EP1740540A1 - Phenylacetamide - Google Patents

Phenylacetamide

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Publication number
EP1740540A1
EP1740540A1 EP05731910A EP05731910A EP1740540A1 EP 1740540 A1 EP1740540 A1 EP 1740540A1 EP 05731910 A EP05731910 A EP 05731910A EP 05731910 A EP05731910 A EP 05731910A EP 1740540 A1 EP1740540 A1 EP 1740540A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
mmol
compound
salts
solvates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05731910A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Härter
Frank Wunder
Lars BÄRFACKER
Gunter Karig
Walter Hübsch
Hanna Tinel
Eva-Maria Becker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1740540A1 publication Critical patent/EP1740540A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to phenylacetamides, a process for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals, in particular cardiovascular diseases.
  • Cysteinyl leukotrienes are important mediators for a variety of pathological conditions. When inflammatory cells such as polymorphonuclear leukocytes, macrophages and mast cells are activated, they are formed from arachidonic acid with the help of 5-lipoxygenase. This initially produces leukotriene A4 (LTA4), which is then converted to leukotriene C4 (LTC4) in further reaction steps by adding glutathione. During further metabolism, leukotriene D4 (LTD4) and leukotriene E4 (LTE4) are formed. LTC4, LTD4 and LTE4 are collectively referred to as cysteinyl leukotrienes.
  • cysteinyl leukotrienes The physiological effects of cysteinyl leukotrienes are mediated via G protein-coupled receptors.
  • Two cysteinyl-leukotriene receptors are characterized pharmacologically and molecular biologically:
  • the cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLTl) is mainly activated by LTD4, weaker, also by LTC4 and LTE4. It is therefore also known as the LTD4 receptor.
  • the receptor could be criticized and characterized in 1999 (Lynch et. Al. (1999) Nature 399; 789-793).
  • the CysLTl receptor shows strong expression in the spleen, peripheral leukocytes and lungs. CysLTl-specific receptor antagonists such as pranlukast, zafirlukast and montelukast lead to relaxation of the smooth muscles of the bronchi and have been developed for the treatment of bronchial asthma.
  • the cysteinyl-leukotriene receptor 2 (CysLT2) is mainly activated by LTC4, weaker also by LTD4 and LTE4. It is therefore also referred to as the LTC4 receptor.
  • the receptor was identified and characterized in 2000 (Heise et. Al. (2000) Journal of Biological Chemistry 275; 30531-30536; Takasaki et. Al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 274; 316-322 ; Nothacker et. Al. (2000) Mol. Pharmacol. 58; 1601-1608):
  • the human CysLT2 receptor has a very strong expression in the heart, placenta, spleen and peripheral blood leukocytes (PBL).
  • EP-A 516 069, US 4,826,990, US 4,942,236 and US 5,103,014 describe leukotriene antagonists for the treatment of allergic and anti-inflammatory diseases.
  • EP-A 791 576 and EP-A 341 551 disclose leukotriene antagonists for the treatment of asthma.
  • Structurally similar structures are also described in US Pat. No. 5,298,652 as phospholipase A2 inhibitors for the treatment of myocardial ischemia and in WO 95/32710 as preparations for inhibiting bone resorption mediated by osteoclasts.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • A is a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle which is bonded to the keto group via the nitrogen atom, or * denotes a radical - N - E, R 3 wherein
  • E represents (C 4 -C 7 ) cycloalkanediyl or (CC 6 ) alkanediyl,
  • R 3 represents hydrogen or methyl and * stands for the connection to the keto group
  • n 0, 1 or 2
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl
  • R 3 represents hydrogen or (CC 6 ) alkyl
  • Z is in the meta or para position and * denotes a radical - G - L - M - R, in which
  • G represents O
  • L represents (CC 6 ) alkanediyl
  • M represents a bond or O
  • Compounds are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diemylamine, triemylamine, emyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimemylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, emylenediamine and N-methylpiper.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk" in alkoxy stand for a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ter-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkanediyl stands for a straight-chain or branched saturated alkanediyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include and are preferably methylene, ethane-1,2-diyl, ethane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1 , 4-diyl, butane-l, 3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-l, 5-diyl, pentane-2,4-diyl, 2-methylpentane-2,4-diyl.
  • Alkenyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl, n-but-2-en-1-yl and 2-methyl-2-buten-1-yl.
  • Cvcloalkyl per se and "cycloalk” in cycloalkoxy and cycloalkanediyl represents a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkoxy is exemplary and preferably cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and cycloheptyloxy.
  • Cycloalkanediyl is exemplified and preferably cyclopropane-l, 2-diyl, cyclobutane-l, 2-diyl, cyclobutane-l, 3-diyl, cyclopentane-l, 2-diyl, cyclopentane-l, 3-diyl, cyclohexane-l, 2-diyl, cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-l, 4-diyl, cycloheptane-l, 2-diyl, cycloheptane-l, 3-diyl and cycloheptane-l, 4-diyl.
  • Cycloalkenyl per se and "Cycloalken” in Cvcloalkenyloxy stands for a cycloalkenyl group with generally 5 to 7 carbon atoms, for example and preferably for cyclopent-2-en-l-yl, cyclopent-3-en-l-yl, cyclohex-2- en-l-yl, cyclohex-3-en-l-yl, cyclohept-2-en-l-yl, cyclohept-3-en-1-yl and cyclohept-4-en-l-yl.
  • Cvcloalkenyloxy is exemplary and preferably cyclopent-2-en-l-yloxy, cyclopent-3-en-l-yloxy, cyclohex-2-en-l-yloxy, cyclohex-3-en-l-yloxy, cyclohept-2- en-l-yloxy, cyclohept-3-en-l-yloxy and cyclohept-4-en-l -yloxy.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 10 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic, optionally benzocondensed, radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, for example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, üidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl and benzoxazolyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably iono- or bicyclic, optionally benzo-fused, non-aromatic heterocyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 8, in particular 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 Heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • benzo-fused such as, for example and preferably, tetrahydrofuran-2-yl, pyrrolidin-2-yl,
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • Preferred compounds of the formula (I) are those in which
  • A is a 4- to 6-membered nitrogen-saturated saturated heterocycle which is bonded to the keto group via the nitrogen atom, or a radical - N - E, R 3 in which
  • E represents cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, methylene, ethane-1,2-diyl or propane-1,3-diyl,
  • R represents hydrogen and * stands for the connection to the keto group
  • n 0 or 1
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 represents hydrogen
  • Z is in the meta or para position and * denotes a radical - G - L - M - R, in which
  • G represents O
  • L represents (C, -C 4 ) alkanediyl
  • M represents a bond or O
  • R 4 is phenyl, naphthyl, biphenyl, phenoxyphenyl, benzyloxyphenyl, (E) -phenyl-vinylphenyl, 2-phenylethylphenyl, tetrahydronaphthyl, benzyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, dimethyl-l, 3-dioxanyl, tetrahydro -2H-pyranyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl, where phenyl, naphthyl, biphenyl, phenoxyphenyl, benzyloxyphenyl, (E) -phenylvinylphenyl, 2-phenylethylphenyl, tetrahydronaphthyl, benzyl , Cycloalkyl and Cycloalkylmethyl in turn up to
  • A means acetidine, pyrrolidine or piperidine, which is bonded to the keto group via the nitrogen atom, or represents a radical N - E, R 3 wherein
  • E represents cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, methylene, ethane-1,2-diyl or propane-1,3-diyl,
  • R 3 represents hydrogen
  • n 0 or 1
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 represents hydrogen
  • G represents O
  • L represents methylene, propane-1,3-diyl or butane-1,4-diyl
  • M represents a bond or O
  • R 4 is phenyl, 4-biphenyl, 4-phenoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl, 5,5-dimethyl-l, 3-dioxan-2- ⁇ l or cyclohexyl stands, where phenyl in turn can be substituted by halogen, trifluoromethoxy, (C 3 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C) alkoxy, cyclopentyl, cyclohexyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethoxy, and
  • R means hydrogen
  • R 4 is phenyl, 4-biphenyl, 4-phenoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl, phenyl in turn being trifluoromethoxy, n-propyl, n-butyl, tert-butyl , n-propyloxy, iso-propyloxy, iso-butyloxy, cyclohexyl or cyclopropylmethoxy may be substituted, and represents the point of attachment to the phenyl ring, or a radical * -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -R 4 , wherein
  • R 4 represents 4-chlorophenyl, 5,5-dimethyl-l, 3-dioxan-2-yl or cyclohexyl and * represents the point of attachment to the phenyl ring, or a radical * -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OR 4 means wherein
  • R 4 represents phenyl or cyclohexyl and * represents the point of attachment to the phenyl ring
  • A denotes acetidine, pyrrolidine or piperidine, which is bonded to the keto group via the nitrogen atom, or * denotes a radical - N - E, R 3 wherein
  • E represents cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, methylene, ethane-1,2-diyl or propane-1,3-diyl
  • R 3 represents hydrogen
  • n 0 or 1
  • R 1 represents hydrogen, R means hydrogen,
  • R 2 represents hydrogen
  • the present invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), which is characterized in that
  • R 2 represents (CC 6 ) alkyl
  • Q 1 represents hydroxy or chlorine and has the meaning given above
  • R 1 stands for (C 6 -C 6 alkyl and n and A have the meaning given above,
  • R 2 represents (CC 6 ) alkyl
  • R 2 represents (CC 6 ) alkyl
  • the carboxylic acid group is converted into the corresponding acid chloride by chlorination.
  • Formula (IT) comprises the compounds of the formulas (Ha) and (ü).
  • X represents a suitable leaving group such as halogen, mesylate or tosylate and
  • R 2 represents (CC 6 ) alkyl
  • R 2 represents (CC 6 ) alkyl
  • R 5 represents hydrogen or an alkyl radical
  • the compounds of formula (V) can be prepared, for example, analogously to P. Nussbaumer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7660-7662.
  • the amines are preferably used in the form of their hydrochlorides.
  • the reactions are preferably carried out under standard conditions in the presence of generally customary reagents for coupling amides or peptides, for example N - [(3-dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate (HOBT) in the presence of auxiliary bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, in solvents such as dichloromethane or dimethylformamide at room temperature.
  • EDC N - [(3-dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate
  • the amines are preferably used in the form of their hydrochlorides.
  • the reactions are preferably carried out under standard conditions in the presence of auxiliary bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, in solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride at temperatures between 0 ° C. and room temperature.
  • aqueous alkali hydroxide solution such as, for example, 2 molar sodium hydroxide solution at temperatures between room temperature and 70 ° C.
  • water-miscible organic solvents such as methanol or tetrahydrofuran, or mixtures thereof.
  • Process step (üb) -> (Ua) is preferably carried out with chlorinating reagents such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • the reaction is optionally carried out in the presence of catalytic amounts of dimethylformamide, it being possible to add halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform as the solvent.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and the boiling point of the respective solvent or chlorination reagent.
  • Process step (IV) + (V) -> (VT) is preferably carried out in inert solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, acetone or butyronitrile, in the presence of auxiliary bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine , Ethyldiisopropylamine or pyridine in a temperature range between room temperature and the boiling point of the respective solvent.
  • inert solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, acetone or butyronitrile
  • auxiliary bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine , Ethyldiisopropylamine or pyridine in a temperature range between room temperature and the boiling point of the respective solvent.
  • Process step (VE) -> (VEf) takes place under customary conditions known to the person skilled in the art for the reduction of carboxylic acid or ester groups to the corresponding alcohol groups, such as, for example, with complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride in inert solvents such as, for example, tetrahydrofuran in the temperature range between 0 ° C and the boiling point of the respective solvent.
  • complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride in inert solvents such as, for example, tetrahydrofuran in the temperature range between 0 ° C and the boiling point of the respective solvent.
  • the conversion of the alcohol reaction into a leaving group X in process step VTE) -> (IV) can be carried out in a variety of ways known to the person skilled in the art.
  • the reaction to the corresponding bromide in tetrahydrofuran as solvent is preferably carried out at room temperature with a mixture of triphenylphosphine and tetrabromomethane or in dichloromethane as solvent in the temperature range between 0 ° C. and room temperature with phosphorus tribromide, if appropriate in the presence of pyridine.
  • the reaction to the corresponding mesylate or tosylate in dichloromethane as solvent in the temperature range between 0 ° C.
  • room temperature is preferably carried out with methanesulfonic acid chloride or para-toluenesulfonic acid chloride in the presence of tertiary amines such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as selective antagonists of the cysteinyl-leukotriene receptor 2.
  • cysteinyl-leukotriene receptors are considered “selective” Antagonists, which denote the activity of the cysteinyl-leukotriene receptor 2 by more than a factor of 10, preferably more than a factor of 100, in particular more than a factor
  • Receptor 1 With regard to the test methods for the determination of the selectivity, reference is made to the test methods described in Section B 1. and B 2..
  • antagonists refer to those modulators of the cysteinyl-leukotriene receptor which have an antagonistic effect and contain only a partial, preferably no measurable, agonistic component.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably cardiovascular diseases.
  • Atrial and ventricular arrhythmias myocardial infarction, arteriosclerosis, heart failure, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, coronary heart disease, peripheral and peripheral blood disorders, cardiac disorders Restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) and transluminal coronary angioplasties (PTCA), pulmonary hypertension, coronary spasms, thromboses, thromboembolic diseases, bypass surgery, heart transplants, edema formation, shock, high blood pressure, inflammatory diseases, acute kidney disease, inflammatory diseases, acute kidney disease, acute inflammatory diseases, acute kidney disease, acute kidney disease Obstructive Airways Disease (COPD), pain, prostate hypertrophy, inflammatory skin diseases, placental insufficiency, placenta disorders, incontinence, cystitis, hyperactive bladder, disease n the adrenal gland such as
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned clinical pictures.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a cardiovascular effective amount of the compound of the invention.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing a compound according to the invention in combination with one or more further active substances, in particular for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients which may be mentioned are: cysteinyl-leukotriene receptor 1 antagonist, cystemyl-leukotriene biosynthesis inhibitor, thrombolytics, a platelet aggregation inhibitor, ⁇ -blocker, nitrates, Ca-channel blocker and / or an anti Inflammatory agent, such as a cyclooxygenase inhibitor.
  • connection according to the invention can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic, as stents or as an implant.
  • the compound according to the invention can be administered in suitable application forms.
  • rapidly working and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity, capsules, dragees, granules, pellets, powder, Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity capsules, dragees, granules, pellets, powder, Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • inhalation pharmaceutical forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays are suitable; tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder, stents or implants.
  • short-term infusion i.e. infusion over a period of up to one hour
  • long-term infusion i.e. infusion over a period of more than one
  • the volume applied can be between 0.5 to 30, in particular 1 to 20 ml in the case of the iv bolus injection, between 25 to 500, in particular 50 to 250 ml in the case of the short-term infusion and between 50 to 1000, in particular 100 up to 500 ml for long-term infusion.
  • the active ingredient in solid form (e.g. as a lyophilisate or as a salt) and only immediately before
  • the application forms must be sterile and pyrogen-free. They can be based on aqueous or mixtures of aqueous and organic solvents. These include e.g. aqueous solutions, mixtures of aqueous and organic solvents (especially ethanol, polyethylene glycol (PEG) 300 or 400), aqueous solutions containing cyclodextrins or aqueous solutions containing emulsifiers (surface-active solubilizers, e.g. lecithin or Pluronic F 68, Solutol HS 15, Cremophor). Aqueous solutions are preferred.
  • Isotonic and euhydric formulations are largely suitable for parenteral administration, e.g. those with a pH between 3 and 11, preferably between 6 and 8, in particular around 7.4.
  • the injection solutions are packaged in suitable containers made of glass or plastic, e.g. in vials.
  • the solution can be taken directly from these and applied.
  • a lyophilizate it is dissolved in the vial by injecting a suitable solvent and then removed.
  • the infusion solutions are packaged in suitable glass or plastic containers, e.g. in bottles or collapsing plastic bags.
  • the compounds according to the invention can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments
  • iron oxides e.g. inorganic pigments
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one contain compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the aforementioned purposes.
  • the compound according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 700, preferably 0.01 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses Deliver the desired results.
  • a single dose contains the compound according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B, 6.7 min 2% B, 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 15 min 90% B, 15.2 min 2% B, 16 min 2% B; Flow: 0.75ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A • »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 1 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -_> 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 7 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ * 2.5 min 30% A - ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 9 HPLC: Column: Symmetry TM C18 3.9 mm x 150 mm; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10% B - 0.6 min 10% B ⁇ 3.8 min 100% B ⁇ 5.0 min 100% B -> 5.5 min 10% B -> 6.0 min 10% B; Flow: 1.5 ml / min; Injection volume: 10 ⁇ l; UV detection: 214 nm and 254 nm.
  • methyl 3- ⁇ 4- [4- (cyclohexyloxy) butoxy] ⁇ henyl ⁇ propanoate is obtained by alkylating methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate with (4-bromobutoxy) cyclohexane.
  • a solution of 32.21 g of methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate and 44.0 g of l-bromo-3-cyclohexylpropane in 100 ml of anhydrous DMF is mixed with 69.9 g of cesium carbonate and stirred at a temperature of 50 ° C. for 6 hours.
  • the reaction mixture is then poured onto about 800 ml of water, mixed with 12.3 ml of glacial acetic acid and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic extracts are washed successively with water and saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • the product is purified by suction filtration on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 as the eluent. 51.52 g are obtained.
  • a solution of 20.7 g of 3-oxocyclohexane carboxylic acid methyl ester in 520 ml of methanol is mixed in portions at a temperature of -78 ° C. with a total of 2.51 g of solid sodium borohydride. After 2.5 hours at -78 ° C, 5 ml of water is added and the reaction mixture is allowed to come to room temperature. The solvent is then removed on a rotary evaporator. It is extracted against water with ethyl acetate. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate, filtering and removing the ethyl acetate, 19.0 g of an oil are obtained.
  • the product consists of a mixture of two diastereomers in a ratio of 94: 6. From an analogy to similar reductions described in the literature of cyclohexanones substituted in position 3 with sodium borohydride, it is concluded that the main product must be the ice isomer.
  • ⁇ NMR 300 MHz, DMSO-d 6 , ⁇ / ppm, major isomer: 4.60 (d, IH), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, IH), 2.32 (tt, IH), 2.03 -1.97 (m, IH), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.31-0.96 (m, 4H).
  • a solution of 16.45 g of trans-3-azidocyclohexanecarboxylic acid methyl ester in 502 ml of methanol is first mixed with 1.68 g of 10% palladium on carbon and 17.29 g of ammonium formate and then heated to reflux for 1 hour. The mixture is then filtered through a little Tonsil and evaporated. The residue is dissolved in a little ethyl acetate and mixed with 30 ml of 4 molar hydrogen chloride in dioxane. After 20 minutes, the mixture is evaporated to dryness. 16.3 g of a solid are obtained.
  • Trans-3-aminocyclohexane carboxylic acid methyl ester - hydrochloride can also be prepared from methyl trans-3-azidocyclohex-4-encarboxylic acid by the process described under Method A. be preserved. Only the amount of ammonium formate used is doubled.
  • a solution of 18.4 g of racemic cis-6-oxabicyclo [3.2.1] oct-3-en-7-one in 175 ml of THF is mixed with a solution of 10.6 g of sodium azide in 70 ml of water. Then the reaction mixture is heated to reflux for 15 hours. The THF is then stripped off at a bath temperature of 30 ° C. on a rotary evaporator. The remaining aqueous phase is mixed with 165 ml of 2 molar sodium hydroxide solution and extracted twice with 110 ml of toluene and once with diethyl ether. The aqueous phase is then acidified at about 10 ° C with concentrated hydrochloric acid. The product is extracted with dichloromethane.
  • the organic extract is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. 19.7 g of an oil are obtained, which solidifies when stored in the refrigerator.
  • the assignment that the product is the trans isomer is based on the experience that reactions of this type take place with inversion of the stereochemistry at the reaction center.
  • reaction mixture is stirred at room temperature overnight.
  • the mixture is diluted with dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase is washed once each with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified on a silica gel column (mobile phase: cyclohexane-ethyl acetate 4: 1 ⁇ 3: 1). 90 mg of product are isolated.
  • the mixture is diluted with dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase is washed once each with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified on a silica gel column (mobile phase: cyclohexane-ethyl acetate 3: 1). 108 mg of product are isolated.
  • the compounds of Examples 38 to 42 are prepared by the reaction of the compounds of Examples VI, XTV and XVH with glycine methyl ester hydrochloride or beta-alanine methyl ester hydrochloride.
  • the identification of antagonists of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor (CysLT2R) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line.
  • the cell is originally derived from an ovary epithelial cell of the 'hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA).
  • the test cell line constitutively expresses the calcium-sensitive photoprotein aequorin, which after reconstitution with the co-factor coelenterazine emits light when the cytoplasmic calcium concentration increases (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T .; Nature 358 (1992) 325- 327).
  • the cell is stably transfected with the human CysLT2 receptor (Heise et al., JBC 275 (2000) 30531-30536).
  • the resulting CysLT2R test cell responds to stimulation of the recombinant CysLT2 receptor (agonists: leukotriene D4 (LTD4) and leukotriene C4 (LTC4)) with an intracellular release of calcium ions, which is quantified by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237). Pre-incubation with antagonists of the CysLT2 receptor reduces the calcium release induced by the agonists LTD4 or LTC4 and thus the measured amount of light.
  • a suitable luminometer Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237.
  • Test procedure The cells are placed in culture medium two days before the test (DMEM / F12 with Glutamax, Gibco Cat. # 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat. # 10270-106; 1.4 mM sodium pyruvate, Gibco Cat. # 11360 -039; 1.8 mM sodium bicarbonate, Gibco Cat # 25080-060; 10 mM HEPES, Gibco Cat. # 15290-026; now belongs to: hivitrogen GmbH, 76131 Düsseldorf) plated in 384 (or 1536) hole microtiter plates and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C).
  • the culture medium is replaced by a Tyrode solution (in mM: 140 NaCl, 5 KC1, 1 MgCl 2 , 2 CaCl 2 , 20 glucose, 20 HEPES), which additionally contains the co-factor coelenterazine (50 ⁇ M), and the microtiter plate then incubated for another 3-4 hours. 15 minutes after transfer of the test substances into the holes of the microtiter plate, the resulting light signal after administration of LTD4 (3 x 10 "8 M) in Luminometer measured. The results are shown in Table 1.
  • the identification of antagonists of the human cysteinyl leukotriene 1 receptor (CysLTlR) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line.
  • the cell is originally derived from an ovary epithelial cell of the hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA).
  • the test cell line constitutively expresses the calcium-sensitive photoprotein mtAequorin, which after reconstitution with the co-factor coelenterazine emits light when the cytoplasmic calcium concentration increases (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T .; Nature 358 (1992) 325- 327).
  • the cell is stably transfected with the human CysLT1 receptor (Lynch et.al., Nature 399 (1999) 789-793).
  • the resulting CysLTlR test cell responds to stimulation of the recombinant CysLTl receptor (agonist: leukotriene D4 (LTD4)) with an intracellular release of calcium ions, which can be quantified by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F , Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237).
  • a suitable luminometer Milligan G, Marshall F , Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237.
  • Test procedure The cells are placed in culture medium (DMEM / F12 with Glutamax, Gibco Cat. # 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat. # 10270-106; 1.4 mM sodium pyruvate, Gibco Cat. # 11360) two days before the test -039; 1.8 M sodium bicarbonate, Gibco Cat # 25080-060; 10 mM HEPES, Gibco Cat. # 15290-026; now belongs to: Invitroge ⁇ GmbH, 76131 Düsseldorf) plated in 384 (or 1536) well microtiter plates and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C).
  • culture medium DMEM / F12 with Glutamax, Gibco Cat. # 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat. # 10270-106; 1.4 mM sodium pyruvate, Gibco Cat. # 11360
  • anesthetized guinea pigs are removed from the heart and inserted into a conventional Langendorff apparatus.
  • the coronary arteries are perfused at a constant volume (10 ml / min) and the resulting perfusion pressure is recorded using an appropriate pressure transducer.
  • a decrease in perfusion pressure in this arrangement corresponds to a relaxation of the coronary arteries.
  • the pressure that is developed by the heart during each contraction is measured via a balloon inserted into the left ventricle and another pressure transducer (the left ventricular pressure).
  • the frequency of the spontaneously beating heart is calculated from the number of contractions per unit of time.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 11 100 mg of the compound from Example 11, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of microcrystalline cellulose, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) (from BASF, Ludwigshafen, Germany), 10 mg of crosslinked Na-carboxymethyl cellulose and 2 mg of magnesium stearate.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the mixture of active ingredient, lactose and cellulose is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying, the granules are mixed with the crosslinked Na carboxymethyl cellulose and the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above). A pressing force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • the xanthan gum is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension.
  • the water is added with stirring.
  • the mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the xanthan gum is complete.
  • the active ingredient is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring process is continued until the active ingredient has completely dissolved.
  • the active ingredient is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically compatible solvent (see examples).
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection / infusion containers.
  • Composition I is a composition of Composition I:
  • Example 11 The compound from Example 11 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.
  • Composition H is a composition having Composition H:
  • Example 11 The compound of Example 11 is in the aqueous solution. Stirring dissolved. The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection / infusion containers under aseptic conditions.
  • Example 11 The compound of Example 11 is dissolved in the aqueous solution with stirring.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection / infusion containers under aseptic conditions.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylacetamide der Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Phenylacetamide
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylacetamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Cysteinyl-Leukotriene sind wichtige Mediatoren für eine Vielzahl pathologischer Krankheits- zustände. Sie werden bei Aktivierung inflammatorischer Zellen, wie zum Beispiel polymorph- kerniger Leukozyten, Makrophagen und Mastzellen, mit Hilfe von 5-Lipoxygenase aus Arachidon- säure gebildet. Dabei entsteht zunächst Leukotrien A4 (LTA4), welches dann in weiteren Reaktionsschritten durch Addition von Glutathion in Leukotrien C4 (LTC4) umgewandelt wird. Bei der weiteren Metabolisierung entstehen dann Leukotrien D4 (LTD4) und Leukotrien E4 (LTE4). LTC4, LTD4 und LTE4 werden zusammenfassend als Cysteinyl-Leukotriene bezeichnet.
Die physiologischen Effekte der Cysteinyl-Leukotriene werden über G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermittelt. Pharmakologisch und molekularbiologisch charakterisiert sind zwei Cysteinyl-Leukotrien Rezeptoren:
Der Cysteinyl-Leukotrien Rezeptor 1 (CysLTl) wird vor allem durch LTD4, schwächer, auch durch LTC4 und LTE4 aktiviert. Er trägt daher auch die Bezeichnung LTD4-Rezeptor. Der Rezeptor konnte 1999 Moniert und charakterisiert werden (Lynch et. al. (1999) Nature 399; 789- 793). Der CysLTl -Rezeptor weist eine starke Expression in Milz, peripheren Leukozyten und Lunge auf. CysLTl spezifische Rezeptor- Antagonisten, wie beispielsweise Pranlukast, Zafirlukast und Montelukast fuhren zur Relaxation der glatten Muskulatur der Bronchien und sind für die Behandlung bronchialen Asthmas entwickelt worden.
Der Cysteinyl-Leukotrien Rezeptor 2 (CysLT2) wird vor allem durch LTC4, schwächer auch durch LTD4 und LTE4 aktiviert. Er wird daher auch als LTC4-Rezeptor bezeichnet. Der Rezeptor konnte im Jahr 2000 identifiziert und charakterisiert werden (Heise et. al. (2000) Journal of Biological Chemistry 275; 30531-30536; Takasaki et. al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 274; 316-322; Nothacker et. al. (2000) Mol. Pharmacol. 58; 1601-1608): Der humane CysLT2- Rezeptor weist eine sehr starke Expression in Herz, Plazenta, Milz und peripheren Blut- Leukozyten (PBL) auf. Mit Hilfe von PCR-Untersuchungen und in-situ Hybridisierungen konnte gezeigt werden, dass dieser Rezeptor im Herz in glatten Muskelzellen von Koronararterien, in Myozyten und sehr stark auch in Purkinjefasern exprimiert wird (Kamohara et. al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 287; 1088-1092; Hui et. al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276; 47489-47495). Bei der Aktivierung des CysLT2 Rezeptors kommt es, wie beim CysLTl Rezeptor, zu einem Anstieg der intrazellulären Calcium-Konzentration. Cysteinyl-Leukotriene sind vasoaktive Substanzen, d.h. sie führen zu einer starken Konstriktion von Koronararterien. Zusätzlich senken sie die Kontraktilität des Herzens, induzieren Änderungen im Elektrokardiogramm, beeinflussen den Blutdruck, erhöhen die mikrovaskuläre Permeabilität, fordern die Ödembildung und induzieren eine starke Bronchokonstriktion (Letts et. al (1987) Cardiovasc. Clin. 18; 101-113; Fauler und Frölich (1989) Cardiovasc. Drugs and Therapy 3; 499- 505; Piper et. al. (1990) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotr. Res. 20; 146-152). Daher bilden Antagonisten der Cysteinyl-Leukotrien Rezeptoren einen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
In EP-A 516 069, US 4,826,990, US 4,942,236 und US 5,103,014 sind Leukotrien-Antagonisten zur Behandlung von allergischen und antiinfiammatorischen Erkrankungen beschrieben. EP-A 791 576 und EP-A 341 551 offenbaren Leukotrien-Antagonisten zur Behandlung von Asthma. Strukturell ähnliche Strukturen sind weiterhin in US 5,298,652 als Phospholipase A2-Inhibitoren zur Behandlung von Myokardialer Ischämie und in WO 95/32710 als Präparate zur Hemmung der durch Osteoklasten vermittelten Knochenresorption beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin
A einen 4- bis 7-gliedrigen stickstoffhaltigen gesättigten Heterocyclus, der über das Stickstoffatom an die Ketogruppe gebunden ist, oder * einen Rest — N — E bedeutet, R3 worin
E für (C4-C7)-Cycloalkandiyl oder (C C6)-Alkandiyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht und * für die Anknüpfstelle an die Ketogruppe steht,
n 0, 1 oder 2 bedeutet,
R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff oder (C C6)-Alkyl bedeutet,
und
Z sich in meta oder para Stellung befindet und * einen Rest — G — L — M — R bedeutet, worin
G für O steht, L für (C C6)-Alkandiyl steht,
M für eine Bindung oder O steht,
R4 für (C6-C10)-Aryl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)- Phenylvinylphenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahydronaphthyl, Benzyl, Heteroaryl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cyclo- alkylmethyl steht, wobei Aryl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)- Phenylvinylphenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahydronaphthyl, Benzyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl und Cycloalkylmethyl ihrerseits bis zu dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, (C3-C7)-Cycloalkylmethoxy, (C5-C7)-Cycloalkenyl, (C3-C7)-Cycloalkoxy oder (C5-C )-Cycloalkenyloxy substituiert sein können, und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten
Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten
Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kömien.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diemylamin, Triemylamin, Emyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimemylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Emylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Alkyl per se und "Alk" in Alkoxy stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, ter -Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethan-l,2-diyl, Ethan- 1,1-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1,4-diyl, Butan-l,3-diyl, Butan- 2,4-diyl, Pentan-l,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl, n-But-2-en-l-yl und 2-Methyl-2-buten-l-yl.
Cvcloalkyl per se und "Cycloalk" in Cycloalkoxy und Cycloalkandiyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyl- oxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy.
Cycloalkandiyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropan-l,2-diyl, Cyclobutan-l,2-diyl, Cyclobutan-l,3-diyl, Cyclopentan-l,2-diyl, Cyclopentan-l,3-diyl, Cyclohexan-l,2-diyl, Cyclohexan- 1,3-diyl, Cyclohexan-l,4-diyl, Cycloheptan-l,2-diyl, Cycloheptan-l,3-diyl und Cycloheptan-l,4-diyl.
Cycloalkenyl per se und "Cycloalken" in Cvcloalkenyloxy steht für eine Cycloalkenylgruppe mit in der Regel 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopent-2-en-l-yl, Cyclopent-3-en-l-yl, Cyclohex-2-en-l-yl, Cyclohex-3-en-l-yl, Cyclohept-2-en-l-yl, Cyclohept-3-en- 1-yl und Cyclohept-4-en-l-yl.
Cvcloalkenyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopent-2-en-l-yloxy, Cyclopent-3-en-l- yloxy, Cyclohex-2-en-l-yloxy, Cyclohex-3-en-l-yloxy, Cyclohept-2-en-l-yloxy, Cyclohept-3-en-l- yloxy und Cyclohept-4-en-l -yloxy.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocychschen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl und Naphthyl. Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokonden- sierten, Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, üidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise niono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8, insbesondere 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe Q, N und S, die gegebenenfalls benzokondensiert sein können, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran- 2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, 1,3- Benzodioxolyl, Tetrahydro-2H-pyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl, 2,3-Dihydro-l,4-dioxinyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl und4H-l,3-Benzodioxmyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
A einen 4- bis 6-gliedrigen stickstofflialtigen gesättigten Heterocyclus, der über das Stickstoffatom an die Ketogruppe gebunden ist, oder einen Rest — N — E bedeutet, R3 worin
E für Cyclopentandiyl, Cyclohexandiyl, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-1,3- diyl steht,
R für Wasserstoff steht und * für die Anknüpfstelle an die Ketogruppe steht,
n 0 oder 1 bedeutet,
R1 Wasserstoffbedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
Z sich in meta oder para Stellung befindet und * einen Rest — G — L — M — R bedeutet, worin
G für O steht, L für (C,-C4)-Alkandiyl steht,
M für eine Bindung oder O steht,
R4 für Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)-Phenyl- vinylphenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahydronaphthyl, Benzyl, 1,3-Dioxanyl, 1,4- Dioxanyl, Dimethyl-l,3-dioxanyl, Tetrahydro-2H-pyranyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkylmethyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)-Phenylvinylphenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahydronaphthyl, Benzyl, Cycloalkyl und Cycloalkylmethyl ihrerseits bis zu dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl- methoxy oder (C3-C7)-Cycloalkoxy substituiert sein können, und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
A Acetidin, Pyrrolidin oder Piperidin bedeutet, das über das Stickstoffatom an die Keto- gruppe gebunden ist, oder einen Rest N — E bedeutet, R3 worin
E für Cyclopentandiyl, Cyclohexandiyl, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-1,3- diyl steht,
R3 für Wasserstoff steht und
* für die Anknüpfstelle an die Ketogruppe steht,
n 0 oder 1 bedeutet,
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und sich in para Stellung befindet und einen Rest — G — L — M — R bedeutet, worin
G für O steht, L für Methylen, Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl steht,
M für eine Bindung oder O steht,
R4 für Phenyl, 4-Biphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 1,2,3,4-Tetrahydro- naphth-6-yl, 5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-γl oder Cyclohexyl steht, wobei Phenyl seinerseits durch Halogen, Trifluormethoxy, (C3-C4)-Alkyl, (C3-C )-Alkoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder (C3-C6)-Cycloalkylmethoxy substituiert sein kann, und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (T), worin
A-tCHJn-COzR1 einen Rest
bedeutet, worin für die Anknüpfstelle an die Ketogruppe steht,
R Wasserstoff bedeutet,
und sich in para Stellung befindet und einen Rest *-O-CH2-R4, worin
R4 für Phenyl, 4-Biphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl oder 1,2,3,4-Tetra- hydronaphth-6-yl, wobei Phenyl seinerseits durch Trifluormethoxy, n-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, iso-Butyloxy, Cyclohexyl oder Cyclopropylmethoxy substituiert sein kann, und für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder einen Rest *-O-CH2-CH2-CH2-R4, worin
R4 für 4-Chlorphenyl, 5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-yl oder Cyclohexyl steht und * für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder einen Rest *-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-R4 bedeutet, worin
R4 für Phenyl oder Cyclohexyl steht und * für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), worin
A Acetidin, Pyrrolidin oder Piperidin bedeutet, das über das Stickstoffatom an die Keto- gruppe gebunden ist, oder * einen Rest — N — E bedeutet, R3 worin
E für Cyclopentandiyl, Cyclohexandiyl, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-1,3- diyl steht, R3 für Wasserstoff steht und
* für die Anknüpfstelle an die Ketogruppe steht,
n 0 oder 1 bedeutet,
R1 Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff bedeutet,
und sich in para Stellung befindet und einen Rest
bedeutet, worin für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
A-tCHJn-COaR1 einen Rest
bedeutet, woπn für die Anknüpfstelle an die Ketogruppe steht,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und sich in para Stellung befindet und einen Rest
bedeutet, worin * für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
entweder
[A] Verbindungen der Formel woπn
R2 für (C C6)-Alkyl steht,
Q1 für Hydroxy oder Chlor steht und die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
woπn
R1 für (Cι-C6>Alkyl steht und n und A die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
oder
[B] in Verbindungen, die gemäß Verfahrensschritt [A] hergestellt werden, die beiden Estergruppen -C^OR1 und -C(O)OR2 verseift.
Verbindungen der Formel woπn
R2 für (C C6)-Alkyl steht, und
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
können beispielsweise hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel
woπn
R2 für (C C6)-Alkyl steht, und
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
die Carbonsäuregruppe durch Chlorierung in das entsprechende Säurechlorid überführt.
Formel (IT) umfasst die Verbindungen der Formeln (Ha) und (üb).
Verbindungen der Formel (üb) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
worin
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat steht und
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
woπn
R2 für (C C6)-Alkyl steht,
zu Verbindungen der Formel
woπn
R2 für (C C6)-Alkyl steht, und
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und anschließend die AUylgruppe abspaltet.
Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
worin
R5 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht und
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Reduktion der Carbonsäure- bzw. der Estergruppe in die entsprechenden Alkohole der Formel
woπn
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt und abschließend die Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halo- gen, Mesylat oder Tosylat umwandelt.
Die Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise analog P. Nussbaumer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7660-7662 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (JE) und (VH) sind dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen literaturbekannten Verfahren herstellen.
Bei der Amidkupplung des Verfahrensschrittes (H) + (DI) -> (I) (für Q1 gleich Hydroxy) werden die Amine vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt. Die Umsetzungen erfolgen bevorzugt unter Standardbedingungen in Gegenwart von allgemein üblichen Reagenzien zur Amid- bzw. Peptidkupplung wie beispielsweise N-[(3-Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat (HOBT) in Gegenwart von Hilfs- basen wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in Lösemitteln wie Dichlormethan oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
Bei der Amidkupplung des Verfahrensschrittes (H) + (HI) -> (I) (für Q1 gleich Chlor) werden die Amine vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt. Die Umsetzungen erfolgen bevorzugt unter Standardbedingungen in Gegenwart von Hilfsbasen wie Triethylamin oder Diisopropyl- ethylamin, in Lösemitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur.
Die Esterverseifung bei der Herstellung von Verbindungen (I) nach Verfahren [B], bei denen R1 und R2 dann für Wasserstoff stehen, erfolgt vorzugsweise in Gegenwart wässriger Alkalihydroxid- Lösung wie zum Beispiel 2-molarer Natronlauge bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 70°C unter Zusatz von mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie zum Beispiel Methanol oder Tetrahydrofuran oder Gemischen daraus.
Der Verfahrensschritt (üb) -> (Ua) erfolgt vorzugsweise mit Chlorierungsreagenzien wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid. Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart kataly- tischer Mengen Dimethylformamid, wobei als Lösemittel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform zugesetzt werden können. Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 0°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels oder Chlorierungs- reagenzes.
Der Verfahrensschritt (IV) + (V) -> (VT) erfolgt vorzugsweise in inerten Lösemitteln wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Aceton oder Butyronitril, in Gegenwart von Hilfsbasen wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Caesiumcarbonat, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder Pyridin in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels.
Die Abspaltung der AUylgruppe im Verfahrensschritt (VI) -> (üb) erfolgt unter üblichen, dem Fachmann für die Abspaltung von Allylgruppen bekannten Bedingungen, wie beispielsweise mit Palladium-Katalysatoren wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Gegenwart von Amin- basen wie Morpholin in inerten Lösemitteln wie zum Beispiel Tetrahydrofuran im Tempera- turbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels.
Der Verfahrensschritt (VE) -> (VEf) erfolgt unter üblichen, dem Fachmann für die Reduktion von Carbonsäure- bzw. Estergruppen zu den entsprechenden Alkoholgruppen bekannten Bedingungen, wie beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie zum Beispiel Tettahydrofuran im Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siede- punkt des jeweiligen Lösemittels.
Die Umwandlung der Alkoholfimktion in eine Abgangsgruppe X im Verfahrensschritt VTE) -> (IV) kann auf vielfältige, dem Fachmann bekannte Art und Weise erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion zum entsprechenden Bromid in Tetrahydrofuran als Lösemittel bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus Triphenylphosphin und Tetrabrommethan oder in Dichlormethan als Lösemittel im Temperaturbereich zwischen 0°C und Raumtemperatur mit Phosphortribromid gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion zum entsprechenden Mesylat oder Tosylat in Dichlormethan als Lösemittel im Temperaturbereich zwischen 0°C und Raumtemperatur mit Methansulfonsäurechlorid bzw. para-Toluolsulfonsäurechlorid in Gegenwart von tertiären Aminen wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakolo- gisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als selektive Antagonisten des Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptors 2 erklären.
Als „selektiv" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor Antagonisten bezeichnet, welche die Aktivität des Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor 2 bei einer um mehr als den Faktor 10, vorzugsweise mehr als den Faktor 100, insbesondere mehr als den Faktor
1000, geringeren Konzentration inhibieren, als eine äquivalente Aktivität des Cysteinyl-Leukotrien-
Rezeptors 1. Bezüglich der Testmethoden für die Bestimmung der Selektivität sei auf die in Abschnitt B 1. bzw. B 2. beschriebenen Testmethoden verwiesen.
Als „Antagonisten" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Modulatoren des Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptors bezeichnet, die antagonistisch wirksam sind und lediglich eine partielle, vorzugsweise keine messbare agonistische Komponente enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: atriale und ventrikuläre Arrhythmien, Myokard- infarkt, Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, koronare Herzerkrankung, periphere und kardiale Gefasserkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA) und transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), pulmonale Hypertonie, Koronarspasmen, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Bypass-Operationen, Herztransplantationen, Ödembildung, Schock, Bluthochdruck, akutes Nierenversagen, entzündliche Erkrankungen, asthmatische Erkrankungen, Chronic Obstructive Airways Disease (COPD), Schmerzzustände, Prostatahypertrophie, entzündliche Hauterkrankungen, Plazentainsuffizienz, Plazentationsstörungen, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktive Blase, Erkrankungen der Nebenniere wie zum Beispiel Phäochromozytom und Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Diarrhöe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Krankheitsbilder.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Kjankheitsbilder.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwen- dung einer kardiovaskulär wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptor- 1-Antagonist, Cystemyl-Leukotrien-Biosynthese-Inhibitor, Thrombolytika, ein Thrombozyten- aggregationshemmer, ß-Blocker, Nitrate, Ca-Kanal-Blocker und/oder ein anti-inflammatorischer Wirkstoff, wie zum Beispiel ein Cyclooxygenase-Hemmer.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch, als Stents oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfϊndungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer- fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneaϊ). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder, Stents oder Implantate. Bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation, z.B. als iv Bolus Injektion
(d.h. als Einzelgabe, z.B. per Spritze), Kurzzeitinfusion (d.h. Infusion über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde) oder Langzeitinfusion (d.h. Infusion über einen Zeitraum von mehr als einer
Stunde). Das applizierte Volumen kann dabei in Abhängigkeit von den speziellen Bedingungen zwischen 0,5 bis 30, insbesondere 1 bis 20 ml bei der iv Bolus Injektion, zwischen 25 bis 500, insbesondere 50 bis 250 ml bei der Kurzzeitinfusion und zwischen 50 bis 1000, insbesondere 100 bis 500 ml bei der Langzeitinfusion betragen. Hierzu kann es vorteilhaft sein, den Wirkstoff in fester Form bereitzustellen (z.B. als Lyophilisat oder als Salz) und erst unmittelbar vor der
Applikation im Lösungsmedium zu lösen.
Hierbei müssen die Applikationsformen steril und pyrogenfrei sein. Sie können auf wässrigen oder Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln basieren. Dazu zählen z.B. wässrige Lösungen, Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln (insbesondere Ethanol, Polyethylenglykol (PEG) 300 oder 400), wässrige Lösungen enthaltend Cyclodextrine oder wässrige Lösungen enthaltend Emulgatoren (grenzflächenaktive Lösungsvermittler, z.B. Lecithin oder Pluronic F 68, Solutol HS 15, Cremophor). Bevorzugt sind hierbei wässrige Lösungen.
Für die parenterale Applikation eignen sich weitgehend isotone und euhydrische Formulierungen, z.B. solche mit einem pH-Wert zwischen 3 und 11, vorzugsweise zwischen 6 und 8, insbesondere um 7,4.
Die Verpackung der Injektionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Durchstichflaschen (Vials). Aus diesen kann die Lösung direkt entnommen und appliziert werden. Im Falle eines Lyophilisats wird sie in dem Vial aufgelöst durch Zuspritzen eines geeigneten Lösungsmittels und dann entnommen. Die Verpackung der Infusionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Flaschen oder kollabierenden Kunststoffbeuteln.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natrium- dodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0.01 bis etwa 700, vorzugsweise 0.01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise in Mengen von etwa 0.1 bis etwa 80, insbesondere 0.1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N.N-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt
H Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
Kp. Siedepunkt
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MPLC Mitteldruck-, Mittelleistungsflüssigchromatographie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rf Retentionsindex (bei DC)
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
HPLC- xmd LC-MS-Methoden:
Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 15 min 90%B, 15.2 min 2%B, 16 min 2%B; Fluss: 0.75ml/ min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A - 2.5 min 30%A •» 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / I; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / I; Gradient: 0.0 min 10%B -> 3.0 min 95%B -> 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -= 3.0 min 3.0 ml/min --» 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -_> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ■* 2.5 min 30%A -^ 3.0 min 5%A ■» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 9 (HPLC): Säule: Symmetry TM C18 3.9 mm x 150 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10%B -- 0.6 min 10%B ^ 3.8 min 100%B ■ 5.0 min 100%B -> 5.5 min 10%B -> 6.0 min 10%B; Fluss: 1.5 ml/min; Injektionsvolumen: 10 μl; UV-Detektion: 214 nm und 254 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)benzoesäureethylester
10.0 g (51.50 mmol) 4-Formyl-3-(hydroxymethyl)benzoesäureethylester [CAS-Nr. 82304-99-2] werden in 250 ml Ethanol vorgelegt und bei 0°C mit festem Natriumborhydrid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird abdestilliert und der Rückstand in 0.5 M Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Mittels einer Flash-Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan- Ethylacetat 4:1) wird der Rückstand aufgereinigt. Man erhält 9.3 g Produkt.
DC: Rf-Wert: 0.28 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 1): Rt: 3.40 min.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.24 (s, breit, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.12 (s, breit, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.24 (quart, 2H), 1.29 (t, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 214 (M+NH4 +), 410 (2M+NH ).
Beispiel π
[5-(Ethoxycarbonyl)-2-hydroxybenzyl](triphenyl)phosphoniumbromid
9.3 g (47.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 17.08 g (49.77 mmol) Tri- phenylphosphoniumbromid werden in 400 ml Acetonitril vorgelegt und über Nacht bei 65°C gerührt. Die Reaktionslösung wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand mit 100 ml Acetonitril aufgeschlämmt und abgesaugt. Man erhält 23.7 g Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt: 4.45 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.72 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.77-7.63 (m, 13H), 7.47 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.98 (d, 2H), 4.13 (quart, 2H), 1.21 (t, 3H).
MS (ESI): m/z = 441 (M+).
Beispiel m
3-[2-(Allyloxy)-2-oxoethyl]-4-hydroxybenzoesäureethylester
Es werden 23.7 g (45.46 mmol) von der Verbindung aus Beispiel π und 19 ml (136.4 mmol) Triethylamin in 240 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend tropft man langsam 5.48 g (45.5 mmol) AUylformiat zu. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 1 10%ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und die wässrige Phase mit Ethylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, auf Kieselgel aufgezogen und anschließend mit Cyclohexan-Ethylacetat 4:1 eluiert. Die gesammelten Fraktionen ergeben nach dem Einengen 6.05 g Produkt. DC: RrWert: 0.45 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 1): Rt: 4.22 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.48 (s, breit, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.96-5.83 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.57-4.53 (m3 2H), 4.25 (quart, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.29 (t, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z « 282 (M+NH4 4), 546 (2M+NR,*).
Beispiel IV
3- {4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propylmethansulfonat
Unter Argonatmosphäre werden 2.0 g (6.66 mmol) 3-{4[(4-Isopropoxybenzyl)-oxy]-phenyl}- propan-1-ol (Beispiel XXI) und 1.1 ml Triethylamin in 20 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0°C werden 0.54 ml (6.99 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur gebracht und anschließend 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird dann mit 10 ml Wasser gequencht, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2.4 g Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.24 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.92 ( , 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 396 (M+NH4 +), 774 (2M+NH4^). Beispiel V
3-[2-(Allyloxy)-2-oxoethyl]-4-(3-{4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]ρhenyl}propoxy)benzoesäure- ethylester
Unter Argonatmosphäre werden 1.52 g (5.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel HI und 2.40 g (6.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV und 2.25 g (6.92 mmol) Caesiumcarbonat in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 60°C Badtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 0.01 M Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase noch einmal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 4:1) gereinigt. Die gesammelten Fraktionen ergeben 2.83 g Produkt.
DC: Rf-Wert: 0.64 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 3): Rt: 6.00 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90-7.84 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12-7.02 (3H), 6.93-6.88 (4H), 5.88 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.67-4.52 (3H), 4.28 (quart, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.24 (d, 6H).
MS (ESf): m/z = 564 (M+NH4 +). Beispiel VI
[5-(Ethoxycarbonyl)-2-(3-{4[(4-isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)phenyl]ethansäure
Es werden 2.8 g (5.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel V mit 0.18 g (0.15 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(O) in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Im Anschluss werden dann 6.7 ml (76.83 mmol) Morpholin zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingeengt. Nach der Aufreinigung mittels präparativer RP-HPLC erhält man 1.99 g Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.54 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s breit, IH), 7.84 (dd, IH), 7.81 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 6.89 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 4.28 (quart, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 524 (M+NH4 +).
Beispiel π
(lR,3S)-3-Aminocyclopentancarbonsäuremethylester Hydrochlorid
Es werden 1.0 g (7.74 mmol) (lR,3S)-3-Aminocyclopentancarbonsäure in 5 ml Methanol gelöst und 2.16 ml (17.03 mmol) Chlortrimethylsilan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird anschließend eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.16 g Produkt. Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21 (s breit, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (m, IH), 2.86 (m, IH), 2.25 ( , IH), 2.01-1.61 (m, 5H).
MS (DCI, NH3): m/z = 144 (M+KT), 287 (2M+E-4).
Beispiel m
1 -(3 -Brompropyl)-4-(4-phenoxybutoxy)benzol
10.0 g (27.5 mmol) 3-[4-(4-Phenoxybutoxy)phenyl]-l-propanol (Beispiel XIX) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10.5 g festem Triphenylphosphin versetzt. Zu der Lösung gibt man 13.2 g festes Tetrabrommethan. Nach etwa 5 Minuten beginnt das Gemisch trübe zu werden. Nach einer Stunde ist die Reaktion beendet. Es wird vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Saugfiltration an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 15:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 8.5 g Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt: 6.01 min.
JH-NMR (400 MHz,-DMSO-d6, δ/ppm): 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 380/382 (M+NEL*).
Beispiel IX
3-[2-(Allyloxy)-2-oxoethyl]-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]propoxy}benzoesäureethylester
1.5 g (5.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel HJ, 2.06 g (5.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel VHI und 1.18 g (8.51 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml NN-Dimethylformamid gelöst und 1.5 Stunden bei 65°C gerührt. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur gebracht und mit ca. 100 ml 0.25 M Salzsäure versetzt, mit Ethylacetat zweimal extrahiert und mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 5:1) gereinigt. Man erhält 2.87 g Produkt.
LC-MS (Methode 5): Rt: 3.23 min, MS (EI+): m z = 547 (M+H ).
Beispiel X
3-[2-(Allyloxy)-2-oxoethyl]-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]propoxy}benzoesäureethylester
Es werden 500 mg (0.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX und 31.7 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und anschließend 1.2 ml (13.72 mmol) Morpholin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC aufgereinigt. Man erhält 410 mg Produkt.
LC-MS (Methode 6): Rt: 3.55 min; MS (ESI+): m/z = 507 (M+H4).
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.29 (s, IH), 7.80-7.89 (2H), 7.21-7.33 (2H), 6.77-7.17 (8H), 4.28 (quart, 2H), 3.92-4.07 (6H), 3.61 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.30 (t, 3H).
Beispiel XI
-(2-Chlor-2-oxoethyl)-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]propoxy}benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 650 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 15 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 0.94 ml (12.83 mmol) Thionylchlorid zugetropft und dann bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird einrotiert. Man erhält 900 mg Rohprodukt, welches man ohne weitere Reinigung in Beispiel 10 umsetzt.
Beispiel Xu
l-(3-Brompropyl)-4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]benzoI
10.0 g 3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propan-l-ol (Beispiel XXIIJ) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10.5 g festem Triphenylphophin versetzt. Zu der Lösung gibt man 13.2 g festes Tetrabrommethan. Nach etwa 5 Minuten beginnt das Gemisch trübe zu werden. Nach einer Stunde ist die Reaktion beendet. Es wird vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Saugfiltration an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 15:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 8.5 g Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt: 6.01 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 380/382 (M+NH ). Beispiel Xm
3-[2-(Allyloxy)-2-oxoethyl]-4-(3-{4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)benzoe- säureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 2.0 g (7.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel HI und 3.07 g (8.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII mit 2.96 g (9.08 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und in 15.00 ml NN-Dimethylformamid gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 60°C Badtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 0.01 M Salzsäure versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (Lauf ittel: Cyclohexan-Ethylacetat 4:1) gereinigt. Man erhält 3.38 g Produkt.
DC: RrWert: 0.64 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 6.46 min.
'H-ΝMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, IH), 7.85 (s, IH), 7.09 (d, 2H), 7.04 (d, IH), 6.82 (d, 2H), 5.88 (m, IH), 5.24-5.12 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.28 (quart, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, IH), 2.63 (t, 2H), 1.93 (pseudo-quint, 2H), 1.79-1.55 (8H), 1.47 (m, IH), 1.29 (t, 3H), 1.19 (5H).
MS (ESI): m z = 553 (M+H1), 570 (M+ΝH4 +).
Beispiel XTV
[2-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-5-(ethoxycarbonyl)phenyl]ethansäure
Es werden 3.34 g (6.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel XHI und 0.21 g (0.18 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 7.91 ml (90.65 mmol) Morpholin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird der Ansatz bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC aufgereinigt. Man erhält 2.38 g Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.71 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s breit, IH), 7.83 (d, IH), 7.81 (s, IH), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.28 (quart, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, IH), 2.68 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.53 (8H), 1.46 ( , IH), 1.30 (t, 3H), 1.19 (5H).
MS (ESI): m/z = 513 M+ϊt), 530 (M+NH4 +).
Beispiel XV
Azetidin-3-carbonsäuremethylester Hydrochlorid
190 mg (1.88 mmol) 3-Azetidincarbonsäure werden in 7 ml Methanol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. 0.15 ml (2.07 mmol) Thionylchlorid werden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur gebracht und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Methanol wird abrotiert und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 271 mg Produkt, welches ohne weitere Aufreinigung in Beispiel 20 weiter umgesetzt wird. Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.44 (s, breit, IH); 9.16 (s, breit, IH), 4.17-3.94 (m, 4H), 3.70 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 116 (M+Ε ), 133 (M+NH,4), 231 (2M+H4).
Beispiel XVI
3-[2-(Allyloxy)-2-oxoethyl]-4-{3-[4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy}benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 2.0 g (7.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel HI und 2.82 g (8.32 mmol) l-(3-Brompropyl)-4-(3-cyclohexylpropoxy)benzol (Beispiel XXVI) in 15 ml N,N- Dimethylformamid vorgelegt und mit 2.96 g (9.08 mmol) Caesiumcarbonat 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 0.01 M Salzsäure versetzt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels einer Flash-Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 4:1) aufgereinigt. Man erhält 3.16 g Produkt.
DC: RrWert: 0.64 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 7.22 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, IH), 7.87 (s, IH), 7.08 (d, 2H), 7.04 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 5.88 (m, IH), 5.25-5.13 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.28 (quart, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.94 (pseudo-quint, 2H), 1.72-1.58 (7H), 1.32-1.12 (9H), 0.88 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 523 (M+H4), 540 (M+NH^.
Beispiel XVH
[2-{3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy}-5-(ethoxycarbonyl)phenyl]ethansäure
3.10 g (5.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVI und 0.21 g (0.18 mmol) Tetrakis(tri- phenylphosphin)palladium(O) werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und im Anschluss 7.76 ml (88.96 mmol) Morpholin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Danach wird der Ansatz bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC aufgereinigt. Man erhält 1.56 g Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 6.13 min.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (d, IH), 7.81 (s, IH), 7.10 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.28 (quart, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.71-1.60 (7H), 1.32-1.10 (9H), 0.88 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 500 (M+NH4 +).
Beispiel XVIII
3-[4-(4-Phenoxybutoxy)phenyl]propansäure-methylester
Eine Lösung von 10.0 g 3-(4-Hydroxyphenyl)propansäure-methylester und 12.7 g 4-Phenoxy-l- butylbromid in 100 ml Acetonitril wird mit 11.5 g Kaliumcarbonat versetzt und 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einrotieren wird das Rohprodukt durch Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 19:1 gereinigt. Es werden 12.6 g Produkt erhalten.
DC: RrWert: 0.36 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 1): Rt: 5.41 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.32-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96-6.82 (m, 5H), 3.98 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 3H), 2.57 (t, 2H), 1.85 (m, 4H).
MS (ESI+): m/z = 329 (M+H4), 351 (M+Na4).
Beispiel XIX
3 -[4-(4-Phenoxybutoxy)phenyl]- 1 -propanol
20.1 ml einer 1 -molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wird vorgelegt. Unter Rühren wird eine Lösung von 12.0 g 3-[4-(4-Phenoxybutoxy)phenyl]propansäure- methylester in 40 ml THF so zugetropft, dass das Gemisch gerade anfängt zu sieden. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Zu der Suspension wird vorsichtig 1 ml Methanol zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu hydrolysieren. Anschließend wird der Ansatz auf 1 -molare Salzsäure gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einrotieren werden 10.9 g Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt: 4.94 min.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 4.39 (t, IH), 4.01 (m, 4H), 3.38 (quart, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): m/z = 301 (M+H4), 323 (M+Na4). Beispiel XX
3-{4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propansäure-methylester
Eine Lösung von 11.0 g 4-Isopropoxybenzylchlorid und 10.7 g 3-(4-Hydroxyphenyl)propansäure- methylester in 120 ml Butyronitril wird mit 12.4 g Kaliumcarbonat versetzt und 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingedampft und das Produkt durch Saugfϊltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 gereinigt. Es werden 9.4 g Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt: 5.33 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (sep, IH), 3.57 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.27 (d, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 346.2 (M+NH»4).
Beispiel XXI
3-{4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}ρropan-l-ol
Analog zu dem unter Beispiel XK beschriebenen Verfahren wird 3-{4-[(4-Isopropoxybenzyl)- oxy]phenyl}ρropan-l-ol durch Reduktion von 3-{4-[(4-Isoproρoxybenzyl)oxy]phenyl}propan- säure-methylester mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
DC: RrWert: 0.48 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 1): Rt: 4.87 min.
Η-NMR (300 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.54 (sep, IH), 3.68 (t breit, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.26 (s breit, IH).
MS (DCI, NH3): m/z - 318 (M+NH4 4).
Beispiel XXII
3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propansäure-methylester
Analog zu dem unter Beispiel XVIH beschriebenen Verfahren wird 3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)- butoxy]ρhenyl}propansäure-methylester durch Alkylierung von 3-(4-Hydroxyphenyl)propansäure- methylester mit (4-Brombutoxy)cyclohexan erhalten.
Η-NMR (200 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.30-3.15 (m, IH), 2.88 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.94-1.17 (m, 14H).
LC-MS (Methode 7): Rt: 3.01 min, m/z = 335 (M+H4).
Beispiel XXHI
3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propan-l-ol
Analog dem unter Beispiel XIX beschriebenen Verfahren wird 3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]- phenyl}propan-l-ol durch Reduktion von 3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propansäure- methylester mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
Η-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.23-3.19 (m, IH), 2.63 (t, 2H), 1.92-1.20 (16H).
LC-MS (Methode 7): Rt: 2.67 min, m/z = 307 (M+H4).
Beispiel XXIV
3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]ρropansäure-methylester
Eine Lösung von 32.21 g 3-(4-Hydroxyphenyl)propansäure-methylester und 44.0 g l-Brom-3- cyclohexylpropan in 100 ml wasserfreiem DMF wird mit 69.9 g Cäsiumcarbonat versetzt und 6 Stunden bei einer Temperatur von 50°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf ca. 800 ml Wasser gegossen, mit 12.3 ml Eisessig versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird durch Saugfiltration an Kieselgel mit Cyclo- hexan/Ethylacetet 20:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 51.52 g erhalten.
DC: RrWert: 0.47 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). HPLC (Methode 2): Rt: 6.09 min.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.72-1.64 (m, 7H), 1.37-1.09 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 321.9 (M+NBL, )-
Beispiel XXV
3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propan-l-ol
Analog zu dem unter Beispiel XIX beschriebenen Verfahren wird 3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)- phenyl]propan-l-ol durch Reduktion von 3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propansäure-methyl- ester mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
DC: Rf-Wert: 0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 1): Rt: 5.60 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.08 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.38 (t, IH), 3.88 (t, 2H), 3.39 (quart., 2H), 2.51 (t, 2H, überdeckt durch DMSO-Signal), 1.71-1.61 (m, 9H), 1.32-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 394.1 (M+NH4 +).
Beispiel XXVI
1 -(3 -Brompropyl)-4-(3 -cyclohexylpropoxy)benzol
Analog zu dem unter Beispiel VHI beschriebenen Verfahren wird l-(3-Brompropyl)-4-(3- cyclohexylpropoxy)benzol durch Bromierung mit Triphenylphosphin und Tetrabrommethan aus 3- [4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propan-l-ol erhalten.
DC: Rf-Wert: 0.69 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 3): Rt: 7.27 min.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.03 (quint, 2H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.30-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 338 und 340 (M4), 356 und 358 (M+NK,4).
Beispiel XXVπ
cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-methyIester
Eine Lösung von 20.7 g 3-Oxocyclohexancarbonsäure-methylester in 520 ml Methanol wird bei einer Temperatur von -78°C portionsweise mit insgesamt 2.51 g festem Natriumborhydrid versetzt. Nach 2.5 Stunden bei -78°C wird mit 5 ml Wasser versetzt, und man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Anschließend wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wird mit Ethylacetat gegen Wasser extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Entfernen des Ethylacetats werden 19.0 g eines Öls erhalten. Laut NMR besteht das Produkt aus einem Gemisch von zwei Diastereomeren im Verhältnis 94:6. Aus Analogie zu ähnlichen, in der Literatur beschriebenen Reduktionen von in der Position 3 substituierten Cyclohexanonen mit Natriumborhydrid wird geschlossen, dass es sich bei dem Hauptprodukt um das eis- Isomere handeln muss. Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm, Haupisomer): 4.60 (d, IH), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, IH), 2.32 (tt, IH), 2.03-1.97 (m, IH), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.31-0.96 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 159 (M+H ), 176 (M+NH4 +).
Beispiel XXVm
cis-3-{[(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy}cyclohexancarbonsäure-methylester
Eine Lösung von 18.97 g cis-3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-methylester und 97 ml Pyridin in 410 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei einer Temperatur von 0°C mit 32 g para-Toluol- sulfonsäurechlorid versetzt. Das Kältebad wird entfernt, und man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden das Lösemittel und überschüssiges Pyridin am Rotationsverdampfer entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Es wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der feste Rückstand wird insgesamt sechsmal mit je ca. 500 ml Petrolether verrührt. Dabei werden 29.7 g eines kristallinen Feststoffs erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt: 4.67 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.53-4.44 (m, IH), 3.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, IH), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.49 (quart., IH), 1.41-1.13 (m, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 330 (M+NH4 4).
Beispiel XXIX
trans-3 -Azidocyclohexancarbonsäure-methylester
Eine Lösung von 29.6 g cis-3-{[(4-Methylρhenyl)sulfonyl]oxy}cyclohexancarbonsäure-methyl- ester in 660 ml DMF wird mit 6.49 g Natriumazid versetzt und 15 Stunden bei 80°C gerührt. Bei Raumtemperatur werden 1000 ml Wasser zugesetzt und das Produkt dreimal mit je ca. 300 ml Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einrotieren bei Raumtemperatur werden 16.8 g eines Öls erhalten. Die Zuordnung, dass es sich bei dem Produkt um das trans-Isomere handelt, erfolgt aus der Erfahrung, dass Reaktionen dieses Typs unter Inversion der Stereochemie am Reaktionszentrum erfolgen.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.94 (quint, IH), 3.60 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, IH), 1.82- 1.72 (m, 3H), 1.62-1.43 (m, 5H).
MS (DCI, NH3): m/z = 201 (M+NH^, 218 (M+NjH,4).
Beispiel XXX
trans-3-AminocycIohexancarbonsäure-methylester - Hydrochlorid
Methode A:
Eine Lösung von 16.45 g trans-3-Azidocyclohexancarbonsäure-methylester in 502 ml Methanol wird zunächst mit 1.68 g 10%igem Palladium auf Kohle und 17.29 g Ammoniumformiat versetzt und dann 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird über wenig Tonsil filtriert und einrotiert. Der Rückstand wird in wenig Ethylacetat gelöst und mit 30 ml 4-molarem Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach 20 Minuten wird zur Trockene eingedampft. Es werden 16.3 g eines Feststoffs erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (s breit, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, IH), 2.51- 2.42 (m, IH), 2.17 (d breit, IH), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.42-1.11 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 158 (M+H4).
Methode B:
trans-3-Aminocyclohexancarbonsäure-methylester - Hydrochlorid kann auch nach dem unter Methode A, beschriebenen Verfahren aus trans-3-Azidocyclohex-4-encarbonsäure-methylester erhalten werden. Dabei wird lediglich die Menge des eingesetzten Ammoniumformiats verdoppelt.
Beispiel XXXI
trans-3-Azidocyclohex-4-encarbonsäure
Eine Lösung von 18.4 g racemischem cis-6-Oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-on in 175 ml THF wird mit einer Lösung von 10.6 g Natriumazid in 70 ml Wasser versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das THF bei einer Badtemperatur von 30°C am Rotationsverdampfer abgezogen. Die verbleibende wässrige Phase wird mit 165 ml 2-molarer Natronlauge versetzt und zweimal mit je 110 ml Toluol und einmal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird dann bei ca. 10°C mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 19.7 g eines Öls erhalten, das beim Lagern im Kühlschrank fest wird. Die Zuordnung, dass es sich bei dem Produkt um das trans- Isomere handelt, erfolgt aus der Erfahrung, dass Reaktionen dieses Typs unter Inversion der Stereochemie am Reaktionszentrum erfolgen.
HPLC (Methode 1): Rt: 3.62 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.38 (s, breit, IH), 6.09-6.03 (m, IH), 5.82-5.77 (m, IH), 4.14 (pseudo-d, IH), 2.59-2.48 (m, IH, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2.37-2.28 (m, IH), 2.18-2.07 (m, IH), 2.01-1.96 (m, IH), 1.82-1.73 (m, IH).
MS (ESI -): m/z = 166 (M-H"), 333 (2M-EQ.
Beispiel XXXπ
trans-3-Azidocyclohex-4-encarbonsäure-methylester
Eine Lösung von 19.5 g trans-3-Azidocyclohex-4-encarbonsäure in 1.5 1 wasserfreiem Methanol wird bei 0°C tropfenweise mit 32.6 ml Trimethylsilylchlorid versetzt. Nach einer Stunde bei 0°C wird noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockene eingedampft. Es werden 19.1 g eines Öls erhalten.
DC (Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1): Rf: 0.75.
HPLC (Methode 1): Rt: 4.24 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.08-6.02 (m, IH), 5.82-5.77 (m, IH), 4.17 (pseudo-d, IH), 3.62 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, IH), 2.38-2.29 (m, IH), 2.20-2.08 (m, IH), 2.02-1.94 (m, IH), 1.85-1.76 (m, IH).
MS (DCI, NH3): m/z = 199 (M+NH4 +).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
l-{[5-(Ethoxycarbonyl)-2-(3-{4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)phenyl]aceryl}- piperidin-4-carbonsäure-methylester
197.6 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden unter Argonatmosphäre in 20 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 61.4 mg (0.43 mmol) Methylisonipectotat versetzt und anschließend in der angegebenen Reihenfolge 50 mg (0.39 mmol) 1 -Hydroxy- IH-benzotriazol-Hydrat, 149 mg (0.78 mmol) N -(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiirnid-Hydrochlorid und 0.11 ml (0.78 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit Hilfe der präparativen RP-HPLC gereinigt. Man erhält 186 mg Produkt.
DC: RfWert: 0.31 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 5.70 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 632 (M+H4), 654 (M+NH4 4).
Beispiel 2
l-{[5-Carboxy-2-(3-{4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)phenyl]acetyl}piperidin-4- carbonsäure
Es werden 166 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird die Lösung mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und der Ansatz 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird von Leichtsiedern befreit, und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fallt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 101 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 4.87 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.36 (s breit, 2H), 7.80 (dd, IH), 7.72 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.91 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, IH), 4.21 (m, IH), 3.98 (t, 2H), 3.91 (m, IH), 3.68 (2H), 3.12 (m, IH), 2.73 (m, IH), 2.65 (t, 2H), 2.49 (m, IH, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.51-1.29 (2H), 1.25 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 590 (M+H ).
Beispiel 3
4-(3 - {4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)-3 - {2-[(4-methoxy-4-oxobutyl)ammo] -2- oxoethyl}benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 50.8 mg (0.43 mmol) 4-Arninobuttersäuremethylester-Hydro- chlorid versetzt und anschließend in der angegebenen Reihenfolge 50 mg (0.39 mmol) 1-Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat, 151.4 mg (0.79 mmol) N -(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid und 0.11 ml (0.79 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dime- thylsulfoxid aufgenommen und filtriert. Die anschließende Reinigung mittels präparativer RP- HPLC ergibt 151 mg Produkt.
DC: Rf-Wert: 0.25 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 5.49 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (t, IH), 7.82 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, IH), 4.27 (quart, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.07 (quart, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.97 (pseudo- quint, 2H), 1.65 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 606 (M+H ).
Beispiel 4
3-{2-[(3-Carboxypropyl)amino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}- propoxy)benzoesäure
131 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird von Leichtsiedern befreit und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 47 mg Produkt. HPLC (Methode 2): Rt: 4.76 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.26 (s breit, 2H), 7.91 (t, IH), 7.80 (dd, IH), 7.77 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 3.97 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.07 (quart, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.62 (quint, 2H), 1.23 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 564 (M+H4).
Beispiel 5
4-(3-{4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)-3-(2-{[(lS,3R)-3-(methoxycarbonyl)- cyclopentyl]amino}-2-oxoethyl)benzoesäureethylester
200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 78 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel VH versetzt. Anschließend werden in der angegebenen Reihenfolge 50 mg (0.39 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat, 151 mg (0.79 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 0.11 ml (0.79 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und filtriert. Die anschließende Reinigung mittels präparativer RP-HPLC ergibt 179 mg Produkt.
DC: Rf-Wert: 0;23 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 5.57. min.
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, IH), 4.27 (quart, 2H), 4.09-3.94 (3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.83-2.64 (3H), 2.20-2.06 (m, IH), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.77 (3H), 1.68-1.41 (2H), 1.29 (t, 3H), 1.24 (d, 6H). MS (ESI): m/z = 632 (M+H ).
Beispiel 6
3-(2-{[(lS,3R)-3-Carboxycyclopentyl]amino}-2-oxoethyl)-4-(3-{4-[(4-isopropoxybenzyl)-oxy]- phenyl}ρropoxy)benzoesäure
Es werden 164 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von Leicht- siedern befreit und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit wenig Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 127 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 4.80 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s breit, 2H), 7.98 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 7.75 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 4.02 ( , IH), 3.97 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.72-2.63 (3H), 2.11 (m, IH), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.83-1.74 (3H), 1.59 (m, IH), 1.46 (m, IH), 1.25 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 690 (M+H4).
Beispiel 7
4-(3-{4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)-3-(2-{[3-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]- amino}-2-oxoethyl)benzoesäureethylester
200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 84 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXX versetzt. Anschließend werden in der angegebenen Reihenfolge 50 mg (0.39 mmol) 1 -Hydroxy- IH-benzotriazol-Hydrat, 151 mg (0.79 mmol) N'-(3-Dime ylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 0.11 ml (0.79 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über. Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und filtriert. Die anschließende Reinigung mittels präparativer RP-HPLC ergibt 175 mg Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt: 5.74 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 4.28 (quart, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.89 (m, IH), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.77-2.67 (3H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.79-1.38 (8H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 646 (M+H ).
Beispiel 8
3-{2-[(3-Carboxycyclohexyl)amino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-8(4-isopropoxybenzyl)oxy]-phenyl}- propoxy)benzoesäure
145 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von Leicht- siedern befreit und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 126 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 4.95 min.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (s breit, 2H), 7.83 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 7.77 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 3.97 (t, 2H), 3.90 (m, IH), 4.99 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.62 (m, IH), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.79-1.34 (8H), 1.24 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 604 (M+H4).
Beispiel 9
3-{2-[2-(Carboxymethyl)pyrrolidin-l-yl]-2oxoethyl}-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]- propoxy} benzoesäure
100 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel X werden in 4 ml Dichlormethan vorgelegt und mit einem Tropfen N,N-Dimethylformamid versetzt. Anschließend wird die Lösung auf 0°C gekühlt und 0.03 ml (0.30 mmol) Oxalsäuredichlorid zugetropft. Der Ansatz wird noch 15 Minuten bei 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in 4 ml Dichlormethan aufgenommen. 46.5 mg (0.30 mmol) Pyrrolidin-2-ylethansäureethylester (Fukawa et al., Chem. Lett. 1982, 231-232) werden zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Allerdings bleibt die Amidgene- rierung unvollständig. Das Lösungsmittel wird abgezogen und in Methanol-Tetrahydrofuran- Wasser 2:2:1 aufgenommen. Nach der Addition von 200 mg (3.56 mmol) Kaliumhydroxid wird 1 Stunde bei 60°C Ölbadtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 20 ml 0.5 M Salzsäure verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand per präparativer RP-HPLC gereinigt. Da das Produkt noch immer verunreinigt ist, wird anschließend an normaler Phase durch Flash- Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan-Isopropanol 10:1 → Dichlormethan-Methanol 5:1) gereinigt. Man erhält 42 mg des gewünschten Produktes.
LC-MS (Methode 5): Rt: 2.56 min; MS (ESI+): m/z = 590 (M+H4).
Beispiel 10
3-{2-[(3-Methoxy-3-oxopropyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]propoxy}- benzoesäureethylester
150 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel X werden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt, 43.9 mg (0.31 mmol) beta-Alaninmethylester-Hydrochlorid zugegeben und bei -20°C 0.08 ml (0.57 mmol) Triethylamin zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur gebracht und 2 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit 0.01 N Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhält 40 mg Produkt.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (t, IH), 7.74-7.89 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.06-7.18 (2H), 6.78-7.04 (6H), 4.27 (quart, 2H), 3.91-4.07 (6H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.21-3.32 (2H, teilweise überlagert durch Wassersignal), 2.68 (t, 2H), 2.41-2.53 (2H, teilweise überlagert durch DMSO-Signal), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.30 (t, 3H).
Beispiel 11
3-{2-[(2-Carboxyethyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]propoxy}- benzoesäure
Es werden 40 mg (0.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 ein einem Gemisch aus Methanol- Tetrahydrofuran- Wasser 2:2:1 aufgenommen, mit 100 mg (1.78 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 20 ml 0.5 M Salzsäure versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhält 30 mg Produkt.
LC-MS (Methode 7): Rt: 2.37 min; MS (ESI+): m/z = 550 (M+H1).
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40 (s, breit, 2H), 8.02 (t, IH), 7.71-7.85 (2H), 7.21- 7.34 (2H), 7.05-7.18 (2H), 6.78-7.04 (6H), 3.91-4.07 (6H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H).
Beispiel 12
3-{2-[(4-Ethoxy-4-oxobutyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]propoxy}- benzoesäureethylester
40 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel X, 13.2 mg (0.08 mmol) 4-Aminobutter- säureethylester-Hydrochlorid, 60 mg (0.16 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N;N,N',N- tetrame- thyluronium-hexafluorphosphat und 0.04 ml (0.24 mmol) N,N-Diisopropylethylamin werden in 2 ml NN-Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz wird mit 1 N Salzsäure versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und einrotiert. Man erhält 15 mg Produkt.
LC-MS (Methode 8): Rt: 3.17 min; MS (ESI+): m/z = 620 (M+H4).
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (t, IH), 7.71-7.87 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.06-7.16 (2H), 6.79-7.05 (6H), 4.27 (quart, 2H), 3.91-4.09 (8H), 3.48 (s, 2H), 3.00-3.14 (2H), 2.68 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.65 (quint, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.14 (t, 3H).
Beispiel 13 3-{2-[(3-Carboxypropyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]ρropoxy}- benzoesäure
15 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden in einem Gemisch aus Tetra- hydrofuran-Methanol-Wasser 2:2:1 vorgelegt, mit 60 mg (1.07 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerülirt. Der Ansatz wird mit 0.01 N Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhält 18 mg Produkt.
LC-MS (Methode 7): Rt: 2.38 min; MS (ESI+): m/z = 564 (M+H4).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.9-12.6 (s, breit, 2H), 7.91 (t, IH), 7.74-7.83 (2H), 7.22- 7.33 (2H), 7.07-7.16 (2H), 6.79-7.01 (6H), 3.94-4.06 (6H), 3.46 (s, 2H), 3.02-3.12 (2H), 2.68 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.97 (t, 2H), 1.81-1.89 (4H), 1.63 (quint, 2H).
Beispiel 14
4-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-3-{2-[(4-methoxy-4-oxobutyl)amino]-2- oxoethyl}benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel XTV in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 50 mg (0.43 mmol) 4-Aminobuttersäuremethylester-Hydro- chlorid versetzt. Anschließend gibt man in der angegebenen Reihenfolge 50 mg (0.39 mmol) 1- Hydroxy- IH-benzotriazol-Hydrat, 149 mg (0.78 mmol) N'-(3-Di-methylaminopropyl)-N-ethyl- carbodiimid-Hydrochlorid und 0.11 ml (0.78 mmol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen, filtriert, und das Filtrat per präparativer RP-HPLC gereinigt. Die gesammelten Fraktionen ergeben 148 mg Produkt.
DC: RrWert: 0.28 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 5.80 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (t, IH), 7.82 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.28 (quart, 2H), 4.00-3.90 (4H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (quart, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.55 (9H), 1.48 (m, IH), 1.29 (t, 3H), 1.25-1.13 (8H).
MS (ESI): m/z = 612 (M+H4).
Beispiel 15
3-{2-[(3-Carboxypropyl)amino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]ρhenyl}propoxy)- benzoesäure
128 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer von Leichtsiedern befreit und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 120 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 4.97 min.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.24 (s breit 2H), 7.91 (t, IH), 7.79 (dd, IH), 7.77 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 3.99-3.91 (4H), 3.46 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.07 (quart, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.57 (9H), 1.43 (m, IH), 1.25-1.13 (8H).
MS (ESI): m/z = 570 (M+H4).
Beispiel 16
l-{[2-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-5-(ethoxycarbonyl)phenyl]acetyl}- piperidin-4-carbonsäuremethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 61.5 mg (0.43 mmol) Methylisonipectotat versetzt. Anschließend gibt man in der angegebenen Reihenfolge 50 mg (0.39 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat, 150 mg (0.78 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 0.11 ml (0.78 mmol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen, filtriert und das Filtrat per präparativer RP-HPLC gereinigt. Die gesammelten Fraktionen ergeben 162 mg Produkt.
DC: RrWert: 0.35 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 6.08 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (dd, IH), 7.73 (d, IH), 7.09 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.27 (quart, 2H), 4.24 (m, IH), 4.01-3.88 (5H), 3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.77-2.57 (4H), 1.95 (pseudo-quint, 2H), 1.83-1.70 (6H), 1.68-1.53 (4H), 1.52- 1.38 (3H), 1.29 (t, 3H), 1.20 (5H).
MS (ESI): m/z = 638 (M+H4).
Beispiel 17
l-{[5-Carboxy-2-(3-{4-[4-cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)phenyl]acetyl}piperidin-4- carbonsäure
140 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer von Leichtsiedem befreit und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Die Lösung wird abgesaugt und das Produkt mit wenig Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 70 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.13 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (dd, IH), 7.71 (d, IH), 7.10 (d, 2H), 6.97 (d, IH), 6.82 (d, 2H), 4.21 (m, IH), 4.97-3.89 (5H), 3.67 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.72 (t, IH), 2.63 (t, 2H), 2.48 (m, IH, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 1.94 (pseudo-quint, 2H), 1.83- 1.69 (6H), 1.64-1.56 (4H), 1.49-1.31 (3H), 1.19 (5H).
MS (ESI): m/z = 596 (M+H4).
Beispiel 18
4-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-3-{2-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-2- oxoethyl} benzoesäureethylester
150 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel XTV werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt. Es werden in der angegebenen Reihenfolge zuerst 84 mg (0.44 mmol) N'-(3-Dimethylamino- ρropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 59 mg (0.44 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat und dann 0.15 ml (0.88 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Dann werden 49 mg (0.32 mmol) beta-Alaninethylester-Hydrochlorid in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 4:1 — » 3:1). Es werden 90 mg Produkt isoliert.
DC: Rf-Wert: 0.46 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 9): Rt: 5.61 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (t, IH), 7.82 (dd, IH), 7.77 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 6.83 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.07-3.89 (m, 6H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.84-1.55 (m, 8H), 1.50-1.40 (m, IH), 1.30 (t, 3H), 1.26-1.11 (m, 9H).
LC-MS (Methode 7): Rt: 3.17 min, m/z = 611 (M+H4).
Beispiel 19
3-{2-[(2-Carboxyethyl)amino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}pro- poxy)benzoesäure
63 mg (0.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 und 80 mg (2.00 mmol) 2 M Natronlauge werden in 1 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und 1 Stunde bei 60°C erhitzt. Das Methanol und das Tetrahydrofuran werden abrotiert und der Rückstand mit etwas Wasser versetzt. Unter Eiskühlung wird dann mit 1 M Salzsäure-Lösung angesäuert. Dabei fallt das Produkt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 48 mg Produkt.
HPLC (Methode 9): Rt: 4.74 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.5 (s, breit, 2H), 7.98 (t, IH), 7.79 (dd, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 3.95 (q, 4H), 3.48-3.17 (m, 7H), 2.68 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.02- 1.90 (m, 2H), 1.83-1.52 (m, 9H), 1.30-1.11 (m, 5H).
MS (ESI): m z = 556 (M+H4), 578 (M+Na ).
Beispiel 20
1 - { [2-(3- {4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-5 -(ethoxycarbonyl)phenyl] acetyl} - azetidin-3-carbonsäuremethylester
150 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt. Es werden in der angegebenen Reihenfolge zuerst 84 mg (0.44 mmol) N'-(3- Dimethylamino- propyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 59 mg (0.44 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat und dann 0.15 ml (0.88 mmol) NN-Diisopropylethylamin zugegeben. Dann werden 53 mg (0.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV in 2 ml NN-Dimemylformamid gelöst und zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 3:1). Es werden 108 mg Produkt isoliert.
DC: Rf-Wert: 0.31 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 9): Rt: 5.55 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.83 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 6.82 (d, 2H), 4.38 (t, IH), 4.27 (q, 3H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.54- 3.39 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, IH), 2.67 (t, 2H), 2.04-1.05 (m, 2H),1.83-1.55 (m, 8H), 1.50-1.40 (m, IH), 1.30 (t, 3H), 1.27-1.14 (m, 6H).
LC-MS (Methode 7): Rt: 3.13 min, m/z = 609 (M+H4).
Beispiel 21
l-{[5-Carboxy-2-(3-{4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)phenyl]acetyl}azetidin-3- carbonsäure
78 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 und 1 ml (2.00 mmol) 2 M Natronlauge werden in 1 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und 1 Stunde bei 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden das Methanol und das Tetrahydrofuran abrotiert und der Rückstand mit etwas Wasser versetzt. Unter Eiskühlung wird dann mit 1 M Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 51.6 mg Produkt.
HPLC (Methode 9): Rt: 4.74 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.65 (s, breit, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.88 (d, IH), 6.82 (d, 2H), 4.41-4.20 (m, 2H), 4.08-3.82 (m, 6H), 3.49-3.13 (m, 6H), 2.67 (t, 2H), 2.07- 1.90 (m, 2H), 1.88-1.51 (m, 9H), 1.30-1.11 (m, 5H).
MS (ESI): m/z = 568 (M+H4), 590 (M+Na4).
Beispiel 22
4-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-3-{2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2- oxoethyl}benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 150 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 40.4 mg (0.32 mmol) Glycinmethylester-Hydrochlorid versetzt. Anschließend gibt man in der angegebenen Reihenfolge 39.5 mg (0.29 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat, 112.2 mg (0.59 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid und 0.12 ml (0.88 mmol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird mit 200 ml Wasser versetzt, dreimal mit Ethyl- acetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über die präparative RP-HPLC getrennt. Man erhält 116 mg Produkt.
DC: Rf-Wert: 0.83 (Ethylacetat/Methanol 1:1). HPLC (Methode 2): Rt: 5.76 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (t, IH), 7.83-7.81 (2H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 6.82 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, IH), 2.67 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.79 ( , 2H), 1.71 (m, 2H), 1.67-1.56 (4H), 1.96 (m, IH), 1.30 (t, 3H), 1.23-1.13 (5H).
MS (ESI): m/z = 584 (M+H4).
Beispiel 23
3-{2-[(Carboxymemyl)amino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)- benzoesäure
91 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden in 4 ml Ethanol gelöst, mit 1.25 ml IM Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde und 15 Minuten gerührt. Dann gibt man bei Raumtemperatur 0.107 ml (1.87 mmol) Eisessig zu bis die Lösung einen pH-Wert von 10 aufweist. Anschließend gibt man nach und nach insgesamt 0.244 ml 32%ige Salzsäure-Lösung bis ein pH-Wert von 1-2 erreicht ist. Dabei fallt das Produkt aus. Etwas Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rest abgesaugt und zweimal mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Produkt wird 5 Stunden im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält 34 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.04 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s breit, 2H), 8.16 (t, IH), 7.82-7.79 (2H), 7.11 (d, 2H), 6.98 (d, IH), 6.82 (d, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, IH), 2.67 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.54 (8H), 1.47 ( , IH), 1.25-1.16 (5H).
MS (ESI): m z = 542 (M+H4). Beispiel 24
l-{[2-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}proρoxy)-5-(ethoxycarbonyl)phenyl]acetyl}- piperidin-3 -carbonsäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 150 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 50.6 mg (0.32 mmol) 3-Piperidincarbonsäureethylester versetzt. Anschließend gibt man in der angegebenen Reihenfolge 39.5 mg (0.29 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat, 112.2 mg (0.59 mmol) N'-(3-Dimethyl-aminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid- Hydrochlorid und 0.08 ml (0.59 mmol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird mit 200 ml Wasser versetzt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über die präparative RP-HPLC getrennt. Man erhält 164 mg Produkt.
LC/MS (Methode 7): Rt: 3.32 min; m/z = 652 (M+H4).
Beispiel 25
l-{[5-Carboxy-2-(3-{4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)phenyl]acetyl}piperidin-3- carbonsäure
140 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24 wird in 4 ml Ethanol gelöst, mit 1.7 ml 1 M Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann gibt man bei Raumtemperatur 0.15 ml (2.58 mmol) Eisessig zu bis die Lösung einen pH-Wert von 10 aufweist. Anschließend gibt man nach und nach insgesamt 0.33 ml 32%ige Salzsäure hinzu bis ein pH-Wert von 1-2 erreicht ist. Das Gemisch wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und anschließend über die präparative RP-HPLC getrennt. Man erhält 48 mg Produkt.
LC/MS (Methode 4): Rt: 2.80 min; m/z = 596 (M+H4).
Beispiel 26
4-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-3-(2-{[(lS,3R)-3-(methoxycarbonyl)- cyclopentyl]amino}-2-oxoethyl)benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 77.1 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel VH versetzt. Anschließend gibt man in der angegebenen Reihenfolge 50 mg (0.39 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat, 149.6 mg (0.78 mmol) N'-(3-Dimethyl-aminopropyl)-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid und 0.11 ml (0.78 mmol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen, filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die gesammelten Fraktionen ergeben 187 mg Produkt.
DC: Rf-Wert: 0.29 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 5.89 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.77 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.28 (quart, 2H), 4.09-3.89 (4H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, IH), 2.86-2.63 (3H), 2.12 (m, IH), 1.96 (m, 2H), 1.85-1.41 (15H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (5H).
MS (ESI): m/z = 638 (M+H4).
Beispiel 27
3-(2- { [( 1 S,3R)-3 -Carboxycyclopentyl] amino} -2-oxoethyl)-4-(3 - {4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy] - phenyl}propoxy)benzoesäure
170 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsyerdampfer von Leichtsiedem befreit und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 94 mg Produkt.
HPLC (Methode 3): Rt: 5.07 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 7.75 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.95 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.06-3.90 (5H), 2.69 (3H), 2.19 (m, IH), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.83- 1.55 (14H), 1.45 (m, 2H), 1.19 (5H).
MS (ESI): m/z = 596 (M+H4).
Beispiel 28
4-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-3-(2-{[3-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]- amino} -2-oxoethyl)benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel XTV in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 83.1 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXX versetzt. Anschließend werden in der angegebenen Reihenfolge 50.0 mg (0.39 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat, 149.6 mg (0.78 mmol) N'-(3-Dimethyl-aminopropyl)-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid und 0.11 ml (0.78 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und filtriert. Die anschließende Reinigung mittels präparativer RP-HPLC ergibt 170.9 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 6.12 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.27 (quart, 2H), 4.00-3.85 (5H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, IH), 2.76-2.67 (3H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.38 (17H), 1.29 (t, 3H), 1.27-1.15 (5H).
MS (ESI): m/z = 652 (M+Pf).
Beispiel 29
3-{2-[(3-Carboxycyclohexyl)amino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-[4-(cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}- propoxy)benzoesäure
146 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer von Leichtsiedem befreit und der wässrige Rückstand mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 112 mg Produkt. HPLC (Methode 2): Rt: 5.19 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (s breit, 2H), 7.83 (d, IH), 7.80 (dd, IH), 7.77 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 3.99-3.87 (5H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, IH), 2.69 (t, 2H), 2.62 (m, IH), 1.98 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.37 (17H), 1.28-1.13 (5H).
MS (ESI): m/z = 610 (M+H4).
Beispiel 30
4-{3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy}-3-{2-[(4-methoxy-4-oxobutyl)amino]-2- oxoethyl} benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVH in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 53.4 mg (0.46 mmol) 4-Aminobuttersäuremethylester- Hydrochlorid versetzt. Anschließend werden in der angegebenen Reihenfolge 60 mg (0.41 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat, 158.9 mg (0.83 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl- carbodiimid-Hydrochlorid und 0.12 ml (0.83 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktions- gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und filtriert. Die anschließende Reinigung des Filtrats mittels präparativer RP-HPLC ergibt 162.3 mg Produkt.
DC: Rf-Wert: 0.29 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 6.25 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (t, IH), 7.81 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.10 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.28 (quart, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.72-1.57 (9H), 1.30 (t, 3H), 1.31- 1.09 (6H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 582 (M+H4). Beispiel 31
3-{2-[(3-Carboxypropyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]- propoxy } benzoesäure
142 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden in 2 ml Tettahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer von Leichtsiedem befreit und dann mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 130 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.35 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s breit, 2H), 7.91 (t, IH), 7.79 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 7.10 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.07 (quart, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.73-1.58 (9H), 1.31-1.04 (6H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 540 (M+H4).
Beispiel 32
1 - { [2- {3 -[4-(3 -Cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy} -5-(ethoxycarbonyl)phenyl] acetyl}piρeridin- 4-carbonsäuremethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVH in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 65.3 mg (0.46 mmol) Methylisonipectotat versetzt. Anschließend werden in der angegebenen Reihenfolge 60 mg (0.41 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat, 158.9 mg (0.83 mmol) N'-(3-Dimethyl-aminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 0.12 ml (0.83 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 197.6 mg Produkt erhalten.
DC: Rf-Wert: 0.37 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 6.68 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (dd, IH), 7.73 (d, IH), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 6.80 (d, 2H), 4.27 (quart, 2H), 4.23 (m, IH), 3.98 (t, 2H), 3.93 (m, IH), 3.88 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.77-2.58 (4H), 1.94 (pseudo-quint, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71-1.58 (6H), 1.52-1.08 (11H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 608 (M+H ).
Beispiel 33
l-[(5-Carboxy-2-{3-[4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy}phenyl)acetyl]piperidin-4- carbonsäure
180 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer von Leichtsiedem befreit und dann mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 119.1 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.48 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.36 (s breit, 2H), 7.80 (dd, IH), 7.72 (d, IH), 7.08 (d, 2H), 6.98 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.22 (m, IH), 3.97 (t, 2H), 3.92 (m, IH), 3.88 (t, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.77-2.61 (4H), 1.95 (pseudo-quint, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.58 (6H), 1.51- 1.09 (8H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 566 (M+H4).
Beispiel 34
4-{3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy}-3-(2-{[(lS,3R)-3-(methoxycarbonyl)- cyclopentyl]amino} -2-oxoethyl)benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVH in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 81.9 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel VH versetzt. Anschließend gibt man in der angegebenen Reihenfolge 56 mg (0.41 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat, 158.9 mg (0.83 mmol) N'-(3-Dimethyl-aminopropyl)-N-etiιylcarbodiimid- Hydrochlorid und 0.12 ml (0.83 mmol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über acht gerührt. Der Ansatz wird dann bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen, filtriert und per präparativer RP-HPLC gereinigt. Die gesammel- ten Fraktionen ergeben 151.6 mg Produkt.
DC: Rf-Wert: 0.33 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 6.40 min.
*H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.98 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.27 (quart, 2H), 4.08-3.84 (5H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.82-2.63 (3H), 2.12 (m, IH), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.58 (12H), 1.32-1.11 (9H), 0.88 ( , 2H).
MS (ESI): m/z = 608 (M+H4).
Beispiel 35
3-(2-{[(lS,3R)-3-Carboxycyclopen1yl]amino}-2-oxoethyl)-4-{3-[4-(3-cyclohexylρropoxy)- phenyl]propoxy}benzoesäure
130 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer von Leichtsiedem befreit und dann mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 65.7 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.39 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s breit, 2H), 7.98 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 7.74 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.02 (m, IH), 3.96 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.72-2.62 (3H), 2.11 (m, IH), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.83-1.56 (12H), 1.31-1.11 (6H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 566 (M+H4).
Beispiel 36
4- {3 -[4-(3 -Cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy } -3-(2- { [3 -(methoxycarbonyl)cyclohexyl] amino} - 2-oxoethyl)benzoesäureethylester
Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVH in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 88.3 mg (0.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXX versetzt. Anschließend gibt man in der angegebenen Reihenfolge 56 mg (0.41 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat, 158.9 mg (0.83 mmol) N -(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid und 0.12 ml (0.83 mmol) Triethylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann bis zur Trockene eingeengt, in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen, filtriert und das Filtrat per präparativer RP-HPLC gereinigt. Die gesammelten Fraktionen ergeben 163.7 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 6.70 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.10 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.27 (quart, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.91-3.86 (3H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.77-2.66 (3H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.73-1.38 (14H), 1.32-1.12 (10H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 622 (M+H4).
Beispiel 37
3-{2-[(3-Carboxycyclohexyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]- propoxy } benzoesäure
140 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36 werden in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gelöst. Anschließend wird der Ansatz mit 2 ml 2 M Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer von Leichtsiedem befreit und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2.1 ml 2 M Salzsäure versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 125.3 mg Produkt.
HPLC (Methode 2): Rt: 5.57 min.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s breit, 2H), 7.83 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 7.76 (d, IH), 7.12 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 3.98-3.86 (5H), 3.49 (s, 2H), 2.71-2.60 (3H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.78-1.05 (21H), 0.88 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 580 (M+H4).
Beispiele 38 bis 42
Analog dem unter Beispiel 30 beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 38 bis 42 durch die Reaktion der Verbindungen der Beispiele VI, XTV und XVH mit Glycinmethylester-Hydrochlorid bzw. beta-Alaninmethylester-Hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 38
4-(3-{4-[4-(Cyclohexyloxy)butoxy]phenyl}propoxy)-3-{2-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]-2- oxoethyl}benzoesäureethylester
DC: RrWert: 0.29 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 5.79 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, IH), 7.82 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.82 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, IH), 2.67 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.82-1.54 (9H), 1.47 (m, IH), 1.30 (t, 3H), 1.23-1.16 (6H).
MS (ESI): m/z = 598 (M+H4).
Beispiel 39
4- {3 -[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy } -3 - {2-[(3 -methoxy-3 -oxopropyl)amino]-2- oxoethyl}benzoesäureethylester
DC: Rf-Wert: 0.34 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 1): Rt: 6.16 min.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, IH), 7.82 (dd, IH), 7.77 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 4.27 (quart, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (überdeckt durch H2O-Signal, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.96 (pseudo-quint, 2H), 1.73- 1.58 (7H), 1.30 (t, 3H), 1.31-1.09 (6H), 0.88 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 568 (M+H4).
Beispiel 40
4-(3-{4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]ρhenyl}propoxy)-3-{2-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]-2- oxoethyl} benzoesäureethylester
DC: RrWert: 0.26 (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
HPLC (Methode 1): Rt: 5.40 min.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, IH), 7.82 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 4.27 (quart, 2H), 3.98 (t,.2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (überdeckt durch H2O-Signal, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 592 (M+H4).
Beispiel 41
4-{3-[4-(3-Cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy}-3-{2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2- oxoethyl}benzoesäureethylester
DC: RrWert: 0.82 (Ethylacetat/Methanol 9:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 6.18 min.
MS (ESI): m/z = 554 (M+ET). Beispiel 42
4-(3-{4-[(4-Isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}ρropoxy)-3-{2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-2- oxoethyl}benzoesäureethylester
DC: RrWert: 0.82 (Ethylacetat/Methanol 9:1).
HPLC (Methode 2): Rt: 5.46 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32 (t, IH), 7.83-7.81 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6:88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 4.27 (quart, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.98 (pseudo-quint, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 578 (M+H4).
Beispiele 43 bis 47
Analog dem unter Beispiel 31 beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 43 bis 47 durch Verseifen der entsprechenden Diester erhalten.
Beispiel 43
3-{2-[(2-Carboxyethyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy}- benzoesäure
HPLC (Methode 2): Rt: 5.29 min.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.37 (s breit, 2H), 7.97 (t, IH), 7.79 (dd, IH), 7.75 (d, 1H),.7.11 (d, 2H), 6.97 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (quart, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.95 (pseudo-quint, 2H), 1.72-1.60 (7H), 1.31-1.07 (6H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 526 (M+H4).
Beispiel 44
3-{2-[(2-Carboxyethyl)anτino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)- benzoesäure
HPLC (Methode 2): Rt: 4.70 min.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.94 (dd, IH), 7.90 (d, IH), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.84 (d, IH), 6.39 (t, IH), 4.92 (s, 2H), 4.55 (sep, IH), 4.02 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (quart, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (pseudo-quint, 2H), 1.32 (d, 6H).
LC MS (Methode 8): Rt: 2.50 min; m/z = 549 (M4). Beispiel 45
3 - {2-[(Carboxymethyl)amino]-2-oxoethyl} -4- {3 -[4-(3 -cyclohexylpropoxy)phenyl]propoxy } - benzoesäure
HPLC (Methode 2): Rt: 5.46 min.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s breit, 2H), 8.16 (t, IH), 7.82-7.78 (2H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, IH), 6.81 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.72-1.58 (7H), 1.32-1.09 (6H), 0.87 (m, 2H).
MS (ESI): m/z = 512 (M+H4).
Beispiel 46
3-{2-[(Carboxymethyl)amino]-2-oxoethyl}-4-(3-{4-[(4-isopropoxybenzyl)oxy]phenyl}propoxy)- benzoesäure
HPLC (Methode 2): Rt: 4.81 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s breit, 2H), 8.16 (t, IH), 7.82-7.80 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.98 (d, IH), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, IH), 3.98 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.24 (d, 6H).
MS (ESI): m/z = 536 (M+H4).
Beispiel 47
3-{2-[(Carboxymethyl)amino]-2-oxoethyl}-4-{3-[4-(4-phenoxybutoxy)phenyl]propoxy}- benzoesäure
HPLC (Methode 2): Rt: 4.81 min.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.47 (s breit, 2H), 8.16 (t, IH), 7.82-7.80 (2H), 7.29-7.23 (2H), 7.12 (d, 2H), 6.99-6.89 (4H), 6.83 (d, 2H), 4.02-3.98 (6H), 3.76 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (pseudo-quint, 2H), 1.85 (4H).
MS (ESI): m/z = 536 (M+H4).
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
FCS Fetal Calf Serum
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethanesulfonic acid
1. Zellulärer in vitro-T 'est zur Bestimmung der CysLT2-Aktivität
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Cysteinyl-Leukotrien 2 Rezeptors (CysLT2R) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des' Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konstitutiv das Calcium-sensitive Photoprotein Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der cytoplasmatischen Calcium-Konzentration Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327). Zusätzlich ist die Zelle stabil transfiziert mit dem humanen CysLT2 Rezeptor (Heise etal., JBC 275 (2000) 30531-30536). Die resultierende CysLT2R-Testzelle reagiert auf Stimulation des rekombinanten CysLT2 Rezeptors (Agonisten: Leukotrien D4 (LTD4) und Leukotrien C4 (LTC4)) mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszenz mit einem geeignetem Lumino- meter quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237). Vorinkubation mit Antagonisten des CysLT2 Rezeptors vermindert die durch die Agonisten LTD4 bzw. LTC4 induzierte Calciumfreisetzung und damit die gemessene Lichtmenge.
Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage vor dem Test in Kulturmedium (DMEM/F12 mit Glutamax, Gibco Cat.# 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat.# 10270-106; 1,4 mM Natriumpyruvat, Gibco Cat.# 11360-039; 1,8 mM Natriumbicarbonat, Gibco Cat# 25080-060; 10 mM HEPES, Gibco Cat.# 15290-026; gehört jetzt zu: hivitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe) in 384- (oder 1536-) Loch-Mikrotiteφlatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 NaCl, 5 KC1, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 20 Glucose, 20 HEPES), die zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (50 μM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiteφlatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. 15 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Löcher der Mikrotiterplatte wird das resultierende Lichtsignal nach Gabe von LTD4 (3 x 10"8 M) im Luminometer gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
2. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der CysLTl-Aktivität
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Cysteinyl-Leukotrien 1 Rezeptors (CysLTlR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konstitutiv das calcium-sensitive Photoprotein mtAequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der cytoplasmatischen Calcium-Konzentration Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327). Zusätzlich ist die Zelle stabil transfiziert mit dem humanen CysLTl Rezeptor (Lynch et.al., Nature 399 (1999) 789-793). Die resultierende CysLTlR-Testzelle reagiert auf Stimulation des rekombinanten CysLTl Rezeptors (Agonist: Leukotrien D4 (LTD4)) mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszenz mit einem geeignetem Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237). Vorinkubation mit Antagonisten des CysLTl Rezeptors vermindert die durch den Agonisten LTD4 induzierte Calciumfreisetzung und damit die gemessene Lichtmenge.
Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage vor dem Test in Kulturmedium (DMEM/F12 mit Glutamax, Gibco Cat.# 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat.# 10270-106; 1,4 mM Natriumpyruvat, Gibco Cat.# 11360-039; 1,8 M Natriumbicarbonat, Gibco Cat# 25080-060; 10 mM HEPES, Gibco Cat.# 15290-026; gehört jetzt zu: Invitrogeή GmbH, 76131 Karlsruhe) in 384- (oder 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 NaCl, 5 KC1, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 20 Glucose, 20 HEPES), die zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (50 μM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. 15 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Löcher der Mikrotiterplatte wird das resultierende Lichtsignal nach Gabe von LTD4 (3 x 10"9 M) im Luminometer gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 : Vergleich CvsLTl-Aktivität / CvsLT2-Aktivität
in vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Langendorff-Herz Meerschweinchen
Narkotisierten Meerschweinchen wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz entnommen und in eine konventionelle Langendorff-Apparatur eingeführt. Die Koronararterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfundiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckaufhehmer registriert. Eine Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufhehmer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird (der linksventrikuläre Dmck). Die Frequenz des spontan schlagenden Herzens wird rechnerisch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt.
Für den Nachweis der Wirkung von CysLT2 Rezeptor-Antagonisten wird die Perfusion mit dem Agonisten LTC4 (10"8 M) 15 Minuten vor Gabe aufsteigender Konzentration der Testsubstanz (10" 8 bis 10"6 M) gestartet C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 11, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg mikrokristalline Cellulose, 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland), 10 mg quervernetzte Na-Carboxymethyl-Cellulose und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 222 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Cellulose wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit der quervernetzten Na- Carboxymethyl-Cellulose und dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 11, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Xanthan Gummi (Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 97.6 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 g orale Suspension.
Herstellung:
Der Xanthan Gummi wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Xanthan Gummis wird ca. 6h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 11, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung
Der Wirkstoff wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung des Wirkstoffes fortgesetzt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Der Wirkstoff wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (siehe Beispiele) gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert und in sterile und pyrogenfreie Injektions-/ Infusionsbehältnisse abgefüllt.
Zusammensetzung I:
100 mg der Verbindung von Beispiel 11, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g einer 2 %igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 11 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in der 2 %igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung unter Rühren gelöst Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.
Zusammensetzung H:
100 mg der Verbindung von Beispiel 11 und 250 ml einer wässrigen Lösung von 0.31 g wasserfreier Zitronensäure und 5.66 gNatriummonohydrogenphosphat-Dihydrat.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 11 wird in der wässrigen Lösung unter. Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in sterile und pyrogenfreie Injektions-/ Infusionsbehältnisse abgefüllt.
Zusammensetzung HI:
100 mg der Verbindung von Beispiel 11 und 250 ml einer wässrigen Lösung von 0.044 g wasserfreier Zitronensäure, 0.81 g Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat und 1.87 g Natriumchlorid. Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 11 wird in der wässrigen Lösung unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in sterile und pyrogenfreie Injektions-/ Infusionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
woπn einen 4- bis 7-gliedrigen stickstoffhaltigen gesättigten Heterocyclus, der über das Stickstoffatom an die Ketograppe gebunden ist, oder einen Rest N E- bedeutet, R3 worin für (C4-C7)-Cycloalkandiyl oder (Cι-C6)-Alkandiyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht und für die Anknüpfstelle an die Ketograppe steht, n 0, 1 oder 2 bedeutet,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
R Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, und sich in meta oder para Stellung befindet und einen Rest — G — L — M — R bedeutet, worin
G für O steht,
L für (C C6)-Alkandiyl steht,
M für eine Bindung oder O steht, R4 für (C6-Cιo)-Aryl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)- Phenylvinylphenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahydronaphthyl, Benzyl, Heteroaryl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3- C7)-Cycloalkylmethyl steht, wobei Aryl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)-Phenylvinylphenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahy- dronaphthyl, Benzyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl und Cycloalkylmethyl ihrerseits bis zu dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkylmethoxy, (C5-C7)-Cycloalkenyl, (C3-C7)-Cycloalkoxy oder (C5-C7)-Cycloalkenyloxy substituiert sein können, und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass
A einen 4- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen gesättigten Heterocyclus, der über das Stickstoffatom an die Ketograppe gebunden ist, oder einen Rest — N — E bedeutet, R3 worin
E für Cyclopentandiyl, Cyclohexandiyl, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Pro- pan-l,3-diyl steht,
R3 für Wasserstoff steht und * für die Anknüpfstelle an die Ketograppe steht, n 0 oder 1 bedeutet,
R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, und
Z sich in meta oder para Stellung befindet und
* einen Rest — G — L — M — R bedeutet, worin
G für O steht, L für ( -O-Alkandiyl steht,
M für eine Bindung oder O steht,
R4 für Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)- Phenylvinylphenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahydronaphthyl, Benzyl, 1,3- Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl, Dimethyl-l,3-dioxanyl, Tetrahydro-2H-pyranyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkylmethyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzyloxyphenyl, (E)-Phenylvinyl- phenyl, 2-Phenylethylphenyl, Tetrahydronaphthyl, Benzyl, Cycloalkyl und Cycloalkylmethyl ihrerseits bis zu dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkylmethoxy oder (C3- C7)-Cycloalkoxy substituiert sein können, und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A Acetidin, Pyrrolidin oder Piperidin bedeutet, das über das Stickstoffatom an die Ketograppe gebunden ist, oder einen Rest N E bedeutet, R worin
E für Cyclopentandiyl, Cyclohexandiyl, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Pro- ρan-l,3-diyl steht,
R3 für Wasserstoff steht und
* für die Anknüpfstelle an die Ketograppe steht,
n 0 oder 1 bedeutet,
R1 Wasserstoff bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und
Z sich in para Stellung befindet und
* einen Rest — G — L — M — R bedeutet, worin G für O steht,
L für Methylen, Propan-l,3-diyl oder Butan- 1,4-diyl steht,
M für eine Bindung oder O steht,
R4 für Phenyl, 4-Biphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 1,2,3,4- Tetrahydronaphth-6-yl, 5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-yl oder Cyclohexyl steht, wobei Phenyl seinerseits durch Halogen, Trifluormethoxy, (C3-C )- Alkyl, (C3-C4)-Alkoxy, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder (C3-C6)- Cycloalkylmethoxy substituiert sein kann, und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
A-tCHJn-COzR1 einen Rest
bedeutet, woπn für die Anknüpfstelle an die Ketograppe steht,
R2 Wasserstoff bedeutet,
und sich in para Stellung befindet und einen Rest *-O-CH2-R4 worin
R für Phenyl, 4-Biphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl oder l,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl, wobei Phenyl seinerseits durch Trifluormethoxy, n-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, iso- Butyloxy, Cyclohexyl oder Cyclopropylmethoxy substituiert sein kann, und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder einen Rest *-O-CH2-CH2-CH2-R4, worin
R4 für 4-Chlorphenyl, 5,5-Dimethyl-l,3-dioxan-2-yl oder Cyclohexyl steht und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder einen Rest *-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-R4 bedeutet, worin R4 für Phenyl oder Cyclohexyl steht und
* für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
A Acetidin, Pyrrolidin oder Piperidin bedeutet, das über das Stickstoffatom an die Ketograppe gebunden ist, oder * einen Rest — N — E bedeutet, R3 worin
E für Cyclopentandiyl, Cyclohexandiyl, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht,
R3 für Wasserstoff steht und für die Anknüpfstelle an die Ketograppe steht, n 0 oder 1 bedeutet,
R1 Wasserstoff bedeutet,
R Wasserstoff bedeutet, und sich in para Stellung befindet und einen Rest
bedeutet, woπn für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
A-tCHJn-COϊR1 einen Rest
bedeutet, woπn für die Anknüpfstelle an die Ketograppe steht,
R2 Wasserstoffbedeutet,
und sich in para Stellung befindet und einen Rest
bedeutet, woπn * für die Anknüpfstelle an den Phenylring steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze, Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man
entweder
[A] eine Verbindung der Formel
woπn
R2 für (C,-C6)-Alkyl steht,
Q1 für Hydroxy oder Chlor steht und die in Ansprach 1 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
woπn
R1 für (Cι-C6)-Alkyl steht und
n und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
oder [B] in einer Verbindung, die gemäß Verfahrensschritt [A] hergestellt wird, die beiden Estergruppen -C(O)OR' und -C(O)OR2 verseift.
8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
11. Arzneimittel nach Ansprach 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe- von kardiovaskulären Erkrankungen.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, unter Verwendung einer kardiovaskulär wirksamen Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert.
13. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Her- Stellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
14. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt.
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