EP1470104A2 - Verbindungen, die faktor xa-aktivität inhibieren - Google Patents

Verbindungen, die faktor xa-aktivität inhibieren

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EP1470104A2
EP1470104A2 EP03702590A EP03702590A EP1470104A2 EP 1470104 A2 EP1470104 A2 EP 1470104A2 EP 03702590 A EP03702590 A EP 03702590A EP 03702590 A EP03702590 A EP 03702590A EP 1470104 A2 EP1470104 A2 EP 1470104A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
hydrogen atom
compounds
tof
esi
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03702590A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Robert Eckl
Silke Schabbert
Thilo Fuchs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Original Assignee
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
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Filing date
Publication date
Application filed by Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie filed Critical Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Publication of EP1470104A2 publication Critical patent/EP1470104A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new compounds with anticoagulant activity (so-called anticoagulants) and their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates, pharmaceutical compositions which contain these as an active ingredient, processes for the preparation of such compounds, salts and compositions and their use for prevention and / or treatment of thromboembolytic diseases. These compounds, salts and compositions are very effective factor Xa inhibitors.
  • the present invention also relates to pro-drugs, optically active forms, racemates and diastereomers of these compounds and salts.
  • Thromboembolytic diseases are based on an increased tendency to clot in people with risk factors, e.g. major operations, prolonged immobilization, broken bones of the lower extremities, obesity, blood lipid metabolism disorders, infections with Gram-negative organisms, cancer and older age.
  • risk factors e.g. major operations, prolonged immobilization, broken bones of the lower extremities, obesity, blood lipid metabolism disorders, infections with Gram-negative organisms, cancer and older age.
  • Venous thrombosis can cause the tissue removed from the affected vein to develop edema or inflammation.
  • Thrombosis of a deep vein can lead to serious complications such as Lead pulmonary embolism.
  • Arterial thrombosis can lead to ischemic necrosis of the tissue supplied by the affected artery, e.g. to myocardial infarction in the case of an affected coronary artery.
  • Other thromboembolytic diseases are e.g. Arteriosclerosis, apoplexy (stroke), angina pectoris, intermittent claudication.
  • the intrinsic blood coagulation pathway is initiated when blood comes into contact with non-physiological surfaces.
  • the extrinsic blood coagulation pathway is initiated by the injury to blood vessels.
  • Both blood coagulation routes lead to a common path in which the blood coagulation factor X, a serine proteinase, is converted into its active form (factor Xa).
  • Factor Xa together with factor Va and Ca 2+ in the so-called prothrombinase complex causes prothrombin to be converted into thrombin, which in turn releases fibrin monomers by cleaving peptides from fibrinogen, which are able to coagulate into fibrin fibers.
  • Factor XIII finally leads to cross-linking and thus stabilization of the fibrin fibers.
  • Anticoagulants are used both for the prevention and for the treatment of thromboembolytic diseases.
  • anticoagulants are differentiated from immediately effective heparin, which directly inhibits certain factors in blood clotting, from vitamin K antagonists (eg coumarin derivatives). The latter inhibit the production of certain coagulation factors in the liver, which is dependent on the presence of vitamin K, and only begin to work slowly.
  • Other anticoagulants are fibrinolytics, which cause direct or indirect activation of the fibrinolytic system, and Platelet aggregation inhibitors such as acetylsalicylic acid.
  • a less common procedure is the lowering of the fibrinogen level in the blood by the enzyme Ancrod.
  • the aim of using anticoagulant agents is to prevent the formation of a vaso-occlusive blood clot or to dissolve it again after it has formed.
  • UFH A disadvantage of UFH is the fact that, as a rule, it must be administered intravenously, has a varying anticoagulant effect and therefore requires frequent monitoring of the patient and dose adjustments.
  • LMWH can be used subcutaneously in constant, unmonitored doses, its short chain length has a greatly reduced effect compared to UFH.
  • the vitamin K antagonists such as Warfarin show - presumably genetically determined - a different effectiveness from patient to patient. In addition to the slow onset of action mentioned above, this has the disadvantage that the patient must be monitored and an individual dose adjustment is required.
  • thrombin inhibitors Other known anticoagulants belong to the group of thrombin inhibitors.
  • Current overviews of the relevant research activities in this field can be found, for example, in Jules A. Shafer, Current Opinion in Chemical Biology, 1988, 2: 458-485, Joseph P. Vacca, Current Opinion in Chemical Biology, 2000, 4: 394- 400 and Fahad Al-Obeidi and James A. Ostrem, DDT, Vol. 3, No. 5, May 1998: 223-231.
  • a decisive disadvantage of thrombin inhibitors is that in order to achieve the desired effect, such a strong suppression of thrombin activity in vivo is required that the tendency to bleed can increase, which makes dosing difficult.
  • factor Xa inhibitors suppress the formation of new thrombin from prothrombin, while they do not impair existing thrombin activity, which is required for primary hemostasis.
  • An object of the present invention was to provide new compounds with useful properties, in particular anticoagulant activity.
  • Suitable pharmaceutical compositions should also be provided. These compounds or compositions should be administrable parenterally or orally, in particular orally.
  • Another object of the present invention was to provide a process for the preparation of these new compounds.
  • the present invention describes anticoagulant compounds, their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates and formulations which are new, have high activity and selectivity and which can be administered orally.
  • the present invention further relates to pro-drugs, optically active forms, racemates and diastereomers of these compounds and salts.
  • the said compounds and salts can themselves be pro-drugs that are only activated by metabolism.
  • pharmaceutical compositions which contain the said compounds or salts etc. as active ingredients.
  • the present invention relates to a compound of the general formula (I):
  • Rl is a hydrogen atom, a heteroalkyl, a heteroaralkyl, a heterocycloalkyl, a hydroxy or an alkyloxy group
  • R2 is a hydrogen atom, a hydroxy group or Rl and R2 together are part of a 5- or 6-membered ring;
  • R3 is a hydrogen atom, a hydroxy, an alkyloxy, an amino, an alkylamino, a dialkylamino group or a halogen atom
  • R4 and R5 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, amino, nitro or thiol group, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, a heteroaralkyl radical or a glycosyloxy group are;
  • R6 is an alkyl, heteroalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or an aryl group, wherein R6 is not a group of the formula -CHR8-CO- NR9R9 ', where R8, R9 and R9' independently of one another are a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or an aryl group or R9 and R9 'together form part of a heterocycloalkyl or heteroaryl ring system and
  • X is a group of the formula NR7, 0, S, SO, S0 2 , S0 2 NH, P0 2 NH, CH, CHMe or CO, where R7 is a hydrogen atom, an alkyl or an aralkyl group.
  • R6 is an alkyl, heteroalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or an aryl group
  • R6 is not a group of the formula -CO-CHR8NR9R9 'is where R8, R9 and R9' independently of one another are an alkyl, heteroalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or an aryl group or R9 and R9 'together form part of a heterocycloalkyl or heteroaryl ring system are.
  • Compounds of formula (I) contain one or more centers of chirality due to their substitution. The present invention therefore encompasses all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.
  • alkyl refers to a saturated or at least partially unsaturated (e.g. alkenyl, alkynyl), straight-chain or branched hydrocarbon group which has 1 or 2 to 20 carbon atoms, preferably 1 or 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 1 or 2 has up to 6 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2, 2-dimethyl-butyl or n-octyl group.
  • alkenyl alkynyl
  • alkynyl straight-chain or branched hydrocarbon group which has 1 or 2 to 20 carbon atoms, preferably 1 or 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 1 or 2 has up to 6 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2, 2-dimethyl-
  • alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups which have 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms, e.g. B. the allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.
  • heteroalkyl refers to an alkyl, alkenyl or alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms have been replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen or nitrogen ), for example an alkyloxy group such as methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, nitrile, methylcarboxyalkyl ester, carboxyalkyl ester or 2,3-dioxyethyl group.
  • heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or a group derived from a carboxylic acid, such as. B.
  • acyl, acyloxy, carboxyalkyl, carboxyalkyl esters for example methyl carboxyalkyl ester, carboxyalkylamide, alkoxycarbonyl or alkoxycarbonyloxy.
  • cycloalkyl or cyclo refers to a saturated or partially unsaturated (e.g. cycloalkenyl) cyclic group which has one or more rings which form a skeleton which contains 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms, for example the cyclopropyl, cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.
  • heterocycloalkyl or heterocyclo refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms have been replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen or nitrogen) and can represent, for example, the piperidine, morpholine, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group.
  • aryl or Ar refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a skeleton which contains 5 to 14 carbon atoms, preferably 5 or 6 to 10 carbon atoms e.g. a phenyl, naphthyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.
  • heteroaryl refers to an aryl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen or nitrogen), e.g. the 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl group.
  • aralkyl or heteroaralkyl refer to
  • Heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or hetero- cycloalkyl ring systems include, for example the tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethylindolyl or 4-methylpyridino group.
  • alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl and the term "substituted” also refer to groups in which one or more hydrogen atoms (preferably 1, 2, 3 or 4) of such groups by fluorine , Chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or N0 2 -
  • Expressions also refer to groups which are substituted with unsubstituted alkyl (preferably methyl), heteroalkyl
  • cycloalkyl (preferably methoxy), cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.
  • alkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, arylene, heteroarylene, heteroarylalkylene and aralkylene refer to doubly substituted alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, and aralkyl group, and aralkyl on groups bearing at least two substituents other than H.
  • glycosyloxy group refers to a saccharide bonded via an ⁇ - or ⁇ -O-glycosidic bond, in particular a monosaccharide, preferably glucose or fructose.
  • R3 is a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • R4 is a hydrogen atom, a -OH, -OCH 2 COOH,
  • R4 is particularly preferably a ⁇ -D-glucosyloxy group.
  • R5 is a hydrogen atom, a -OH, OCH 2 COOH, -OCH 2 COOCH 3 , -COOH, -C-C 4 alkyloxy, a glycosyloxy group or a halogen atom
  • R5 is particularly preferably a hydrogen atom
  • R6 is a group of formula -A-NR10R11, wherein
  • Heteroarylene, heterocycloalkylene, heteroarylalkylene or aralkylene group and RIO and RII independently of one another are a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical or together part of a heterocycloalkyl are.
  • R7 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of the formula (I) are salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; or salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and salicylic acid.
  • Compounds of formula (I) can be solvated, in particular hydrated. The hydration can e.g. occur during the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature of the initially anhydrous compounds of formula (I).
  • compositions according to the present invention contain at least one compound of the formula (I) as active ingredient and, optionally, carriers and / or adjuvants.
  • the pro-drugs which are also the subject of the present invention, consist of a compound of the formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protective group which is split off under physiological conditions, for example an alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group such as an ethoxy, benzyloxy, acetyl or acetyloxy group.
  • pharmacologically acceptable protective group which is split off under physiological conditions, for example an alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group such as an ethoxy, benzyloxy, acetyl or acetyloxy group.
  • Compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by reacting compounds of the formulas (II), (III) and (IV) via a multicomponent reaction (A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344 ), where the residues are as defined above.
  • a compound of formula (II) with a compound of formula (III) is preferably dissolved in a suitable solvent (preferably a mixture of acetonitrile and water) and optionally stirred (preferably 30 minutes at room temperature).
  • a compound of the formula (IV) is then added and, if appropriate, further stirred (preferably 15 min at room temperature).
  • the solvent which may be present is then preferably removed in vacuo.
  • the compounds produced in this way can be purified by means of HPLC and separated into the individual stereoisomers.
  • a compound or pharmaceutical composition of the present invention may tivity to inhibit factor Xa-activated, for the prevention / or treatment and of thromboembolic conditions, arterial restenosis, septicemia, cancer, acute inflammation or other disorders mediated by factor Xa activity are, and in particular of venous thrombosis, edema or inflammation, of "deep vein thrombosis", pulmonary embolism, thromboembolytic complications after major operations, in vascular surgery, prolonged immobilization, fractures of the bones of the lower extremities, etc., of arterial thrombosis, in particular the Coronary arteries for myocardial infarction as well as arteriosclerosis, apoplexy, angina pectoris, intermittent claudication can be used to name just a few indications.
  • the active compounds according to the invention should have the greatest possible inhibitory effect on factor Xa with the highest possible selectivity.
  • the selectivity in the present case was estimated by comparing the inhibitory effect on factor Xa and tryptase and thrombin (two further serine proteinases).
  • the present invention also relates to the use of these active compounds for the production of medicaments for the prevention and / or treatment of thromboembolytic diseases.
  • compounds of formula (I) are administered using known and acceptable modes, either individually or in combination with any other therapeutic agent.
  • Such therapeutically useful agents can be administered in one of the following ways: orally, for example as dragées, coated tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenterally, for example as an injectable solution; rectally as suppositories; by inhalation, for example as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally.
  • the therapeutically usable product can be mixed with pharmacologically inert, inorganic or organic drug carrier substances, for example with lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, starch or derivatives thereof , Talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like.
  • drug carriers such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols can be used.
  • drug carriers such as water, alcohols, aqueous salt solution, aqueous dextrose, polyols, glycerin, vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils can be used.
  • drug carriers such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols can be used.
  • compressed gases which are suitable for this purpose, such as oxygen, nitrogen and Use carbon dioxide.
  • the pharmaceutically usable agents can also contain additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, flavorings, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants.
  • Combinations with other therapeutic agents may include other agents that are commonly used to prevent and / or treat thromboembolytic disorders such as e.g. Warfarin etc.
  • the dose of the biologically active compound according to the invention can vary within wide limits and can be adjusted to individual requirements. In general, a dose of 0.1 ⁇ g to 10 mg / kg body weight per day is suitable, with a preferred dose being 0.5 to 4 mg / kg per day. In suitable cases, the dose can also be below or above the values given above.
  • the daily dose can be administered in 1, 2, 3 or 4 single doses, for example. It is also possible to administer the dose as a single dose for one week.
  • EXAMPLE 48 ⁇ 2- [(4-Benzoyl-phenylcarbamoyl) - (3-carbamimidoyl-phenylamino) methyl] phenoxy ⁇ acetic acid
  • EXAMPLE 49 ⁇ 3- [(4-Benzoyl-phenylcarbamoyl) - (3-carbamimidoyl-phenylamino) methyl] phenoxy ⁇ acetic acid
  • Chromogenic peptide substrates were used to show the inhibitory activity against factor Xa activity.
  • the inhibition of the amidolytic activity of factor Xa by the compounds described above was shown as follows. The measurements were carried out in microtiter plates at room temperature. The compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide and 5 ⁇ l of this solution became a 1 nM solution of human recombinant factor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, USA) in a buffer (pH: 8.0 and using 50 mM Tris - HC1, 100 M NaCl, 0.1% PEG 6000 and 0.05% Tween 80).
  • IC 50 values of the above examples are in the range from 1 nM to 1 ⁇ M.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung derselben. Diese Verbindungen können zur Hemmung von Faktor Xa und zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen verwendet werden.

Description

Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit blutgerinnungshemmender Wirkung (sogenannte Antikoagulan- tien) sowie ihre pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, Salze und Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen. Diese Verbindungen, Salze und Zusammensetzungen stellen sehr wirksame Faktor Xa-Inhibitoren dar. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Pro-Drugs, optisch aktive Formen, Racemate und Diastereo- mere dieser Verbindungen und Salze.
Thromboembolytische Erkrankungen beruhen auf einer erhöhten Blutgerinnungsneigung bei Personen mit Risikofaktoren, wie z.B. größeren Operationen, längerer Immobilisierung, Knochenbrüchen der unteren Extremitäten, Fettleibigkeit, Blut- fett-StoffWechselstörungen, Infektionen mit gramnegativen Organismen, Krebs und höherem Alter.
Venöse Thrombosen können dazu führen, daß das von der betroffenen Vene entsorgte Gewebe ein Ödem oder eine Entzün- dung entwickelt. Thrombose einer tieferliegenden Vene (sogenannte „Deep Vein Thrombosis,,) kann zu schwerwiegenden Komplikationen wie z.B. Lungenembolie führen. Arterielle Thrombose kann zur ischämischen Nekrose des von der betroffenen Arterie versorgten Gewebes führen, wie z.B. zu myoka- dialem Infarkt im Falle einer betroffenen Herzkranzarterie. Weitere thromboembolytische Erkrankungen sind z.B. Arte- riosklerose, Apoplexie (Schlaganfall) , Angina pectoris, Claudicatio intermittens .
Unter normalen physiologischen Bedingungen schützt die natürliche Blutgerinnung vor größerem Blutverlust aus einem beschädigten Blutgefäß. Bei der Blutgerinnung erfolgt eine Umwandlung des flüssigen Blutes in den Blutkuchen, eine gallertartige Masse, die die Abdichtung verletzter Blutgefäße durch Pfropfbildung bewirkt. Dabei erfolgt die Um- Wandlung des im Plasma vorhandenen löslichen Fibrinogens in den faserig-gallertartigen Gerinnungsstoff, das Fibrin, in einem mehrstufigen Prozeß, der sogenannten Blutgerinnungs- kaskade .
Man unterscheidet zwischen zwei verschiedenen Wegen der Aktivierung der Blutgerinnung. Der intrinsische Blutgerinnungsweg wird eingeleitet, wenn Blut mit unphysiologischen Oberflächen in Berührung kommt. Der extrinsische Blutgerinnungsweg wird durch die Verletzung von Blutgefäßen einge- leitet. Beide Blutgerinnungswege münden in einem gemeinsamen Weg, in dem der Blutgerinnungsfaktor X, eine Serin-Pro- teinase, in seine aktive Form (Faktor Xa) überführt wird. Faktor Xa bewirkt zusammen mit Faktor Va und Ca2+ im sogenannten Prothrombinasekomplex, daß Prothrombin in Thrombin überführt wird, welches seinerseits durch Abspaltung von Peptiden aus Fibrinogen Fibrin-Monomere freisetzt, die in der Lage sind, zu Fibrinfasern zu koagulieren. Durch den Faktor XIII kommt es schließlich zur Quervernetzung und somit Stabilisierung der Fibrinfasern.
Antikoagulantien kommen sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von thromboembolytisehen Erkrankungen zum Einsatz. Man unterscheidet bei den Antikoagulantien im engeren Sinne das sofort wirksame Heparin, welches direkt bestimmte Faktoren der Blutgerinnung hemmt, von den Vitamin K-Antago- nisten (z.B. Cumarin-Derivate) . Letztere hemmen die von der Anwesenheit von Vitamin K abhängige Produktion bestimmter Gerinnungsfaktoren in der Leber und setzen mit ihrer Wirkung erst langsam ein. Weitere gerinnungshemmende Mittel sind die Fibrinolytika, die eine direkte oder indirekte Aktivierung des fibrinolytischen Systems hervorrufen, und Thrombozyten-Aggregationshemmer wie z.B. Acetylsalicyl- säure. Ein seltener eingesetztes Verfahren ist die Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut durch das Enzym Ancrod. Das Ziel der Anwendung gerinnungshemmender Mittel ist, die Ent- stehung eines gefäßverschließenden Blutgerinnsels zu verhüten oder auch es nach seiner Bildung wieder aufzulösen.
Die oben genannten Antikoagulantien im engeren Sinne, d.h. Heparin und Vitamin K-Antagonisten, weisen Nachteile auf. Beim Heparin unterscheidet man unfraktioniertes Heparin
(UFH) und Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) .
Nachteilig bei UFH ist die Tatsache, daß es in der Regel intravenös verabreicht werden muß, eine variierende blutge- rinnungshemmende Wirkung aufweist und somit häufige Über- wachungen des Patienten und Dosisanpassungen erforderlich macht. LMWH kann zwar in konstanter, unüberwachter Dosierung subkutan zum Einsatz kommen, weist aber aufgrund seiner geringen Kettenlänge eine gegenüber UFH stark verringerte Wirkung auf .
Die Vitamin K-Antagonisten wie z.B. Warfarin zeigen - vermutlich genetisch bedingt - eine von Patient zu Patient unterschiedliche Wirksamkeit. Neben dem oben erwähnten langsamen Einsetzen der Wirkung ist dies mit dem Nachteil ver- bunden, daß die Patienten überwacht werden müssen und eine individuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
Weitere bekannte Antikoagulantien gehören der Gruppe der Thrombin-Inhibitoren an. Aktuelle Übersichten der ein- schlägigen Forschungstätigkeiten auf diesem Gebiet finden sich z.B. bei Jules A. Shafer, Current Opinion in Chemical Biology, 1988, 2: 458-485, Joseph P. Vacca, Current Opinion in Chemical Biology, 2000, 4: 394-400 sowie Fahad Al-Obeidi und James A. Ostrem, DDT, Bd. 3, Nr. 5, Mai 1998: 223-231. Ein entscheidender Nachteil der Thrombin-Inhibitoren besteht darin, daß zur Erzielung der gewünschten Wirkung eine derartig starke Unterdrückung der Thrombin-Aktivität in vivo erforderlich ist, daß sich die Blutungsneigung erhöhen kann, was die Dosierung erschwert.
Demgegenüber bewirken Faktor Xa-Inhibitoren eine Unterdrückung der Neubildung von Thrombin aus Prothrombin, während sie eine vorhandene Thrombin-Aktivität, die für eine primäre Hämostase erforderlich ist, nicht beeinträchtigen.
Die Wirkungs- und NebenwirkungsSpektren dieser Faktor Xa- Inhibitoren sind zum Teil noch nicht vollständig untersucht .
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung neuer Verbindungen mit nützlichen Eigenschaften, insbesondere blutgerinnungshemmender Wirkung.
Genauer gesagt bestand die Aufgabe in der Bereitstellung neuer Faktor Xa-Inhibitoren mit verbesserter Wirksamkeit, verringerter Nebenwirkung und/oder erhöhter Selektivität. Zudem sollten geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt werden. Diese Verbindungen bzw. Zusammenset- zungen sollten parenteral oder oral, insbesondere oral verabreichbar sein.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Des weiteren sollten diese neuen Verbindungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen geeignet sein. Die vorliegende Erfindung beschreibt blutgerinnungshemmende Verbindungen, deren pharmakologisch akzeptable Salze bzw. Solvate und Hydrate und Formulierungen, die neu sind, eine hohe Aktivität und Selektivität aufweisen und die oral verabreicht werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren Pro-Drugs, optisch aktive Formen, Race- mate und Diastereomeren dieser Verbindungen und Salze. Die besagten Verbindungen und Salze können auch ihrerseits Pro- Drugs sein, die erst durch Metabolisierung aktiviert wer- den. Ebenfalls beschrieben werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die die besagten Verbindungen bzw. Salze etc. als Wirkstoff enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) :
worin
Rl ein Wasserstoffatom, eine Heteroalkyl-, eine Heteroaralkyl-, eine Heterocycloalkyl-, eine Hydroxy- oder eine Alkyloxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder Rl und R2 zusammen Teil eines 5- oder 6- gliedrigen Rings sind;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy-, eine Amino-, eine Alkylamino-, eine Dialkylaminogruppe oder ein Halogenatom ist; R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Heteroalkyl- , Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- , Aralkyl-, ein Heteroaralkylrest oder eine Glycosyloxygruppe sind;
R6 eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl- , Heteroaryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, oder eine Arylgruppe ist, wobei R6 keine Gruppe der Formel -CHR8-CO- NR9R9 ' ist, wobei R8, R9 und R9 ' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, oder eine Arylgruppe sind oder R9 und R9 ' zusammen Teil eines Heterocycloalkyl- oder Heteroarylringsystems sind und
X eine Gruppe der Formel NR7 , 0, S, SO, S02, S02NH, P02NH, CH , CHMe oder CO ist, wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe ist.
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen, bei denen R6 eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, oder eine Arylgruppe ist, wobei R6 keine Gruppe der Formel -CO-CHR8NR9R9 ' ist, wobei R8, R9 und R9 ' unabhängig voneinander eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, oder eine Arylgruppe sind oder R9 und R9 ' zusammen Teil eines Heterocycloalkyl- oder Heteroarylringsystems sind. Verbindungen der Formel (I) enthalten aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantio ere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder zumindest teilweise ungesättigte (z. B. Alkenyl, Alkinyl) , geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser-stoffgruppe, die 1 oder 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 oder 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2 , 2-Dimethyl- butyl- oder n-Octyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester- , Carboxyalkylester- oder 2 , 3-Dioxyethyl-Gruppe . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl , Carboxyalkylester z.B. Methylcarboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy. Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl- Gruppe .
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff) und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl- , 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl- , 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe .
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf
Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder
Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Hetero- cycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z.B. die Tetrahydroisochi- nolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methyl- pyridino-Gruppe .
Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl sowie der Ausdruck "substituiert" beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder N02-
Gruppen ersetzt sind (bevorzugt F, Cl oder OH) . Diese
Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl- (bevorzugt Methyl-), Heteroalkyl-
(bevorzugt Methoxy-) , Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- , Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
Die Ausdrücke Alkylen, Heteroalkylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen, Arylen, Heteroarylen, Heteroarylalkylen und Aralkylen beziehen sich auf zweifach substituierte Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl- und Aralkyl-Gruppen, d.h. auf Gruppen, die mindestens zwei andere Substituenten als H tragen.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Glycosyloxy-Gruppe" auf ein über eine α- oder ß- O-glycosidische Bindung gebundenes Saccharid, insbesondere ein Monosaccharid, vorzugsweise Glucose oder Fructose.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin Rl ein Wasserstoffatom ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin X eine Gruppe der Formel NR7 ist. Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoff tom ist.
Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin R4 ein Wasserstoffatom, eine -OH, -OCH2COOH,
-OCH2COOCH3, -COOH, Cι-C4-Alkyloxy- , eine Glycosyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom ist. Besonders bevorzugt ist R4 eine ß-D-Glucosyloxy-Gruppe .
Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin R5 ein Wasserstoffatom, eine -OH, OCH2COOH, -OCH2COOCH3, -COOH, Cι-C4-Alkyloxy- , eine Glycosyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom ist. Besonders bevorzugt ist R5 ein Wasserstoffatom.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) , worin R6 eine Gruppe der Formel -A-NR10R11 ist, wobei
A eine Alkylen-, Heteroalkylen- , Cycloalkylen- , Arylen-,
Heteroarylen-, Heterocycloalkylen-, Heteroarylalkylen- oder Aralkylengruppe ist und RIO und Rll unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest oder zusammen Teil eines Heterocycloalkylringsyste s sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin A ein para-Phenylen ist und RIO und Rll Teil eines 5- oder 6- gliedrigen Heterocycloalkylrings sind. Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 ein para substituierter Phenylring ist.
Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 ein Wasserstoffatom ist.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; oder Salze von organischen Säuren wie Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert , insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegen- den Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy- , Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetztung von Verbindungen der Formeln (II) , (III) und (IV) über eine Multikomponentenreaktion hergestellt werden (A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344), wobei die Reste wie oben definiert sind. Dabei wird bevorzugt eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel (bevorzugt einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser) gelöst und gegebenenfalls gerührt (bevorzugt 30 min bei Raumtemperatur) . Anschliessend wird eine Verbindung der Formel (IV) zugegeben und gegebenenfalls weiter gerührt (bevorzugt 15 min bei Raumtemperatur) . Das gegebenenfalls vorhandene Lösungsmittel wird anschliessend bevorzugt im Vakuum entfernt. Die dabei hergestellten Verbindungen können mittels HPLC gereinigt sowie in die einzelnen Stereoisomere getrennt werden. Bei den auf diese Weise erhaltenen Verbindungen wurde gefunden, daß sowohl die Verbindungen der Formel (I) mit (R) -Konfiguration an der Phenylglycin- einheit als auch die entsprechenden (S) -konfigurierten Verbindungen sehr wirksame Faktor Xa-Inhibitoren sind, wobei die (S) -konfigurierten Verbindungen bei gleicher Substitution etwas bessere inhibitorische Eigenschaften besitzen. Bevorzugt werden erfindungsgemäß also Verbindungen der Formel (I) mit (S) -Konfiguration, wobei auf Verbindungen mit (R) -Konfiguration sehr gute inhibitorische Eigenschaften besitzen und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung sind.
Eine Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Hemmung von Faktor Xa-Akti- vität, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen, arterieller Restenose, Blutvergiftung, Krebs, akuten Entzündungen oder sonstigen Erkrankungen, die durch Faktor Xa-Aktivität vermittelt werden, und insbesondere von venösen Thrombosen, Ödemen oder Entzündungen, von „Deep Vein Thrombosis,,, Lungen- embolien, thromboembolytischen Komplikationen nach größeren Operationen, bei der Gefäßchirurgie, längerer Immobilisierung, Knochenbrüchen der unteren Extremitäten etc., von arteriellen Thrombosen, insbesondere der Herzkranzgefäße bei myokardialem Infarkt sowie Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Claudicatio intermittens verwendet werden, um nur einige Indikationen zu nennen.
Allgemein sollen, wie eingangs erwähnt wurde, die erfin- dungsgemäßen Wirkstoffe eine möglichst hohe Inhibierungs- wirkung gegenüber Faktor Xa bei möglichst hoher Selektivität aufweisen. Die Selektivität wurde im vorliegenden Fall durch Vergleich der Inhibierungswirkung gegenüber Faktor Xa sowie Tryptase und Thrombin (zwei weiteren Serin- Proteinasen) abgeschätzt.
Wie oben erwähnt, liegt die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I) , ihrer pharmakologisch akzep- tablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol- Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszu- satzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Vorbeugung und/oder Behandlung von thromboembolytischen Erkrankungen eingesetzt werden wie z.B. Warfarin etc.
Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 0,1 μg bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 0,5 bis 4 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.
Die tägliche Dosis kann beispielsweise in 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen verabreicht werden. Auch ist es möglich, die Dosis für eine Woche als Einzeldosis zu verabreichen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen. Die Stereochemie von 3 , 4, 5-Trihydroxy-6-hydroxy- methyl-tetrahydropyran-2-yloxy entspricht der von ß-D- Glucose.
Beispiele
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
1 mol Amin (II) und 1 mol Aldehyd (III) werden in 20 ml Acetonitril/Wasser (Mischungsverhältnis von 1:0 bis 1:1) 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 mmol Isonitril (IV) zugegeben und weitere 15h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt.
BEISPIEL 1: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (2- trifluoromethyl-benzyl) -2- [2- (3 , 4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H3ιF3N407 (604.5882) ESI-TOF-MS: 605 [M+H]
BEISPIEL 2: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (2 , 3-dihydro- benzo [1, ] dioxin-6-yl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H32N409 (580.5998)
ESI-TOF-MS: 581 [M+H]
BEISPIEL 3: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- [3- (2-oxo- pyrrolidin-1-yl) -propyl] -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C28H37N508 (571.6358) ESI-TOF-MS: 572 [M+H]
BEISPIEL 4 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4-phenoxy- phenyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C33H34N408 (614.6609)
ESI-TOF-MS: 615 [M+H]
BEISPIEL 5: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3 , 3- diphenyl-propyl) -2- [2- (3 , 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid C36H 0N4O7 (640.7428) ESI-TOF-MS: 641 [M+H]
BEISPIEL 6 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3-phenoxy- phenyl) -2- [2- (3 , 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C33H34N408 (614.6609) ESI-TOF-MS: 615 [M+H]
BEISPIEL 7: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4-methoxy- biphenyl-3-yl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C34H36N408 (628.6880)
ESI-TOF-MS: 629 [M+H]
BEISPIEL 8 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4-morpholin- 4 -yl -phenyl) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C3ιH37N508 (607.6692) ESI-TOF-MS: 608 [M+H]
BEISPIEL 9: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4-benzoyl- phenyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C34H34N408 (626.6721) ESI-TOF-MS: 627 [M+H]
BEISPIEL 10 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3-benzoyl- phenyl) -2- [2- (3 , 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C34H34N408 (626.6721) ESI-TOF-MS: 627 [M+H]
BEISPIEL 11: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4-tert- butyl -benzyl) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C32H40N4O7 (592.6982) ESI-TOF-MS: 593 [M+H]
BEISPIEL 12: 2- (2-Hydroxy-5-carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4-morpholin-4-yl-phenyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C3ιH37N509 (623.6686) ESI-TOF-MS: 624 [M+H]
BEISPIEL 13: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3-methoxy- benzyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H34N408 (566.6163) ESI-TOF-MS: 567 [M+H]
BEISPIEL 14: N- (4-Acetyl-phenyl) -2- (3-carbamimidoyl- phenylamino) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H32N408 (564.6004)
ESI-TOF-MS: 565 [M+H]
BEISPIEL 15: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3- trifluoromethyl-benzyl) -2- [2- (3 , 4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H3ιF3N407 (604.5882) ESI-TOF-MS: 605 [M+H] BEISPIEL 16: 2- ( 3 -Carbamimidoyl -phenylamino) -N- (2-cyclohex- 1-enyl-ethyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H38N407 (554.6488) ESI-TOF-MS: 555 [M+H]
BEISPIEL 17: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- [2- (3 , 4- dimethoxy-phenyl ) -ethyl] -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C31H38N409 (610.6699)
ESI-TOF-MS: 611 [M+H]
BEISPIEL 18: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3- morpholin-4-yl-propyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C28H39N508 (573.6517)
ESI-TOF-MS: 574 [M+H]
BEISPIEL 19: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4- trifluoromethyl-benzyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H31F3N407 (604.5882) ESI-TOF-MS: 605 [M+H]
BEISPIEL 20: N- [1- (4-Bromo-phenyl) -ethyl] -2- (3- carbamimidoyl-phenylamino) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H33BrN407 (629.5130) ESI-TOF-MS: 630 [M+H] BEISPIEL 21: N-Benzo [1, 3 ] dioxol-5-ylmethyl-2- (3- carbamimidoyl -phenylamino) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H32N409 (580.5998)
ESI-TOF-MS: 581 [M+H]
BEISPIEL 22: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3-phenyl- propyl) -2- [2- (3 , 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C30H36N4O7 (564.6440) ESI-TOF-MS: 565 [M+H]
BEISPIEL 23: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3 , 5- di ethyl-benzyl) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C30H36N4O7 (564.6440) ESI-TOF-MS: 565 [M+H]
BEISPIEL 24 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3-cyano- phenyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C28H29N507 (547.5726)
ESI-TOF-MS: 548 [M+H]
BEISPIEL 25: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3 , 4- dichloro-benzyl) -2- [2- (3 , 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C28H30Cι2N4O7 (605.4799) ESI-TOF-MS: 606 [M+H] BEISPIEL 26: N- ( 3-Acetyl-phenyl) -2- (3-carbamimidoyl- phenylamino) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C29H32N408 (564.6004) ESI-TOF-MS: 565 [M+H]
BEISPIEL 27: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -2- [2- (3 , 4 , 5- trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) - phenyl] -N- (1,2, 2-trimethyl-propyl) -acetamid
C27H38N407 (530.6265) ESI-TOF-MS: 531 [M+H]
BEISPIEL 28: N-Allyl-2- ( 3-carbamimidoyl-phenylamino) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy) -phenyl] -acetamid
C24H30N4O7 (486.5293)
ESI-TOF-MS: 487 [M+H]
BEISPIEL 29: N- (3-Butoxy-propyl) -2- (3-carbamimidoyl- phenylamino) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C28H40N4O8 (560.6530) ESI-TOF-MS: 561 [M+H]
BEISPIEL 30: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3 , 7- dimethyl-octa-2, 6-dienyl) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C31H42N407 (582.7030) ESI-TOF-MS: 583 [M+H] BEISPIEL 31: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N-furan-2- ylmethyl-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C26H30N4O8 (526.5510)
ESI-TOF-MS: 527 [M+H]
BEISPIEL 32 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (3- isopropoxy-propyl) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C27H38N408 (546.6259) ESI-TOF-MS: 547 [M+H]
BEISPIEL 33: 3- {2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy) -phenyl] -acetylamino} -propionsäure ethylester
C26H34N409 (546.5823) ESI-TOF-MS: 547 [M+H]
BEISPIEL 34: N-tert-Butyl-2- (3-carbamimidoyl-phenylamino) - 2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy) -phenyl] -acetamid
C25H34N407 (502.5723)
ESI-TOF-MS: 503 [M+H]
BEISPIEL 35: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N-pyridin-4- ylmethyl-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro- pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C27H3ιN507 (537.5774) ESI-TOF-MS: 538 [M+H] BEISPIEL 36: 2- (3 -Carbamimidoyl -phenylamino) -N-methyl-2- [2- (3,4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yloxy) -phenyl] -acetamid
C22H28N407 (460.4911)
ESI-TOF-MS: 461 [M+H]
BEISPIEL 37: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (1 , 3- dimethyl-butyl) -2- [2- (3, 4, 5-trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy) -phenyl] -acetamid
C27H38N407 (530.6265) ESI-TOF-MS: 531 [M+H]
BEISPIEL 38: 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- (4- morpholin-4-yl-phenyl) -2-phenyl-acetamid
C25H27N502 (429.5262) ESI-TOF-MS: 430 [M+H]
BEISPIEL 39: 2- (3 -Carbamimidoyl -phenylamino) -2 -phenyl -N- (2 ' -trif luoromethyl-biphenyl-4-yl) -acetamid
C28H23F3N40 (488.5169) ESI-TOF-MS: 489 [M+H]
BEISPIEL 40: N- (l-Benzyl-piρeridin-4-yl) -2- (3- carbamimidoyl-phenyla ino) -2-phenyl-acetamid
C27H31N50 (441.5810)
ESI-TOF-MS: 442 [M+H]
BEISPIEL 41 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenylamino) -N- [4- (morpholin-4-carbonyl) -phenyl] -2-phenyl-acetamid
C26H27N503 (457.5368) ESI-TOF-MS : 458 [M+H ]
BEISPIEL 42: {2- [ (3-Carbamimidoyl-phenylamino) - (4- morpholin-4-yl-phenylcarbamoyl) -methyl] -phenoxy} -essigsaure
C27H29N505 (503.5627) ESI-TOF-MS: 503 [M+H]
BEISPIEL 43 : {3- [ (3-Carbamimidoyl-phenylamino) - (4- morpholin-4-yl-phenylcarbamoyl) -methyl] -phenoxy} -essigsaure
C27H29N505 (503.5627) ESI-TOF-MS: 503 [M+H]
BEISPIEL 44: {2- [ (3-Carbamimidoyl-phenylamino) - (4- morpholin-4-yl-phenylcarbamoyl) -methyl] -phenoxy} -essigsaure methylester
C28H3ιN505 (517.5898) ESI-TOF-MS: 518 [M+H]
BEISPIEL 45 : {3- [ (3-Carbamimidoyl-phenylamino) - (4- morpholin-4-yl-phenylcarbamoyl) -methyl] -phenoxy} -essigsaure methylester
C28H3ιN505 (517.5898)
ESI-TOF-MS: 518 [M+H]
BEISPIEL 46: {2- [ (4-Benzoyl-phenylcarbamoyl) - (3- carbamimidoyl-phenylamino) -methyl] -phenoxy} -essigsaure methylester
C3ιH28N405 (536.5926) ESI-TOF-MS: 537 [M+H] BEISPIEL 47: {3- [ (4-Benzoyl-phenylcarbamoyl) - (3- carbamimidoyl-phenylamino) -methyl] -phenoxy} -essigsaure methylester
C3ιH28N405 (536.5926) ESI-TOF-MS: 537 [M+H]
BEISPIEL 48: {2- [ (4-Benzoyl-phenylcarbamoyl) - (3- carbamimidoyl-phenylamino) -methyl] -phenoxy} -essigsaure
C30H26N4O5 (522.5655) ESI-TOF-MS: 523 [M+H]
BEISPIEL 49: {3- [ (4-Benzoyl-phenylcarbamoyl) - (3- carbamimidoyl-phenylamino) -methyl] -phenoxy} -essigsaure
C30H26N4O5 (522.5655) ESI-TOF-MS: 523 [M+H]
BEISPIEL 50: (2- { (3 -Carbamimidoyl-phenylamino) - [4-
(morpholine-4-carbonyl) -phenylcarbamoyl] -methyl} -phenoxy) essigsaure methylester
C29H3ιN506 (545.6003) ESI-TOF-MS: 546 [M+H]
BEISPIEL 51: (3- { (3 -Carbamimidoyl-phenylamino) - [4- (morpholine-4-carbonyl) -phenylcarbamoyl] -methyl} -phenoxy) essigsaure methylester
ESI-TOF-MS: 546 [M+H]
BEISPIEL 52: (2- { (3-Carbamimidoyl-phenylamino) - [4- (morpholine-4-carbonyl) -phenylcarbamoyl] -methyl} -phenoxy) essigsaure C28H29N506 (531.5732) ESI-TOF-MS: 532 [M+H]
BEISPIEL 53: (3- { (3-Carbamimidoyl-phenylamino) - [4-
(morpholine-4-carbonyl) -phenylcarbamoyl] -methyl} -phenoxy) essigsaure
C28H29N506 (531.5732) ESI-TOF-MS: 532 [M+H]
Um die Inhibierungswirkung gegenüber der Faktor Xa- Aktivität zu zeigen, wurden chromogene Peptid-Substrate verwendet. Die Hemmung der amidolytisehen Aktivität von Faktor Xa durch die oben beschriebenen Verbindungen wurde wie folgt gezeigt. Die Messungen wurden bei Raumtemperatur in Mikrotiterplatten durchgeführt. Die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und 5 μl dieser Lösung wurden zu einer 1 nM Lösung von humanem rekombinantem Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, USA) in einem Puffer (pH: 8,0 und unter Verwendung von 50 mM Tris- HC1, 100 M NaCl, 0,1 % PEG 6000 und 0,05 % Tween 80) gegeben. Schließlich wurden 200 μM N-Methoxycarbonyl-D- norleucyl-glycyl-L-arginin-4-nitranilidacetat (Röche Diagnostics, Mannheim, Deutschland) in Puffer zugesetzt und die Hydrolyse des Substrats mit einem Spektralphotometer Spectra Flour Plus (Tecan, Crailsheim, Deutschland) über einen Zeitraum von 20 min verfolgt. Die Berechnung der IC50-Werte erfolgte mit Hilfe des Programms "GraFit 4" der Firma Erithacus Software Ltd. (Staines, Middlesex, UK) . Unter der Annahme, dass die Kinetik eine kompetitive Inhibition aufweist, konnte der Ki-Wert nach der Cheng- Prusoff-Gleichung: Kj. = IC50/ (1+ [S] /Km] ) bestimmt werden (Cheng and Prusoff, Biochemical Pharmacology 1973, 22: 3099-3108) . Das selbe Verfahren aber unter Verwendung von Tosyl-glycyl-prolyl-lysin-4-nitranilidacetat als Substrat in Hepes-Puffer (pH 7.8), wurde zur Bestimmung der Hemmung der proteolytischen Aktivität von rekombinanter humaner Tryptase (Promega, Madison, WI, USA) durch die besagten Verbindungen verwendet .
Die IC50 Werte der oben genannten Beispiele liegen im Bereich von 1 nM bis lμM.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I) :
worin
Rl ein Wasserstoffatom, eine Heteroalkyl-, eine Heteroaralkyl-, eine Heterocycloalkyl-, eine Hydroxy- oder eine Alkyloxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder Rl und R2 zusammen Teil eines 5- oder 6-gliedrigen Rings sind;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Alkyloxy-, eine Amino-, eine Alkylamino-, eine Dialkylaminogruppe oder ein Halogenatom ist;
R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-, ein Heteroaralkylrest oder eine Glycosyloxygruppe sind;
R6 eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, oder eine Arylgruppe ist, wobei R6 keine Gruppe der Formel -CHR8-CO-NR9R9 ' ist, wobei R8 , R9 und R9 ' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, oder eine Arylgruppe sind oder R9 und R9 ' zusammen Teil eines Heterocycloalkyl- oder Heteroarylringsystems sind und
X eine Gruppe der Formel NR7, 0, S, SO, S02, S02NH, P02NH, CH2, CHMe oder CO ist, wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe ist .
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rl ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 , worin R2 ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 ein Wasserstoffatom, eine -OH, -OCH2COOH, -COOH, -OCH2COOCH3, Cι-C4-Alkyloxy-, eine Glycosyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 eine ß-D-Glucosyloxy-Gruppe ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R5 ein Wasserstoffatom, eine -OH, -OCH2COOH, -COOH, -OCH2COOCH3, Cι-C4-Alkyloxy-, eine Glycosyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R5 ein Wasserstoffatom ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin X eine NH-Gruppe ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9 als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
11. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Hemmung von Faktor Xa.
12. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von thromboembolytischen Erkrankungen, arterieller Restenose, Blutvergiftung, Krebs, akuten Entzündungen, oder sonstigen Erkrankungen, die durch Faktor Xa- Aktivität vermittelt werden.
13. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zum Einsatz bei der Gefäßchirurgie.
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