CN101454276A - 制备8-芳基-辛酰基衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备8－芳基－辛酰基衍生物，特别是手性8－芳基－辛酰胺的方法，以及在用于制备所述的辛酰基衍生物的方法中所使用的新中间体和它们的用途。

Description

制备8-芳基-辛酰基衍生物的方法
本发明涉及制备8-芳基-辛酰基衍生物，特别是手性8-芳基-辛酰胺的方法，以及在该方法中用于制备所述辛酰基衍生物的新中间体，和它们的用途。
通式(I)的手性8-芳基-辛酰基衍生物，特别是酰胺，具有有价值的，特别是药理性质，例如Novartis公司的名称为＂Aliskiren＂(CAN：173334-57-1)的肾素抑制剂。
文献WO 02/02508、WO 02/08172和WO 01/09083描述了通过手性的苯基取代的辛烯酸衍生物(其由两个手性片断构成的所谓的＂合成子A-B＂)，用于通式(I)化合物的复杂的多步制备方法。这些片断一方面是手性的3-苯基-2-异丙基丙基卤化物＂合成子A＂(从WO02/02487和WO 02/02500得知)并另一方面是手性的5-卤代-2-异丙基-戊-4-烯酸＂合成子B＂(在WO 01/09079和WO 02/092828中描述)。合成子A-B，作为游离酸或其衍生物，例如作为N，N-二甲酰胺，经多步转化为通式(I)的手性8-芳基-辛酰基衍生物。
WO 2006/024501描述了由在N位置和O位置被保护的5-羟基甲基-3-异丙基吡咯烷酮开始制备式(I)的手性8-芳基-辛酰胺的可替代的多步方法。
EP 0678503公开了式(I)的8-芳基-辛酰胺化合物，例如阿利吉伦(Aliskiren)的制备，其中特别是反应物方面通过复杂的多步方法来获得。
已知方法的缺点在于特别是对于立体化学中心的特定构型的高度工艺复杂性，其只有在技术和费用的高耗费下才可以实施。
因此本发明的任务在于提供通式(I)的8-芳基-辛酰基衍生物的简化的制备方法。
所述任务通过用于制备通式(I)的8-芳基-辛酰基衍生物或其盐或其立体异构体或其混合物的方法得到解决，
Figure A200780019534D00211
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
X为氢、卤素、O-、OR3，其中R3为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基，或为M，其中M为碱金属或一当量的碱土金属，
或
为NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢、支化或非支化的烷基芳基烷基优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基、HO(O)C-烷基、NH2C(O)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或CH2C(CH3)2CONH2；
其中实施至少一个以下的方法步骤。
A)式(IV)化合物或其去内酯化(delactonisiert)的衍生物，
Figure A200780019534D00212
其中
R1和R2各自具有上述含义，
和
E为下式的基团或其立体异构体或其混合物，
其中，
在式a中
a1)A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为N，
和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
a2)A通过双键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为N，
和
在式b中
b1)单虚线代表单键；
A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为NR7，
其中
R7为CH＝O、R18或COOR18，其中R18为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
和
B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
b2)单虚线代表单键；
A通过双键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为N，
和
B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
b4)单虚线不代表键；
A通过双键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为O
和
B为含氮官能团，如叠氮化物、NR8R9或NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
在一个或多个步骤中与适宜的还原剂反应，在除去C8-位的含氮或含氧官能团并在C5-位形成胺基团的情况下生成式(I)或式(V)化合物
Figure A200780019534D00231
B)式(IV)或(V)化合物中的内酯环开环，
C)任选地将式(I)化合物或式(IV)化合物的去内酯化衍生物转化为另一种适宜的衍生物，优选为X的上述定义中的一种。
可以视工艺条件而定选择方法步骤A)、B)和C)的顺序，其中步骤C)优选是任选的并紧随步骤A)和/或步骤B)实施。
在本发明的方法的优选变化方案中，式(IV)化合物(其中E基团为式a1)、a2)、b1)、b2)和b4))首先根据方法步骤A)还原地转化为式(V)化合物并随即根据步骤B)进行内酯环开环，其中随后任选地根据方法步骤C)将其衍生化。
在以上提及的方式中，也可以将式(IV)化合物(其中基团E为式b))转化，
其中b3)单虚线不代表键；
A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为OR6，其中
R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
和
B为含氮官能团，排除叠氮化物和NR8R9，并优选NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
在本发明的方法的另一个优选的变化方案中，式(IV)化合物(其中E基为式a1)、a2)、b1)、b2)和b4))首先根据方法步骤B)进行内酯环开环，其中随后任选根据方法步骤C)将其衍生化，并随后将所获得的去内酯化的衍生物根据方法步骤A)还原地转化为式(I)化合物，其中随后任选地根据方法步骤C)衍生化。
在以上提及的方式中，同样可以将式(IV)化合物(其中E为式b))转化，
其中b3)单虚线不代表键；
A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为OR6其中
R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
和
B为含氮官能团，排除叠氮化物，优选NR8R9或NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
优选在本发明的方法中，使用其中E基团为式a1)、a2)、b1)、b2)和b4)的式(IV)化合物。
还原步骤A)可以在一个或多个步骤中通过本领域的技术人员自身已知的方法进行，例如其描述于J.March，Advanced OrganicChemistry，John Wiley & Sons，1992或W.Carruthers，Some modernmethods of organic synthesis，Cambridge University Press，第3版，1986和其中给出的其它参考文献中。还原步骤A)的目的为除去在式(IV)化合物的E基团中的C8-位的含氮或含氧官能团，同时或随后在C5-位形成胺官能团。
在b3)和b4)的情况下，其中在A和B之间没有键，根据本发明，A为在C8-位的含氧官能团，例如OR6或O，和B为在C5-位的含氮官能团，例如优选NH-NR8R9，任选地也是叠氮化物或NR8R9。
还原步骤A)可以采用氢，优选在常规的均相催化剂(例如Wilkinson催化剂)或多相催化剂的存在下实施。优选使用金属催化剂如Pt或Pd或拉尼-Ni、Ru、Rh或Ir，任选地在载体上或与含有N、O、P的配体络合。反应可以在常压下或不超过100巴，任选地不超过50巴的过压下，在-20至150℃，优选10℃至100℃的温度下进行。有利的是，反应在溶剂中进行。作为溶剂可以采用极性质子或非质子溶剂以及非极性溶剂，例如醇类或AcOH、THF、DMF、二氯甲烷、醚类或脂肪族或芳香族烃类，例如甲苯、己烷或庚烷等等。所述反应有利地在惰性气体气氛下，优选在氮气气氛下进行。氢化过程通常不在惰性气体气氛下实施。
还原步骤也可以以多个步骤进行，例如首先还原地除去在C8-位的含氧官能团A并随即将在C5-位的含氮官能团B转化为氨基基团。相反的反应过程同样可以。
特别是在多个还原步骤的情况下，各个步骤可以采用不同的还原剂并在多个步骤中实施。
作为其它可能的还原剂可以使用金属氢化物，优选LiAlH4、Redal、NaBH4或DIBAH等等，或金属如碱金属、碱土金属，或Al、Fe、Zn等等，有利地是在每种情况下通常在质子或非质子溶剂中，例如醇类、液氨、低级羧酸如AcOH等等中使用。也可以使用在液氨或胺中具有各种金属的作为Birch还原反应已知的条件(参见，例如W.Carruthers，Some modern methods of organic synthesis，Cambridge University Press，第3版，1986，第440-450页)。
在a1)、a2)、b1)和b2)的情况下(其中E基团为含氮杂环)，在还原步骤A)中，优选选择性地在C8-A-键上，在A-B键断裂的情况下开环。视选择的条件而定，相反的反应过程也可以，首先A-B键断裂，且然后还原地除去C8-位的A-官能团。
取决于选择的反应途径，在C5-位上获得或者A或者B并转化为氨基官能团。
如上所述，还原反应的顺序(A-B键断裂并在C8-位还原除去A-官能团并在C5-位形成氨基官能团)取决于使用的还原剂和所选择的条件。当例如还原步骤采用氢实施时，优选首先在同时或随后在C5-位形成氨基官能团的情况下使A-B键断裂，并随即从C8-位还原地除去A官能团。
根据步骤B)的内酯开环同样以自身已知的方式在一个或多个步骤中通过例如与水、醇或胺反应生成相应的羧酸、酯或酰胺(参见，例如H.P.Latscha，H.A.Klein＂Organische Chemie＂[有机化学]，第4版，Springer-出版社，Berlin，1997或EP 0678 503)。当例如内酯与水转化为相应的羧酸时，所获得的羧酸可以直接或通过活化形式(例如酰氯等等)转化为相应的酰胺衍生物。
内酯开环可以不仅在还原步骤A)期间而且在还原后进行。当例如将醇作为溶剂用于还原步骤时，内酯开环在同时形成相应的酯的情况下进行。
如上所提及的，可以改变步骤A)、B)和C)的顺序。因此，在还原步骤A)之前，首先可以在同时形成羧酸、酯或酰胺的情况下采用水和/或醇或直接采用胺使内酯开环(步骤B和任选地C)，接着是针对羧酸的相应的去内酯化衍生物的还原步骤A)。例如，可以将内酯首先用胺，在例如EP 0678 503中所述的条件下转化为酰胺，且还原步骤A)，例如催化氢化在多相催化剂(优选在质子溶剂(如醇)中的Pt、Pd或拉尼-Ni)的存在下，在以上说明的条件下实施。
内酯开环优选可以与还原步骤A)同时进行。
根据方法步骤C)的任选地附加的衍生化也根据本领域的技术人员自身已知的方法进行(参见，例如EP 0 678 503和其中引用的参考文献)。
例如，可以由羧酸酯通过与胺在三烷基铝或者二烷基铝卤化物或者路易斯酸或碱的存在下反应获得羧酰胺(参见，例如S.Weinreb，Org.Synthesis，VI，第49页，1988)。
酰卤以已知的方式通过游离酸或酸盐与卤化剂(例如亚硫酰氯)反应，视需要无溶剂地或在惰性溶剂(例如烃类如甲苯或己烷)中，任选地在催化剂(例如氯化锌或二甲基甲酰胺)的存在下在优选20和120℃之间的温度(参见，例如EP 0 258 183)下反应。
羧酸酯或羧酰胺可以转化为游离酸，例如，通过碱性皂化。
在本发明的范围中，衍生化C)也指所获得的化合物用至少一种成盐基团转化为其盐，或盐转化为游离化合物或其它盐，如例如在EP0 678 503和EP 0 258 183中所述。
式(IV)的新的起始化合物可以根据本发明按照以下合成途径获得，其中各个反应步骤以本领域技术人员自身已知的方式进行。
本发明的方法的一个优选变化方案，如在示意图1中所示，由式(IVa)或(IVb)化合物或其立体异构体或其混合物开始，
Figure A200780019534D00271
其中
R1、R2具有上述含义，
A和B具有以上在a1)-b2)项下所述的含义，
其获得如下地进行，通过式(II)化合物
Figure A200780019534D00272
其中
R1、R2、A、B和X具有上述含义，
与卤化剂如氯、溴、碘、NCS或NBS，优选溴或NBS，反应生成式(III)化合物
Figure A200780019534D00281
其中
R1、R2、A、B具有上述含义，且
Y为卤素，优选氯或溴，
和
随即将式(III)化合物通过分子内成环转化成式(IVa)和/或(IVb)的目标化合物。
在此，卤内酯化根据自身已知的方法，如例如在EP 0 258 183中所述，例如采用在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、水等等中的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或溴，在-80和50℃之间，优选在0和30℃之间的温度下进行。
分子内成环和形成产物IVa和IVb的反应条件取决于在每种情况下所使用的A和B基团：该反应可以，视需要，在极性质子或非质子以及非极性溶剂中进行。优选使用溶剂如通常用于SN2-取代反应的乙腈、DMF、水、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等等。此外，该反应可以采用碱(例如碱金属氢氧化物、醇盐或金属氢化物或胺碱如烷基胺、优选三乙胺)催化。也可以使用酸类，特别是路易斯酸。当A和B为氮原子时，优选的溶剂为DMF、NMP、乙腈或甲苯，且该反应或者在无碱或在碱(例如有机三烷基胺或碱金属醇盐)的存在下进行。反应温度优选在-20℃和各个溶剂的沸点之间。
式(IVa)或(IVb)化合物的获得同样可以根据本发明如下进行，通过式(VI)化合物或其立体异构体或其混合物，
Figure A200780019534D00282
其中
R1、R2和X具有上述含义，
且A′如在b3)和b4)项下对A定义，
a)与卤化剂例如氯、溴、碘、NCS或NBS，在以上说明的用于卤内酯化的条件下反应生成式(VII)化合物或其立体异构体或其混合物，
Figure A200780019534D00291
其中
R1、R2和A′具有上述含义，和
Y为卤素，优选氯或溴，
随即将式(VII)化合物通过与化合物HA-BH(其中A和B各自具有上述式(IVa)或(IVb)中的含义，优选肼)，的反应转化成式(IVa)或(IVb)的目标化合物，如也在示意图2中所示。
取决于所使用的化合物HA-BH和式VII化合物，该反应可以在一个或多个子步骤中进行。或者首先将化合物HA-BH与在C8-位的A官能团反应，随后分子内成环，或者反之亦然地通过首先进行Y-基团的SN2-取代反应与随后的HA基团与C8-位的A′反应的方式。在这种情况下，同样优选使用以上对分子内成环所说明的条件。
或
b)与环氧化剂(例如过酸、过氧化物)任选地在常规催化剂(例如基于过渡金属的催化剂，例如钛醇盐、V、Mo、W、其盐或具有无机或有机配体的络合物的存在下)例如在描述为＂Sharpless环氧化＂(参见，例如W.Carruthers，Some modern methods of organic synthesis，Cambridge University Press，第3版，1986，第374-377页)的条件下反应生成式(IX)和/或(X)化合物，
Figure A200780019534D00301
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义，
其中式(IX)化合物任选地例如通过水合作用转化为式(X)化合物，且任选地将在5-位的羟基基团任选地转化为离去基团(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，
并随即与化合物HA-BH反应(其中A和B具有上述含义，优选肼)在以上说明的条件下的生成式(IVa)或(IVb)的目标化合物(还参见示意图3)。
用于根据本发明的方法的其它的优选的原料为式(IVc)化合物或其立体异构体或其混合物，
其中
R1、R2具有上述含义，
A和B如在b3)-b4)项下所述的含义，
其获得如下地进行，
通过式(VI)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534D00303
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义，
a)与卤化剂，如氯、溴、碘、NCS或NBS，优选溴或NBS的反应生成式(VII)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534D00311
其中
R1、R2和A′具有上述含义，且
Y为卤素，优选氯或溴，
和
随即与含氮的试剂(如氨、氰胺或任选地叠氮化物或胺)在自身已知的用于SN2-取代反应的条件下，例如DMF、乙腈或NMP作为溶剂，任选地在碱(例如碱金属氢氧化物、醇盐或有机胺碱)的存在下反应生成式(IVc)的目标化合物，如也在示意图2中所示，或者
b)与环氧化剂(如过酸、过氧化物)任选地在常规催化剂(例如基于过渡金属的催化剂，例如钛醇盐、V、Mo、W盐或具有无机或有机配体的络合物)例如在所述的作为＂Sharpless环氧化＂(参见，例如W.Carruthers，Some modern methods of organic synthesis，Cambridge University Press，第3版，1986，第374-377页)的条件下反应生成式(IX)和/或(X)化合物。
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义，
式(IX)化合物任选地例如通过水合作用转化为式(X)化合物，并任选地在5-位的羟基转化为离去基团(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，
和通过与含氮试剂(如氨、氰胺或叠氮化物或胺)在自身已知用于SN2-取代反应的条件下，例如DMF、乙腈或NMP作为溶剂，任选地在碱(例如碱金属氢氧化物、醇盐或有机胺碱)的存在下的反应转化为式(IVc)的目标化合物，如也在示意图3中所示。
根据本发明的方法的另一个优选的实施方案，在步骤A)中，在第一步，还原除去键合于C8-原子上的含氧或含氮官能团A并同时或随后，通过还原，任选在A与B之间的键断裂的情况下，将基团B转化为键合于C5-原子上的胺基团。还原步骤A)可以采用氢气，优选在如上所述的常规的均相或多相催化剂的存在下实施。还原步骤也可以以多步进行，以便首先使A-B键断裂并随后还原地除去C8-位的A官能团或反之亦然，其中如上所述在每种情况下可以采用不同的还原剂和还原条件。
如上所述，还原反应的顺序(A-B键断裂和还原除去在C8-位的A官能团以及在C5-位形成氨基官能团)取决于所使用的还原剂和所选择的条件而进行。如果例如采用氢气实施还原步骤，优选A-B键在C5-位形成氨基官能团的同时断裂，并随即从C8-位还原消除A-官能团。
还原步骤A)根据本发明优选采用氢气、金属氢化物或三烷基硅烷在酸的存在下或采用路易斯酸，特别是在-20℃至适宜的溶剂的回流温度下实施。
本发明的另一个主题式(IV)，特别是(IVa-c)和(II)、(III)、(VII)、(IX)和(X)的新化合物以及它们用于制备生物活性物质，特别是8-芳基-辛酰基衍生物的用途。
在通式(II)化合物或其立体异构体或其混合物的本发明化合物中
给定的残基具有如下含义：
R1和R2各自独立地为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
X为氢、卤素、O-、OR3，其中R3为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基，或为M，其中M为碱金属或一当量的碱土金属，
或
为NR4R5，其中R4和R5各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基烷基优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基、HO(O)C-烷基、NH2C(O)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或CH2C(CH3)2CONH2；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为NR7，其中R7为CH＝O、R18或COOR18，其中R18为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
其中当B为氢时，优选R7不是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基；
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N，和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
其中B优选不是氢。
优选的是式(II)化合物，其中A通过双键连接并为N，且特别是B为NHCH＝O或NHR8，其中R8为氢、支化或非支化烷基、芳基或芳基烷基优选苄基，或为NHCOOR8，其中R8为支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基。
特别优选的是式(II)化合物，其中
R1为1-甲氧基甲基、1-甲氧基-2-乙基、1-甲氧基-3-丙基、1-甲氧基-4-丁基，
R2为甲基，
X为O-或OR3，其中R3为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基，或为M，其中M为碱金属或一当量的碱土金属，
或
为NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢，支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基、HO(O)C-烷基、NH2C(O)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或CH2C(CH3)2CONH2；
A通过双键连接并为N；
B为NHCH＝O或NHR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基或为NHCOOR8，其中R8为支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基。
式(II)化合物可以与如在未在前公开的DE 10 2005 052 195.9中所述的方法类似地制备，并且引用其全部内容。
通式(II)化合物可以如此获得，例如通过将式(1)化合物
Figure A200780019534D00341
其中R1和R2具有对式(II)化合物所给出的含义且R20例如为碱金属或金属卤化物，其中金属可以是Mg、Al、B、Mn、Cu、Cd、Zn和Sn，
加成到式(2)的手性化合物上
Figure A200780019534D00351
其中
W为例如氢或卤素，其中C(O)W基团例如还可以由腈代替，和
R21为具有1至5个碳原子的支化或非支化的烷基，其中OR21基团也可以是卤素，优选Cl，
获得通式(II)化合物，
随后取决于根据式(II)化合物的X基团的含义随后处理官能团。所述反应还可以采用不同于经说明的各个化合物的异构体的那些或采用它们的混合物进行，这导致生成式(II)化合物的相应异构体和/或混合物。
反应温度可以在-78℃和溶剂的回流温度之间，优选的是THF在0℃或室温下。
式(II)化合物还可以通过式(VI)化合物与化合物HA-BH(其中A和B具有上述含义，优选与肼或其衍生物)在自身已知的条件下反应获得。
相应的氨基化合物(化合物VI；具有单键；A′＝NH2)可以根据自身已知的方法由所述的酮类化合物(化合物VI；具有双键；A′＝O)制备。为此适宜的方法为还原性氨化反应、相应的亚胺类化合物的还原反应(其同样由酮类化合物根据自身已知的方法可获得)，和适宜的肼鎓衍生物的还原反应(其本身是由所述肼衍生物可制备的)。
为了形成亚胺，可以使用胺衍生物(如NH3或NH4Cl或经取代的胺)。在此可以通过使用路易斯酸(例如AlMe3、Ti(OiPr)4或BF3·OEt2)加速形成亚胺。在此作为还原剂可以使用例如络合金属氢化物，优选NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN以及硅氢化物(例如Et3SiH)，每种情况下在常规的质子或非质子溶剂的应用中。还可以采用根据Leuckart-Wallach与甲酸铵和其变化方案的还原性氨化反应。在此，腙类的还原反应同样可以通过使用还原剂借助路易斯酸、
Figure A200780019534D0035185501QIETU
酸或例如烷基化生成三烷基盐的进行。
本发明的另一个主题为通式(III)化合物或其立体异构体或其混合物
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
Y为卤素，优选氯或溴；
且
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为NR7，其中R7为CH＝O、R18或COOR18，其中R18为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N，和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
优选的是式(III)化合物，其中A通过双键键合且为N，和B为氢、NHCH＝O、NHR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
式(III)化合物可以如上所述由式(II)化合物获得并以自身已知的方式分离。
本发明的主题还为通式(IVb)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534D00371
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为NR7，其中R7为CH＝O、R8或COOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N。
优选的是式(IVb)化合物，其中A通过双键键合且为N，和B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基。
式(IVb)化合物可以如上所述由式(VI)化合物经式(VII)化合物根据示意图2或经式(IX)和/或(X)化合物根据示意图3获得并以自身已知的方式分离。
本发明的另一个主题为通式(IVa)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534D00381
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为N；
和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N。
优选的是式(IVa)化合物，其中A通过单键键合且为N且B为氢，或A通过双键键合且为N。
式(IVa)化合物可以如上所述由式(VI)化合物经式(VII)化合物根据示意图2或经式(IX)和/或(X)化合物根据示意图3获得并以自身已知的方式分离。
本发明另一个主题为通式(VII)化合物或其立体异构体或其混合物
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
Y为卤素，优选氯或溴；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A′为OR6，其中
R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为O。
在式(VII)化合物中，A′优选通过双键键合且为氧。
式(VII)的化合物可以如上所述由式(VI)化合物获得并以自身已知的方式分离。
本发明还涉及通式(IVc)化合物或其立体异构体或其混合物
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为OR6，其中
R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
B为含氮官能团，其不可为叠氮基基团或氨基基团，优选为NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为O，
B为含氮官能团，如叠氮化物、NR8R9或NH-NR8R9，
其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
优选在式(IVc)化合物中A通过双键键合且为氧。
式(IVc)化合物可以如上所述由式(VI)化合物经式(VII)化合物根据示意图2或经式(IX)和/或(X)化合物根据示意图3获得，并以自身已知的方式分离。
在本发明的范围中，＂卤素＂的表述涉及氯、溴、碘，优选氯和溴。
＂烷基＂涉及，除非另外说明，优选具有1至20个碳原子，特别是1至10个碳原子，更优选1至5个碳原子的直链或分支或环状的饱和烃或其组合。这种烷基基团的实例(条件是所描述的链长包括具体的实例)为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基、或环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或1，3-环丁二烯基。
＂烷氧基＂涉及具有优选1至20个碳原子，特别是1至10个碳原子，更优选1至5个碳原子，最优选1至2个碳原子的通过氧连接的直链或支化的饱和烷基。这种烷氧基的实例(条件是所描述的链长包括具体的实例)为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
烷基基团和烷氧基基团可以被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基，C1-C6-烷氧基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基羰基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、四卤代乙基、五卤代乙基。
表述＂芳基＂意指由6至12个碳原子的环或多环，其可以为未取代的或被一个或多个上述用于定义烷基和烷氧基基团的取代基基团取代。芳基基团的实例为苯基、2，6-二氯苯基、2-或3-或4-甲氧基苯基、萘基、4-硫代萘基、萘满基(Tetralinyl)、蒽基、菲基、苯并萘基、芴基、2-乙酰氨基芴-9-基和4′-溴联苯基。
表述＂盐＂优选涉及酸加成盐类，碱盐类(Salze mit Base)和金属盐类，特别是碱金属盐。
同样包括本发明化合物的盐、水合物和溶剂合物。在根据本发明的方法中，所述化合物可以任选地作为盐、水合物或溶剂化物使用或获得。
在本发明的范围中，表述＂去内酯化衍生物＂意指在内酯环开环的情况下由内酯衍生的衍生物，例如游离羧酸或相应的酰卤、羧酰胺、羧酸酯等等。
式(II)、(III)、(IV)和(VII)的本发明化合物以及式(I)、(V)、(IX)和(X)化合物具有手性中心并可以任何立体异构体的形式存在。本发明包括本发明化合物或目标化合物的所有立体异构体形式或立体异构体形式的混合物，其中已知如何能够获得光学活性形式(例如通过重结晶方法分离外消旋形式，通过由光学活性的起始物质合成，通过手性或不对称合成或通过借助手性固定相的色谱法分离)。
在示意图1至3中所示的优选的反应过程显示式(IV)的起始化合物有利地由8-芳基-辛烯酸衍生物，特别是8-氧-8-芳基-辛烯酸衍生物(II和VI)通过借助环氧化或卤化作用，优选溴化或氢卤化作用，优选氢溴化作用，和内酯化作用或直接借助适宜的卤内酯化作用的双键官能化生成环氧化物(IX或X)或卤代内酯(III、VII、IVc)而获得。其中通过适宜的含氮试剂，如叠氮化物、氨、氰胺、胺、肼或其衍生物等等经过卤素的SN2-取代反应或经过环氧化物开环另外在C5-位分子间或分子内地引入含氮官能团。
存在于各个化合物中的官能团，例如羧基、氨基或羟基，可以，代替游离形式，也可以被保护形式存在。相应的适宜的保护基和它们的引入和消除在例如在权威著作，如J.F.W.McOmie，＂ProtectiveGroups in Organic Chemistry＂，Plenum Press，London and New York1973，在Th.W.Greene，＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，Wiley，New York 1981，在＂The Peptides＂；第3卷(Herausg.E.Grossund J.Meienhofer)，Academic Press，London und New York 1981，以及在＂Methoden der organi schen Chemie＂，Houben-Weyl，第4版，Bd.15/I，Georg Thieme出版社，Stut tgart 1974中描述。适合用于羧基的保护基为例如酯基团。氨基基团可以例如以酰胺基基团或芳基甲基氨基基团的形式保护。通过例如酰基残基保护羟基官能团。
通过上述方法制备的式(I)的化合物或式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)的所述中间体之一或式(IV)的起始化合物可以转化为式(I)的另一种化合物或转化为另一种式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)的相应的中间体或转化为另一种式(IV)的相应的起始化合物。
本发明的方法还包括那些实施方案，其中分离出中间体、将原料和试剂在原位制备和/或中间体和终产物不经分离进一步加工。
各个工序根据标准方法实施，例如在上述的参考文献中所描述的，任选地在溶剂的存在下，在低温、室温或提高的温度下，优选在各种溶剂的沸点范围内，在大气压力下或过压下，任选地在惰性气体气氛中实施。
适宜的溶剂为水和有机溶剂，其也可以以至少两种溶剂的混合物的形式使用。
适宜的溶剂的实例为任选地经为卤代的烃，如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷或氯苯；醚如二乙醚、二氧六环或四氢呋喃；羧酸酯和内酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯或戊内酯；N，N-取代的羧酰胺和内酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；酮类如丙酮或环己酮；亚砜和砜，如二甲基亚砜或二甲基砜；醇类如甲醇、乙醇、己醇、环己醇、苯甲醇、乙二醇或丙二醇；腈类如乙腈或丙腈；叔胺类，如三乙胺、二乙胺、吡啶、N-甲基吡咯烷或N-甲基吗啉；和有机酸，如乙酸或甲酸。
目标化合物可以借助已知的方法，例如萃取、结晶或过滤和其组合来分离。
以下的实施例用来解释本发明。
实施例1
反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝O；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝-(CH2)3OMe)
向在二氯甲烷(20ml)中的反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(2.5g；5.7mmol)的混合物中添加草酰氯(1.3g；10mmol)，并将混合物在室温下(RT)搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并与甲基环己烷共蒸发3次。将残余物纳入二氯甲烷(20ml)中并添加二乙胺(2ml)。将混合物在23℃下搅拌2h。然后添加水(20ml)并搅拌3min。将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将获得的残余物经急骤层析法(庚烷:乙酸异丙酯1:1)纯化。获得呈无色油状的反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(2.5g；5.1mmol；90％)。
DC：(乙酸异丙酯)；Rf＝0.47。
1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ＝0.83-1.21(m，18H)；1.82(m，1H)；1.93-2.5(m，7H)；3.15-3.36(m，5H)；3.37(s，3H)；3.58(dd，J1＝J2＝7Hz，2H)；3.92(s，3H)；4.17(dd，J1＝J2＝7Hz，2H)；5.35(m，2H)；6.88(m，1H)；7.02(m，2H)。
实施例2
3-异丙基-5-(1-溴-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物VII，其中A′＝O；Y＝Br；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(800mg；1.6mmol)在二氯甲烷/水(1:1；16ml)中的混合物中缓慢添加N-溴代琥珀酰亚胺(400mg)并将混合物在20℃下搅拌2.5h。分离出有机相，使用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。所获得的残余物借助急骤层析法(庚烷:乙酸异丙酯2:1)纯化。获得呈无色油状的标题化合物(490mg；0.96mmol)。
DC：(乙酸异丙酯)；Rf＝0.73
1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ＝0.85-1.38(m，12H)；1.92-2.64(m，7H)；3.35(s，3H)；3.56(dd，J1＝J2＝7Hz，2H)；3.94(s，3H)；4.14(m，3H)；4，65(m，1H)；5.34(m，1H)；6.91(m，1H)；7.63(m，2H)。
实施例3
3-异丙基-5-(1-叠氮基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)四氢呋喃-2-酮(化合物VII，其中A′＝O；Y＝N3；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向3-异丙基-5-(1-溴-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(350mg；0.68mmol)在甲苯/水(5:1；12ml)中的混合物中添加相转移催化剂(Aliquat 330；300mg)和叠氮化钠(180mg；2.8mmol)，并将混合物在80℃下搅拌6天。使混合物降至室温。分离出有机相，使用叔丁基甲醚萃取水相，合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所获得的淡黄色油(295mg；0.62mmol)不经纯化直接用于下一阶段。
实施例4
3-异丙基-5-(1-氨基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物V，其中R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
将3-异丙基-5-(1-叠氮基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)四氢呋喃-2-酮(250mg；0.53mmol)乙醇(12ml)、乙醇胺(0.4ml)和钯碳(Palladium auf Kohle)(10％；200mg)的混合物在常压下氢化20h。过滤出催化剂，将所获得的溶液在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸异丙酯萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。获得呈无色油状的标题化合物。
实施例5
反-7-(肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NH2；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(489mg；1.0mmol)在干燥的THF(8ml)的溶液中添加无水肼(2ml；在THF中2M)和四异丙氧基钛(1.42g)并将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物降至室温，使用二氯甲烷(20ml)稀释并添加水(1.8ml)。过滤出沉淀并将所获得的母液在真空中浓缩。获得呈油状的标题化合物(470mg；93％)。
DC：(乙酸异丙酯+5％三乙胺)；Rf＝0.13。
实施例6
反-7-{苄基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NHBn；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
将苄基肼二盐酸化物(78mg；0.4mmol)、甲苯(2ml)和三乙胺(40mg)的混合物用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥。然后向有机相中添加三甲基铝(在甲苯中2M；200μl；0.4mmol)并将混合物在70℃搅拌1h。然后添加反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(100mg；0.2mmol)并将混合物在70℃下搅拌6天。使混合物降至室温，并添加水(2ml)。使用叔丁基甲醚萃取含水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。获得呈淡黄色油状的标题化合物(118mg)，将其不经纯化进一步转化。
DC：(乙酸异丙酯)；Rf＝0.55
实施例7
3-异丙基-5-(1-氨基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物V，R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-7-{苄基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(94mg，0.16mmol)在甲苯/水(2:1；3ml)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(35mg)并将混合物在RT下搅拌16h。分离出有机相，使用叔丁基甲醚萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入二氯甲烷中(1ml)并添加三乙胺(150μl)。将混合物在提高的温度下搅拌数小时。然后将混合物在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入乙醇中并用钯碳(10％；100mg)掺混并用氢气氢化。过滤出催化剂；将所获得的溶液在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入碳酸氢钠水溶液中。使用乙酸异丙酯萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空中的浓缩后获得标题化合物。
实施例8
反-7-{乙氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NHCO2Et；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-7-(肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(13mg)在氯甲酸乙酯(0.2ml)中的溶液中添加三乙胺(5mg)，并将混合物搅拌5min。然后向混合物中添加水(1ml)，并将其使用叔丁基甲醚萃取。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩。获得呈粘性油状的标题化合物。
DC：(乙酸异丙酯)；Rf＝0.42
实施例9
反-7-{叔丁氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NHCO2tBu；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
将反-7-(肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(27mg)、二叔丁基焦碳酸酯(110mg)和三乙胺(10mg)的混合物在80℃下搅拌1h。然后向混合物中添加水(1ml)，并将其在RT下使用叔丁基甲醚萃取。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。获得呈淡黄色油状的标题化合物(32mg)。
DC：(乙酸异丙酯)；Rf＝0.45
实施例10
3-异丙基-5-(1-氨基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-丁基)-四氢呋喃-2-酮
向反-7-{叔丁氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(28mg，0.046mmol)在甲苯/水(2:1；1.5ml)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(11mg)并将混合物在RT下搅拌18h。分离出有机相，用叔丁基甲醚萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入二氯甲烷(1ml)中并添加三乙胺(150μl)。将溶液在提高的温度下搅拌数小时。然后添加氯化铵水溶液(2ml)。用Na2SO4干燥有机相并然后用三氟乙酸(100mg)掺混并在室温下搅拌3h。将溶液在真空中浓缩，将所获得的残余物纳入乙醇中并用钯碳(10％；100mg)掺混并使用氢气氢化。过滤出催化剂，将所获得的母液在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸异丙酯萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空中的浓缩后获得标题化合物。
实施例11
反-7-(肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸(化合物VI，其中A′＝N-NH2；X＝OH；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(245mg；0.56mmol)在干燥THF(3ml)的溶液中添加无水肼(1ml；在THF中2M)和异丙氧基钛(IV)盐(710mg)，并将混合物在60℃下搅拌16h。使混合物降至室温并用二氯甲烷(20ml)稀释，并添加水(2ml)。过滤出沉淀并将所获得的母液在真空中浓缩。获得呈粘性油状的标题化合物(272mg)。
DC：(乙酸异丙酯+5％二乙胺)；Rf＝0.14。
实施例12
反-7-{叔丁氧基羰基-肼叉[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸(化合物VI，其中A′＝N-NHCO2tBu；X＝OH；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
将反-7-(肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸(88mg)、二叔丁基焦碳酸酯(300mg)和三乙胺(30mg)的混合物在80℃下搅拌1h。然后向混合物中添加水(3ml)，并将其在RT下用叔丁基甲醚萃取。使用MgSO4干燥有机相。在真空中浓缩后获得标题化合物。
实施例13
3-异丙基-5-(1-氨基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物V，R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-7-{叔丁氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸(75mg)在二氯甲烷(3ml)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(30mg)并将混合物在RT下搅拌16h。然后添加水(4ml)。分离出有机相。用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入二氯甲烷(3ml)中并添加三乙胺(300μl)。将溶液在提高的温度下搅拌数小时。然后添加氯化铵水溶液(4ml)，分离出有机相，经Na2SO4干燥并然后用三氟乙酸(200mg)掺混并在30℃下搅拌3h。将溶液在真空中浓缩，将所获得的残余物纳入乙醇中并用钯碳掺混(10％；100mg)并使用氢气氢化。过滤出催化剂，将所获得的母液在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸异丙酯萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空中的浓缩后获得标题化合物。
实施例14
反-7-{苄氧基羰基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NHCO2Bn；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-7-(肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(55mg)在二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中添加三乙胺(20mg)和氯甲酸苄酯(Z-Cl，100mg)并将混合物在60℃下搅拌3天。然后向混合物中添加水(2ml)并将其用乙酸异丙酯反复萃取。将合并的有机相用水洗涤并然后经Na2SO4干燥。在真空中的浓缩后获得标题化合物。
实施例15
3-异丙基-5-{1-氨基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-丁基}四氢呋喃-2-酮
向反-7-{苄氧基羧基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(45mg)在甲苯/水(2:1；1.8ml)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(18mg)并将混合物在室温下搅拌18h。分离出有机相，用叔丁基甲醚萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入二氯甲烷(1.5ml)中并添加三乙胺(100μl)。将混合物在提高的温度下搅拌数小时。然后将混合物在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入乙醇中并用钯碳(10％；60mg)掺混并使用氢气氢化。过滤出催化剂，将所获得的溶液在真空中浓缩。将所获得的残余物纳入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸异丙酯萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空中下浓缩后获得标题化合物。
实施例16
反-7-{二甲基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NMe2；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向二甲基腙(60mg，1mmol)在干燥的甲苯(0.5ml)中的溶液中添加三甲基铝(在甲苯中2M；500μL；1mmol)并将混合物在70℃下搅拌2h。然后添加反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(245mg；0.5mmol)并将混合物在70℃下搅拌1.5h。将混合物降至室温并添加饱和氯化钠水溶液(2ml)。用叔丁基甲醚萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过急骤层析法(叔丁基甲醚:二乙胺99:1)纯化。获得呈无色油状的标题化合物(213mg，80％)。
DC：(叔丁基甲醚:二乙胺99:1)Rf＝0.75
实施例17
反-7-{脲亚氨基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NHC(O)NH2；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
用水洗涤氨基脲氢氯化物(111mg；1mmol)、乙酸异丙酯(5ml)和三乙胺(102mg)。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物纳入无水乙醇(3ml)中并添加反-7-{二甲基-肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(55mg，0.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌数天。在真空中的浓缩和色谱法提纯后获得标题化合物。
实施例18
3-异丙基-5-(1-碘-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物VII，其中A′＝O；Y＝I；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(0.87g)在20ml的二氯甲烷溶液中分批添加0.60g的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在RT下搅拌2h，用20ml的H2O稀释并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空中的浓缩后获得标题化合物。
实施例19
3-异丙基-5-(1-溴-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物VII，其中A′＝O；Y＝Br；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(0.435g)在10ml乙腈中的溶液中，分批添加0.425g的N-溴代琥珀酰亚胺。将混合物在RT下搅拌4h，用10ml的H2O稀释并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空中的浓缩后提供标题化合物。
实施例20
3-异丙基-5-(1-羟基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物X，其中A′＝O；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向3-异丙基-5-(1-溴-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(0.82g)在10ml异丙醇的溶液中滴加溶解于2ml H2O中的150mg LiOH。将溶液搅拌2h并直接进一步使用。在0℃下，向该溶液中滴加6ml的1N HCl溶液。将溶液搅拌4h，用水H2O稀释，用TBME萃取并经Na2SO4干燥。在真空中的浓缩后获得标题化合物。
实施例21
3-异丙基-5-(1-甲基磺酰基氧基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物VII，其中A′＝O；Y＝OMs；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向3-异丙基-5-(1-羟基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(0.40g)和140mg的Et3N在3ml二氯甲烷中的溶液中在氩气下，在0℃下，滴加在1ml二氯甲烷中的112mg甲磺酰氯。将溶液在4h内温热至20℃，用5ml的H2O掺混，用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂。在经过硅胶床过滤后，分离出标题化合物。
实施例22
3-异丙基-5-(1-对-甲苯磺酰基氧基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物VII，其中A′＝O；Y＝OTs；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向3-异丙基-5-(1-羟基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(0.20g)和50mg吡啶在1ml二氯甲烷中的溶液中在氩气下于0℃下分批添加120mg的对-TsCl。将溶液搅拌48h，用2ml的饱和NH4Cl溶液掺混，用TBME萃取并经Na2SO4干燥。在真空中浓缩后获得标题化合物。
实施例23
3-异丙基-5-(1-叠氮基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)-四氢呋喃-2-酮(化合物IVc，其中A′＝O；B＝N3；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向3-异丙基-5-(1-甲基磺酰基氧基-3-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-4-氧-丁基)四氢呋喃-2-酮(450mg，0.85mmol)在甲苯/水(5:1；5ml)的溶液中添加相转移催化剂(
Figure A200780019534D0054190102QIETU
 330；40mg)和叠氮化钠(260mg；4mmol)并在80℃下搅拌6天。将混合物降至室温。分离出有机相，用TBME萃取水相，合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂(LM)。将所获得的标题化合物不经进一步纯化直接用于氢化。
实施例24
2，7-二异丙基-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-8-吡咯烷-1-基-4-辛烯-1，8-二酮(化合物VII，其中A′＝O；Y＝N3；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe]
在氩气气氛下，向反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(0.87g，2.0mmol)在10ml的无水THF的溶液中的混合物中于0℃下依次添加吡咯烷(171mg，2.4mmol)，1-羟基苯并三唑-水合物(HOBT*H2O)(324mg2.4mmol)，4-甲基吗啉(405mg，4.0mmol)，和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-盐酸化物(EDC*HCl)(460mg，2.4mmol)。将溶液温热至20℃并进一步搅拌16h。将溶液倾倒到饱和NH4Cl溶液上，分离出有机相并将水相用叔丁基甲醚再萃取两次。经Na2SO4干燥并将残余物通过色谱法纯化获得标题化合物。
实施例25
反-7-(亚氨基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝NH；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向54mg的氯化铵在1ml的无水甲苯中的溶液中，在氩气气氛下，缓慢滴加0.5ml在甲苯中的2M A lMe3(1.0mmol)溶液。将溶液在RT下搅拌2h。向其中滴加反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(217mg)在0.5ml甲苯中的溶液并加热至60℃保持24h。将所获得的标题化合物的溶液直接进一步用于下一步骤。
实施例26
3-(2-溴-2-{4-异丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-基]乙基}-4-甲基-戊-2-酮
将反-7-(亚氨基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(0.44mmol)用105mg的N-溴代琥珀酰亚胺掺混并在RT下搅拌4h。将反应溶液添加到水中并用TBME萃取。经Na2SO4干燥有机相并在真空中除去LM。获得以不透明粘性油形式的环亚胺。
实施例27
反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸丁酰胺(化合物VI，其中A′＝O；X＝NHBu；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基-8-甲基-壬-4-烯酸(250mg；0.57mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中添加草酰氯(0.13g；1mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并与甲基环己烷共蒸发3次。将残余物纳入二氯甲烷(5ml)中，并添加正丁胺(0.2ml)。将混合物在23℃下搅拌2h。然后添加水(5ml)并将混合物搅拌3min。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩获得标题化合物。该化合物可以用于类似实施例2-4或19-23的环化反应。
实施例28
反-7-{乙酰基肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基}-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(化合物VI，其中A′＝N-NHCOMe；X＝NEt2；R2＝Me；R1＝(CH2)3OMe)
向反-7-(肼叉-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲基)-2-异丙基-8-甲基-壬-4-烯酸二乙酰胺(120mg)在吡啶(2ml)和乙酸酐(2ml)中的溶液中添加二甲基氨基吡啶(5mg)并将混合物搅拌20h。然后向混合物中添加水(10ml)，并将其用叔丁基甲醚萃取数次。用Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩获得标题化合物。

Claims (24)

1.制备通式(I)的8-芳基-辛酰基衍生物或其盐或其立体异构体或其混合物的方法
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
X为氢、卤素、O-、OR3，其中R3为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基，或为M，其中M为碱金属或一当量的碱土金属，
或
为NR4R5，其中R4和R5各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基烷基优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基、HO(O)C-烷基、NH2C(O)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或CH2C(CH3)2CONH2；
其特征在于，其中实施至少一个以下的方法步骤
A)式(IV)化合物或其去内酯化衍生物
Figure A200780019534C00022
其中
R1和R2具有上述含义，
和
E为下式的基团或其立体异构体或其混合物，
Figure A200780019534C00031
其中，
在式a中
a1)A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为N，
和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化
或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
a2)A通过双键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为N，
和
在式b中
b1)单虚线代表单键；
A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为NR7，
其中
R7为CH＝O、R18或COOR18，其中R18为氢、支化或非支化的烷基、
芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
和
B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷
基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
b2)单虚线代表单键；
A通过双键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为N，
和
B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
b4)单虚线不代表键；
A通过双键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为O
和
B为含氮官能团，如叠氮化物、NR8R9或NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
在一个或多个步骤中与适宜的还原剂反应，在除去C8-位的含氮或含氧官能团并在C5-位形成胺基团的情况下生成式(I)或式(V)化合物
Figure A200780019534C00041
B)式(IV)或(V)化合物中的内酯环开环，
C)任选地将式(I)化合物或式(IV)化合物的去内酯化衍生物转化为另一种适宜的衍生物，优选为X的上述定义中的一种。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，式(IVa)或(IVb)化合物或其立体异构体或其混合物的获得如下进行，
Figure A200780019534C00042
其中
R1、R2具有上述含义，
A和B具有以上在a1)-b2)项下所述的含义，
通过式(II)化合物或其立体异构体或其混合物，
Figure A200780019534C00051
其中
R1、R2、A、B和X具有上述含义，
与卤化剂如氯、溴、NCS或NBS反应并随即内酯化生成式(III)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00052
其中
R1、R2、A、B具有上述含义，和
Y为卤素，优选氯或溴，
和
随即将式(III)化合物通过分子内成环转化成式(IVa)和/或(IVb)的目标化合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，式(IVa)或(IVb)化合物或其立体异构体或其混合物的获得如下进行，
其中
R1、R2具有上述含义，
A和B具有以上a1)-b2)项下所述的含义
通过式(VI)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00062
其中
R1、R2和X具有以上那样定义，
和A′如在b3)和b4)中对A定义的那样，
a)与卤化剂如氯、溴、NCS或NBS反应并随即内酯化生成式(VII)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00063
其中
R1、R2和A′具有上述含义和
Y为卤素，优选氯或溴，
和
随即将式(VII)化合物通过与化合物HA-BH，其中A和B具有上述含义，的反应转化成式(IVa)或(IVb)的目标化合物，
或
b)与环氧化剂如过酸、过氧化物，任选地在催化剂的存在下，生成式(IX)和/或(X)化合物的反应
Figure A200780019534C00071
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义，
其中式(IX)化合物任选地转化为式(X)化合物，
和
将在5-位的羟基基团任选地转化为离去基团例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，
并随即与化合物HA-BH反应，其中A和B具有上述含义，生成式(IVa)或(IVb)的目标化合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，式(IVc)化合物或其立体异构体或其混合物的获得如下进行，
Figure A200780019534C00072
其中
R1、R2具有上述含义，
A和B具有以上b4)项下所述的含义，
通过式(VI)化合物或其立体异构体或其混合物，
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义，
a)与卤化剂，如氯、溴、NCS或NBS反应，并随即内酯化生成式(VII)化合物或其立体异构体或其混合物，
Figure A200780019534C00082
其中
R1、R2和A′具有上述含义，和
Y为卤素，优选氯或溴，
和
随即与含氮的试剂如叠氮化物、氨、氰胺或胺反应生成式(IVc)的目标化合物，
或，
b)与环氧化剂如过酸、过氧化物，任选地在催化剂的存在下反应生成式(IX)和/或(X)化合物
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义，
其中式(IX)化合物任选地转化为式(X)化合物，
和
将在5-位的羟基基团任选地转化为离去基团，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，
和
随即式(VII)化合物通过与含氮试剂如叠氮化物、氨、氰胺或胺的反应
转化为式(IVc)的目标化合物。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其特征在于，在第一步中，还原地除去键合于C8-原子上的含氧或含氮官能团A并同时或随后将基团B通过还原，任选地在A与B之间的键的断裂的情况下，转化为键合于C5-原子上的胺基团。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，在步骤A)中的还原反应采用金属氢化物或三烷基硅烷在酸的存在下或采用路易斯酸进行。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，在步骤A)中的还原反应在-20℃至溶剂的回流温度的温度下进行。
8.制备通式(I)的8-芳基-辛酰基衍生物或其盐或其立体异构体或其混合物的方法，
Figure A200780019534C00091
其中
R1、R2和X具有上述含义
其特征在于
A)式(IV)化合物，其中E基团为式b)，其中
b3)单虚线不代表键；
A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上或为OR6，其中R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
和
B为含氮官能团，排除叠氮化物和NR8R9，优选NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
在一个或多个步骤中与适宜的还原剂反应，在除去C8-位的含氮官能团或含氧的官能团的情况下并在C5-位形成胺基团的情况下生成具有上述定义的式(V)化合物，
B)对式(V)化合物进行内酯开环，
C)任选地衍生化，
或
B)式(IV)化合物，其中E基团为式b)，其中
b3)单虚线不代表键；
A通过单键键合于相邻的苄基-C8-原子上并为OR6，其中R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
和
B为含氮官能团，排除叠氮化物，优选NR8R9或NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
对其进行内酯环开环反应，
C)任选地将所获得的去内酯化衍生物衍生化，
A)去内酯化衍生物在一个或个多步骤中与适宜的还原剂在除去在C8-位的含氮或含氧官能团的情况下和在式(I)的C5-位形成胺基团的情况下反应，
C)任选地衍生化。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，式(IVc)化合物或其立体异构体或其混合物的获得如下进行，
其中
R1、R2具有上述含义
A和B具有以上在b3)项下所述的含义，
通过式(VI)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00112
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义
a)与卤化剂，如氯、溴、NCS或NBS反应并随即内酯化生成式(VII)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00113
其中
R1、R2和A′具有上述含义，和
Y为卤素，优选氯或溴，
和
并随即与含氮试剂如叠氮化物、氨、氰胺、N-邻苯二甲酰亚胺或胺反应生成式(IVc)的目标化合物，
或
b)与环氧化剂，如过酸、过氧化物，任选地在催化剂的存在下反应生成式(IX)和/或(X)化合物
Figure A200780019534C00121
其中
R1、R2、A′和X具有上述含义，
其中将式(IX)化合物任选地转化为式(X)化合物，
和
将在5-位的羟基基团任选地转化为离去基团，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，
和
随即式(VII)化合物通过与含氮试剂、氨、氰胺或任选地胺，排除叠氮化物，的反应，转化为式(IVc)的目标化合物。
10.根据权利要求8或9的方法，其特征在于，在第一个步骤中，还原地除去键合于C8-原子上的含氧-或含氮官能团A并同时或随后将B基团通过还原转化为键合于C5-原子上的胺基团。
11.根据权利要求8-10任一项的方法，其特征在于，在步骤A)中的还原反应用金属氢化物或三烷基硅烷在酸的存在下或采用路易斯酸进行。
12.根据权利要求8-11任一项的方法，其特征在于，在步骤A)中的还原在-20℃至溶剂的回流温度的温度下进行。
13.通式(II)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00131
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
X为氢、卤素、O-、OR3，其中R3为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基，或为M，其中M为碱金属或一当量的碱土金属，
或
为NR4R5，其中R4和R5各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基烷基优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基，HO(O)C-烷基、NH2C(O)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或CH2C(CH3)2CONH2；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为NR7，其中R7为CH＝O、R18或COOR18，其中R18为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N，和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其特征在于，A通过双键键合且为N。
15.根据权利要求13或14的化合物，其特征在于，B为NHCH＝O或NHR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基，或为NHCOOR8，其中R8为支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基。
16.根据权利要求13的化合物，其特征在于，
R1为1-甲氧基甲基、1-甲氧基-2-乙基、1-甲氧基-3-丙基、1-甲氧基-4-丁基，
R2为甲基，
X为O-或OR3，其中R3为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基，或为M，其中M为碱金属或一当量的碱土金属，
或
为NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳烷基，优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基、HO(O)C-烷基、NH2C(O)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或CH2C(CH3)2CONH2；
A通过双键键合且为N；
B为NHCH＝O或NHR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基，或为NHCOOR8，其中R8为支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基。
17.通式(III)化合物或其立体异构体或其混合物
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
Y为卤素，优选氯或溴，
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为NR7，其中R7为CH＝O、R18或COOR18，其中R18为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N，和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
18.根据权利要求17的化合物，其特征在于，A通过双键键合且为N，且B为氢、NHCH＝O、NHR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
19.通式(IVb)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00161
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为NR7，其中R7为CH＝O、R8或COOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N。
20.根据权利要求19的化合物，其特征在于，A通过双键键合且为N，且B为NCH＝O、NR8或NCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基或芳基烷基优选苄基。
21.通式(IVa)化合物或其立体异构体或其混合物
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A为N；
和
B为氢、NHCH＝O、NHR8、OR8或NHCOOR8，其中R8为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为N。
22.根据权利要求21的化合物，其特征在于，A通过单键键合且为N且B为氢，
或
A通过双键键合且为N。
23.通式(VII)化合物或其立体异构体或其混合物
Figure A200780019534C00171
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
Y为卤素，优选氯或溴，
和
当通过单键键合于C8-原子上时，
A′为OR6，其中
R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为O。
24.根据权利要求23的化合物，其特征在于，A′通过双键键合且为O。
25.通式(IVc)化合物或其立体异构体或其混合物
其中
R1和R2各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；
和
当通过单键键合于C8-原子上时
A为OR6，其中
R6为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
B为含氮官能团，其不可以是叠氮基基团或氨基基团，优选为NH-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基，
或
当通过双键键合于C8-原子上时，
A为O，
B为含氮官能团，如叠氮化物、NR8R9或NH-NR8R9，
其中R8和R9各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基。
26.根据权利要求25中的化合物，其特征在于，A通过双键键合且为O。
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