EP1442021A1 - Substituierte 1h-chinolin-2-on-verbindungen - Google Patents

Substituierte 1h-chinolin-2-on-verbindungen

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Publication number
EP1442021A1
EP1442021A1 EP02782979A EP02782979A EP1442021A1 EP 1442021 A1 EP1442021 A1 EP 1442021A1 EP 02782979 A EP02782979 A EP 02782979A EP 02782979 A EP02782979 A EP 02782979A EP 1442021 A1 EP1442021 A1 EP 1442021A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
optionally
radical
suitable solvent
diastereomers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02782979A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Sattlegger
Helmut Buschmann
Michael Przewosny
Werner Englberger
Babette-Yvonne Koegel
Hans Schick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1442021A1 publication Critical patent/EP1442021A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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    • A61P17/04—Antipruritics
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to substituted 1H-quinolin-2-one compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine
  • morphine are effective in treating severe to very severe pain.
  • undesirable side effects include respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. They are also less effective in neuropathic or incidental pain, which is common in tumor patients in particular.
  • the object of the present invention was therefore to provide novel compounds which are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments, preferably as pharmaceutical active ingredients for combating pain, preferably of chronic or neuropathic pain, and for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative diseases, preferably Alzheimer's disease , Huntington's or Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, central nervous system undersupply conditions, preferably hypoxia or anoxia, epilepsy, schizophrenia, psychosis due to elevated levels of amino acids, AIDS dementia, encephalomyelitis, Tourette's syndrome, perinatal asphyxia, Tinnitus, migraine, infestation and / or allergic reactions, depression, mental illness, urinary incontinence, itching or diarrhea, or for anxiolysis or anesthesia.
  • neurodegenerative diseases preferably Alzheimer's disease , Huntington's or Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, central nervous system undersupply conditions, preferably hypoxia or
  • this object is achieved by providing the substituted 1H-quinolin-2-one compounds of the following general formula I and their tautomers, optionally in the form of their diastereomers, pure enantiomers, racemates, non-racemic mixtures of enantiomers or diastereomers, and in each case optionally in the form corresponding bases, salts and solvates, these compounds in particular have a pronounced analgesic effect.
  • the present invention therefore relates to substituted 1H-quinolin-2-one compounds of the general formula I and their tautomers,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 1, ⁇ o radical or a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 1, ⁇ o radical or a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 .
  • R 4 represent a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 1, ⁇ o radical or a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 .
  • each of the abovementioned radicals can optionally be bonded via an ether bridge, or are hydrogen, a halogen or a hydroxy group
  • R 5 is hydrogen or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ . 0 radical, an aryl or a heteroaryl radical,
  • R is a hydroxy group or a group of the formula -OR 7 , where the radical R 7 has the following meaning, R 7 is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- M o radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 . 6 remainder stands,
  • X is one of the following radicals of the general formulas X 1 to X 18 , in which the free bar symbolizes the bond to bridge A and
  • R 1 ' is hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ - 10 radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 _ 7 radical, an aryl or heteroaryl radical
  • R 2 is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ _ ⁇ o- radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 .
  • R 3 ' for a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ _ ⁇ o radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 . 7 radical, an aryl or heteroaryl radical, where all the abovementioned radicals may optionally be bonded via an ether or an ester bridge, hydrogen, a halogen, a hydroxy group,
  • R 4 ' is hydrogen, an aryl or heteroaryl radical, where the aryl or heteroaryl radical may have at least one substituent R 2' as defined above, with the exception of hydrogen,
  • R 5 ' is a radical of the formula -NR 6' 2 , where the two radicals R 6 'may be identical or different and have the following meaning or may form a 3-7-membered ring together with the nitrogen atom connecting them as a ring member which may optionally contain at least one oxygen and / or at least one further nitrogen as ring atom, where the nitrogen may have a substituent R 10 ' with the following meaning,
  • R 6 '6 radical, a saturated or unsaturated cycloaliphatic C 3 _ 7 radical, an aryl or heteroaryl radical is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ -,
  • R 7 ' is a cyano, amide or carboxylic acid radical
  • R 8 ' is a radical of the formula -NR 9 2 , where the two radicals R 9' may be identical or different and have the following meaning or together with the nitrogen atom connecting it as a ring member can form a 3-7 membered ring which may optionally contain at least one oxygen and / or at least one further nitrogen as ring atom,
  • R 9 ' is hydrogen, a linear or branched aliphatic C ⁇ _ ⁇ o radical
  • R 10 ' is hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic Ci.
  • Z represents at least one optionally present oxygen, sulfur or nitrogen as ring atom
  • Tautomers of the compounds of general formula I are given when R 5 is hydrogen and / or R 6 is hydroxy. It is always referred to these possible tautomers.
  • R 2 and R 3 identical or different, represent a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ _ 3 radical or a Halogen and R 1 and R 4 are each hydrogen, R 5 is hydrogen or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ 3 radical and R 6 is a hydroxy group or an alkoxy group having a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C - t - 3 radical, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of Stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially
  • substituted 1 H-quinolin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 2 and R 3 are each a methyl group or a chlorine and R 1 and R 4 are each hydrogen, R 5 is hydrogen or a methyl group and R 6 represent a hydroxy group or a methoxy group, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case
  • substituted 1 H-quinolin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 3 is a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ _ 3 radical or a halogen and R 1 , R 2 and R 4 each represent hydrogen, R 5 is hydrogen or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ - 3 radical and R 6 aliphatic a hydroxy group or an alkoxy group with a linear or branched, saturated or unsaturated C] , 3 -rest, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of their acids or their bases or in The form of their salts, in particular of the physiologically tolerable salts, or in the form of their solvates, in particular the
  • substituted 1H-quinolin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 3 is a methyl group or a chlorine and R 1 , R 2 and R 4 are each hydrogen, R 5 is hydrogen or a methyl group and R 6 represent a hydroxy group or a methoxy group, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • substituted 1 H-quinolin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 1 and R 3 , the same or different, for a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ . 3 radical or a halogen and R 2 and R 4 are each hydrogen, R 5 is hydrogen or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 1 .
  • R 6 is a hydroxy group or an alkoxy group having a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ _ 3 radical, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular of the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular hydrates.
  • substituted 1H-quinolin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein R 1 and R 3 are each a methyl group or a chlorine and R 2 and R 4 are each hydrogen, R 5 is hydrogen or a methyl group and R 6 represent a hydroxy group or a methoxy group, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates.
  • substituted 1 H-quinolin-2-one compounds of general formula I and their tautomers wherein A is a bridge of the following formula: - CH 2 CONH-, optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of substituted 1 H-quinolin-2-one compounds of the above general formula I, their tautomers or corresponding stereoisomers, characterized in that
  • R ' is an alkyl group, preferably a methyl or ethyl group
  • R x is a chlorine or an alkoxy group, preferably a methoxy or ethoxy group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning and the free line symbolizes the bond to the carboxylic acid group
  • Solvent preferably a dimethylformamide / water
  • R ", R 2 ' and R 3 have the abovementioned meaning, cleans,
  • a compound of the formula XR ", wherein X has the abovementioned meaning and R" is a functional group, by a) a ketone of the formula X 0 1) with methoxymethyltriphenylphosphinium chloride under protective gas in a suitable solvent, preferably in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride and then with hydrochloric acid or 2) with Me 3 S + BF 4 " to the corresponding extended to a carbon aldehyde X-CHO, b) an aldehyde of the formula X-CHO according to a) with a Reducing agent, preferably sodium borohydride, in a suitable solvent, preferably an ethanol / water mixture to the corresponding alcohol X-CH 2 -OH, c) an alcohol X-CH 2 -OH according to b) or the formula X-OH with a brominating agent, preferably triphenylphosphine dibromide, in a suitable solvent,
  • the solvents and reaction conditions used correspond to the solvents and reaction conditions customary for these types of reactions.
  • an alkylation of the hydroxy group in the 4-position takes place.
  • the reactions may be carried out by conventional methods known to those skilled in the art and are described in RM Bowman et al., Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); CG. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953) and the literature cited therein.
  • Cyclohexanedione monoethyl ketal and 4-oxocyclohexanecarboxylic acid are available on the market or can be obtained by customary methods known to the person skilled in the art.
  • 4-aminocyclohexan-1-one ethylene ketal is available from H.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) and M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993).
  • the linking of the radical X with the 1 H-quinolin-2-one skeleton via the bridge A can be carried out by customary methods known to the person skilled in the art and is known from the following literature and the literature cited therein: the reaction of carboxylic acids with alcohols or amines in the presence of dicyclohexylcarbodiimide from W.Keig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970), the reaction of carboxylic acids with alcohols in the presence of 1- (Mesitylen-2'-sulfonyl) -3-nitro-1, 2,4-tazazole from Tetrahedron 36, 3075 (1980), the etherification Tetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett.
  • substituted 1H-quinolin-2-one compounds of the general formula I according to the invention can be isolated both in the form of their free bases and in the form of corresponding salts.
  • the free bases of the particular compounds of the general formula I according to the invention, their tautomers and corresponding stereoisomers can be obtained by reaction with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid , Succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic or aspartic acid, into the corresponding physiologically acceptable salts.
  • an inorganic or organic acid preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid , Succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic or as
  • the free bases of the particular compounds of the general formula I according to the invention, their tautomers and corresponding stereoisomers can preferably be prepared by adding the compounds of the general formula I, their tautomer or compounds of the general formula I which are dissolved in a suitable organic solvent such as butan-2-one (methyl ethyl ketone) corresponding stereoisomers are converted as free bases with trimethylsilyl chloride (TMSCI) in the corresponding hydrochlorides.
  • TMSCI trimethylsilyl chloride
  • the free bases of the particular compounds of the general formula I according to the invention, their tautomers and corresponding stereoisomers can be converted into the corresponding physiologically tolerated salts with the free acid or a salt of a sugar substitute such as saccharin, cyclamate or acesulfame.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can also be obtained in the form of their solvates, preferably their hydrates.
  • substituted 1H-quinolin-2-one compounds of the general formulas I and their tautomers according to the invention can be obtained in the form of stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their different enantiomers and / or diastereomers, according to the preparation process of the invention these are separated by conventional methods known to those skilled in the art and optionally isolated. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes. In particular, single enantiomers, e.g. be separated by chiral HPLC or by crystallization with chiral acids, such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10-camphorsulfonic acid formed diastereomeric salts.
  • substituted 1H-quinolin-2-one compounds of the general formula I according to the invention their tautomers and corresponding stereoisomers and in each case the corresponding bases, salts and solvates are toxicologically harmless and are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • compositions containing at least one inventive substituted 1 H-quinolin-2-one compound of general formula I or their tautomer, optionally in the form of their Racemates, their pure stereoisomers, especially enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of its acid or its base or in the form of its salt, in particular a physiologically acceptable salt , or in the form of their solvates, in particular of the hydrate and, if appropriate, physiologically compatible excipients.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention may also contain mixtures of two or more of the abovementioned compounds.
  • substituted 1H-quinolin-2-one compounds of the general formulas I and their tautomers or their corresponding physiologically compatible bases, salts or solvates according to the invention are chiral, they may, as already mentioned, preferably in the form of their racemates, their pure enantiomers , their pure diastereomers or in the form of a mixture of at least two of the abovementioned stereoisomers in the medicament according to the invention.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for controlling pain, preferably chronic or neuropathic pain, and for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative diseases, preferably Alzheimer's disease, Huntington's disease or Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, undersupply conditions of the central one Nervous system, preferably hypoxia or anoxia, epilepsy, schizophrenia, psychosis due to increased levels of amino acids, AIDS dementia, encephalomyelitis, Tourette's syndrome, perinatal asphyxia, tinnitus, migraine, inflammatory and / or allergic reactions, depression, mental illness, urinary incontinence, itching or Diarrhea or anxiolysis or anesthesia.
  • neurodegenerative diseases preferably Alzheimer's disease, Huntington's disease or Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, undersupply conditions of the central one Nervous system, preferably hypoxia or anoxia, epilepsy
  • the medicaments according to the invention can be used as liquid, semisolid or solid dosage forms, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, and are administered as such.
  • the medicaments of the invention usually contain other physiologically acceptable pharmaceutical excipients are preferably selected from the group consisting of support materials, fillers, solvents, diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is oral, subcutaneous, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example, skin infections, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the compounds of general formulas I or their tautomers according to the invention optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of stereoisomers, especially the enantiomers or diastereomers, in any Mixing ratio, or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of their solvates, especially the hydrates, also delayed release.
  • the medicaments according to the invention are prepared by means of customary agents, devices, methods and processes known to the person skilled in the art, as described, for example, in AR Gennaro (ed.), Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especially in Part 8, Chapters 76 to 93.
  • AR Gennaro ed.
  • Remington 's Pharmaceutical Sciences 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)
  • Part 8 Chapters 76 to 93.
  • the corresponding literature description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • the amount of the respective substituted 1H-quinolin-2-one compound of the general formula I or its tautomer to be administered to the patient optionally in the form of its racemate, its pure stereoisomer, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of its acid or its base or in the form of its salt, in particular a physiologically acceptable salt, or in the form of its solvate, in particular of the hydrate, may vary and is for example depending on the weight or age of the patient as well as on the route of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 500 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight of the patient of at least one compound of the invention are administered.
  • mice modified according to I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)).
  • the corresponding literature description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • mice Male NMRI mice weighing 25 to 30 g were used.
  • Ten minutes after intravenous administration of the compounds tested groups of 10 animals per compound dose were given 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen, production of the solution with the addition of 5% ethanol and Storage in a water bath at 45 ° C) intraperitoneally.
  • the animals were placed individually in observation cages.
  • the number of pain-induced stretching movements was counted 5 to 20 minutes after the phenylquinone administration.
  • As control animals were carried, which received only physiological saline solution.
  • the compounds were tested in the standard dose of 10 mg / kg.
  • the inhibition of writhing reactions by a substance was calculated according to the following formula:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindunc.en
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide, wie beispielsweise das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation sowie Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln, vorzugsweise als pharmazeutische Wirkstoffe zur Schmerzbekämpfung, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, eignen und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS- Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, infiammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhöe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie eingesetzt werden können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Bereitstellung der substituierten 1 H- Chinolin-2-on-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I und deren Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihrer Diastereomeren, reinen Enantiomeren, Racematen, nichtracemischen Gemischen der Enantiomeren oder Diastereomeren sowie jeweils ggf. in Form entsprechender Basen, Salze und Solvate, gelöst, wobei diese Verbindungen insbesondere eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte 1 H-Chinolin-2-on- Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere,
worin
R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-|.ιo-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3. -Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen,
R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι. 0-Rest, einen Aryl- oder einen Heteroarylrest steht,
R für eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OR7 steht, wobei der Rest R7 nachstehende Bedeutung hat, R7 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-Mo-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.6-Rest steht,
A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht: -(CH2)3-, -CH2-CH=CH-, -CH2COO-, -CH2CONH-, -(CH2)2θ(CH2)pCO-, -(CH2)20-, -(CH2)2NR1'- steht, worin p für 0 oder 1 steht, R1' die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X17 und X18 nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich ist,
und X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X1 bis X18 steht, worin der freie Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und
X1 X' x
X 4 X^ Xc
X' XC X X 10
X 11 X 12 X 13
X 17 X 18
worin
R1' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_ 7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, R2 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_ιo- Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.7-Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder Sθ2-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff , ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR1' 2 steht, wobei die beiden Reste R1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_ιo-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe steht,
R4' für Wasserstoff, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R2' mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann,
R5' für einen Rest der Formel -NR6' 2 steht, wobei die beiden Reste R6' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen Substituenten R10' mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann,
R6' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-6-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R7' für einen Cyano-, Amid- oder Carbonsäure-Rest steht,
R8' für einen Rest der Formel -NR9 2 steht, wobei die beiden Reste R9' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann,
R9' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen Cι_ιo-Rest steht,
R10' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Ci.-to-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht,
sowie q für 0,1 ,2 oder 3 steht,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegeben, wenn R5 für Wasserstoff und/oder R6 für eine Hydroxygruppe steht. Es wird immer auch auf diese möglichen Tautomere Bezug genommen.
Bevorzugt sind substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R2 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι_3-Rest oder ein Halogen und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-3-Rest und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-t-3-Rest stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt sind substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R2 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι_3-Rest oder ein Halogen und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-3-Rest und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-].3-Rest stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R3 für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R1 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι.3-Rest oder ein Halogen und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1.3- Rest und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι_3-Rest stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R1 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Bevorzugt sind ferner substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin A für eine Brücke der folgenden Formel steht: - CH2CONH-, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Bevorzugt sind ferner substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin X für einen Rest der folgenden Formel steht:
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden substituierten 1 H-Chinolin-2-on- Verbindungen und deren Tautomere: 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid,
2,-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, deren Tautomeren oder entsprechender Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) einen gegebenenfalls substituierten 2-Aminobenzoesäurealkylester der allgemeinen Formel (1 ), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppe, steht,
mit Bernsteinsäuredialkylester der allgemeinen Formel (2), worin R' für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und Rx für ein Chlor oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, steht,
unter geeigneten Reaktionsbedingungen, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das gebildete gegebenenfalls substituierte N-(2- Carbaikoxyphenyl)bernsteinsäurealkylesteramid der allgemeinen Formel (3), worin R, R', R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
ein gegebenenfalls substituiertes N-(2-Carbalkoxyphenyl)bemsteinsäure- alkylesteramid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart von Kalium-tert- butanolat in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls den gebildeten gegebenenfalls substituierten 5-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[b]azepin-4-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel (4), worin R\ R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
C) einen gegebenenfalls substituierten 5-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- benzo[b]azepin-4-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel (4) mit einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, umsetzt und anschließend aufreinigt und gegebenenfalls die gebildete gegebenenfalls substituierte 2"-(4-Hydroxy- 2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure der allgemeinen Formel (5), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
D) gegebenenfalls eine gegebenenfalls substituierte 2'-(4-Hydroxy-2-oxo-1 ,2- dihydrochinolin-3-yl)essigsäure der allgemeinen Formel (5) derivatisiert und die Hydroxygruppe in 4-Position in den Rest R6, der die vorstehend genannte Bedeutung OR7 hat, umwandelt, dadurch daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) zur Einführung einer Ethergruppe in 4-Position mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, umsetzt und dabei die Hydroxygruppe in 4-Position verethert und die Carbonsäuregruppe verestert und anschließend den Ester mit Hilfe einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, verseift, und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel Y-COOH, die auch die Verbindung der Formel (5) mit einschließt und wobei Y für den folgenden Rest steht,
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben und der freie Strich die Bindung zur Carbonsäuregruppe symbolisiert, reinigt,
gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel Y-COOH, worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, derivatisiert, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH2-OH reduziert, b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel Y-CHO reduziert oder c) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH gemäß a) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr3 oder Ph3PBr2 (mit Ph = Phenylrest) zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y-CH2-Br umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X1-R", worin X1 die vorstehend genannte Bedeutung hat und R" für eine funktioneile Gruppe steht, herstellt, dadurch daß man a) 1 ,4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Aminocyclohexan-1 - onethylenketal oder 4-Oxocyclohexancarbonsäure mit Magnesium und einem bromierten oder chlorierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise trockenen Diethylether, bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden Kupplungsprodukt umsetzt und anschließend gegebenenfalls das Ketal durch Umsetzung mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, spaltet, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X a=O, X1a- NHR oder X1a-CO2H, worin X1a für einen Rest der untenstehenden Formel X1a steht und R1', R2' und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben und der freie Strich die Bindung zum Rest =0, -NHR1' oder - CO2H symbolisiert, reinigt,
b) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel X1a-OH umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, c) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=0 unter Schutzgas, vorzugsweise Stickstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zunächst mit Ammoniumtrifluoracetat und anschließend mit Eisessig und Natriumtriacetoxyborhydrid zu dem entsprechenden Amin der Formel X1a-NH2 umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, d) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel X1a-CO2H durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Überführen in das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert, mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umsetzt und anschließend mit Wasser behandelt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a-CO-CH2-OH reinigt, e) gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes in dem Rest X1a in Wasserstoff, ein Halogen, eine Ether-, Ester-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest umwandelt, dadurch daß man α) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung einer Ethergruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, oder mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung in Diethylether, oder mit einer Aryl- oder Heteroarylverbindung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt, ß) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung eines Halogens mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit POCI3 in Dimethylformamid, mit PPh3/CI2, mit PPh3/Br2, mit Triphenylphosphin/n-Chlorsuccinimid oder mit HCI/ZnCI2, umsetzt, γ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines
Wasserstoffs mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, δ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Restes oder einer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Boronsäure bzw. einem Boronsäureester oder einer Aryl- oder Heteroarylbordihydroxid-Verbindung in Gegenwart von
Palladium(ll)acetat und Kaliumcarbonat in einem geeigneten
Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dimethylformamid/Wasser-
Gemisch, umsetzt oder ε) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung einer Estergruppe mit einem entsprechenden
Carbonsäurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel X1-R", worin X1 für die Formel X1 steht
und R", R2' und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X-R", worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und R" für eine funktionelle Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man a) ein Keton der Formel X=0 1 ) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF4 " zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X-CHO umsetzt, b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser-Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X-CH2-OH umsetzt, c) einen Alkohol X-CH2-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH2-Br bzw. X-Br umsetzt, d) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR'"3, worin R'" für einen organischen Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R'"3P+-CHX" umsetzt, e) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP(O)(ORlv)2, worin Rlv für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (RlvO)2P(0)-CH2-X umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
eine Verbindung aus dem Schritt D) oder E), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X1-R" aus Schritt F) oder einer Verbindung X-R" aus dem Schritt G), worin X, X1 und R" die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Amin der Formel X- NH2 in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt, b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Alkohol der Formel X- OH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 1-(Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N-Methylmorphin in Dimethylformamid, c) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einer Verbindung der Formel X- CO(CH2)p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel -CO(CH2)p-0-CH2- umsetzt, d) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH mit einem Bromid der Formel X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, e) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einem Alkohol der Formel X-OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, f) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der Formel X-NHR1' in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1 ,2-Dichlorethan, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt, g) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphoniumsalz R'"3P+- CHX", worin R'" die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan, Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt oder h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der Formel (RlvO)2P(O)-CH2-X, worin Rlv die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt und i) gegebenenfalls die -CH=CH-Brücke aus dem Schritt g) oder h) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter Ausbildung einer -CH2-CH -Brücke hydriert und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt.
Die zum Einsatz kommenden Lösungsmittel und Umsetzungsbedingungen entsprechen den für diese Typen von Reaktionen üblichen Lösungsmitteln und Umsetzungsbedingungen.
Die verwendeten Ausgangsverbindungen zum Aufbau des 1 H-Chinolin-2-on- Gerüstes Bernsteinsäuredialkylester der allgemeinen Formel (2) und gegebenenfalls substituierte 2-Aminobenzoesäurealkylester der allgemeinen Formel (1) sind am Markt erhältlich.
Die Umsetzung von Bernsteinsäuredialkylester und 2-Aminobenzoesäurealkylestem zur Vorstufe des Benzo[b]azepin-2-on-Gerüstes ist dem Fachmann als Schotten- Baumann-Reaktion aus der Literatur bekannt. Die Reaktion, die zum Ringschluß führt, ist aus H.B. MacPhillamy et al, Journal of the American Chemical Society, 80, 2172 (1958) und der darin zitierten Literatur bekannt. Die Ringverengungsreaktion zum 1 H-Chinolin-2-on-Gerüst ist aus Geissmann et al, Journal of Organic Chemistry, 24, 41 (1959) und der darin zitierten Literatur bekannt.
Gegebenenfalls erfolgt eine Alkylierung der Hydroxygruppe in 4-Position. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus R.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); CG. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991 ); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953) und der darin zitierten Literatur bekannt.
Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des 1 H-Chinolin-2-on-Gerüstes über die Brücke A mit dem Rest X einführen. Die Umsetzungen sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Reduktion von Carbonsäuren zu Alkoholen aus O. Vogl, M. Pöhm, Monatsh. Chem. 83, 541 (1952); A.K. Saund, N.K. Mathur; Ind. J. Chem. 9, 936 (1971 ), die Reduktion von Carbonsäuren zu Aldehyden aus A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba; Chem. Pharm. Bull. 23, 3081 (1975); E. Winterfeld; Synthesis (1975), 617; H. Khatri, CH. Stammer; J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1979), 79; D.H. Rieh, E.T.O. Sun; J. Med. Chem. 23, 27 (1980), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc, 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977).
Die Ausgangsverbindungen zur Synthese von Verbindungen mit dem Rest X1, 1 ,4- Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Oxocyclohexancarbonsäure und 4- Aminocyclohexan-1 -onethylenketal, sind bekannt. 1 ,4-
Cyclohexandionmonoethylketal und 4-Oxocyclohexancarbonsäure sind am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gewonnen werden. 4-Aminocyclohexan-1-onethylenketal ist aus H.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) und M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41 , 1971 (1993) bekannt.
Die Umsetzungen zur Synthese von Verbindungen X1-R" erfolgen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die Umsetzung eines Cyclohexanons mit einen chlorierten oder bromierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten ist aus Chem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968) und Indian J. Biochem. 5, 79 (1968) bekannt.
Gegebenenfalls erfolgt eine Veränderung oder ein Austausch der Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes im Rest X1. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Alkylierung der Hydroxygruppe aus R.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); CG. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987) und Tetrahedron 35, 2169 (1979), die Arylierung oder Heteroarylierung der Hydroxygruppe aus Journal of the American Chemical Society, 107, 3891 (1985), die Einführung eines Halogens aus Journal of the American Chemical Society, 76, 6073 (1954) und Journal of the American Chemical Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954) und Synthesis, 746 (1980), die Einführung eines Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrestes aus A. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991 ), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994), die Umwandlung von Chloriden zu Alkanen aus Journal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958), die Veresterung der Hydroxygruppe aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970).
Verbindungen mit Resten, die unter die allgemeinen Reste X2 - X18 fallen, sind aus der folgenden Literatur bekannt: X2 und X5 aus den deutschen Patentanmeldung P 3217639, X4 aus D. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235 (1972), X3 und X6 aus der deutschen Patentanmeldung P 19525137, X7 und X10 - X14 aus E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann; Analgesics and Antipyretics; in: J.E. Bailey (Ed.); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Edition, Wiley-VCH, Weinheim und A.F. Casy, R. T. Parfitt; Opioid Analgesics, Plenum Press, New York, X8 aus Forsyth, J. Chem. Soc, 127, 1666 (1925) und P. A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990), X9 aus Shui, Synth. Commun., 27, 175 (1997), Balsamo, Chim. Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37, 178 (1954), X16 aus den deutschen Patentanmeldungen P 101356366 und P 101356374, X17 aus S.-H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37, 4463 (1996); M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998); Jain, J. Med. Chem., 10, 812 (1967), X18 aus der US-amerikanischen Patentanmeldung US 3041344 und van de Westeringh, J. Med. Chem., 7, 619 (1964). X15 ist als Metamizol in der Literatur bekannt und am Markt erhältlich. Aus der Literatur sind Verbindungen X-OH, X-NHR1', X-CO(CH2)pOH und X=0 bekannt oder sie können aus bekannten, am Markt erhältlichen Verbindungen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden oder nach Methoden, wie sie in der deutschen Patentanmeldung P100494811 beschrieben sind, hergestellt werden.
Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des Restes X mit dem 1 H-Chinolin-2-on-Gerüst über die Brücke A einführen. Diese Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt: die Umsetzung von Ketonen zu um ein Kohlenstoff verlängerten Aldehyden aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 ; J. Nat. Prod. 44, 557 (1981 ) und Synth. Commun. 12, 613 (1982), die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 und Chem. Commun. 535 (1975), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc, 636 (1943); Org. Synth. Coll.. Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977), die Darstellung der Phosphonate und der Phosphoniumsalze ist aus M. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ. 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); HJ. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) und L. Homer, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81 , 415 (1981).
Die Verknüpfung des Restes X mit dem 1 H-Chinolin-2-on-Gerüst über die Brücke A kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und ist aus der folgenden Literatur und der jeweils darin zitierten Literatur bekannt: die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen oder Aminen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970), die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen in Gegenwart von 1-(Mesitylen-2'- sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-tήazol aus Tetrahedron 36, 3075 (1980), die Veretherung aus Tetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21 ; Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987), die reduktive Aminierung aus Org. React. 3, 174 (1948); J. Am. Chem. Soc. 91 , 3996 (1969); Org. Prep. Proced. Int. 11 , 201 (1979); Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985), die Wittig- oder Wittig-Horner-Emmons- Reaktion aus G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980) und L. Homer, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81 , 415 (1981) und die Hydrierung aus Synthesis (1978), 329; J. Org. Chem. 34, 3684 (1969); J. Am. Chem. Soc. 91 , 2579 (1969).
Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomere sowie jeweils entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form entsprechender Salze isoliert werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer Tautomere sowie entsprechender Stereoisomere können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer Tautomere sowie entsprechender Stereoisomere können bevorzugt durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Butan- 2-on (Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihres Tautomeren oder entsprechenden Stereoisomeren als freie Basen mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) in die entsprechenden Hydrochloride überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer Tautomere und entsprechender Stereoisomere können mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomere und jeweils die entsprechenden Stereoisomeren können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise ihrer Hydrate, erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formeln I und deren Tautomere nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form von Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren, erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie- Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomere und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Tautomeres, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen enthalten.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formeln I und deren Tautomere oder deren entsprechende physiologisch verträgliche Basen, Salze oder Solvate chiral sind, können sie - wie bereits aufgeführt - bevorzugt in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorliegen.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhöe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie.
Die Verwendung wenigstens einer substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Basen oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhöe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinolin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Tautomere gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. deren Tautomere, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in A.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiolgisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0.005 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der getesteten Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02 %igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 - 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhielten. Die Verbindungen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die Hemmung der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Writhinqreaktion behan. Tiere
% Hemmung = 100 X 100
Writhingreaktion Kontrolle
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele
Die Ausbeuten der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen wurden nicht optimiert.
Beispiel 1 :
2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N-dimethyl- aminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid
1. Schritt:
Darstellung von N-(2-Carbomethoxy-5-chlorphenyl)bernsteinsäuremethylesteramid
Die N-Acylierung von 2-Amino-4-chlorobenzoesäuremethylester mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid in Pyridin führte in einer Ausbeute von 90% zu N- (2-Carbomethoxy-5-chlorphenyl)bernsteinsäuremethylesteramid. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 95-96°C
2. Schritt:
Darstellung von 8-Chlor-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[b]azepin-4- carbonsäuremethylester
30 g N-(2-Carbomethoxy-5-chlorphenyl)bemsteinsäuremethylesteramid wurden mit Kalium-tert-butanolat als Base in THF zu 8-Chlor-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- benzo[b]azepin-4-carbonsäuremethylester umgesetzt. Die Ausbeute betrug 40 %. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 230-235°C
3. Schritt:
Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure
20 g 8-Chlor-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepin-4- carbonsäuremethylester wurden mit wäßriger Kalilauge in Methanol umgesetzt. Der Ansatz wurde dabei 6h auf Siedetemperatur erhitzt. Die Ausbeute an 2'-(7-Chlor-4- hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure betrug 80%. Der Zersetzungspunkt der Verbindung lag bei 350°C
4. Schritt:
Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid
3 mmol 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure wurden mit 3 mmol 4-Amino-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-1-(m-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -ol in DMF in Gegenwart von N-Methylmorpholin, Dicyclohexylcarbodiimid und 1- Hydroxybenzothazol zu 2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"- (N,N-dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid umgesetzt. Die Ausbeute betrug 48%. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag höher als 330°C.
Beispiel 2:
2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N-dimethyl- aminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid
Die Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3-(N,N- dimethylaminomethyl)-4-hydroxy-4-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid erfolgte bis zum 3. Schritt analog zu Beispiel 1.
4. Schritt:
Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3- yl)essigsäuremethy!ester
2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure wurde bei 0°C in Diethylether mit einem Überschuß an Diazomethan zu 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo- 1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäuremethylester umgesetzt. Die Ausbeute betrug 75%. Der Schmelzpunkt lag bei 198-200°C.
5. Schritt:
Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure
Die Verseifung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3- yl)essigsäuremethylester in methanolischer Kalilauge bei 20°C gelang in 95 %-iger Ausbeute. Der Schmelzpunkt von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3- yl)essigsäure lag bei 247-251 °C
6. Schritt:
Darstellung von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 1. Die Ausbeute betrug 56%. Der Schmelzpunkt von 2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetamid lag bei 147-150°C Pharmakologische Untersuchungen
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus:
Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde nach obenstehend beschriebenen Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus durchgeführt.
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung. Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1 :
Beispiel % Hemmung der Writhing Reaktionen Nr. 10 mg/kg i.v.
1 60 2 63

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere,
worin
R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-i-io-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3. -Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen,
R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-i-io-Rest, einen Aryl- oder einen Heteroarylrest steht,
R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OR7 steht, wobei der Rest R7 nachstehende Bedeutung hat,
R7 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-|. 0-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_6-Rest steht,
A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht: -(CH2)3-, -CH2-CH=CH-, -CH2COO-, -CH2CONH-, -(CH2)2θ(CH2)pCO-, -(CH2)20-, -(CH2)2NRr- steht, worin p für 0 oder 1 steht, R1' die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X17 und X18 nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich ist,
und X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X1 bis X18 steht, worin der freie Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und
X1 x' x^
X" xc xc
X' xc Xk X 10
X 11 X 12 X 13
X 17 X 18
worin
R1 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_ι0-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, R2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-10- Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_7-Rest oder einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether- oder S02-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR1' 2 steht, wobei die beiden Reste R1' gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
R3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_-ι0-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3.7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether- oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe steht,
R4' für Wasserstoff, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R2 mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann,
R5' für einen Rest der Formel -NR6' 2 steht, wobei die beiden Reste R6' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen Substituenten R10' mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann,
R6 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-6-Rest , einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3_7-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht,
R7 für einen Cyano-, Amid- oder Carbonsäure-Rest steht, R8' für einen Rest der Formel -NR9 2 steht, wobei die beiden Reste R9' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoff als Ringglied einen 3-7- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann,
R9' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen Cι_ι0-Rest steht,
R10 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-i-io-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht,
sowie q für 0,1 ,2 oder 3 steht,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_3-Rest oder ein Halogen und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι_3-Rest und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι_3-Rest stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Substituierte H-Chinoiin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_3-Rest oder ein Halogen und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-3-Rest und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3- Rest stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
5. Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen, Gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
6. Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C .3-Rest oder ein Halogen und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_3-Rest und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-|.3-Rest stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
7. Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff, R5 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R6 für eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß A für die Brücke der folgenden Formel steht: -CH2-CONH-, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1- 8, dadurch gekennzeichnet, daß X für einen Rest der folgenden Formel steht:
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
10. Substituierte 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen und deren Tautomere gemäß Anspruch 1 :
2'-(7-Chlor-4-hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]acetamid,
2'-(7-Chlor-4-methoxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)-N-[3"-(N,N- dimethylaminomethyl)-4"-hydroxy-4"-(m-methoxyphenyl)-cyclohexyl]acetamid,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
11. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindungen, deren Tautomeren sowie entsprechenden Stereoisomeren gemäß einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) einen gegebenenfalls substituierten 2-Aminobenzoesäurealkylester der allgemeinen Formel (1 ), worin R1, R2, R3, R4 und R5 dieselbe Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1-7 haben und R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, steht,
mit Bernsteinsäuredialkylester der allgemeinen Formel (2), worin R' für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und Rx für ein Chlor oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, steht,
unter geeigneten Reaktionsbedingungen, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das gebildete gegebenenfalls den substituierten N-(2-Carbalkoxyhenyl)bernsteinsäurealkylesteramid der allgemeinen Formel (3), worin R, R', R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
B) ein gegebenenfalls substituiertes N-(2-
Carbalkoxyhenyl)bemsteinsäurealkylesteramid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart von Kalium-tert-butanolat in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls den gebildeten gegebenenfalls substituierten 5- Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzo[b]azepin-4-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel (4), worin R', R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
C) einen gegebenenfalls substituierten 5-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- benzo[b]azepin-4-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel (4) mit einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, umsetzt und anschließend aufreinigt und gegebenenfalls die gebildete gegebenenfalls substituierte 2'-(4-Hydroxy-2-oxo-1 ,2-dihydrochinolin-3- yl)essigsäure der allgemeinen Formel (5), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
gegebenenfalls eine gegebenenfalls substituierte 2'-(4-Hydroxy-2-oxo- 1 ,2-dihydrochinolin-3-yl)essigsäure der Formel allgemeinen (5) de vatisiert und die Hydroxygruppe in 4-Position in den Rest R6, der dieselbe Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1-7 hat, umwandelt, dadurch daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) zur Einführung einer Ethergruppe in 4-Position mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, umsetzt und dabei die Hydroxygruppe in 4-Position verethert und die Carbonsäuregruppe verestert und anschließend den Ester mit Hilfe einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, verseift, und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel Y- COOH, die auch die Verbindung der Formel (5) mit einschließt und wobei Y für den folgenden Rest steht,
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1-7 haben und der freie Strich die Bindung zur Carbonsäuregruppe symbolisiert, reinigt,
E) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel Y-COOH, worin Y die in Anspruch 1 oder 9 genannte Bedeutung hat, derivatisiert, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH2-OH reduziert, b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel Y-CHO reduziert oder c) einen Alkohol der Formel Y-CH -OH gemäß a) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr3 oder Ph3PBr2 (mit Ph = Phenylrest) zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y-CH2- Br umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt
F) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X1-R", worin X1 die vorstehend genannte Bedeutung hat und R" für eine funktionelle Gruppe steht, herstellt, dadurch daß man
a) 1 ,4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Aminocyclohexan-1- onethylenketal oder 4-Oxocyclohexancarbonsäure mit Magnesium und einem bromierten oder chlorierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise trockenen Diethylether, bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden Kupplungsprodukt umsetzt und anschließend gegebenenfalls das Ketal durch Umsetzung mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, spaltet, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a=0, X1a- NHR1' oder X1a-C02H, worin X1a für einen Rest der untenstehenden Formel X a steht und R1', R2' und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben und der freie Strich die Bindung zum Rest =0, -NHR1' oder - C02H symbolisiert, reinigt,
b) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=0 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel X1a-OH umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, c) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=0 unter Schutzgas, vorzugsweise Stickstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zunächst mit Ammoniumtrifluoracetat und anschließend mit Eisessig und Natriumtriacetoxyborhydrid zu dem entsprechenden Amin der Formel X1a-NH2 umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, d) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel X1a-Cθ2H durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Überführen in das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert, mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umsetzt und anschließend mit Wasser behandelt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a-CO-CH2-OH reinigt, e) gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes in dem Rest X1a in Wasserstoff, ein Halogen, eine Ether-, Ester-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest umwandelt, dadurch daß man α) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung einer
Ethergruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, oder mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung in Diethylether, oder mit einer Aryl- oder Heteroarylverbindung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt, ß) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung eines Halogens mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit POCI3 in Dimethylformamid, mit PPh3/Cl2, mit PPh3/Br2, mit Triphenylphosphin/n-Chlorsuccinimid oder mit HCI/ZnCI2, umsetzt, γ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines Wasserstoffs mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, δ) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Restes oder einer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Boronsäure bzw. einem Boronsäureester oder einer Aryl- oder Heteroarylbordihydroxid- Verbindung in Gegenwart von Palladium(ll)acetat und Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch, umsetzt oder ε) eine Verbindung aus einem der Schritte a)-d) zur Einführung einer Estergruppe mit einem entsprechenden Carbonsäurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel X1-R", worin X1 für die Formel X1 steht
und R", R2' und R3' die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt,
G) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X-R", worin X die Anspruch 1 oder 9 genannte Bedeutung hat und R" für eine funktioneile Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man a) ein Keton der Formel X=0 1 ) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF " zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X-CHO umsetzt, b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser- Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X-CH2-OH umsetzt, c) einen Alkohol X-CH2-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH2-Br bzw. X-Br umsetzt, d) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR'"3, worin R'" für einen organischen Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R'"3P+-CHX" umsetzt, e) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP(0)(ORlv)2, worin Rlv für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (RlvO)2P(0)-CH2-X umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt,
eine Verbindung aus dem Schritt D) oder E), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X1-R" aus dem Schritt F) oder einer Verbindung der Formel X-R" aus dem Schritt G), worin X, X1 und R" die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Amin der Formel X-NH2 in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1- Hydroxybenzotriazol und N-Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt, b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Alkohol der Formel X-OH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 1-(Mesitylen- 2'-sulfonyl)-3-nitro-1 ,2,4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N-Methylmorphin in Dimethylformamid, c) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einer Verbindung der Formel X-CO(CH2)p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert- butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel - CO(CH2)P-0-CH2- umsetzt, d) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH mit einem Bromid der Formel X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, e) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einem Alkohol der Formel X- OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, f) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der Formel X- NHR1' in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1 ,2- Dichlorethan, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt, g) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphoniumsalz R"'3P+-CHX", worin R'" die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan, Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt oder h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der Formel (RlvO)2P(0)-CH2-X, worin Rlv die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert- butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer -CH=CH-Brücke umsetzt und i) gegebenenfalls die -CH=CH-Brücke aus dem Schritt g) oder h) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter Ausbildung einer -CH2-CH2-Brücke hydriert und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt.
12. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte 1 H-Chinolin-2-on- Verbindung oder deren Tautomeres, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, gemäß einem der Ansprüche 1-10 und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von Schmerz.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 13 zur Bekämpfung von chronischem Schmerz.
15. Arzneimittel gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Bekämpfung von neuropathischem Schmerz.
16. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington.
17. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebraler Ischämie.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebralem Infarkt.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Hirnödem.
21. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie.
22. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Epilepsie.
23. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schizophrenie.
24. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel.
25. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von AIDS- Demenz.
26.^ Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe des Tourette-Syndroms.
27. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Encephalomyelitis.
28. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von perinataler Asphyxie.
29. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Tinnitus.
30. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne.
31. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen.
32. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen.
33. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von seelischen Erkrankungen.
34. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Harninkontinenz.
35. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Juckreiz.
36. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Behandlung oder Prophylaxe von Diarrhöe.
37. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Anxiolyse.
38. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Anästhesie.
39. Verwendung wenigstens einer substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindung oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, gemäß einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerz, vorzugsweise chronischem oder neuropathischem Schmerz.
40. Verwendung wenigstens einer substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Verbindung oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, gemäß einem der Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette- Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhöe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
BRPI0712823A2 (pt) 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
CN112759587B (zh) * 2019-11-06 2022-12-30 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途
US20230027752A1 (en) * 2019-11-06 2023-01-26 Fudan University Opioid receptor agonist, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN112759545B (zh) * 2019-11-06 2022-12-13 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途
CN112759544B (zh) * 2019-11-06 2022-08-26 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物制备方法和药物用途
CN112759546B (zh) * 2019-11-06 2022-08-26 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途
EP4277897A1 (de) * 2021-01-12 2023-11-22 Chengdu Anticancer Bioscience, Ltd. Kondensierte azepinverbindungen und deren verwendung bei der behandlung von krebs

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
PL199781B1 (pl) * 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03037870A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
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MXPA04004090A (es) 2004-07-08

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