EP1409462A1 - Verfahren zur herstellung von 4-methylpyrimidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-methylpyrimidin

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EP1409462A1
EP1409462A1 EP01969512A EP01969512A EP1409462A1 EP 1409462 A1 EP1409462 A1 EP 1409462A1 EP 01969512 A EP01969512 A EP 01969512A EP 01969512 A EP01969512 A EP 01969512A EP 1409462 A1 EP1409462 A1 EP 1409462A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
reaction
butanone
methylpyrimidine
formamidine
dialkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01969512A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas GÜTHNER
Bernhard Graml
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1409462A1 publication Critical patent/EP1409462A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 4-methylpyrimidine, which is a valuable intermediate for the production of pharmaceuticals and crop protection agents.
  • the present invention was therefore based on the object of developing a technically simple process for the preparation of 4-methylpyrimidine which does not have the stated disadvantages of the prior art, but rather from technically available ones Raw materials under relatively mild reaction conditions provides good yields.
  • a 4,4-dialkoxy-2-butanone is reacted as a CV component with a formamidine salt as an NCN component.
  • 4,4-dialkoxy-2-butanones such.
  • B. 4,4-dimethoxy-butanone and 4,4-diethoxy-2-butanone are particularly suitable, the 4,4-dimethoxy-2-butanone which is readily available industrially to be regarded as particularly preferred.
  • Suitable formamidine salts are e.g. B. corresponding salts of carboxylic acids, hydrohalic acids or oxygen acids and in particular the acetate, the hydrochloride and the sulfate. These formamidine salts can be produced in a technically simple manner, such as. B. the formamidine acetate (see. DE-OS 38 08 767).
  • reaction of these two starting substances can be carried out with or without solvents or diluents (e.g. alcohols, esters or carboxylic acids) and with or without the addition of other substances, e.g. Catalysts (especially acids or acid salts) take place.
  • solvents or diluents e.g. alcohols, esters or carboxylic acids
  • other substances e.g. Catalysts (especially acids or acid salts) take place.
  • the reaction is preferably carried out without the addition of solvents or other substances.
  • the molar ratio of 4,4-dialkoxy-2-butanone to formarnidine salts is preferably between 1: 2 to 2: 1, in particular between 1.2: 1 to 1: 1.2.
  • the starting compounds can be introduced together, but it is easily possible to meter in one of the two starting components during the reaction.
  • the reaction according to the invention is carried out at temperatures from 80 to 180 ° C., preferably at 110 to 150 ° C.
  • Arising alcohol e.g. Methanol or ethanol can be refluxed. According to a preferred embodiment, however, it is continuously removed from the reaction mixture by distillation.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • the reaction mixture is preferably cooled with water and a strong base, e.g. Sodium hydroxide solution, and the 4-methylpyrimidine is extracted in a known manner with an organic solvent (such as, for example, t-butyl methyl ether), and the 4-methylpyrimidine is purified by distillation after the solvent has been removed, the purification preferably being carried out with the aid of fractional distillation ,
  • a strong base e.g. Sodium hydroxide solution
  • an organic solvent such as, for example, t-butyl methyl ether
  • Example 1 (comparison according to Bredereck et. Al.)
  • the viscous reaction product was treated with 500 ml of water and 65 g
  • the total isolated yield was calculated to be 34.0%.
  • the mixture was cooled, mixed with 100 g of water and 65 g of 50% sodium hydroxide solution and extracted continuously with t-butyl methyl ether for a total of 20 hours.
  • the total isolated yield was calculated to be 61.8%.
  • the mixture was cooled, 300 g of water and 165.5 g of 50% sodium hydroxide solution were added and the mixture was extracted continuously with t-butyl methyl ether for a total of 20 hours.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin beschrieben, wobei man ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon mit einem Formamidinsalz ggf. in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 80 bis 180 °C umsetzt. Auf diese Weise kann 4-Methylpyrimidin auf wesentlich einfachere Weise und gleichzeitig in höheren Äusbeuten erhalten werden, als dies mittels bekannter Verfahren möglich ist.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin, welches ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Pharmaka und Pflanzenschutzmitteln darstellt.
Die Herstellung von 4-Methylpyrimidin ist im Prinzip bekannt. Neben mehreren sehr umständlichen indirekten Synthesen aus chlorhaltigen 4-Methylpyrimidinen durch Reduktion sind insbesondere Verfahren, bei denen eine C4-Komponente mit einer NCN- omponente umgesetzt wird, zur Herstellung geeignet.
Bredereck et. al. (Org. Synth. Coll. Vol. V, 794, Wiley 1973) beschreiben ein praktikables Verfahren ausgehend von Formamid und 4,4-Dimethoxy- 2-butanon, bei dem 4-Methylpyrimidin in einer Ausbeute von 54 bis 63 % erhalten wird. Nachteilig an diesem Verfahren ist jedoch, dass ein sehr großer Überschuss an Formamid (über 6 mol Formamid pro mol 4,4-Dimethoxy-2-butanon) erforderlich ist. Ein Teil dieses Formamids wird im Verlaufe der Reaktion zu Kohlenmonoxid zersetzt, was Handhabungsprobleme aufwirft. Der Rest des Formamids erschwert wegen seiner lösungsvermittelnden Eigenschaften die nachfolgende Extraktion des Produkts aus Wasser. Zudem benötigt die beschriebene Reaktion sehr hohe Temperaturen (180 bis 190 °C), was zu einer verstärkten Nebenproduktbildung führt.
Die einzig bekannte alternative Direktsynthese ist die in DE-PS 822 086 beschriebene Umsetzung von Formamidinhydrochlorid mit dem kommerziell nicht erhältlichen 1,1,3,3-Tetramethoxybutan und methanolischem HC1.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfach durchzuführendes Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin zu entwickeln, welches die angeführten Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern aus technisch verfügbaren Rohstoffen bei vergleichsweise milden Reaktionsbedingungen gute Ausbeuten liefert.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass man ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon mit einem Formamidinsalz ggf. in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 80 bis 180 °C umsetzt. Es hat sich hierbei überraschenderweise gezeigt, dass man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens 4-Methylpyrimidin auf wesentlich einfachere Weise und gleichzeitig in höheren Ausbeuten erhalten kann, als dies mittels bekannter Verfahren möglich ist.
Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung wird also ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon als CV omponente mit einem Formamidinsalz als NCN-Komponente zur Umsetzung gebracht.
Als 4,4-Dialkoxy-2-butanone sind z. B. 4,4-Dimethoxy-butanon und 4,4-Diethoxy-2-butanon besonders geeignet, wobei das technisch leicht verfügbare 4,4-Dimethoxy-2-butanon als besonders bevorzugt anzusehen ist.
Geeignete Formamidinsalze sind z. B. entsprechende Salze von Carbonsäuren, Halogenwasserstoffsäuren oder Sauerstoffsäuren und insbesondere das Acetat, das Hydrochlorid und das Sulfat. Diese Formamidinsalze sind auf technisch einfache Weise herstellbar, wie z. B. das Formamidinacetat (vgl. DE-OS 38 08 767).
Die Umsetzung dieser beiden Äusgangssubstanzen kann mit oder ohne Löse- oder Verdünnungsmittel (z. B. Alkoholen, Estern oder Carbonsäuren) sowie mit oder ohne Zusatz weiterer Stoffe, wie z.B. Katalysatoren (insbesondere Säuren oder saure Salze), erfolgen. Bevorzugt wird die Reaktion jedoch ohne Lösemittel oder Zusatz weiterer Stoffe durchgeführt.
Das Molverhältnis des 4,4-Dialkoxy-2-butanons zu Formarnidinsalzen liegt vorzugsweise zwischen 1 : 2 bis 2 : 1, insbesondere zwischen 1,2 : 1 bis 1 : 1,2. Die Ausgangsverbindungen können gemeinsam vorgelegt werden, es ist jedoch ohne Weiteres möglich, eine der beiden Ausgangskomponenten während der Reaktion zuzudosieren.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen von 80 bis 180 °C, vorzugsweise bei 110 bis 150 °C, durchgeführt. Entstehender Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, kann refluxiert werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird er aber laufend destillativ aus dem Reaktiσnsgemisch entfernt. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden.
Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise abgekühlt, mit Wasser und einer starken Base, wie z.B. Natronlauge, versetzt und das 4-Methylpyrimidin in bekannter Weise mit einem organischen Lösemittel (wie z. B. t-Butylmethylether) extrahiert und das 4-Methylpyrimidin nach dem Entfernen des Lösemittels destillativ gereinigt, wobei die Aufreinigung vorzugsweise mit Hilfe einer fraktionierten Destillation durchgeführt wird.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, ausgehend von technisch verfügbaren Ausgangsmaterialien 4-Methylpyrimidin in technisch einfacher Weise mit guten Ausbeuten und hohen Reinheiten zu erhalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiele
Beispiel 1 (Vergleich nach Bredereck et. al.)
200 g (1 ,5 mol) 4,4-Dimethoxy-2-butanon, 375 g (8,3 mol) Formamid, 25 g Ammoniumchlorid und 12,5 g Wasser wurden in einem Dreihalskolben mit Kolonne und Liebigkühler vorgelegt, innerhalb von 1 Stunde auf 185 °C (Badtemperatur) erhitzt und während 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Vom Kolonnenkopf destillierte während dieser Zeit bei einer Kopftemperatur von 50 bis 65 °C eine Flüssigkeit über, welche Methanol, Methylformiat und Ammoniak enthielt und mehrere Tage lang Kohlenmonoxid ausgaste.
Das zähflüssige Reaktionsprodukt wurde mit 500 ml Wasser und 65 g
50 %iger Natronlauge versetzt und dann in einem Flüssig-Flüssig-Extraktor
26 Stunden lang mit t-Butylmethylether extrahiert.
Der Extrakt wurde eingedampft und das Rohprodukt (71,5 g) über eine " Kolonne destilliert, wobei zwei Fraktionen gewonnen wurden:
Kopftemperatur Auswaage Gehalt 4-Methylpyrimidin
Fraktion 1 140 - 142°C 41,5 g 97,5 %
Fraktion 2 142 - 144°C 8,5 g 88,3 %
Insgesamt berechnete sich die isolierte Ausbeute zu 34,0 %.
Beispiel 2 ferfindunσsσemäß)
198,2 g (1,5 mol) 4,4-Dimethoxy-2-butanon wurden in einem Dreihalskolben mit Kolonne und Liebigkühler vorgelegt und auf 140 °C erhitzt. Hierzu wurden in 10 gleichen Portionen 141,9 g (1,36 mol) Formamidinacetat im Verlauf einer Stunde zugesetzt. Während dieser Zeit 03/010151
sowie während der 4-stündigen Nachreaktionszeit bei 140 °C destillierte laufend reines Methanol ab.
Der Ansatz wurde abgekühlt, mit 100 g Wasser und 65 g 50 %iger Natronlauge versetzt und insgesamt 20 Stunden kontinuierlich mit t-Butylmethylether extrahiert.
Der Extrakt wurde eingedampft und das Rohprodukt (101 ,8 g) über eine Kolonne destilliert, wobei zwei Fraktionen gewonnen wurden:
Kopftemperatur Auswaage Gehalt 4-Methylpyrimidin Fraktion 1 140 - 142°C 68,5 g 96,1 %
Fraktion 2 142 - 144°C 14,0 g 94,4 %
Insgesamt berechnete sich die isolierte Ausbeute zu 61 ,8 %.
Beispiel 3 ferfindunσsσemäß)
208,2 g (2,0 mol) Formamidinacetat wurden in 100 g reiner Essigsäure suspendiert und auf 80 °C erwärmt. Innerhalb von 2 Stunden wurden 198,2 g (1,5 mol) 4,4-Dimethoxy-2-butanon bei 80 °C zudosiert und anschließend weitere 3 Stunden auf 150 °C (Badtemperatur) erhitzt. Während der gesamten Reaktonszeit wurde laufend entstehendes Methanol abdestilliert.
Der Ansatz wurde abgekühlt, mit 300 g Wasser und 165,5 g 50 %iger Natronlauge versetzt und insgesamt 20 Stunden kontinuierlich mit t-Butylmethylether extrahiert.
Der Extrakt wurde eingedampft und das Rohprodukt (90,3 g) über eine Kolonne destilliert. Hierbei wurden 72,8 g 4-Methylpyrimidin mit einem Gehalt von 95,3 % erhalten. Die Ausbeute lag bei 49,0 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4,4-Dialkoxy-2-butanon mit einem Formamidinsalz ggf. in Gegenwart eines Löse- oder Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 80 bis 180 °C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als C4-Komponente 4,4-Dimethoxy-2-butanon verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formamidinsalz Formamidinacetat einsetzt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 110 bis 150 °C durchführt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Molverhältnis von 4,4-Dialkoxy-2-butanon zu Formamidinsalz auf 1 : 2 bis 2 : 1, insbesondere 1,2 : 1 bis 1 : 1,2, einstellt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den während der Reaktion entstehenden Alkohol laufend abdestilliert.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6,dadurch gekennzeichnet, dass man nach erfolgter Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser und einer starken Base wie z. B. Natronlauge versetzt, das 4-Methylpyrimidin mit einem organischen Lösemittel extrahiert und anschließend durch Destillation reinigt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reinigung des 4-Methylpyrimidins mit Hilfe einer fraktionierten Destillation durchführt.
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