EP1339657A1 - Verfahren zur hydrierung von c-c-doppelbindungen - Google Patents

Verfahren zur hydrierung von c-c-doppelbindungen

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Publication number
EP1339657A1
EP1339657A1 EP01976063A EP01976063A EP1339657A1 EP 1339657 A1 EP1339657 A1 EP 1339657A1 EP 01976063 A EP01976063 A EP 01976063A EP 01976063 A EP01976063 A EP 01976063A EP 1339657 A1 EP1339657 A1 EP 1339657A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogenation
double bond
range
ring system
bond according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01976063A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Lehmann
Thomas Koppe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10135681A external-priority patent/DE10135681A1/de
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1339657A1 publication Critical patent/EP1339657A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a gentle process for catalytic hydrogenation and a process for the production of biotin using the hydrogenation step.
  • European patent EP-B-0 273 270 describes a biotin synthesis in which hydrogenation takes place according to equation I.
  • Isopropanol is preferably used as the solvent here.
  • Ri is a phenylethyl group
  • R 2 is hydrogen, acetyl, propionyl, benzoyl, benzyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, p-methoxybenzyl, methoxymethyl, pyranyl, benzeneslfonyl -, p-Toluenesulfonyl-, methylsulfonyl, diphenylphosphinyl, diethoxyphosphinyl, - trimethylsilyl, or a butyldimethylsilyl radical and R 3 is selected from H and C ⁇ . 4 alkyl.
  • the European patent application EP-A-0 633 263 describes the hydrogenation with a soluble Pd catalyst, preferably dichlorobis (benzonitrile) palladium or palladium acetate in a solvent mixture of water and at least one alcohol.
  • a soluble Pd catalyst preferably dichlorobis (benzonitrile) palladium or palladium acetate in a solvent mixture of water and at least one alcohol.
  • the hydrogenation is carried out with palladium acetate in isopropanol.
  • the European patent application EP-A-0 780 392 is concerned with the problem of separating such soluble catalysts from the reaction mixture. After the reaction has been carried out, it is proposed to add a polymeric flocculant which precipitates the catalyst out of the solution and filters off the precipitate.
  • a first object of the present invention is accordingly a process for the catalytic hydrogenation of at least one C-C double bond in a compound having at least one basic saltable functional group, in which the hydrogenation is carried out in a protic solvent at a pH> 7.
  • the double bond is preferably located on a thiazole ring system.
  • a thiazole ring system is understood to mean a ring system comprising one or more, preferably fused rings, which contains at least one nitrogen heteroatom and at least one sulfur heteroatom.
  • the rings can be saturated or unsaturated.
  • the at least one double bond to be hydrogenated can be one or more double bonds in the ring system and / or one or more double bonds directly adjacent to rings in the system.
  • the at least one basic saltable functional group is understood to mean such a group which is present in the charged form under the selected hydrogenation conditions.
  • the carboxyl or hydroxyl functions are preferred, it being particularly preferred according to the invention if at least one carboxyl function is present.
  • the functional group which can be salted under basic conditions is bound to the thiazole ring system either directly or via one or more side chains.
  • the process is preferably carried out in such a way that the hydrogenation is enantioselective he follows. It is no problem for the person skilled in the art to select the hydrogenation conditions, in particular catalyst, pressure and temperature, in such a way that enantioselective hydrogenation takes place.
  • the thiazole ring system is a thiolane ring system, a thiolane ring system (tetrahydrothiophene derivative) being understood to mean such a ring system which contains at least one substituted or unsubstituted thiolane ring which preferably bound to at least one further ring, preferably fused.
  • sulfur-containing cyclopentane ring systems which contain double bonds are also expressly referred to as thiolane ring systems for the purposes of the present invention.
  • the thiolane ring system is in a compound of the formula I.
  • radicals R1 and R2 represent a protective group
  • X represents O or S
  • R is selected from the group consisting of the radicals C- ⁇ . 2 contains o-hydroxyalkyl, C1-20 carboxyalkyl and the esters of such hydroxy or carboxyalkyl radicals.
  • the protective groups R1 and R2 in formula I are preferably selected from the group consisting of the residues acetyl, propionyl, benzoyl, benzyl, phenylethyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, p- Methoxybenzyl, methoxymethyl, pyranyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, methylsulfonyl, diphenylphosphinyl, diethoxyphosphinyl, trimethylsilyl, trifluoroacetyl, methoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, trifluorophenyl and Contains butyldimethylsilyl, where R1 and R2 are preferably identical and are particularly preferably benzyl or phenylethyl.
  • Suitable solvents are protic solvents, in particular the customary protic solvents known to those skilled in the art, such as water, lower alcohols, such as, for example, methanol, ethanol and isopropanol, and primary and secondary amines and mixtures of such protic solvents, it being particularly preferred if as the solvent Water is used.
  • protic solvents such as water, lower alcohols, such as, for example, methanol, ethanol and isopropanol, and primary and secondary amines and mixtures of such protic solvents, it being particularly preferred if as the solvent Water is used.
  • the hydrogenation takes place at a pH> 7 and preferably at a pH ⁇ 10. It is also preferred if the pH in the reaction medium is in the range from 8 to 9, in particular in the range from 8.5 to 8, 9 is set, and it has proven to be particularly advantageous if a pH of about 8.7 is set.
  • the pH is preferably adjusted using a weak base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, a corresponding buffer system which acts in the weakly alkaline range, or an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
  • a weak base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a corresponding buffer system which acts in the weakly alkaline range
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
  • other bases familiar to the person skilled in the art can also be used here.
  • All common homogeneous and heterogeneous catalysts are suitable as catalysts for the hydrogenation, in particular. preferably at least one noble metal, preferably selected from the elements Pt, Pd and Rh, or a transition metal, such as Mo, W, Cr, but especially Fe, Co and Ni, is used as the catalyst, either individually or in a mixture.
  • the catalyst or catalysts or catalyst mixtures can also be used on supports such as activated carbon, aluminum oxide or kieselguhr.
  • the metal can also be used in the form of the Raney compound, for example Raney nickel.
  • the catalysis is carried out in a homogeneous process, it is preferred if one or more complex compounds of the metals mentioned, such as, for example, the Wilkinson catalyst [chlorotris (triphenylphosphine) rhodium], is used as the catalyst.
  • a heterogeneous catalyst is used, it Pd, preferably on activated carbon carrier, for example 5% by weight Pd on C, is particularly preferably used as catalyst in the process according to the invention.
  • the hydrogenation is usually carried out at a temperature in the range of 20-
  • the hydrogenation is advantageous in one
  • Hydrogen pressure from 1 to 200 bar, preferably from 1 to 10 bar and particularly preferably at about 3 to 5 bar.
  • the hydrogenation product is isolated by a pH shift.
  • a pH in the range from 1 to 7, preferably around 6, is preferably set.
  • the pH shift can preferably be achieved by adding an organic acid or a mineral acid, preferably hydrochloric acid.
  • the product in this variant of the invention is preferably extracted with an organic solvent.
  • Suitable organic solvents are esters, such as, in particular, ethyl acetate and butyl acetate, ethers, such as, in particular, diethyl ether, MTB ether, methyltetrahydrofuran and tetrahydrofuran, ketones, such as, in particular, ethyl propyl ketone, dichloromethane, chloroform,
  • Carbon tetrachloride aliphatic hydrocarbons, such as in particular pentane, hexane and heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene and its isomer mixtures, with xylene being used with particular preference.
  • the method is particularly preferably used as an intermediate step in the production of biotin, in particular of (+) - biotin. It is therefore particularly preferred if the group X in formula I is an oxygen atom and the radical R in formula I is a butyric acid residue, which may be esterified. Accordingly, the present invention furthermore relates to a process for the preparation of biotin, in which the hydrogenation according to the invention is used.
  • the thieno [3,4-d] imidazol-4-ylidene pentanoic acid is hydrogenated in the same protic solvent in which the reaction step taking place immediately before the hydrogenation took place.
  • the purification of the thieno [3,4-d] imidazol-4-ylidene pentanoic acid with water is carried out as the reaction step preceding the hydrogenation in customary processes for producing biotin. Therefore, water is a particularly preferred solvent in this embodiment of the present invention.
  • the thieno [3,4-d] imidazol-4-ylidene-pentanoic acid protected on the nitrogen atoms is preferably first dissolved in water. This is particularly preferably done by alkalizing with a weak base, such as, for example, aqueous sodium hydroxide solution.
  • a weak base such as, for example, aqueous sodium hydroxide solution.
  • a pH value in the range 8-9, in particular in the range 8.5-8.9, is preferably set, it having proven particularly advantageous if a pH value of 8.7 is set.
  • the metal catalyst preferably palladium on a carbon support (for example 5% -Pd / C) is then added.
  • a carbon support for example 5% -Pd / C
  • the hydrogenation takes place at a temperature in the range from 20 to 150 ° C., preferably in the range from 70 to 120 ° C. and particularly preferably at about 60 ° C. and a hydrogen pressure of from 1 to 200 bar, preferably from 1 to 10 bar and particularly preferably at about 3 to 5 bar.
  • the hydrogenation product is preferably isolated by a pH shift, a pH of about 6 preferably being set using hydrochloric acid. After the pH shift has taken place, the product in this variant of the invention is extracted with an organic solvent, preferably xylene.
  • aqueous phase is then extracted again with 100 ml of xylene.
  • the organic phases are combined and the solvents are evaporated. This leaves 96 g (3aS, 6aR) -hexahydro-2-oxo-1, 3-dibenzylthieno- [3,4-d] -imidazol-4-yl-pentanoic acid (formula II) as a light yellow oil.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein schonendes Verfahren zur katalytischen Hydrierung, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Biotin unter Einsatz des Hydrierschrittes. Das erfindungsgemässe Verfahren zur selektiven, katalytischen Hydrierung einer C-C-Doppelbindung an einem Thiazol-Ringsystem mit mindestens einer basisch versalzbaren funktionellen Gruppe ist dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in einem protischen Lösungsmittel ist einem pH-Wert > 7 durchgeführt wird.

Description

VERFAHREN ZUR HYDRIERUNG VON C-C-DOPPELBINDUNGEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein schonendes Verfahren zur katalytischen Hydrierung, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Biotin unter Einsatz des Hydrierschrittes.
Bei etablierten Synthesen für Biotin wird eine Zwischenstufe mit einer Doppelbindung am Thiolan-Ring hydriert. Diese selektive Hydrierung der Doppelbindung erfolgt üblicherweise metallkatalysiert. Dabei wird diese Reaktion üblicherweise in organischen Lösungsmitteln durchgeführt.
So ist in dem Europäischen Patent EP-B-0 273 270 eine Biotinsynthese beschrieben, bei der eine Hydrierung gemäß Gleichung I erfolgt. Als Lösungsmittel wird hier bevorzugt Isopropanol verwendet.
Dabei bedeuten R-i eine Phenylethylgruppe, R2 einen Wasserstoff-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Benzyl- , Ethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Pyranyl-, Benzolslfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Methylsulfonyl, Diphenylphosphinyl-, Diethoxyphosphinyl,- Trimethylsilyl-, oder einen Butyldimethylsilylrest und R3 ausgewählt ist aus H und Cι.4-Alkyl. Andere Anmeldungen beschreiben modifizierte Hydrierbedingungen: Beispielsweise wird in der Europäischen Patentanmeldung EP-A-0 633 263 die Hydrierung mit einem löslichen Pd-Katalysator, vorzugsweise Dichlorobis(benzonitril)palladium oder Palladiumacetat in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und mindestens einem Alkohol beschrieben. Nach dem in der Japanischen Patentanmeldung JP-A-07330776 beschriebenen Verfahren wird die Hydrierung mit Palladiumacetat in Isopropanol durchgeführt. Bei Verwendung derartiger löslicher Katalysatoren ist die Abtrennung des Katalysators vom Produkt oft schwierig und erfordert auf jeden Fall einen zusätzlichen Schritt. Mit dem Problem der Abtrennung solcher löslicher Katalysatoren aus dem Reaktionsgemisch beschäftigt sich die Europäische Patentanmeldung EP-A-0 780 392. Es wird vorgeschlagen nach erfolgter Reaktion ein polymeres Flockungsmittel zuzusetzen, das den Katalysator aus der Lösung fällt und den Niederschlag abzufiltrieren.
Trotz dieser verschiedenen bekannten Varianten zur Durchführung des Hydrierverfahrens besteht weiterhin Bedarf nach alternativen Hydrierverfahren, die einfach durchzuführen, kostengünstig und schnell sind und sich gut in die Kette anderer Syntheseschritte integrieren lassen. Dabei müssen die Verfahren eine hohe Selektivität und hohe Umsetzungsgrade gewährleisten.
Dabei ist es insbesondere von Vorteil, wenn aufeinanderfolgende Reaktionsschritte im gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden können. Ein aufwendiger Lösungsmittelwechsel mit Reinigungs- und Trocknungsschritten der Zwischenstufen kann dann unterbleiben.
Im Fall der Biotinsynthese heißt das, dass es wünschenswert erscheint, die Hydrierung in dem Medium durchführen zu können, in dem die Thieno-[3,4-d]- imidazol-4-ylidenpentansäure anfällt.
Bei üblichen Biotinsynthesen - wie beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 95/26965 beschrieben - fällt die Thieno-[3,4-d]-imidazol-4- ylidenpentansäure in protischen Lösungsmitteln, oft in einer wässrigen Extraktionslösung an. Allerdings ist dieses Zwischenprodukt in reinem Wasser nicht löslich, so dass Wasser als Lösungsmittel für die weitere Umsetzung ungeeignet erschien.
Jetzt wurde überraschend gefunden, dass es bei geeigneter Einstellung des pH- Wertes möglich ist, die Hydrierung direkt in diesem protischen Lösungsmittel durchzuführen.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur katalytischen Hydrierung mindestens einer C-C-Doppelbindung in einer Verbindung mit mindestens einer basisch versalzbaren funktioneilen Gruppe, bei dem die Hydrierung in einem protischen Lösungsmittel bei einem pH- Wert > 7 durchgeführt wird.
Erfindungsgemäß bevorzugt befindet sich die Doppelbindung an einem Thiazol- Ringsystem. Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird dabei unter einem Thiazol-Ringsystem ein Ringsystem aus einem oder mehreren, vorzugsweise annelierten Ringen verstanden das mindestens ein Stickstoff-Heteroatom und mindestens ein Schwefel-Heteroatom enthält. Dabei können die Ringe gesättigt oder ungesättigt sein.
Die mindestens eine zu hydrierende Doppelbindung kann dabei eine oder mehrere Doppelbindungen im Ringsystem und/oder eine oder mehrere unmittelbar an Ringen des Systems anschließende Doppelbindung sein.
Unter der mindestens einen basisch versalzbaren funktioneilen Gruppe wird erfindungsgemäß eine solche Gruppe verstanden, die unter den gewählten Hydrierbedingungen in geladener, Form 'Vorliegt. Vorzugsweise sind die Carboxyl- oder Hydroxylfunktionen, wobei es erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist, wenn mindestens eine Carboxylfunktion vorliegt. Dabei ist die basisch versalzbare funktioneile Gruppe erfindungsgemäß entweder direkt oder über eine oder mehrere Seitenketten an das Thiazol-Ringsystem gebunden.
Wenn durch die Hydrierung ein neues chirales Zentrum entsteht, wird das Verfahren vorzugsweise so durchgeführt, dass die Hydrierung enantioselektiv erfolgt. Dem Fachmann auf diesem Gebiet bereitet es keinerlei Schwierigkeiten, die Hydrierbedingungen, insbesondere Katalysator, Druck und Temperatur entsprechend so zu wählen, dass eine enantioselektive Hydrierung erfolgt.
In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei dem Thiazol-Ringsystem um ein Thiolan-Ringsystem, wobei unter einem Thiolan-Ringsystem (Tetrahydrothiophen-Derivat) ein solches Ringsystem verstanden wird, das mindestens einen substituierten oder unsubstituierten Thiolan-Ring enthält, der vorzugsweise an mindestens einen weiteren Ring gebunden, vorzugsweise anneliert ist. Dabei werden ausdrücklich auch Schwefelhaltige Cyclopentan-Ringsysteme, die Doppelbindungen enthalten im Sinne der vorliegenden Erfindung als Thiolan-Ringsysteme bezeichnet.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens liegt das Thiolan- Ringsystem in einer Verbindung gemäß Formel I
, in der die Reste R1 und R2 für eine Sohutzgruppe stehen, X steht für O oder S und R ausgewählt ist aus der Gruppe, die die Reste C-ι.2o-Hydroxyalkyl, C1-20- Carboxyalkyl und die Ester solcher Hydroxy- bzw. Carboxyalkylreste enthält, vor.
Die Schutzgruppen R1 und R2 in Formel I sind dabei vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die die Reste Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Phenylethyl- , Ethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Pyranyl-, Benzolslfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Methylsulfonyl, Diphenylphosphinyl-, Diethoxyphosphinyl,- Trimethylsilyl-, Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl, Trifluorphenyl- und Butyldimethylsilylrest enthält, wobei R1 und R2 vorzugsweise identisch sind und insbesondere bevorzugt Benzyl- oder Phenylethylreste sind.
Als Lösungsmittel eignen sich protische Lösungsmittel, insbesondere die dem Fachmann bekannten üblichen protischen Lösungsmittel, wie Wasser, niedere Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol, sowie primäre und sekundäre Amine und Gemische solcher protischer Lösungsmittel, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn als Lösungsmittel Wasser eingesetzt wird.
Erfindungsgemäß erfolgt die Hydrierung bei einem pH-Wert > 7 und vorzugsweise bei einem pH-Wert < 10. Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn im Reaktionsmedium ein pH-Wert im Bereich von 8 bis 9, insbesondere im Bereich von 8,5 bis 8,9 eingestellt wird, wobei es sich als besonders vorteilhaft erwiesen hat, wenn ein pH-Wert von etwa 8,7 eingestellt wird.
Dabei wird der pH-Wert vorzugsweise mit Hilfe einer schwachen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines entsprechenden Puffersystems, das im schwach alkalischen Bereich wirkt, oder eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds wie Natronlauge oder Kalilauge eingestellt. Aber auch andere dem Fachmann geläufige Basen können hier eingesetzt werden.
Als Katalysatoren für die Hydrierung eignen sich alle gängigen homogenen und heterogenen Katalysatoren, insbesondere . bevorzugt wird als Katalysator mindestens ein Edelmetall vorzugsweise ausgewählt aus den Elementen Pt, Pd und Rh, oder ein Übergangsmetall, wie Mo, W, Cr, besonders aber Fe, Co und Ni, entweder einzeln oder im Gemisch eingesetzt. Dabei können der oder die Katalysatoren oder Katalysatorgemische auch auf Trägern wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Kieselgur eingesetzt werden. Dabei kann das Metall auch in Form der Raney-Verbindung, beispielsweise Raney-Nickel eingesetzt werden. Wird die Katalyse in einem homogenen Verfahren durchgeführt, so ist es bevorzugt, wenn als Katalysator eine oder mehrere Komplexverbindungen der genannten Metalle, wie beispielsweise der Wilkinson-Katalysator [Chlor- tris(triphenylphosphin)rhodium], eingesetzt wird. In einer bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung wir ein heterogener Katalysator eingesetzt, wobei es insbesondere bevorzugt ist als Katalysator bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Pd, vorzugsweise auf Aktivkohleträger, beispielsweise 5 Gew.-% Pd auf C, einzusetzen.
Die Hydrierung wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 -
150°C, vorzugsweise im Bereich von 70 bis 120°C und insbesondere bevorzugt bei etwa 100°C durchgeführt. Weiter wird die Hydrierung vorteilhaft bei einem
Wasserstoff-Druck von 1 bis 200 bar, vorzugsweise von 1 bis 10 bar und insbesondere bevorzugt bei etwa 3 bis 5 bar durchgeführt.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die leichte Abtrennung des Hydrierproduktes aus der Hydrierlösung. In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßeπ Verfahrens erfolgt die Isolierung des Hydrierungsproduktes durch einen pH-Shift. Dabei wird bevorzugt ein pH-Wert im Bereich 1 bis 7, vorzugsweise um 6 eingestellt. Der pH-Shift kann dabei vorzugsweise durch Zugabe einer organischen Säure oder einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure erreicht werden. Nach erfolgtem pH-Shift wird das Produkt in dieser Erfindungsvariante vorzugsweise mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Geeignete organische Lösungsmittel sind Ester, wie insbesondere Essigsäureethylester und Esigsäurebutylester, Ether, wie insbesondere Diethylether, MTB-Ether Methyltetrahydrofuran und Tetrahydrofuran, Ketone, wie insbesondere Ethylpropylketon, Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie insbesondere Pentan, Hexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol und seine Isomerengemische, wobei Xylol insbesondere bevorzugt eingesetzt wird.
Insbesondere bevorzugt wird das Verfahren als Zwischenschritt bei der Herstellung von Biotin, insbesondere von (+)-Biotin eingesetzt. Daher ist es besonders bevorzugt, wenn es sich bei der Gruppe X in Formel I um ein Sauerstoffatom handelt und bei dem Rest R in Formel I um einen Buttersäurerest handelt, der verestert sein kann. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Biotin, bei dem die erfindungsgemäße Hydrierung eingesetzt wird.
Die chemische Synthese von Biotin ist aus der Literatur bekannt und kann beispielsweise, wie in dem Europäischen Patent EP-B-0 273 270 beschrieben, erfolgen. Auch modifizierte Synthesen und Wege ausgehend von anderen Ausgangsstoffen (z.B. L-Cystein oder L-Cystin s. DE-A-36 13 245) sind dem Fachmann bekannt, so dass es ihm keinerlei Schwierigkeiten bereitet, in einer an sich bekannten Biotinsynthese den Hydrierschritt durch das in dieser Erfindung beschriebene Hydrierverfahren zu ersetzen.
Dabei ist es insbesondere bevorzugt, wenn die Thieno-[3,4-d]-imidazol-4-yliden- pentansäure in dem gleichen protischen Lösungsmittel hydriert wird, in dem der unmittelbar vor der Hydrierung stattfindende Reaktionsschritt stattfand. Wie bereits oben ausgeführt, wird als der Hydrierung vorausgehender Reaktionsschritt in üblichen Verfahren zur Biotinherstellung die Reinigung der die Thieno-[3,4-d]-imidazol-4-ylidenpentansäure mit Wasser durchgeführt. Daher ist Wasser in dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Im folgenden ist eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens im Detail beschrieben:
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Hydrierung in der Biotinsynthese wird die an den Stickstoffatomen geschützte Thieno-[3,4-d]-imidazol-4-yliden- pentansäure vorzugsweise zuerst in Wasser gelöst. Dies geschieht insbesondere bevorzugt durch Alkalisieren mit einer schwachen Base, wie beispielsweise wässriger Natronlauge. Es wird vorzugsweise ein pH-Wert im Bereich 8 - 9, insbesondere im Bereich 8,5 - 8,9 eingestellt, wobei es sich als besonders vorteilhaft erwiesen hat, wenn ein pH-Wert von 8,7 eingestellt wird.
Anschließend wird der Metallkatalysator, vorzugsweise Palladium auf Kohlenstoffträger (z.B. 5%-Pd/C) zugegeben. Vorzugsweise werden 20 - 30 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 25 Gew.-% des Katalysators, bezogen auf die Edukt-Menge, zugegeben.
Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 20 - 150°C, vorzugsweise im Bereich von 70 bis 120°C und insbesondere bevorzugt bei etwa 60°C und einem Wasserstoff-Druck von 1 bis 200 bar, vorzugsweise von 1 bis 10 bar und insbesondere bevorzugt bei etwa 3 bis 5 bar.
Die Isolierung des Hydrierungsproduktes erfolgt bevorzugt durch einen pH-Shift, wobei vorzugsweise mit Salzsäure ein pH-Wert von etwa 6 eingestellt wird. Nach erfolgtem pH-Shift wird das Produkt in dieser Erfindungsvariante mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol extrahiert.
Ein Beispiel für die Durchführung der hier beschriebenen bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist im folgenden angegeben.
Beispiel 1 : (3aS, 6aR)Hexahydro2-oxo-1 , 3-dibenzylthieno-r3,4-d1-imidazol- 4-yl-pentansäure
100 g (3aS, 6aR)Hexahydro2-oxo-1 , 3-dibenzylthieno-[3,4-d]-imidazol-4-yliden- pentansäure (Formel I) werden bei 40°C in 340 ml Wasser gelöst, wobei der pH- Wert mit wässriger Natronlauge auf 8,7 eingestellt wird. Zu der Lösung werden 25 Gew.-% 5%-Pd/C gegeben. Anschließend wird bei einem H2-Druck von 3 bar und 100°C bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist, hydriert. Der Katalysator wird nach dem Abkühlen abfiltriert. Die Lösung wird mit Salzsäure auf pH = 6,0 eingestellt und mit 300 ml Xylol extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase nochmals mit 100 ml Xylol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und die Lösungsmittel verdampft. Zurück bleibt 96 g (3aS, 6aR)-Hexahydro-2- oxo-1 , 3-dibenzylthieno-[3,4-d]-imidazol-4-yl-pentansäure (Formel II) als hellgelbes Öl.
Ausbeute: 95,5 % der Theorie
Charakterisierung: spektroskopische Daten entsprechen den Literaturwerten.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur katalytischen Hydrierung mindestens einer C-C-Doppelbindung in einer Verbindung mit mindestens einer basisch versalzbaren funktionellen
Gruppe, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in einem protischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert > 7 durchgeführt wird .
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung enantioselektiv durchgeführt wird und die Doppelbindung sich vorzugsweise an einem Thiazol-Ringsystem befindet.
3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Thiazol-Ringsystem um ein Thiolan- Ringsystem handelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass das Thiolan- Ringsystem in einer Verbindung gemäß Formel I
, in der die Reste R1 und R2 für eine Schutzgruppe stehen, X steht für O oder S und R ausgewählt ist aus der Gruppe, die die Reste Cι.2o-Hydroxyalkyl, C1-20- Carboxyalkyl und die Ester solcher Hydroxy- bzw. Carboxyalkylreste enthält, vorliegt.
5. Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser eingesetzt wird.
6. Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass im Reaktionsmedium ein pH-Wert im Bereich von 8 bis 9, insbesondere im Bereich von 8,5 bis 8,9 und besonders bevorzugt von etwa 8,7 eingestellt wird.
7. Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert mit Hilfe einer schwachen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines entsprechenden Puffersystems, das im schwach alkalischen Bereich wirkt, oder eines Alkali oder Erdalkalihydroxyds wie Natronlauge oder
Kalilauge eingestellt wird.
8. Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 in Formel I ausgewählt sind aus der Gruppe, die die Reste Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-,
Benzyl-, Phenylethyl-, Ethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyl-, Methoxymethyl-, Pyranyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Methylsulfonyl,
Diphenylphosphinyl-, Diethoxyphosphinyl,- Trimethylsilyl-, Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl, Thfluorphenyl- und Butyldimethylsilylrest enthält, wobei R1 und R2 vorzugsweise identisch sind und insbesondere bevorzugt Benzyl- oder Phenylethylreste sind.
9. Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein
Edelmetall vorzugsweise ausgewählt aus den Elementen Pt, Pd und Rh, oder ein Übergangsmetall, wie Mo, W, Cr, besonders aber Fe, Co und Ni, entweder einzeln oder im Gemisch und/oder auf Trägern wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Kieselgur eingesetzt wird, wobei es insbesondere bevorzugt ist Pd, vorzugsweise auf Aktivkohleträger, einzusetzen.
10.Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einer Temperatur im Bereich von 20 - 150°C, vorzugsweise im Bereich von 70 bis 120°C und insbesondere bevorzugt bei etwa 100°C erfolgt.
11.Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem
Wasserstoff-Druck von 1 bis 200 bar, vorzugsweise von 1 bis 10 bar und insbesondere bevorzugt bei etwa 3 bis 5 bar erfolgt.
12. Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass Isolierung des
Hydrierungsproduktes durch einen pH-Shift erfolgt, wobei bevorzugt ein pH- Wert im Bereich 1 bis 7, vorzugsweise um 6 eingestellt wird und/oder der pH- Shift bevorzugt durch Zugabe einer organischen Säure oder einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure erreicht wird und/oder das Produkt vorzugsweise mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, extrahiert wird.
13. Verfahren zur Hydrierung einer Doppelbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Gruppe X in Formel I um ein Sauerstoffatom handelt und/oder bei dem Rest R in Formel
I um einen Buttersäurerest handelt, der verestert sein kann.
14. Verfahren zur Herstellung von Biotin, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren einen Schritt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Thieno-[3,4- d]-imidazol-4-ylidenpentansäure in dem gleichen protischen Lösungsmittel hydriert wird, in dem der unmittelbar vor der Hydrierung stattfindende Reaktionsschritt stattfand.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106892931B (zh) * 2016-12-28 2019-01-11 安徽泰格生物技术股份有限公司 一种生物素中间体的提纯方法
CN113121558B (zh) * 2019-12-30 2024-05-31 大丰海嘉诺药业有限公司 用于生产药品级维生素h的中间体的纯化方法
CN112403504B (zh) * 2020-12-07 2022-04-19 厦门大学 一种氮硫共掺杂催化剂及其制备方法和应用
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79573A0 (de) * 1986-07-31 1986-10-31
US5254761A (en) * 1992-05-18 1993-10-19 The Goodyear Tire & Rubber Company Process for selective reduction of unsaturated organic compounds
CA2125820C (en) * 1993-07-08 2006-05-02 Masahiko Mizuno Process for producing thiophene derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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