EP1545531A1 - Verwendung von 5-ht2-rezeptorantagonisten zur behandlung von schlafst rungen - Google Patents

Verwendung von 5-ht2-rezeptorantagonisten zur behandlung von schlafst rungen

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EP1545531A1
EP1545531A1 EP03775144A EP03775144A EP1545531A1 EP 1545531 A1 EP1545531 A1 EP 1545531A1 EP 03775144 A EP03775144 A EP 03775144A EP 03775144 A EP03775144 A EP 03775144A EP 1545531 A1 EP1545531 A1 EP 1545531A1
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EP
European Patent Office
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sleep
methanone
indol
piperazin
fluorophenethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03775144A
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French (fr)
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Gerd Bartoszyk
Christoph Van Amsterdam
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1545531A1 publication Critical patent/EP1545531A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to the use of 5-HT 2 receptor antagonists for the manufacture of a medicament for prolonging both nonREM sleep and REM sleep.
  • Novel N- (indolecarbonyl) piperazine derivatives and processes for their preparation are known from WO 01/07435.
  • the substances show, among other things, effects on the central nervous system with good tolerability and thereby has valuable pharmacological properties. They have a strong affinity for 5-HT 2 receptors, possessing 5-HT 2A receptor antagonist properties.
  • Indolcarbonyl piperazine derivatives are useful in both veterinary and human medicine for the treatment of central nervous system dysfunction and inflammation. They can be used for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (apoplexia cerebri) such as stroke (here trauma) and cerebral ischaemias and for the treatment of extrapyramidal motor side effects of neuroleptics (eg dystonic syndromes, neuroleptics induced muscle stiffness, tremor (including substance-induced tremor forms) or Parkinson's disease, including dopaminomimetic side effects of conventional Parkinson's drugs, for the acute and symptomatic treatment of Alzheimer's disease and for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.
  • apoplexia cerebri such as stroke (here trauma) and cerebral ischaemias
  • neuroleptics eg dystonic syndromes, neuroleptics induced muscle stiffness, tremor (including substance-induced tremor forms) or Parkinson's disease, including dopaminomimetic side effects
  • the substances are suitable as therapeutic agents for the treatment of brain trauma (eg after head injuries) or spinal cord trauma.
  • they are suitable as active pharmaceutical ingredients for anxiolytics, antidepressants, antipsychotics, neuroleptics, antihypertensives and / or for positively influencing compulsive behavior (obsessive-compulsive disorder, OCD), including obsessive-compulsive spectrum disorders (OCSD), anxiety, panic attacks, psychosis, schizophrenia, anorexia, delusional obsessions, agoraphobia, migraine, sleep disorders as well as sleep apnea, tardive dyskinesias, learning disabilities, age-related Memory disorders, eating disorders such as bulimia, substance abuse (including substance abuse-induced disorders) and / or sexual dysfunction.
  • endocrine disorders such as hyperprolactinaemia, in vasospasm, hypertension, gastrointestinal disorders, cardiovascular diseases and extrapyramidal symptoms as described in WO 99/11641 on page 2, lines 24-30.
  • N- (indolocarbonyl) piperazine derivatives are suitable for reducing intraocular pressure and for glaucoma treatment.
  • N- (indolocarbonyl) piperazine derivatives are described in WO 03/045392:
  • the substances are also suitable for the treatment of obesity, subtypes of anxiety, subtypes of schizophrenia and types of dementia of different origin and for the treatment of aggression disorders, the Parkinson's disease, attention deficit disorders with hyperactivity and behavioral disorders.
  • they can be used in the adjunctive treatment of low-dose neuro leptics treatment.
  • the object of the present invention was to find further valuable pharmaceutical uses for the abovementioned N- (indolocarbonyl) piperazine derivatives.
  • insomnia can be a symptom of a disease on the one hand, but also represent an independent clinical picture on the other hand. Thirty percent of adults suffer
  • Sleep disorders can manifest themselves in different ways: Sleep disorders are characterized by the length of time a person needs to fall asleep. If this time is more than thirty minutes, one can speak of falling asleep. The person concerned is then often awake for a long time, which in extreme cases can even last for hours.
  • sleep disturbance If a patient suffers from premature awakening, it is referred to as sleep disturbance. But that is only the case when the waking up happens six times a week before the end of six hours. Often, sleep is described as superficial and not very relaxing. A premature awakening is when the person often wakes up too early, and then can not fall asleep.
  • REM rapid eye movement
  • non-REM non-REM
  • the compounds of the invention While common sleep aids only prolong the nonREM sleep duration, with the REM sleep duration remaining unchanged or even decreased, the compounds of the invention also increase REM sleep duration, resulting in an improved sleep architecture. On the market, however, such as triazolam, zolpidem or Zoplicon - even shorten the REM sleep.
  • a selective antagonist of the receptor 5-HT 2A , R - (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1 - (2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-piperidinemethanol disclosed, inter alia, is suitable for the treatment of sleep disorders, in particular, causes an extension of the slow-wave phases 3 and 4 of the nonREM sleep.
  • non-selective 5-HT 2A antagonists such as nefazodone
  • nefazodone have been reported to prolong REM sleep, slow wave
  • shares of nonREM sleep remain unchanged (Sharpley and Cowen, Biol. Psychiatry 37, 85-98, 1995).
  • 5 thalidomide is a sleep aid known to prolong both sleep periods; however, this substance is not a 5-HT 2 receptor antagonist.
  • the present invention therefore provides the use of 5-HT 2 receptor antagonists, in particular 5-HT 2A receptor antagonists, for the manufacture of a medicament for the prolongation of both nonREM sleep and REM sleep.
  • N- (indolecarbonyl) -piperazine derivatives according to the invention are particularly useful for the treatment of sleep disorders, as well as premature awakening in the morning.
  • Another object of the present invention is therefore the use of 5-HT 2 receptor antagonists, in particular ⁇ -HT ⁇ - receptor antagonists, for the manufacture of a medicament for the treatment of sleep disorders and drowsiness as well as premature morning awakening.
  • the invention further relates to the use of 5-HT 2 - receptor antagonists for the preparation of a pharmaceutical preparation containing the active ingredient according to the invention and optionally i excipients and / or adjuvants and optionally other active ingredients.
  • the medicaments can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or adjuvant and optionally in combination with one or more further active ingredient (s).
  • the 5-HT 2 - receptor antagonists are usually administered in analogy to known preparations, preferably in dosages between about 0.1 and 500 mg, 5 in particular between 5 and 300 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 250 mg / kg, in particular between 0.02 and 100 mg / kg of body weight.
  • the 5-HT 2 receptor antagonists are administered in dosages of between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each particular patient depends on the most diverse 5
  • Factors such as the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health status, sex, diet, time and route of administration, excretion rate, drug combination and severity of the particular disease to which the therapy applies. Oral administration is preferred.
  • the 5-HT 2 receptor antagonists can also be used together with other drugs, in particular other sleep aids, in the treatment of the mentioned diseases.
  • the invention therefore also relates to the use of 5-HT 2 receptor antagonists in combination with one or more further sleeping pills in the above-described sleep therapy.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical administration and which do not react with the new compounds, for example
  • the preparations indicated may be sterilized and / or contain excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants, flavorings and / or flavorings. If desired, they may also contain one or more other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of dihydrogen phosphate phosphate in 3 l of double distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2 N 5 hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example A2 Suppositories 0
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared according to the invention, 9:38 g NaH 2 PO 4 x 2 H 2 O, 28.48 g NaH 2 PO 4 x 12 H 2 0 and 0.1 g Benzalko- niumchlorid in 940 ml of double-distilled water. It is adjusted to pH 6.8 0, filled to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example A4 ointment
  • a mixture of 1 kg of an active ingredient according to the invention, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in a conventional manner into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • Example A7 Capsules 2 kg of a drug according to the invention are in the usual way in
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is filled into ampoules, lyophilized under aseptic conditions and closed under sterile conditions. Each vial contains 10 mg of active ingredient.
  • triazolam increases nonREM sleep by 2 min / h at a dose of 0.1 mg / kg and by 6.5 min / h at a dose of 0.4 mg / kg, which corresponds to the maximum effect of triazolam ,
  • zolpidem extends nonREM sleep by 5 min / h at 5 mg / kg and 7 min / h at 10 mg / kg.
  • Zoplicon (2.5 - 5 mg / kg) shows a comparable effect.
  • (3-cyano-1H-indol-7-yl) - [4- (4-fluorophenethyl) -piperazin-1-yl] -methanone is capable of prolonging nonREM sleep with the
  • Example B Treatment of rats with (3-cyan-1H-indol-7-yl) -f4- (4-fluorophenethyl) -piperazin-1-ylj-methanone, hydrochloride
  • rats are implanted into the brain under anesthetic EEG electrodes. After a 15-day recovery period, these electrodes are connected to an amplifier via a flexible cable and the brain waves of non-anesthetized animals are recorded for 12 hours.
  • Cyan-1H-indol-7-yl) - [4- (4-fluorophenethyl) -piperazin-1-yl] -methanone results in a significant extension of both nonREM and REM sleep, and that these extensions are significant .
  • Sleep Stage REM Latency Time from onset of sleep to
  • This trial is a crossover study. That is, one and the same animal is optionally first solvent (Vehicie), after a week waiting time then the test substance (3-cyano-1 H-indol-7-yl) - [4- (4-fluorophenethyl) piperazine-1 yl] -methanone (compound), or administration is in reverse order.
  • Table 2 Significances of the values from Table 1.
  • the measured values after vehicle or compound application are compared with each other using the statistical method of analysis of variance (ANOVA).
  • ANOVA statistical method of analysis of variance
  • the p-value is a statistical measure of the likelihood that a difference between the measurements will occur randomly or due to the substance application. According to international standards, a p-value of less than 0.05 is said to be "significant".

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung 5-HT2Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verlängerung sowohl des nonREM-Schlafs als auch des REM-Schlafs.

Description

VERWENDUNG VON 5-HT2 REZEPTORANTAGONISTEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHLAFSTÖRUNGEN
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 5-HT2-Rezeptorantagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verlängerung sowohl des nonREM- Schlafs als auch des REM-Schlafs.
Neuartige N-(lndolcarbonyl-)piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO 01/07435 bekannt. Die Substanzen zeigen bei guter Verträglichkeit unter anderem Wirkungen auf das Zentralnervensystem und verfügt dabei über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen eine starke Affinität zu 5-HT2 -Rezeptoren auf, wobei sie 5-HT2A- Rezeptor-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Ferner ist aus der WO 01/07435 bekannt, daß sich besagte N-
(lndolcarbonyl-)piperazinderivate sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen eignen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall (hier beispielsweise Traumata) und cerebraler I- schämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika (z.B. dystone Syndrome, von durch Neuroleptika in- duzierte Muskelsteifheit, Tremor (inkl. substanzinduzierte Tremorformen) oder extrapyramidale Bewegungsstörungen) sowie des Morbus Parkinson, inkl. dopaminomimetischer Nebenwirkungen herkömmlicher Parkinson- Medikamente, zur akuten und symptomatischen Therapie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose verwendet werden. Ebenso eignen sich die Substanzen als Therapeutika zur Behandlung von Hirntraumata (z.B. nach Kopfverletzungen) oder Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoff für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Anti- hypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), inklusive der anankastischen Spektrumsstörungen (obsessive-compulsive spectrum disorders OCSD), Angstzuständen, Panikattacken, Psychosen, Schizophrenie, Anorexie, wahnhaften Zwangsvorstellungen, Agoraphobie, Migräne, Schlafstörungen wie auch Schlafapnoe, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch (inkl. von durch Substanzmissbrauch induzierten Störungen) und/oder Sexualfunktionsstörungen. Desweiteren sind sie geeignet zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen wie Hyperprolactinaemie, ferner bei Vasospasmen, Hypertension, gastrointestinalen Erkrankungen, cardiovaskulären Erkrankungen sowie extrapyramidaler Symptome wie in der WO 99/11641 auf Seite 2, Zeile 24- 30 beschrieben.
Zudem eignen sich die N-(lndolcarbonyl-)piperazinderivate zur Verminderung des Augeninnendruckes und zur Glaucombehandlung.
Weitere Verwendungen dieser N-(lndolcarbonyl-)piperazinderivate sind in der WO 03/045392 beschrieben: So eignen sich die Substanzen auch zur Behandlung von Fettsucht, Subtypen der Angst, Subtypen der Schizophrenie und Typen von Demenz unterschiedlichen Ursprungs sowie zur Therapie von Aggressionsstörungen, der Parkinson-Krankheit, Aufmerksam- keitsdefizitstörungen mit Hyperaktivität und Verhaltensstörungen. Schließlich können sie in der Zusatzbehandlung bei einer niedrigdosierten Neuro- leptika-Behandlung eingesetzt werden.
Der vorliegenden Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, weitere wertvolle pharmazeutische Verwendungen für die vorgenannten N-(lndolcarbonyl- )piperazinderivate zu finden.
Zwar ist die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Schlafstörungen sowie Schlafapnoe aus der WO 01/07435 bekannt; überra- schenderweise wurde jedoch nun gefunden, daß sie - im Unterschied zu herkömmlichen Schlafmitteln - die pharmakologisch bedeutsame Fähigkeit besitzen, beide Schlafanteile, das heißt den nonREM-Schlaf (einschließlich dessen Slow-Wave-Anteile) und den REM-Schlaf zu verlängern.
Viele Personen leiden unter Schlafstörungen, die zum einen Symptom einer Erkrankung sein können, zum anderen aber auch ein eigenständiges Krankheitsbild darstellen. Dreißig Prozent der Erwachsenen leiden unter
Schlafstörungen.
Schlafstörungen können sich auf unterschiedliche Weise äußern: Einschlafstörungen sind charakterisiert durch die Länge des Zeitraumes, den ein Mensch zum Einschlafen braucht. Liegt diese Zeit über dreißig Minuten, so kann man von Einschlafstörungen sprechen. Der Betroffene liegt dann oft lange wach, was in extremen Fällen sogar stundenlang andauern kann.
Leidet ein Patient unter vorzeitigem Aufwachen, so spricht man von Durchschlafstörungen. Das ist aber nur dann der Fall, wenn das Aufwachen vor Ablauf von sechs Stunden drei mal pro Woche geschieht. Oft wird der Schlaf dann als oberflächlich und wenig erholsam beschrieben. Von vorzeitigem Erwachen spricht man, wenn der Betroffenen häufig viel zu früh aufwacht, und dann nicht mehr einschlafen kann.
Der Schlaf des Menschen und vieler Säuger, wie bspw. auch Nagetieren läßt sich grob in die beiden Stadien REM (=rapid eye movement) und non- REM unterteilen, die während des Schlafs mehrmals im Wechsel auftreten. Wie der Name schon sagt, bewegen sich in der REM-Phase die Augen heftig in den Augenhöhlen unter den geschlossenen Lidern. Diese Phase ist die intensivste Traumphase beim Menschen. Beim nonREM-Schlaf werden 4 Stadien unterschieden, von denen die Stadien 3 und 4 als "Slow-
Wave-Schlaf" bezeichnet werden. Zur Erzielung einer maximalen Erholungswirkung beim Schlaf kommt es auf eine optimale Schlafarchitektur, das heißt auf ein ausgewogenes Verhältnis beider Schlafphasen zueinander an. Dabei sollte sich die Gesamtschlafdauer wie folgt auf die einzelnen Schlafstadien verteilen: nonREM Stadium 1 : 5% nonREM Stadium 2: 50 % nonREM Stadium 3 und 4: 20% REM: 25%
Während gängige Schlafmittel lediglich die nonREM-Schlafdauer verlängern, wobei die REM-Schlafdauer unverändert bleibt oder sogar verringert wird, erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die REM-Schlaf- Dauer, was zu einer verbesserten Schlafarchitektur führt. Auf dem Markt befindliche Mittel - wie etwa Triazolam, Zolpidem oder Zoplicon - dagegen verkürzen sogar den REM-Schlaf.
Es war bereits seit längerem bekannt, daß die Verlängerung des nonREM- Schlafs (insbesondere des Slow-Wave-Anteile) bei der Ratte (Dugovic und Wauquier, Eur. J. Pharmacol. 137, 145-6, 1987) und auch beim Menschen (van Laar et al., Psychopharmacology (Berlin). 154, 189-97, 2001 ) durch 5- HT2-Rezeptorantagonisten bewirkt wird. Es war aber unklar, welcher Re- zeptor-Subtyp für diesen Effekt verantwortlich ist. Zunächst wurde der 5- HT2C-Rezeptor favorisiert (Sharpley et al., Neuropharmacology 33, 467-71 , 1994). Später wurde in der WO 00/12090 ein selektiver Antagonist des Rezeptors 5-HT2A, R-(+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1 -(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4- piperidinmethanol, offenbart, der unter anderem zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet ist, wobei er insbesondere eine Verlängerung der Slow-Wave-Phasen 3 und 4 des nonREM-Schlafs bewirkt.
Von nicht-selektiven 5-HT2A-Antagonisten, wie Nefazodone, wurde hingegen berichtet , daß sie zwar den REM-Schlaf verlängern, die Slow-Wave- Anteile des nonREM-Schlafs jedoch unverändert lassen (Sharpley und Cowen, Biol. Psychiatry 37, 85-98, 1995).
Zwar ist mit dem früher einmal unter dem Namen Contergan vermarkteten
5 Thalidomid ein Schlafmittel bekannt, das ebenfalls beide Schlafphasen verlängert; jedoch ist diese Substanz kein 5-HT2-Rezeptorantagonist.
Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist kein Antagonist der 5-HT2-Rezeptoren 10 bekannt, der in der Lage ist, sowohl den nonREM- als auch den REM-
Schlaf zu verlängern. Mit der vorliegenden Erfindung wurde somit ein neuartiges Wirkprinzip aufgefunden, welches neue Möglichkeiten der Schlafverlängerung und damit neue Formen der Therapie von Schlafstörungen i eröffnet.
Dabei werden vorzugsweise die folgenden Verbindungen verwendet, die in der WO 01/07435 - gegebenenfalls in der Form eines ihrer Salze - näher charakterisiert sind: 0
(1 H-lndol-4-yl)-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)-methanon,
(1 H-lndol-4-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(1 H-lndol-4-yl)-[4-(2,5-dichlor-thiophen-3-ylethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(3-Formyl-1 H-indol-5-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 5 (1 H-lndol-6-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(1 H-lndol-6-yl)-[4-(thiophen-2-ylethyl)-piperazin-1 -yl]-methanon, Hydrochlo- rid, F. (1 H-lndol-6-yl)-[4-(2,5-dichlor-thiophen-3-ylethyl)-piperazin-1-yl]- methanon, 0 (3-Cyan-1 H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1 -yl]-methanon,
(1 H-lndol-7-yl)-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)-methanon, (1 H-lndol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (1 H-lndol-7-yl)-[4-(5-chlor-thiophen-2-ylethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (3-Formyl-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, 5 (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (2,3-Dimethyl-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (6,7,8,9-Tetrahydro-5H-carbazol-3-yl)-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)- methanon,
(3-Formyl-1 H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(1 H-lndol-6-yl)-[4-(5-chlor-thiophen-2-ylethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(1 H-lndol-4-yl)-[4-(5-chlor-thiophen-2-ylethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(3-Cyan-1 H-indol-5-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(naphth-2-ylethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(3-Cyan-1 H-indol-4-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
10 (3-Cyan-1 H-indol-4-yl)-[4-(2-fluorphenethyl)-piperazin-1 -yl]-methanon,
(3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(2-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, (3-Aminocarbonyl-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]- methanon,
Λ Γ (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon,
(3-Cyan-1 H-lndol-7-yl)-[4-(5-chlor-thiophen-2-ylethyl)-piperazin-1-yl]- methanon, (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)-methanon, (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(2,4-difluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon.
0
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Verwendung von (3-Cyan-
1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon und (3-
Amiπocarbonyl-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]- methanon. 5 Ganz besonders bevorzugt ist (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)- piperazin-1-yl]-methanon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von 5- 0 HT2-Rezeptorantagonisten, insbesondere 5-HT2A-Rezeptorantagonisten, zur Herstellung eines Medikaments zur Verlängerung sowohl des nonREM- Schlafs als auch des REM-Schlafs.
In diesem Zusammenhang stellte sich heraus, daß sich die erfindungsge5 mäßen N-(lndolcarbonyl-)piperazinderivate dabei besonders zur Behand- lung von Ein- und Durchschlafstörungen sowie vorzeitigem Erwachen am Morgen eignen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von 5-HT2-Rezeptorantagonisten, insbesondere δ-HT^- Rezeptorantagonisten, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen sowie vorzeitigem Erwachen am Morgen.
10
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von 5-HT2- Rezeptorantagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend den erfindungsgemäßen Wirkstoff sowie gegebenenfalls i Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Hierbei können die Arzneimittel zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. 0
In der erfindungsgemäßen Schlaftherapie werden die 5-HT2- Rezeptorantagonisten in der Regel in Analogie zu bekannten Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 500 mg, 5 insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Vorzugsweise werden die 5-HT2-Rezeptorantagonisten dabei in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten 5
Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszu- stand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die 5-HT2-Rezeptorantagonisten können auch zusammen mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Schlafmitteln, in der Behandlung der erwähnten Krankheiten eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung von 5-HT2- Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Schlafmitteln in der zuvor beschriebenen Schlaftherapie.
Eine konkrete Anleitung zur Synthese der hier beschriebenen 5-HT- Rezeptor-antagonistischen N-(lndolcarbonyl-)piperazinderivate kann der WO 01/07435 entnommen werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eig- nen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise
Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kap- sein, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositoren, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenden Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
10
Beispiel A1 : Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs und 5 g Di- nathumhydrogenphosphat in 3 I zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n ^5 Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel A2: Suppositorien 0
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
5 Beispiel A3: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, 9.38 g NaH2PO4 x 2 H2O, 28.48 g NaH2PO4 x 12 H20 und 0.1 g Benzalko- niumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 0 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel A4: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs mit 99,5 g Vase5 line unter aseptischen Bedingungen. Beispiel A5: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, 4 kg Lactose, 1.2 kg Kartoffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel A6: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel A7: Kapseln 2 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs werden in üblicher Weise in
Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel A8: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen 5-HT2-Rezeptor-antagonistischen N- (lndolcarbonyl-)piperazinderivate stellt sich, wie am Beispiel von (3-Cyan- 1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon beschrieben, wie folgt dar:
In Versuchen, bei denen die Hirnströme der Ratte über 6 Stunden während der Dunkelphase aufgezeichnet wurden, haben die Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung herausgefunden, daß (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4- fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon bei einer Dosis von 3 mg/kg per os einen maximalen Anstieg des nonREM-Schlafs um ca. 5 Minuten pro Stunde bewirkt, wogegen der durchschnittliche Anstieg bei ca. 4 min/h liegt.
Die Vergleichssubstanz Triazolam dagegen verlängert den nonREM-Schlaf bei einer Dosis von 0,1 mg/kg um 2 min/h und bei einer Dosis von 0,4 mg/kg um 6,5 min/h, was bei Triazolam dem maximalen Effekt entspricht.
Unter den gleichen Bedingungen verlängert Zolpidem den nonREM-Schlaf um 5 min/h bei 5 mg/kg und 7 min/h bei 10 mg/kg. Zoplicon (2,5 - 5 mg/kg) zeigt einen vergleichbaren Effekt.
Damit ist (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon in seiner Fähigkeit den nonREM-Schlaf zu verlängern mit den
Referenzschlafmitteln vergleichbar.
Es gibt jedoch einen wichtigen Unterschied zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung und den Referenzschlafmitteln hinsichtlich ihrer Wirkung auf den REM-Schlaf. Die gängigen Schlafmittel verkürzen dieses Schlafstadium: Triazolam (0,1-1 ,6 mg/kg) um 0,3 bis 2,1 min/h, Zolpidem (5 -10 mg/kg) und Zopiclon (2,5 - 5 mg/kg) um 0,3 bis 1 ,6 min/h (die Werte beziehen sich auf eine δstündige Aufzeichnung während der Dunkelphase an der Ratte). Diese Unterschiede rühren von einer Verringerung der Dauer der einzelnen REM-Phasen (Triazolam) oder von einer Verringerung der Anzahl dieser Phasen her (Zolpidem / Zopiclon). (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4- (4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon hingegen verlängert den REM- Schlaf durchschnittlich um 0,8 min/h und mit einem Maximum von 2 min/h.
Dies folgt im wesentlichen aus der Erhöhung der Anzahl der REM- Episoden.
Diese Eigenschaft von (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)- piperazin-1-yl]-methanon ist somit einzigartig und eröffnet neuartige Mög- lichkeiten der Schlafverlängerung, insbesondere bei der Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen und vorzeitigem Erwachen am Morgen.
Die zuvor beschriebene Wirksamkeit von (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4- fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon bei der Behandlung der erfindungsgemäßen Schlafstörungen kann in vivo wie folgt ermittelt werden.
Beispiel B: Behandlung von Ratten mit (3-Cvan-1H-indol-7-yl)-f4-(4- fluorphenethyl)-piperazin-1-ylj-methanon, Hvdrochlorid
Zur Messung der Hirnströme werden Ratten unter Narkose EEG- Elektroden in das Gehirn implantiert. Nach einer 15-tägigen Erholungszeit werden diese Elektroden über ein flexibles Kabel an einen Verstärker angeschlossen und die Hirnströme der nicht narkotisierten Tiere über 12 Stunden aufgezeichnet.
Zuvor wird (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon in einer Konzentration von 0,1 ml/ 100 g Erdnußöl gelöst. Diese Lösung (compound) oder zum Vergleich lediglich das Lösungsmittel (vehic- le) wird den Versuchstieren in einer Dosis von 3 mg/kg oral verabreicht. Aus den gefilterten und verstärkten Hirnstromsignalen werden über eine Spektralanalyse nach Fourier unter Einschluß bestimmter Kriterien die
Schlafstadien ausgewertet. Anhand der Muster sind die Schlafstadien REM und nonREM-Schlaf identifizierbar.
Die Versuchsergebnisse sind in den Tabellen 1 (Wirkung der Substanz) und 2 (Signifikanzen der Meßwerte) dargestellt. Es wird deutlich, daß (3-
Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon zu einer deutlichen Verlängerung sowohl des nonREM- als auch des REM-Schlafs führt und daß diese Verlängerungen signifikant sind. Tabellel : Effekt von (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin- 1-yl]-methanon auf verschiedene Schlafparameter der Ratte (Mittelwert ± Standardfehler).
Total Time: Zeit über den Messzeitraum, der in den jeweiligen
Schlafstadien verbracht wird Episode Duration: Mittlere Dauer einer Episode des jeweiligen
Schlafstadiums REM Latency: Zeitraum vom Beginn des Schlafes bis zum
Eintreten der ersten REM-Phase Inter-REM interval: Mittlere Zeit zwischen den Intervallen im REM-
Stadium Compound: Bezeichnung für diejenigen Tiere, die die
Testsubstanz bekommen haben. Vehicie: Bezeichnung für diejenigen Tiere, die lediglich das Lösungsmittel bekommen haben. Wakefulness: Wachzustand
Bei diesem Versuch handelt es sich um eine Crossover-Studie. Das heißt, ein und dasselbe Tier bekommt wahlweise zuerst Lösungsmittel (Vehicie), nach einer Woche Wartezeit dann die Testsubstanz (3-Cyan-1 H-indol-7- yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Compound), oder die Verabreichung erfolgt in umgekehrter Reihenfolge. Tabelle 2: Signifikanzen der Werte aus Tabelle 1.
n.s.: die jeweiligen Meßwerte aus Tabelle 1 sind nicht signifikant
Die gemessenen Werte nach Vehicie- bzw. nach Compound-Applikation werden mit dem statistischen Verfahren der Varianzanalyse (analysis of va- riance = ANOVA) miteinander verglichen. Der p-Wert ist ein statistisches Maß für die Wahrscheinlichkeit, dass ein Unterschied zwischen den Messwerten zufällig auftritt oder durch die Substanzapplikation bedingt ist. Internationalen Standards zufolge wird ein p-Wert von unter 0,05 als "signifikant" bezeichnet.
Aus Abbildung 1 wird deutlich, daß beim nonREM-Schlaf insbesondere die als Slow-Wave-Sleep bezeichneten Stadien 3 und 4 verlängert werden. Die Kurve zeigt den Effekt von (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)- piperazin-1-yl]-methanon auf die relative Deltapower im Ratten-EEG, ausgedrückt als Differenz vom Kontroll-Level (gestrichelte Null-Linie), in Abhängigkeit von der Uhrzeit. Als Deltapower oder Delta Waves werden die im EEG registrierten "langsamen" Wellen bezeichnet, die für die Slow- Wave-Sleep-Stadien kennzeichnend sind. Für jede Ratte wurde zunächst der Stunden-Mittelwert nach Lösemit- tel(Vehicle-)behandlung ermittelt und vom Wert nach Substanzbehandlung abgezogen. Die relative Deltapower ist insgesamt signifikant erhöht.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von 5-HT2-Rezeptorantagonisten sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zu Herstellung eines Medikaments zur Verlängerung sowohl des nonREM-Schlafs als auch des REM-Schlafs.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es
10 sich um Antagonisten des 5-HT2-Rezeptorsubtyps 5-HT2a handelt.
3. Verwendung von 5-HT2a-Rezeptorantagonisten gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus 15 (a) (3-Aminocarbonyl-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1- yl]-methanon,
(b) (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur
20 Herstellung eines Medikaments zur Verlängerung sowohl des nonREM-Schlafs als auch des REM-Schlafs.
4. Verwendung von (3-Cyan-1 H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-
9 «:
^J piperazin-1-yl]-methanon sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verlängerung sowohl des nonREM-Schlafs als auch des REM- Schlafs.
30
5. Verwendung von 5-HT2-Rezeptorantagonisten sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen sowie vorzeitigem
35 Erwachen am Morgen.
6. Verwendung von 5-HT2-Rezeptorantagonisten sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Schlafmitteln.
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