CN100369872C - 碳－碳双键的氢化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及温和的催化氢化方法和利用该氢化步骤制备生物素的方法。本发明方法用于噻唑环系上C-C双键的选择性催化氢化，所述噻唑环系具有至少一个在碱性条件下能够转化为盐的官能团，所述方法的特征在于氢化在pH＞7的质子溶剂中进行。

Description

碳-碳双键的氢化方法

本发明涉及温和的催化氢化方法和利用该氢化步骤制备生物素的方法。

在现有的合成生物素方法中，包含双键的中间体在硫代戊环(thiolane)环上被氢化。该双键的选择氢化通常利用金属催化进行。该反应通常在有机溶剂中进行。

因此，欧洲专利EP-B-0 273 270描述了合成生物素的方法，其中氢化按照反应式I进行。在此使用的溶剂优选为异丙醇。

在这些通式中，R₁是苯乙基基团，R₂是氢、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、乙酯基、叔丁酯基、苄酯基、苯酯基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、吡喃基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、二苯基氧膦基、二乙氧基氧膦基、三甲基甲硅烷基或者丁基二甲基甲硅烷基，和R₃选自H和C_1-4-烷基。

其他申请描述了改变的氢化条件：例如，欧洲专利申请EP-A-0 633263描述了利用可溶的Pd催化剂，优选二氯双(苄腈)钯或者乙酸钯，在包含水和至少一种醇的溶剂混合物中进行的氢化。在日本专利申请JP-A-07330776描述的方法中，利用乙酸钯在异丙醇中进行氢化。在利用这类可溶性催化剂时，从产品分离催化剂通常是困难的，并且在每种情况下需要另外的步骤。欧洲专利申请EP-A-0 780 392涉及从反应混合物分离这类可溶性催化剂的问题。有人建议在反应完成时加入聚合物絮凝剂，其从溶液中沉淀出催化剂，然后滤去该沉淀。

尽管有这些各种已知的用于进行氢化的变化方法，仍然不断需要能简单地实施、廉价和快速、并且能够较好地结合到其他合成步骤过程中的可选择的氢化法。该方法必须保证高选择性和高转化率。

尤其有利的是连续反应步骤能够在相同溶剂中进行。这样对于中间体的提纯和干燥步骤，就不需要复杂的溶剂变化。

在合成生物素情况下，这是指希望能够在形成噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亚基戊酸的介质中进行氢化。

在常规合成生物素的方法中-例如在国际专利申请WO 95/26965中描述的-噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亚基戊酸在质子溶剂、通常含水萃取溶液中形成。然而，该中间体是不溶于纯水中的，因此水似乎不适合作为进一步反应的溶剂。

现在已经令人惊奇地发现，适当设置pH，可以在这种质子溶剂中直接进行氢化。

因此，本发明的第一主题是催化氢化化合物中至少一个C-C双键的方法，该化合物包含至少一个在碱性条件下能够转化为盐的官能团，其中所述氢化在质子溶剂中于pH＞7下进行。

按照本发明，所述双键优选位于噻唑环系上。对于本发明的目的，噻唑环系指包含一个或多个优选稠合的环的环系，其包含至少一个氮杂原子和至少一个硫杂原子。所述环在此可以是饱和的或者不饱和的。

所述被氢化的至少一个双键可以是在所述环系中的一个或多个双键和/或直接靠近所述体系的环的一个或多个双键。

对于本发明的目的，术语在碱性条件下能够转化为盐的至少一个官能团指在选择的氢化条件下为带电形式的基团。羧基或者羟基官能团是优选的，按照本发明尤其优选的是存在至少一个羧基官能团。按照本发明，在碱性条件下能够转化为盐的官能团，或者直接地或者通过一个或多个侧链键接到噻唑环系。

如果通过所述氢化形成新的手性中心，该方法优选以使氢化对映选择性地进行的方式进行。本领域技术人员对于相应地选择氢化条件、特别是催化剂、压力和温度，使氢化对映选择性地进行是不困难的。

在本发明方法优选的变化方案中，噻唑环系是硫代戊环环系，其中术语硫代戊环环系(四氢噻吩衍生物)指包含至少一个取代或未取代的硫代戊环的环系，所述硫代戊环优选键接到、优选稠合到至少一个另外的环。对于本发明的目的，包含双键的含硫的环戊烷环系也清楚地称为硫代戊环环系。

在该方法优选的实施方案中，硫代戊环环系存在于通式I的化合物中：

其中基团R1和R2是保护基，X是O或者S，和R选自基团C_1-20-羟烷基、C_1-20-羧基烷基和这类羟基或者羧基烷基的酯。

通式I中的保护基R1和R2优选选自乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、苯乙基、乙酯基、叔丁酯基、苄酯基、苯酯基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、吡喃基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、二苯基氧膦基、二乙氧基氧膦基、三甲基甲硅烷基、三氟乙酰基、甲酯基、烯丙基酯基、三氟苯基和丁基二甲基甲硅烷基，其中R1和R2优选相同和尤其优选是苄基或者苯乙基基团。

适当的溶剂是质子溶剂，特别是本领域技术人员已知的常规质子溶剂，例如水、低级醇例如甲醇、乙醇和异丙醇和伯和仲胺和这类质子溶剂的混合物，尤其优选使用的溶剂是水。

按照本发明，氢化于pH＞7下进行和优选于pH＜10下进行。同样优选的是在反应介质中将pH设定在8至9的范围、特别是在8.5至8.9的范围，已经证明尤其有利的是将pH设定为约8.7。

在此pH优选用弱碱设定，例如碳酸钠或者碳酸钾，相应的在该弱碱性范围起作用的缓冲系统，或者碱金属或者碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。然而，在此也可以使用本领域技术人员所熟知的其他碱。

用于氢化的适当的催化剂是所有通用的均相和非均相催化剂，使用的催化剂尤其优选是至少一种贵金属，优选选自元素Pt、Pd和Rh，或者过渡金属例如Mo、W、Cr，但是尤其是Fe、Co和Ni，或者单独地或者以混合物的形式。该催化剂或者催化剂混合物在此也可以在载体例如活性炭、氧化铝或者硅藻土上使用。该金属在此也可以以阮内化合物例如阮内镍形式使用。如果催化在均相工艺中进行，优选使用的催化剂是一种或多种所述金属的配合化合物，例如Wilkinson催化剂[氯三(三苯基膦)铑]。在本发明的优选变化方案中，使用了非均相催化剂，对于本发明方法使用的催化剂尤其优选的是Pd，优选负载于活性炭载体上，例如在C上负载5％重量的Pd。

该氢化通常于20-150℃范围的温度进行，优选于70至120℃的范围和尤其优选于大约100℃下进行。该氢化还有利地于1至200巴、优选1至10巴和尤其优选大约3到5巴的氢压下进行。

本发明方法另外的优点是易于从氢化溶液分离氢化产品。在本发明方法优选的变化方案中，氢化产品通过pH变化进行分离。在此将pH设定在1至7的范围、优选大约6。所述pH变化可以优选地通过添加有机酸或者无机酸、优选盐酸来实现。在pH变化已经发生之后，本发明这些变化方案中的产品优选用有机溶剂萃取。适合的有机溶剂是酯例如尤其是乙酸乙酯和乙酸丁酯，醚例如特别是乙醚、MTB醚甲基四氢呋喃和四氢呋喃、酮例如特别是乙基·丙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、脂肪族烃例如特别是戊烷、己烷和庚烷、芳香族烃例如苯、甲苯和二甲苯以及其异构体混合物，其中二甲苯是尤其优选使用的。

所述方法尤其优选用作生物素、尤其是(+)-生物素制备中的中间步骤。因此尤其优选的是，通式I中的基团X是氧原子和通式I中的基团R是丁酸基团，其可以是酯化形式。

因此，本发明另外的主题是用于制备生物素的方法，其中使用本发明的氢化方法。

生物素的化学合成是文献中已知的，并且可以例如如欧洲专利EP-B-0 273 270所描述进行。起始于其他起始原料(例如L-半胱氨酸或者L-胱氨酸，参见DE-A-36 13 245)的改变的合成方法和路线也是本领域技术人员已知的，并且因此本领域技术人员可以毫无困难地在本身已知的生物素合成方法中，用本发明氢化法替换其中的氢化步骤。

尤其优选的是，噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亚基戊酸在所述氢化进行之前进行所述反应步骤的相同质子溶剂中进行氢化。如前所述，在用于制备生物素的惯用方法中，在氢化之前进行的反应步骤是用水提纯噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亚基戊酸。在本发明的这一实施方案中，水因此是尤其优选的溶剂。

以下详细描述本发明方法的优选的变化形式：

当在合成生物素中进行本发明的氢化时，优选首先将对氮原子进行保护的噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亚基戊酸溶于水中。这尤其优选通过用弱碱例如氢氧化钠水溶液碱化来进行。优选将pH设定在8-9范围内、尤其是8.5-8.9范围内，已经证明将pH设定为8.7是尤其有利的。

随后加入金属催化剂、优选负载在碳载体上的钯(例如5％Pd/C)。优选加入基于起始物料的量为20-30％重量、尤其优选25％重量的催化剂。

该氢化于20-150℃、优选70到120℃范围的温度和尤其优选在大约60℃的温度和1至200巴、优选1至10巴和尤其优选大约3到5巴的氢压下进行。

氢化产品优选通过pH变化进行分离，其中优选用盐酸将pH设定为大约6。在pH变化已经发生之后，本发明这一变化中的产品优选用有机溶剂、优选二甲苯进行萃取。

以下描述本发明的优选变化方案的性能的实施例。

实施例1：(3aS，6aR)六氢2-氧代-1，3-二苄基噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-基戊酸

将100g的(3aS，6aR)六氢2-氧代-1，3-二苄基噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-亚基戊酸(通式I)于40℃溶于340ml水中，其中用氢氧化钠水溶液设置pH为8.7。向该溶液加入25％重量的5％Pd/C。随后将该混合物于3巴的H₂压力和100℃下氢化，直到完成氢吸收。冷却以后滤去催化剂。用盐酸设置pH＝6.0和用300ml二甲苯萃取。随后用100ml二甲苯再次萃取水相。合并有机相，蒸发掉溶剂，留下96g的(3aS，6aR)-六氢-2-氧代-1，3-二苄基噻吩并[3，4-d]咪唑基-4-基戊酸(通式II)，其为浅黄色油状物。

产率：理论量的95.5％

表征：光谱数据符合文献值。

Claims (31)

1.用于催化氢化通式I化合物中一个C-C双键的方法，其特征在于所述氢化在质子溶剂中于pH＞7下进行，并且所用催化剂为非均相催化剂，并为贵金属或过渡金属，该催化剂或者单独地或者以混合物和/或负载于载体上的形式使用：

其中基团R1和R2选自乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、苯乙基、乙酯基、叔丁酯基、苄酯基、苯酯基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、吡喃基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、二苯基氧膦基、二乙氧基氧膦基、三甲基甲硅烷基、三氟乙酰基、甲酯基、烯丙基酯基、三氟苯基和丁基二甲基甲硅烷基，X是O或者S，和R选自基团C_1-20-羟烷基、C_1-20-羧基烷基和这类羟基或者羧基烷基的酯。

2.权利要求1的方法，其特征在于通式I化合物中的R1和R2是相同的。

3.权利要求2的方法，其特征在于通式I化合物中的R1和R2都是苄基或苯乙基。

4.权利要求1的方法，其特征在于所述催化剂选自元素Pt、Pd、Rh、Mo、W、Cr、Fe、Co和Ni。

5.权利要求4的方法，其特征在于所述催化剂选自元素Fe、Co和Ni。

6.权利要求1或4的方法，其特征在于所述载体是活性炭、氧化铝或者硅藻土。

7.权利要求4的方法，其特征在于所述催化剂为元素Pd。

8.权利要求6的方法，其特征在于所述催化剂Pd负载于活性炭载体上。

9.权利要求1的方法，其特征在于所述氢化对映选择性地进行。

10.权利要求1的方法，其特征在于使用的溶剂是水。

11.权利要求1的方法，其特征在于在所述反应介质中将pH设定在8到9范围内。

12.权利要求11的方法，其特征在于在所述反应介质中将pH设定在8.5到8.9范围内。

13.权利要求12的方法，其特征在于在所述反应介质中将pH设定在约8.7。

14.权利要求1的方法，其特征在于所述pH用弱碱，或者相应的在所述弱碱性的范围内起作用的缓冲体系，或者碱金属或碱土金属氢氧化物设定。

15.权利要求14的方法，其特征在于所述弱碱为碳酸钠或碳酸钾，所述碱金属或碱土金属氢氧化物为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

16.权利要求1的方法，其特征在于所述氢化于20-150℃的温度下进行。

17.权利要求16的方法，其特征在于所述氢化于70到120℃范围的温度下进行。

18.权利要求17的方法，其特征在于所述氢化于约100℃的温度下进行。

19.权利要求1的方法，其特征在于所述氢化于1到200巴的氢压下进行。

20.权利要求19的方法，其特征在于所述氢化于1到10巴的氢压下进行。

21.权利要求20的方法，其特征在于所述氢化于约3到5巴的氢压下进行。

22.权利要求1的方法，其特征在于所述氢化产品通过pH变化进行分离。

23.权利要求22的方法，其特征在于将所述pH设定在1到7范围内。

24.权利要求23的方法，其特征在于将所述pH设定在约6。

25.权利要求22的方法，其特征在于所述pH变化通过添加有机酸或者无机酸来实现。

26.权利要求25的方法，其特征在于所述pH变化通过添加盐酸来实现。

27.权利要求22的方法，其特征在于所述产品用有机溶剂进行萃取。

28.权利要求27的方法，其特征在于所述产品用二甲苯进行萃取。

29.权利要求1的方法，其特征在于通式I中的基团X是氧原子和/或通式I中的基团R是丁酸基团，其可以是酯化形式。

30.用于制备生物素的方法，其特征在于该方法包括按照权利要求1到29之一的步骤。

31.权利要求30的方法，其特征在于，噻吩并[3，4-d]-咪唑-4-亚基戊酸在质子溶剂中进行氢化，并且该氢化发生之前的反应步骤在与此相同的质子溶剂中进行。