EP1615631A2 - Verwendung von l-dopa, seiner derivate und diese verbindungen enthaltender arzneimittel zur prophylaxe psychotischer erkrankungen - Google Patents

Verwendung von l-dopa, seiner derivate und diese verbindungen enthaltender arzneimittel zur prophylaxe psychotischer erkrankungen

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EP1615631A2
EP1615631A2 EP03785594A EP03785594A EP1615631A2 EP 1615631 A2 EP1615631 A2 EP 1615631A2 EP 03785594 A EP03785594 A EP 03785594A EP 03785594 A EP03785594 A EP 03785594A EP 1615631 A2 EP1615631 A2 EP 1615631A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
dopa
derivatives
physiologically tolerable
tolerable salts
prophylaxis
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03785594A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf-Giesbert Alken
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BDD Berolina Drug Development GmbH
Original Assignee
BDD Berolina Drug Development GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by BDD Berolina Drug Development GmbH filed Critical BDD Berolina Drug Development GmbH
Publication of EP1615631A2 publication Critical patent/EP1615631A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • L-DOPA L-DOPA
  • its derivatives and medicaments containing these compounds for the prophylaxis of psychotic diseases
  • the invention relates to the use of 3, 4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-DOPA) and its derivatives for the manufacture of medicaments and their use for the prophylaxis of psychotic diseases and for the treatment of diseases caused by disturbed tyrosine transport or tyrosine decarboxylase become.
  • L-DOPA 3, 4-dihydroxy-L-phenylalanine
  • the treatment of symptoms of schizophrenic diseases is currently usually carried out using neuroleptics such as chlorpromazine, haloperidol, sulpiride and their chemical relatives.
  • neuroleptics such as chlorpromazine, haloperidol, sulpiride and their chemical relatives.
  • the suspension of the treatment usually leads to a relapse of the patient.
  • L-DOPA acts on the level of dopamine in the nerve cells of the brain. Unlike dopamine itself, it can cross the blood-brain barrier and is converted to dopamine in the brain.
  • L-DOPA is usually administered in drugs with active additives.
  • combinations of L-DOPA with peripheral decarboxylase inhibitors with inhibitors of catechol-O-methyltransferase (COMT), with inhibitors of monoamine oxidase (MAO) and inhibitors for dopamine- ⁇ -hydroxylase are used.
  • CCT catechol-O-methyltransferase
  • MAO monoamine oxidase
  • Decarboxylase inhibitors used in this connection are, for example, D, L-serine-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide (benserazide), (-) - La-hydrazino-3, 4-dihydroxy-a-methylhydrocinnamic acid (carbide-opa ), L-serine-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide, glycine-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide and L-tyrosine-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide ,
  • Examples of combination preparations made from L-DOPA and decarboxylase inhibitors include Madopar® (L-DOPA and benserazide
  • COMT inhibitors examples include entacapone (Comtan®) and cabergoline and frequently used MAO inhibitors are selegiline hydrochloride, moclobemide and tranylcypromine.
  • Calcium 5-butylpicolinate and calcium 5-pentylpicolinate are described as inhibitors for dopamine- ⁇ -hydroxylase (DE-A 2 049 115).
  • use for relapse prophylaxis in psychotic diseases, in particular in schizophrenic diseases is preferred.
  • L-DOPA can be used for the prophylaxis of psychotic diseases. This is all the more astonishing since psychotic disorders are known as side effects with high doses of L-DOPA.
  • L-DOPA L-DOPA
  • its derivatives and their physiologically tolerable salts in combination with an enzyme inhibitor or several enzyme inhibitors for the prophylaxis of psychotic diseases and for the treatment of diseases caused by disturbed tyro- sintransport or disturbed tyrosine decarboxylase.
  • the enzyme inhibitor or the enzyme inhibitors are decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors and / or monoa inoxidase inhibitors and / or ⁇ -hydroxylase inhibitors.
  • the decarboxylase inhibitor is selected from the group consisting of D, L-serine-2- (2, 3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide (benserazide), (-) -La-hydrazino-3 , 4-dihydroxy-a-methylhydrocinnamic acid (carbidopa), L-serine-2- (2,3, 4-trihydroxybenzyl) ydrazide, glycine-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide and L-tyrosine-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide and their physiologically tolerable salts.
  • catechol-O-methyltransferase inhibitor is selected from entacon and cabergoline and their physiologically tolerable salts.
  • the monoamine oxidase inhibitor is selected from the group consisting of selegiline, moclobemide and tranylcypromine and their physiologically tolerable salts.
  • the ⁇ -hydroxylase inhibitor is selected from calcium 5-butylpicolinate and calcium 5-pentylpicolinate and their physiologically tolerable salts.
  • Another object of the invention is the use of L-DOPA, its derivatives and their physiologically questionable salts for the production of medicaments for the prophylaxis of psychotic diseases and for the treatment of treatment of diseases caused by impaired tyrosine transport or tyrosine decarboxylase.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition which L-DOPA, its derivatives and their physiologically tolerable salts for the prophylaxis of psychotic diseases and for the treatment of diseases which are caused by disturbed tyrosine transport or disturbed tyrosine decarboxylase, in addition to pharmaceutically acceptable auxiliaries and additives , contains.
  • a pharmaceutical composition which contains L-DOPA, its derivatives and their physiologically compatible salts for the prophylaxis of psychotic diseases and for the treatment of diseases which are caused by disturbed tyrosine transport or tyrosine decarboxylase and one or more enzyme inhibitors, in addition to pharmaceutically acceptable auxiliary substances, is particularly advantageous. and additives.
  • composition in which the enzyme inhibitor or the enzyme inhibitors are decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-
  • Methyltransferase inhibitors and / or monoamine oxidase inhibitors and / or b-hydroxylase inhibitors are included in Methyltransferase inhibitors and / or monoamine oxidase inhibitors and / or b-hydroxylase inhibitors.
  • the decarboxylase inhibitor is selected from the group consisting of D, L-serine-2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide (benserazide), (-) - La-hydrazino- 3, -dihydroxy-a-methylhydrocinnamic acid (carbide-opa), L-serine-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide, glycine-2- (2, 3, -trihydroxybenzyl) hydrazide and L-tyrosine-2 - (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazide and their physiologically tolerable salts.
  • the decarboxylase inhibitor is selected from the group consisting of D, L-serine-2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazide (benserazide), (-) - La-hydrazino- 3, -dihydroxy-a-methylhydrocinnamic acid (carbide-opa), L-
  • Inhibitors are selected from entacapone and cabergoline and their physiologically tolerable salts.
  • composition in which the monoamine oxidase inhibitor is selected from the group consisting of selegiline, moclobe id and tranylcypromine and their physiologically tolerable salts.
  • ⁇ -hydroxylase inhibitor is selected from calcium 5-butyl picolinate and calcium 5-pentyl picolinate and their physiologically tolerable salts.
  • physiologically compatible inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid and Benzoic acid.
  • Other acids that can be used are described, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, vol. 10, pages 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart (1966) and Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, pages 1-5 (1977).
  • the acid addition salts of L-DOPA and its derivatives are generally in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or their solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol, etc. -Propanol or isopropanol or a lower ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Mixtures of the solvents mentioned can also be used for better crystal deposition.
  • physiologically compatible aqueous solutions of acid addition salts of the compounds used according to the invention can be prepared in an aqueous acid solution.
  • the acid addition salts of L-DOPA and its derivatives can be used in a manner known per se, e.g. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. Additional salts can be obtained from the free base by reaction with inorganic or organic acids, in particular those which are suitable for forming therapeutically usable salts. These or other salts of the new compound, such as. B. the picrate, can also be used to purify the free base by converting the free base into a salt, separating it and releasing the base from the salt.
  • the present invention also relates to medicaments for oral, buccal, sublingual, nasal, rectal, subeutan, intravenous or intramuscular application and for inhalation, which, in addition to conventional carriers and diluents, contain L-DOPA, a derivative or the acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the medicaments of the invention are produced in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical technical adjuvants in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration. Dosage forms of this type are, for example, tablets, lozenges, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions, aerosols or suspensions or depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable. Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents Achieving a depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxylmethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents Achieving a depot effect such
  • Coated tablets also for controlled or delayed release preparation forms, can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the coated tablet can also consist of several layers exist, wherein the excipients mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient used according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. contain flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate oder deren physiologisch verträglicher Salze zur Prophylaxe von psychotischen Erkrankungen und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden.Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche L-DOPA, seine Derivate oder deren physiologisch verträgliche Salze zur Prophylaxe von psychotischen Erkrankungen, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen, enthalten.Zusätzlich betrifft die Erfindung die Kombination von L-DOPA, seiner Derivate oder deren physiologisch verträglicher Salze mit Enzymhemmern zur Prophylaxe von psychotischer Erkrankungen und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden, sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Prophylaxe von psychotischer Erkrankungen und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden.

Description

Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und diese Verbindungen enthaltender Arzneimittel zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 3, 4-Dihydroxy- L-phenylalanin (L-DOPA) und seiner Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln sowie deren Verwendung zur Prophylaxe von psychotischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgeru en werden.
Die Behandlung der Symptome schizophrener Erkrankungen erfolgt zur Zeit üblicherweise mittels Neuroleptika wie Chlorpromazin, Haloperidol, Sulpirid und deren chemischen Verwandten. Da die Behandlung mit Neuroleptika die Grunderkrankung nicht heilt, führt das Aussetzen der Behandlung in der Regel zu einem Rückfall der Patienten.
Verschiedene psychische Erkrankungen werden mit einer
Störung im Stoffwechsel von Noradrenalin, Dopamin und Se- rotonin in Verbindung gebracht.
L-DOPA und seine Derivate, insbesondere Ester, werden bislang unter anderem zur Therapie von Morbus Parkinson und des Restless-Legs Syndroms eingesetzt. L-DOPA wirkt auf den Dopaminspiegel in den Nervenzellen des Gehirns. Anders als Dopamin selbst kann es die Blut-Hirn Schranke passieren und wird im Gehirn zu Dopamin umgewandelt.
L-DOPA wird in Arzneimitteln in der Regel mit aktiven Zusatzstoffen verabreicht. Insbesondere Kombinationen von L-DOPA mit peripheren Decarboxylasehemmern, mit Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) , mit Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO) und Hemmstoffen für die Dopa- min-ß-Hydroxylase finden Verwendung. In diesem Zusammenhang verwendete Decarboxylasehemmer sind beispielsweise D, L-Serin-2- (2, 3, 4- trihydroxybenzyl) hydrazid (Benserazid) , (-)-L-a- Hydrazino-3, 4-dihydroxy-a-methylhydrozimtsäure (Carbid- opa) , L-Serin-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazid, Glycin- 2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazid und L-Tyrosin-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazid. Beispiele für Kombinationspräparate aus L-DOPA und Decarboxylasehemmern sind unter anderem Madopar® (L-DOPA und Benserazid-
Hydrochlorid) sowie Nacoiri® (L-DOPA und Carbidopa) .
Beispiele für COMT-Hemmer sind Entacapon (Comtan®) und Cabergolin und häufig verwendete MAO-Hemmer sind Selegi- lin-Hydrochlorid, Moclobemid und Tranylcypromin.
Als Hemmstoffe für die Dopamin-ß-Hydroxylase werden Cal- cium-5-butylpicolinat und Calcium-5-pentylpicolinat beschrieben (DE-A 2 049 115) .
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung zur Rückfall-Prophylaxe bei psychotischen Erkrankungen, insbesondere bei schizophrenen Erkrankungen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass L-DOPA für die Prophylaxe psychotischer Erkrankungen verwendet werden kann. Dieses ist umso erstaunlicher, als psychotische Störungen als Nebenwirkungen bei hoher Dosierung von L- DOPA bekannt sind.
Bevorzugt ist hierbei die Verwendung L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze in Kombination mit einem Enzymhemmer oder mehreren Enzymhemmern zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen sowie zur Be- handlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyro- sintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden.
Vorteilhaft ist es, wenn es sich bei dem Enzymhemmer bzw. den Enzymhemmern um Decarboxylasehemmer und/oder Cate- chol-O-Methyltransferase-Hemmer und/oder Monoa inoxidase- Hemmer und/oder ß-Hydroxylase-Hemmer handelt.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn der Decarboxylasehem- mer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus D,L- Serin-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) -hydrazid (Benserazid) , (-) -L-a-Hydrazino-3, 4-dihydroxy-a-methylhydrozimtsäure (Carbidopa) , L-Serin-2- (2,3, 4-trihydroxybenzyl) ydrazid, Glycin-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazid und L-Tyrosin- 2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazid sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Insbesondere vorteilhaft ist es außerdem, wenn der Cate- chol-O-Methyltransferase-Hemmer ausgewählt wird aus Enta- capon und Cabergolin sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Bevorzugt ist es auch, wenn der Monoaminoxidase-Hemmer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Selegilin, Moclobemid und Tranylcypromin sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Besonders bevorzugt ist es weiterhin, wenn der ß- Hydroxylase-Hemmer ausgewählt wird aus Calcium-5- butylpicolinat und Calcium-5-pentylpicolinat sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch ver- fraglicher Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen sowie zur Behand- lung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden.
Eine anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche L-DOPA, seine Derivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen sowie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyro- sintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfsund Zusatzstoffen, enthält.
Besonders vorteilhaft ist hierbei eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche L-DOPA, seine Derivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen sowie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden und einen oder mehrere Enzymhemmer, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen, enthält.
Insbesondere bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, bei der es sich bei dem Enzymhemmer bzw. den En- zymhemmern um Decarboxylasehemmer und/oder Catechol-O-
Methyltransferase-Hemmer und/oder Monoaminoxidase-Hemmer und/oder b-Hydroxylase-Hemmer handelt.
Weiterhin bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammenset- zung bei welcher der Decarboxylasehemmer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus D, L-Serin-2- (2, 3, 4- trihydroxybenzyl) hydrazid (Benserazid) , (-)-L-a- Hydrazino-3, -dihydroxy-a-methylhydrozimtsäure (Carbid- opa) , L-Serin-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazid, Glycin- 2- (2, 3, -trihydroxybenzyl) hydrazid und L-Tyrosin-2- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl) hydrazid sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Besonders vorteilhaft ist eine pharmazeutische Zusammen- Setzung, bei welcher der Catechol-O-Methyltransferase-
Hemmer ausgewählt wird aus Entacapon und Cabergolin sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Weiterhin vorteilhaft ist eine pharmazeutische Zusammen- Setzung, bei welcher der Monoaminoxidase-Hemmer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Selegilin, Moc- lobe id und Tranylcypromin sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Außerdem bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, bei welcher der ß-Hydroxylase-Hemmer ausgewählt wird aus Calcium-5-butylpicolinat und Calcium-5- pentylpicolinat sowie deren physiologisch verträglicher Salze .
Die Herstellung von L-DOPA und seiner Derivate wie zum Beispiel der Alkylester ist an sich bekannt
Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze von L- DOPA und seinen Derivaten können übliche, physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipin- säure und Benzoesäure, verwendet werden. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart (1966) und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben. Die Säureadditionssalze von L-DOPA und seinen Derivaten werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organi- sehen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethy- lether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besse- ren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt wer- den.
Die Säureadditionssalze von L-DOPA und seinen Derivaten können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien o- der Ionenaustauschern, in die freie Base überführt wer- den. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arznei- mittel zur oralen, buccalen, sublingualen, nasalen, rektalen, subeutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation sowie zur Inhalation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln L-DOPA, ein Derivat oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten. Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Ap- plikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Lutschtabletten, Filmtabletten, Dragees, Kap- sein, Pillen, Pulver, Lösungen, Aerosole oder Suspensionen oder Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zu- cker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees, auch für kontrolliert oder verzögert freisetzende Zubereitungsformen, durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiara- bicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß ver- wendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenleh- re, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al.,
Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ull- ann's Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Beispiel
Zehn Patienten mit akuter Schizophrenie, die danach eine Erhaltungstherapie über ein Jahr mit Fluphenazin bekommen haben und klinisch stabil waren, wurden sukzessive abge- setzt. Bei ca. 8 von 10 Patienten wäre nach klinischer Erfahrung, s. Gitlin M., Nuechterlein K. , Subotnik K. L. et al., Am. J. Psychiatry (2001) 158(11), S. 1835-42, mit einem Rückfall innerhalb der folgenden 12 Monate gerechnet worden. Unsere Patienten wurden 2 Monate vor Absetzen und während der gesamten Absetzphase mit L-DOPA bzw einem L-DOPA-haltigen Kombinationspräparat behandelt. Bei diesen Patienten trat nur in 2 von 10 Fällen ein Rückfall auf.

Claims

Patentansprüche
Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze zur Prophylaxe von Psychosen insbesondere auch von schizophrenen Psychosen sowie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden.
2. Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe vo Psychosen insbesondere auch von schizophrenen Psychosen sowie zur Be- handlung von Erkrankungen, die durch gestörten Tyrosintransport oder gestörte Tyrosindecarboxylase hervorgerufen werden.
3. Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren phy- siologisch verträglicher Salze gemäß Anspruch 1 oder
2 in Kombination mit mindestens einem Enzymhemmer.
4. Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze gemäß Anspruch 3, da- durch gekennzeichnet, dass es sich bei dem/n Enzymhemmer/n um Decarboxylasehemmer und/oder Catechol-0- Methyltransferase-Hemmer und/oder Monoaminoxidase- Hemmer und/oder ß-Hydroxylase-Hemmer handelt.
5. Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylasehemmer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus D,L- Serin-2- (2 , 3 , 4-trihydroxybenzyl) -hydrazid (Bensera- zid) , (-) -L-a-Hydrazino-3 , 4-dihydroxy-a- methylhydrozimtsäure (Carbidopa) , L-Serin-2- (2, 3 ,4- trihydroxybenzyl) hydrazid, Glycin-2- (2,3,4- trihydroxybenzyl) hydrazid und L-Tyrosin-2- (2 , 3 , 4- trihydroxybenzyl) ydrazid sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
6. Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Catechol-O- Methyltransferase-Hemmer ausgewählt wird aus Entaca- pon und Cabergolin sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
7. Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze gemäß Anspruch 4, da- durch gekennzeichnet, dass der Monoaminoxidase-Hemmer ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Selegi- lin, Moclobemid und Tranylcypromin sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
8. Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und deren physiologisch verträglicher Salze gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der ß-Hydroxylase-Hemmer ausgewählt wird aus Calcium-5-butylpicolinat und Cal- cium-5-pentylpicolinat sowie deren physiologisch ver- fraglicher Salze.
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