds of general formula (Va) and / or (Vb) to obtain compounds of general formula (Vla) and / or (Vlb): R7 R8 R7 R8 N, N00 WhereNN \ R5 R5 (Vla) (Vlb) 2903694 36 h) Treatment of the compounds of general formulas (VIa) and / or (VIb) with n-butyl lithium in an organic solvent and then with sulfur S8, in order to obtain the compounds of general formula (II). 5 25. Procédé de préparation des composés de formule (Il) selon la revendication 11: R7 R8 )-( R5 R6ùN\ /N,O. S (II) dans laquelle R5 représente un radical alkyle, un radical aralkyle, ou un radical cycloalkyle et R6 représente un radical alkyle ou un radical aralkyle, 10 R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, ou un radical aralkyle, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : a) Addition d'une solution aqueuse de formaldéhyde à un composé de formule 15 générale (III), R7 R8 en solution dans un solvant polaire, b) Addition d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange obtenu en a), 20 c) Addition d'une solution d'acide chlorhydrique au mélange obtenu en b) ; d) Neutralisation, et obtention d'un précipité, e) Filtration et séchage du précipité obtenu en d) correspondant aux composés de formules générales (IVa) et/ou (lVb) : R7 R8 R7 R8 O 'N~N~OH HO'N N N+ùO (IVa) (lVb) 25 2903694 37 f) Alkylation des composés obtenus en e) afin d'obtenir les composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) : R7 R8 R7 R8 0 --N N-0 0--N N-o R5 R5 (Va) (Vb) 5 g) Réduction des composés de formule générale (Va) et/ou (Vb) afin d'obtenir les composés de formule générale (Vla) et/ou (Vlb) : R7 R8 R7 R8 N,Nû0 0ûNN \ R5 R5 (Vla) (Vlb) h) Alkylation des composés obtenu en g), 10 i) Addition d'une base et de soufre S8 au milieu réactionnel obtenu en h), afin d'obtenir les composés de formule générale (Il).  25. Process for the preparation of the compounds of formula (II) according to claim 11: wherein R5 represents an alkyl radical, an aralkyl radical, or a cycloalkyl radical; and R6 represents an alkyl radical or an aralkyl radical, R7 and R8, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, an aryl radical or an aralkyl radical, characterized in that it comprises the successive steps following: a) addition of an aqueous solution of formaldehyde to a compound of general formula (III), R7 R8 dissolved in a polar solvent, b) addition of an aqueous solution of hydroxylamine hydrochloride to the mixture obtained in a C) addition of a solution of hydrochloric acid to the mixture obtained in b); d) Neutralization, and obtaining a precipitate, e) Filtration and drying of the precipitate obtained in d) corresponding to the compounds of general formulas (IVa) and / or (IVb): R7 R8 R7 R8 O 'N ~ N ~ OH HO (F) Alkylation of the compounds obtained in e) in order to obtain the compounds of general formula (Va) and / or (Vb): R7 R8 R7 R8 0 - ## STR4 ## g) Reduction of Compounds of General Formula (Va) and / or (Vb) to Obtain Compounds of General Formula (VIa) and / or (Vlb): R7 R8 R7 R8 N, N0O0NN1R5 R5 (Vla) (Vlb) h) Alkylation of the compounds obtained in g), i) Addition of a base and S8 sulfur to the reaction medium obtained in h) in order to obtain the compounds of general formula (II). 26. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 21 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement du melasma, le chloasma, les 15 lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion et/ou une brûlure et/ou une cicatrice et/ou une dermatose et/ou une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse et les mélanomes. 20  26. Use of a compound according to any one of claims 11 to 21 for the manufacture of a composition for the treatment of melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations due to abrasion and / or burn and / or scar and / or dermatitis and / or contact allergy; nevi, hyperpigmentations with genetic determinism, hyperpigmentations of metabolic or medicinal origin and melanomas. 20 27. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 11 à 21. 25  27. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable carrier, at least one of the compounds as defined in any one of claims 11 to 21. 28. Composition selon la revendication 27, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (Il) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 5 2903694 38  28. Composition according to claim 27, characterized in that the concentration of compound (s) of formula (II) is between 0.001% and 10% by weight relative to the total weight of the composition. 5 2903694 38 29. Composition selon la revendication 27 ou 28, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (Il) est comprise entre 0, 01% et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.  29. A composition according to claim 27 or 28, characterized in that the concentration of compound (s) of formula (II) is between 0.01% and 1% by weight relative to the total weight of the composition. 30. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 11 à 21. 10  30. Cosmetic composition, characterized in that it comprises, in a cosmetically acceptable support, at least one of the compounds as defined in any one of claims 11 to 21. 10 31. Composition selon la revendication 30, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.  31. Composition according to claim 30, characterized in that the concentration of compound (s) is between 0.001% and 3% by weight relative to the total weight of the composition. 32. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 15 30 ou 31 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.  32. Cosmetic use of a composition as defined in one of claims 30 or 31 for preventing and / or treating the signs of aging and / or dry skin.
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