EP2010480A1 - Verfahren zur herstellung von 8-aryl-octanoylderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 8-aryl-octanoylderivaten

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EP2010480A1
EP2010480A1 EP07724214A EP07724214A EP2010480A1 EP 2010480 A1 EP2010480 A1 EP 2010480A1 EP 07724214 A EP07724214 A EP 07724214A EP 07724214 A EP07724214 A EP 07724214A EP 2010480 A1 EP2010480 A1 EP 2010480A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
aryl
hydrogen
compound
branched
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07724214A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Milan Soukup
Karl Reuter
Florian Stolz
Viktor Meier
Jofzsef Balint
Mark Kantor
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Reuter Chemischer Apparatebau GmbH
Original Assignee
Reuter Chemischer Apparatebau GmbH
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Publication date
Application filed by Reuter Chemischer Apparatebau GmbH filed Critical Reuter Chemischer Apparatebau GmbH
Publication of EP2010480A1 publication Critical patent/EP2010480A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
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    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 8-aryl-octanoyl derivatives, in particular chiral 8-aryl-octanoylamides, as well as novel intermediates which are used in the process for the preparation of said octanoyl derivatives and their use.
  • Chiral 8-aryl-octanoyl derivatives of the general formula (I), in particular the amides, have valuable, in particular pharmacological properties, such as the renin inhibitor with the name “aliskiren” (CAN: 173334-57-1) from Novartis.
  • WO 2006/024501 describes alternative multistage processes for the preparation of chiral 8-aryl-octanoylamides of the formula (I) starting from 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-pyrrolidone which is protected at N and O positions.
  • EP 0678503 discloses the preparation of compounds 8-aryl-octanoylamides of formula (I), e.g. Aliskiren, wherein in particular the starting materials are in turn obtained by complex multi-step process.
  • the object of the present invention was thus to provide a simplified production process for 8-aryl-octanoyl derivatives of the general formula (I).
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or alkoxyaryl;
  • X is hydrogen, halogen, O " , OR 3 , wherein R 3 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, or M, where M is alkali metal or one equivalent of an alkaline earth metal, or NR 4 R 5, in which R 4 and R 5 independently represent hydrogen, branched or unbranched alkyl, arylalkyl, preferably benzyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, HO (O) C-alkyl, NH 2 C (O) -alkyl, alkyl-NHC (O) alkyl, (alkyl) N-alkyl or CH 2 C (CHs) 2 CONH 2 ;
  • Ri and R 2 are as defined above and
  • A is bonded via a double bond to the adjacent benzyl C8 atom and is N, and
  • A is bound via a double bond to the adjacent benzyl C8 atom and is O and
  • B is a nitrogen functionality such as azide, NR 8 R 9 or NH-NR 8 R 9 , wherein R 8 and R 9 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl, or theirs Stereoisomers or mixtures thereof
  • step C) is preferably optional and is carried out following step A) and / or step B).
  • compounds of the formula (IV) in which the group E is the formula a1), a2), b1), b2) and b4) are initially reduced in step A) to give a compound of the formula ( V) and subsequently subjected to a Lactonringö réelle according to process step B), wherein subsequently optionally derivatized according to process step C).
  • A is bonded via a single bond to the adjacent benzyl C8 atom and is OR ⁇ , in which Re is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl, and
  • B is a nitrogen functionality except azide and NRsRg, preferably NH-NReRg, wherein R 8 and Rg are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl,
  • compounds of the formula (IV) in which the group E has the formula a1), a2), b1), b2) and b4) are first subjected to a lactone ring opening according to process step B), wherein optionally derivatized according to process step C), and the resulting delactonated derivatives are then reductively reacted according to process step A) to give a compound of formula (I), wherein optionally subsequently in process step C) is derivatized.
  • A is bonded via a single bond to the adjacent benzyl C8 atom and is OR 6 , where R 6 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl,
  • Arylalkyl preferably benzyl or trialkylsilyl
  • B is a nitrogen functionality except azide, preferably NRsRg or NH-NR 8 Rg, wherein R 8 and Rg are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl mean;
  • the reduction step A) can be carried out in one or more steps by methods known to the person skilled in the art, as described, for example, in J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992 or W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3 rd edition, 1986 and the further references cited therein.
  • the aim of the reduction step A) is the removal of the nitrogen or oxygen function at C8 position in the group E of the compound of formula (IV) with simultaneous or subsequent formation of an amine function in the C5 position.
  • A represents an oxygen function in the C8 position, for example OR 6 or O
  • B represents a nitrogen function in the C5 position, for example preferably NH-NReRg , if necessary. Also azide or NR 8 R 9 , dar.
  • the reduction step A) can be carried out with hydrogen, preferably in the presence of a customary homogeneous (eg Wilkinson catalyst) or heterogeneous catalyst.
  • a customary homogeneous (eg Wilkinson catalyst) or heterogeneous catalyst Preference is given to using metal catalysts such as Pt or Pd or Raney Ni, Ru, Rh or Ir, if appropriate on a support or complexed with an N, O, P-containing ligand.
  • the reaction can under normal pressure or overpressure up to 100 bar, preferably up to 50 bar, at temperatures from -20 to 15O 0 C, preferably 10 0 C to 100 0 C, are performed.
  • the reaction is carried out in a solvent.
  • polar protic or aprotic solvents and apolar solvents such as alcohols or AcOH, THF, DMF, methylene chloride, ethers or aliphatic or aromatic hydrocarbons such as toluene, hexane or heptane, etc.
  • the reaction is advantageously carried out under an inert gas atmosphere, preferably nitrogen.
  • the hydrogenation is usually not carried out under an inert gas atmosphere.
  • the reduction step can also be carried out in several steps, so that, for example, the oxygen function A is first removed by reductive reduction in the C8 position and then the nitrogen function B is converted into an amino group in the C5 position.
  • a reverse reaction sequence is also possible.
  • the respective steps can be carried out with different reducing agents and in several steps.
  • metal hydrides preferably LiAlH 4 , Redal, NaBH 4 or DIBAH, etc., or metals such as alkali metals, alkaline earth metals or Al, Fe, Zn, etc.
  • metals such as alkali metals, alkaline earth metals or Al, Fe, Zn, etc.
  • protic or aprotic solvents such as, for example, alcohols, liquid ammonia, lower carboxylic acids such as AcOH, etc. can be used.
  • the conditions known as Birch reduction with various metals in liquid ammonia or amines can also be used (see, for example, W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, 3 rd edition, 1986, pages 440-450).
  • the order of reduction (cleavage of the AB bond and reductive removal of the A function at the C8 position, as well as the formation of the amino function at the C5 position) is dependent on the reducing agents used and conditions chosen. If, for example, the reduction step is carried out with hydrogen, the AB bond is preferably first cleaved with simultaneous or subsequent formation of the amino function in position C5 and subsequent reductive removal of the A function from position C8.
  • the lactone opening according to step B) is likewise carried out in a manner known per se in one or more steps by reaction, e.g. with water, an alcohol or amines into the corresponding carboxylic acid, ester or amide (see, for example, HP Latscha, HA Klein Organic Chemistry ", 4th edition, Springer-Verlag, Berlin, 1997 or EP 0 678 503) If, for example, the lactone is mixed with water is converted into the corresponding carboxylic acid, the resulting acid can be converted directly or via an activated form such as the acid chloride, etc., into the corresponding amide derivative.
  • the lactone opening can take place both during the reduction step A) and after the reduction. If e.g. When alcohol is used as solvent for the reduction step, the opening of the lactone takes place with simultaneous formation of a corresponding ester.
  • the lactone can first be opened with water and / or alcohol or directly with an amine with concomitant formation of the carboxylic acid, the ester or the amide (step B and, if appropriate, C) followed by a reduction step A) a corresponding delactonated derivative of the carboxylic acid.
  • the lactone can first be converted with an amine into an amide, under conditions as described, for example, in EP 0 678 503, and the reduction step A), such as, for example, cat.
  • Hydrogenation in the presence of a heterogeneous catalyst preferably Pt 1 Pd or Raney Ni can be carried out in protic solvents such as alcohol under the conditions given above.
  • the Lactonötechnisch can take place simultaneously with the reduction step A).
  • the optionally additional derivatization according to process step C) is again carried out by methods known per se to the person skilled in the art (see, for example, EP 0 678 503 and references cited therein).
  • the carboxylic acid amide can be obtained from a carboxylic acid ester by reaction with amines in the presence of trialkylaluminum or dialkylaluminum halide or a Lewis acid or base (see, for example, S. Weinreb, Org. Synthesis, Vl 1 p.49, 1988).
  • the acid halide is in a known manner by reacting the free acid or acid salt with a halogenating agent, eg thionyl chloride, if desired solvent-free or in an inert solvent, for example a hydrocarbon such as toluene or hexane if necessary.
  • a halogenating agent eg thionyl chloride
  • solvent-free or in an inert solvent for example a hydrocarbon such as toluene or hexane if necessary.
  • a catalyst for example zinc chloride or dimethylformamide at temperatures between 20 and 120 ° C. (see, for example, EP 0 258 183).
  • a carboxylic acid ester or a carboxylic acid amide can be converted into the free acid, for example, by alkaline saponification.
  • Derivatization C) in the context of the present invention also means the conversion of a compound obtained having at least one salt-forming group into its salt, the conversion of a salt into the free compound or into another salt, as described, for example, in US Pat. in EP 0 678 503 and EP 0 258 183.
  • novel starting compounds of the formula (IV) can be obtained according to the invention in accordance with the following synthesis routes, with the individual reaction steps being carried out in a manner known per se to those skilled in the art.
  • Ri, R 2 have the abovementioned meaning, A and B have the meaning given above under a1) - b2), or their stereoisomers or mixtures thereof, which are obtained by reacting a compound of the formula (II)
  • R 1, R 2 , A, B and X have the abovementioned meaning, with a halogenating agent, such as, for example, chlorine, bromine, iodine, NCS or NBS, preferably bromine or NBS 1, to give a compound of the formula (III)
  • R 1, R 2 , A, B have the abovementioned meaning and Y is halogen, preferably chlorine or bromine, and subsequent conversion of the compound of the formula (III) by intramolecular cyclization into the target compound of the formula (IVa) and / or ( IVb).
  • the halolactonization is carried out by methods known per se, as described for example in EP 0 258 183, for example with N-bromosuccinimide (NBS) or with bromine in dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, water, etc. at temperatures between -80 and 50 c C, preferably between 0 and 30 0 C.
  • the reaction conditions for the intramolecular cyclization and the formation of the products IVa and IVb are dependent on the respectively used A and B groups:
  • the reaction can, if desired, be carried out in polar protic or aprotic and apolar solvents. Preference is given to using solvents such as acetonitrile, DMF 1 water, N-methylpyrrolidone (NMP), etc., which are commonly used for SN 2 substitution.
  • the reaction can also be catalysed with bases such as alkali metal hydroxides, alcoholates or metal hydrides or amine bases such as alkylamines preferably triethylamine. Also acids, especially Lewis acids can be used.
  • the preferred solvents are DMF, NMP, acetonitrile or toluene and the reaction is carried out either without or in the presence of a base such as organic trialkylamines or alkali metal alkoxides.
  • the reaction temperature is preferably between -20 0 C and the boiling point of the respective solvent.
  • R 1 , R 2 and X have the abovementioned meaning, and A 1 has the meaning given for A under b3) and b4), or their stereoisomers or mixtures thereof
  • Ri, R 2 and A 1 have the abovementioned meaning and Y is halogen, preferably chlorine or bromine, or their stereoisomers or mixtures thereof under the abovementioned conditions for the halolactonization and subsequent conversion of the compound of formula (VII) by reaction with a compound HA-BH, wherein A and B have the meaning given in formula (IVa) or (IVb), preferably hydrazine, in the target compound of formula (IVa) or (IVb), as shown in Scheme 2.
  • a and B have the meaning given in formula (IVa) or (IVb), preferably hydrazine, in the target compound of formula (IVa) or (IVb), as shown in Scheme 2.
  • the reaction can take place in one or more substeps. Either the compound HA-BH initially reacts with the function A in the C8 position, followed by an intramolecular cyclization or vice versa, by first carrying out an SN 2 -Subst.itut.i0n of the Y group followed by reaction of the HA group with A 'in the C8 position. Also in this case, conditions are preferably used as indicated above for the intramolecular cyclization.
  • an epoxidizing agent such as peracid, peroxide, if appropriate.
  • an epoxidizing agent such as peracid, peroxide, if appropriate.
  • a conventional catalyst for example.
  • transition metals such as Ti alkoxides, V, Mo 1 W, their salts or complexes with inorganic or organic ligands, eg under conditions described as "Sharpless Epoxidation” (see, for example, W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3 rd edition, 1986, pages 374-377), to a compound of formula (IX) and / or (X)
  • Ri, R 2 , A 1 and X have the abovementioned meaning, where appropriate, the compound of formula (IX), for example, by hydration in the compound of formula (X) is converted and, if necessary, the hydroxy group in 5-position in a leaving group such as mesylate or tosylate is converted,
  • R 1 , R 2 have the abovementioned meaning
  • a and B have the meaning given above under b3) - b4), or their stereoisomers or mixtures thereof, which are obtained by reacting a compound of the formula (VI)
  • R- I , R 2 , A 1 and X have the abovementioned meaning, or their stereoisomers or mixtures thereof a) with a halogenating agent such as chlorine, bromine, iodine, NCS or NBS, preferably bromine or NBS to the compound of formula (VII )
  • a halogenating agent such as chlorine, bromine, iodine, NCS or NBS, preferably bromine or NBS to the compound of formula (VII )
  • Ri, R 2 and A 1 have the abovementioned meaning and Y is halogen, preferably chlorine or bromine, or their stereoisomers or mixtures thereof and subsequent reaction with a nitrogen-containing reagent, such as ammonia, cyanamides or, if appropriate, azides or amines, under known conditions which are used for SN 2 substitution, such as DMF, acetonitrile or NMP as a solvent, optionally in the presence of a base such as alkali metal hydroxides, alkoxides or org. Amine bases, to the target compound of formula (IVc), as shown in Scheme 2, or
  • an epoxidizing agent such as peracid, peroxide, if appropriate in the presence of a conventional catalyst, for example.
  • an epoxidizing agent such as peracid, peroxide
  • a conventional catalyst for example.
  • transition metals such as Ti alkoxides, V, Mo, W, their salts or complexes with inorganic or organic ligands, for example described under conditions as “Sharpless Epoxidation” (see, eg, W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3 rd edition, 1986, pages 374-377), to a compound of the form
  • R 1, R 2 , A 1 and X have the abovementioned meaning, where appropriate the compound of the formula (IX) is converted into the compound of the formula (X), for example by hydration, and optionally the hydroxy group in the 5-position into a leaving group such as mesylate or tosylate,
  • a nitrogen-containing reagent such as ammonia, cyanamides or, if appropriate, azides or amines, under conditions known per se, which are used for SN 2 substitution, for example DMF, acetonitrile or NMP as a solvent, optionally in the presence of a base such as alkali metal hydroxides, alkoxides or org. Amine bases, as shown in Scheme 3.
  • the oxygen or nitrogen functionality A bound to the C8 atom is reductively removed in step A) and simultaneously or subsequently the group B is reduced by reduction, if appropriate by breaking the bond between A and B, is transferred to the bound to the C5 atom amine group.
  • the reduction step A) may be carried out with hydrogen, preferably in the presence of a conventional homogeneous or heterogeneous catalyst as described above.
  • the reduction step can also be carried out in several steps, so that first the AB bond is cleaved and then the A function in the position C8 is reductively removed or vice versa, wherein, as stated above, different reducing agents and conditions can be used.
  • the order of reduction (cleavage of the A-B bond and reductive removal of the A function at the C8 position and formation of the amino function at the C5 position) is dependent on the reducing agents used and conditions chosen. If e.g. the hydrogen reduction step is performed, it is preferred to cleave the A-B bond with simultaneous formation of the amino function at position C5 and then to reduce the A-function from position C8.
  • the reduction step A) is carried out according to the invention preferably with hydrogen, metal hydride or trialkylsilane in the presence of acids or with Lewis acids, in particular at a temperature of -2O 0 C to reflux temperature of the appropriate solvent.
  • Another object of the present invention are novel compounds of formulas (IV), in particular (IVa - c), and (II), (III), (VII), (IX) and (X) and their use for the production of biological agents , in particular 8-aryl-octanoyl derivatives.
  • Ri and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or alkoxyaryl; and X is hydrogen, halogen, O " , OR 3 , wherein R 3 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, or M, where M is alkali metal or one equivalent of an alkaline earth metal, or NR 4 R 5, in which R 4 and R 5 independently represent hydrogen, branched or unbranched alkyl, arylalkyl, preferably benzyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, HO (O) C-alkyl, NH 2 C (O) -alkyl, alkyl-NHC (O) alkyl, (alkyl) N-alkyl or CH 2 C (CHg) 2 CONH 2 ; and when attached
  • R 1 is 1-methoxymethyl, 1-methoxy-2-ethyl, 1-methoxy-3-propyl, 1-methoxy-4-butyl, R 2 is methyl,
  • X is O " or OR 3 , wherein R 3 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, or M, wherein M is alkali metal or one equivalent of an alkaline earth metal, or NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, aralkyl, preferably benzyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, HO (O) C-alkyl, NH 2 C (O) -alkyl, alkyl-NHC (O) Alkyl, (alkyl) N-alkyl or CH 2 C (CHs) 2 CONH 2 ; A is bonded through a double bond and is N;
  • R 1 and R 2 have the meaning given for the compound of the formula (II) and R 20 is , for example, alkali metal or metal halide, in which the metal may be Mg, Al, B, Mn, Cu, Cd, Zn and Sn, to a chiral compound of the formula (2)
  • W for e.g. is hydrogen or halogen
  • the group C (O) W being e.g. may also be replaced by nitrile
  • R 21 represents branched or unbranched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, where the group OR 21 may also be halogen, preferably Cl,
  • reaction can also be carried out with other than the specified isomers of the respective compounds or mixtures thereof, resulting in corresponding isomers and / or mixtures of the compound of formula (II).
  • the reaction temperature may be between -78 ° C and the reflux temperature of the solvent, preferably THF at 0 0 C or RT.
  • Compounds of formula (II) can also be obtained by reacting compounds of formula (VI) with a compound HA-BH, wherein A and B have the meanings given above, preferably with hydrazine or its derivatives under known conditions.
  • amine derivatives such as NH 3 or NH 4 Cl or substituted amines can be used.
  • the imine formation can be accelerated by the use of Lewis acids such as AIMe 3 , Ti (O'Pr) 4 , or BF 3 • OEt 2 .
  • Lewis acids such as AIMe 3 , Ti (O'Pr) 4 , or BF 3 • OEt 2 .
  • Complex metal hydrides preferably NaBH 4 , NaBH (OAc) 3 or NaBH 3 CN as well as silicon hydrides such as Et 3 SiH, in each case in the usual protic or aprotic solvents, can be used here as reducing agents.
  • the reductive amination of Leuckart-gelding with ammonium formate and its variants can also be used.
  • the reduction of the hydrazones can also be effected by the use of reducing agents with the aid of Lewis acids, Bronsted acids or, for example, the alkylation to form the trialkylhydrazonium salt
  • Another object of the invention are compounds of general formula (III)
  • Ri and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or
  • Is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl, and B is hydrogen, NHCH O, NHR 8 , OR 8 or NHCOOR 8 , wherein R 8
  • Is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl; or when A bound to the C8 atom via a double bond is N, and B is hydrogen, NHCH O, NHR 8 , OR 8 or NHCOOR 8 , wherein R 8
  • the compounds of the formula (III) can be obtained as described above from compounds of the formula (II) and isolated in a manner known per se.
  • the present invention also relates to compounds of the general formula (IVb)
  • Ri and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or
  • the compounds of the formula (IVb) can be obtained as described above from compounds of the formula (VI) via compounds of the formula (VII) according to Scheme 2 or via compounds of the formulas (IX) and / or (X) according to Scheme 3 and per se be isolated in a known manner.
  • Another object of the present invention are compounds of general formula (IVa)
  • Ri and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or
  • the compounds of the formula (IVa) can be obtained as described above from compounds of the formula (VI) via compounds of the formula (VII) according to Scheme 2 or via compounds of the formulas (IX) and / or (X) according to Scheme 3 and per se be isolated in a known manner.
  • Another object of the present invention are compounds of the general formula
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or alkoxyaryl;
  • Y is halogen, preferably chlorine or bromine, and when attached via a single bond to the C8 atom
  • R 6 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl, or when bound via a double bond to the C8 atom
  • A is O, or their stereoisomers or mixtures thereof.
  • a 1 is preferably bonded via a double bond and is oxygen.
  • the compounds of the formula (VII) can be obtained as described above from compounds of the formula (VI) and isolated in a manner known per se.
  • the invention also relates to compounds of the general formula (IVc)
  • Ri and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or
  • A is OR ⁇ , in which
  • R ⁇ is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl,
  • B is a nitrogen functionality which can not stand for an azido or amino group, preferably NH-NR 8 Rg, wherein R 8 and Rg are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl, or when bound to the C8 atom via a double bond
  • A stands for O
  • B is a nitrogen functionality, such as azide, NR 8 Rg or NH-NR 8 R 9 , in which R 8 and R 9 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl,
  • A is preferably bonded via a double bond and is oxygen.
  • the compounds of the formula (IVc) can be obtained as described above from compounds of the formula (VI) via compounds of the formula (VII) according to Scheme 2 or via compounds of the formulas (IX) and / or (X) according to Scheme 3 and per se be isolated in a known manner.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably chlorine and bromine.
  • alkyl refers to straight-chain or branched or cyclic saturated hydrocarbons or combinations thereof having preferably 1 to 20 carbon atoms, in particular 1 to 10, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • Alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl, or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexen
  • Alkoxy refers to oxygen-bonded straight-chain or branched saturated alkyl having preferably 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 10, more preferably 1 to 5, most preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • the alkyl and alkoxy groups may be substituted by one or more of the following groups selected from halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 -alkoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, di-C 1 -C 6 -alkylamino, carboxy, C I -C 6 - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, halomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, haloethyl, dihaloethyl, trihaloethyl, Tetrahalogenethyl, Pentahalogenethyl.
  • aryl means a cyclic or polycyclic ring, preferably consisting of 6 to 12 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted by one or more substituent groups given above for the alkyl and alkoxy groups, examples of aryl groups being phenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2- or 3- or 4-methoxyphenyl, naphthyl, 4-thionaphthyl, tetralinyl, anthracinyl, phenanthrenyl, benzonaphthenyl, fluorenyl, 2-acetamidofluoren-9-yl and 4'-bromobiphenyl.
  • salts preferably refers to acid addition salts, salts with bases and metal salts, in particular alkali metal salts. Salts, hydrates and solvates of the compounds of the invention are also included. In the process according to the invention, the compounds can optionally be used or obtained as salt, hydrate or solvate.
  • lactoneized derivative in the context of the present invention means a derivative derived from a lactone with opening of the lactone ring, such as e.g. the free carboxylic acid or corresponding carboxylic acid halides, carboxylic acid amides, carboxylic esters, etc.
  • the compounds of the formula (II), (III), (IV) and (VII) and the compounds of the formula (I), (V), (IX) and (X) according to the invention have chiral centers and can be present in any stereoisomeric form
  • the present invention includes any stereoisomeric forms or mixtures thereof of a compound or target compound of the invention, such as the optically active forms (for example, by resolution of the racemic form by recrystallization process, by synthesis from optically active starting materials, by chiral or asymmetric synthesis or by chromatographic separation using a chiral stationary phase).
  • an inter- or intramolecular introduction of a nitrogen function in C5 position by suitable nitrogen-containing reagents such as azides, ammonia, cyanamides, amines, hydrazines or their derivatives, etc. via SN 2 substitution of the halogen or via epoxide opening.
  • the functional groups present in the respective compounds can also be used in free form in protected form.
  • suitable protecting groups and their introduction and removal are, for. In standard works such as JFW McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, The Theory Peptides "; Volume 3 (Ed. E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, as well as in "Methods of Organic Chemistry", Houben-Weyl, 4th Edition, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, described.
  • a suitable protecting group for a carboxy function is, for example, an ester group.
  • An amino group can, for. B. form of an acylamino or arylmethylamino group. By eg an acyl radical, a hydroxy function is protected.
  • a compound of the formula (I) or one of the said intermediates of the formulas (II), (III), (V), (VI), (VII), (IX) and (X) or a starting compound prepared by the process described above of the formula (IV) can be converted into another compound of the formula (I) or into another corresponding intermediate of the formulas (II), (III), (V) 1 (VI), (VII), (IX) and (X) or converted into another corresponding starting compound of the formula (IV).
  • the process according to the invention also includes those embodiments in which intermediates are isolated, starting materials and reagents are prepared in situ and / or intermediates and end products are processed further without isolation.
  • Suitable solvents are water and organic solvents, which can also be used as mixtures of at least two solvents.
  • suitable solvents are, if appropriate, halogenated hydrocarbons, such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, tetrachloroethane or chlorobenzene; Ethers, such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran; Carboxylic acid esters and lactones such as methyl acetate, ethyl acetate or valerolactone; N, N-substituted carboxylic acid amides and lactams, such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; Ketones, such as acetone or cyclohexanone; Sulfoxides and sulfones, such as dimethylsulfoxide or dimethylsulf
  • the target compounds can be isolated by known methods, such. As extraction, crystallization or filtration and their combinations.
  • the mixture is brought to room temperature.
  • the organic phase is separated, the aqueous phase extracted with tert-butyl methyl ether, the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.
  • the resulting pale yellowish oil (295 mg, 0.62 mmol) is used without purification in the next step.
  • the residue obtained is taken up in dichloromethane (1 ml) and triethylamine (150 ⁇ l) is added. The solution is stirred at elevated temperature for several hours. Then, an aqueous ammonium chloride solution (2 ml) is added. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then admixed with trifluoroacetic acid (100 mg) and stirred at room temperature for 3 h. The solution is concentrated in vacuo, the residue obtained is taken up in ethanol and treated with palladium on carbon (10%, 100 mg) and hydrogenated with hydrogen. The catalyst is filtered off, the resulting mother liquor is concentrated in vacuo. The resulting residue is taken up in an aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the residue obtained is taken up in dichloromethane (3 ml) and triethylamine (300 ⁇ l) is added. The solution is stirred at elevated temperature for several hours. Then, an aqueous ammonium chloride solution (4 ml) is added, the organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and then treated with trifluoroacetic acid (200 mg) and stirred at 30 0 C for 3h. The solution is concentrated in vacuo, the residue obtained is taken up in ethanol and treated with palladium on carbon (10%, 100 mg) and hydrogenated with hydrogen. The catalyst is filtered off, the resulting mother liquor is concentrated in vacuo. The residue obtained is taken up in an aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is extracted with isopropyl acetate. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . Concentration in vacuo gives the title compound.
  • Benzyl chloroformate (Z-Cl, 100mg) is added and the mixture is stirred for 3 days at 60 0 C. Then water (2 ml) is added to the mixture and extracted several times with isopropyl acetate. The combined organic phase is washed with water and then dried over Na 2 SO 4 . Concentration in vacuo gives the title compound.
  • the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with tert-butyl methyl ether.
  • the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.
  • the residue obtained is taken up in dichloromethane (1.5 ml) and triethylamine (100 ⁇ l) is added. The mixture is stirred at elevated temperature for several hours. Then the mixture is concentrated in vacuo.
  • the residue obtained is taken up in ethanol and treated with palladium on carbon (10%, 60 mg) and hydrogenated with hydrogen.
  • the catalyst is filtered off, the resulting solution is concentrated in vacuo.
  • the resulting residue is taken up in an aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the aqueous phase is extracted with isopropyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . Concentration in vacuo gives the title compound.
  • the solution is warmed to 20 0 C and stirred for 16 h.
  • the solution is sat.
  • Poured NH 4 Ci solution the organic phase separated and the aqueous phase extracted 2 more times with tert-butyl methyl ether. It is dried over Na 2 SO 4 , the solvent removed under vacuum and the residue purified by chromatography to give the title compound.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten, insbesondere chiralen 8-Aryl-Octanoylamiden, sowie neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octanoylderivate eingesetzt werden und deren Verwendung.

Description

Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten, insbesondere chiralen 8-Aryl-Octanoylamiden, sowie neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octanoylderivate eingesetzt werden und deren Verwendung.
Chirale 8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (I), insbesondere die Amide besitzen wertvolle, insbesondere pharmakologische Eigenschaften, wie der Reninhemmer mit der Bezeichnung "Aliskiren" (CAN: 173334-57-1 ) der Firma Novartis.
In den Dokumenten WO 02/02508, WO 02/08172 und WO 01/09083 werden komplexe, mehrstufige Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über ein chirales phenylsubstituiertes Octensäurederivat, sog. "Synthon A-B", beschrieben, welches aus zwei chiralen Blöcken aufgebaut ist. Diese Blöcke sind zum einen ein chirales 3-Phenyl-2-isopropyl-propylhalogenid "Synthon A" (bekannt aus WO 02/02487 und WO 02/02500) und zum anderen eine chirale 5- Halogen-2-isopropyl-pent-4-ensäure "Synthon B" (beschrieben in WO 01/09079 und WO 02/092828). Das Synthon A-B, als freie Säure oder deren Derivat, z.B. als N,N-Dimethylamid, wird in mehreren Stufen zum chiralen 8-Aryl- Octanoylderivat der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.
Die WO 2006/024501 beschreibt alternative mehrstufige Verfahren zur Herstellung von chiralen 8-Aryl-Octanoylamiden der Formel (I) ausgehend von 5- Hydroxymethyl-3-isopropyl-pyrrolidon, das an N- und O-Position geschützt ist.
Die EP 0678503 offenbart die Herstellung von Verbindungen 8-Aryl- Octanoylamiden der Formel (I), z.B. Aliskiren, wobei insbesondere die Edukte ihrerseits über komplexe mehrstufige Verfahren erhalten werden.
Nachteilig an den bekannten Verfahren ist vor allem der hohe verfahrenstechnische Aufwand zur gezielten Konfigurierung stereochemischer Zentren, welche nur unter hohem technischen und Kostenaufwand durchführbar ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit in der Bereitstellung eines vereinfachten Herstellungsverfahrens für 8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (I).
Die gestellte Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl- Octanoylderivaten der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und
X für Wasserstoff, Halogen, O", OR3 steht, worin R3 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHs)2CONH2 stehen;
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, wobei man mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte durchführt
A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) worin
Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
E für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
(a) (b) worin in Formel a a1 ) A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für N steht, und
B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder a2) A über eine Doppelbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für N steht, und in Formel b b1 ) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für NR7 steht, worin R7 CH=O, R18 oder COOR18 bedeutet, worin R18 für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht; und
B für NCH=O, NR8 oder NCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder b2) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
A über eine Doppelbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für N steht, und
B für NCH=O, NR8 oder NCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder b4) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt;
A über eine Doppelbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für O steht und
B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR8R9 oder NH-NR8R9, steht, worin R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
oder deren delactonisierter Derivate
in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoff- oder Sauerstoffunktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position zu einer Verbindung der Formel (I) oder Formel (V)
(V)
B) Öffnung des Lactonrings bei einer Verbindung der Formel (IV) oder (V),
C) ggfs. Überführung einer Verbindung der Formel (I) oder eines delactonisierten Derivats einer Verbindung der Formel (IV) in ein weiteres geeignetes Derivat, bevorzugt für eine der oben angegebenen Bedeutungen von X.
Die Reihenfolge der Verfahrensschritte A), B) und C) kann je nach den Verfahrensbedingungen gewählt werden, wobei Schritt C) vorzugsweise optional ist und im Anschluß an Schritt A) und/oder Schritt B) durchgeführt wird.
In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (IV), in welchen die Gruppe E die Formel a1 ), a2), b1 ), b2) und b4) bedeutet, zunächst gemäß Verfahrensschritt A) reduktiv zu einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt und anschließend einer Lactonringöffnung gemäß Verfahrensschritt B) unterworfen, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird.
In der vorgenannten Weise können auch Verbindungen der Formel (IV), in welchen die Gruppe E die Formel b) bedeutet, worin b3) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt;
A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für ORβ steht, worin Re Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, und
B für eine Stickstoff-Funktionalität steht, ausgenommen Azid und NRsRg, bevorzugt NH-NReRg, worin R8 und Rg unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten,
umgesetzt werden.
In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (IV), in welchen die Gruppe E die Formel a1 ), a2), b1), b2) und b4) bedeutet, zunächst gemäß Verfahrensschritt B) einer Lactonringöffnung unterworfen, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird, und die erhaltenen delactonisierten Derivate anschließend gemäß Verfahrensschritt A) reduktiv zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird.
In der vorgenannten Weise können ebenfalls Verbindungen der Formel (IV), in welchen die Gruppe E die Formel b) bedeutet, worin b3) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt;
A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für OR6 steht, worin R6 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl,
Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, und B für eine Stickstoff-Funktionalität steht, ausgenommen Azid, bevorzugt NRsRg oder NH-NR8Rg, worin R8 und Rg unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten;
umgesetzt werden. Bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der Formel (IV) eingesetzt, in welchen die Gruppe E die Formel a1 ), a2), b1 ), b2) und b4) bedeutet.
Der Reduktionsschritt A) kann in einem oder mehreren Schritten durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden erfolgen, wie sie beispielsweise in J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992 oder W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986 und den darin angegebenen weiteren Literaturstellen beschrieben sind. Ziel des Reduktionsschritts A) ist die Entfernung der Stickstoffoder Sauerstoffunktion an C8-Position in der Gruppe E der Verbindung der Formel (IV) unter gleichzeitiger oder nachfolgender Bildung einer Aminfunktion in C5- Position.
In den Fällen b3) und b4), in welchen keine Bindung zwischen A und B vorhanden ist, stellen erfindungsgemäß A eine Sauerstoffunktion in C8-Position, z.B. OR6 oder O, und B eine Stickstoffunktion in C5-Position, z.B. bevorzugt NH-NReRg, ggfs. auch Azid oder NR8R9, dar.
Der Reduktionsschritt A) kann mit Wasserstoff bevorzugt in Gegenwart eines üblichen homogenen (z.B. Wilkinson-Katalysator) oder heterogenen Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt werden Metallkatalysatoren wie Pt oder Pd oder Raney-Ni, Ru, Rh oder Ir gegebenenfalls an einem Träger oder komplexiert mit einem N,O,P-haltigen Liganden eingesetzt. Die Reaktion kann unter Normal-Druck oder Überdruck bis zu 100 bar, bevorzugt bis zu 50 bar, bei Temperaturen von -20 bis 15O0C, vorzugsweise 100C bis 1000C, durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können polare protische oder aprotische Lösungsmittel sowie apolare Lösungsmittel wie Alkohole oder AcOH, THF, DMF, Methylenchlorid, Ether oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol, Hexan oder Heptan usw. angewendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Inertgasatmosphäre, bevorzugt Stickstoff, durchgeführt. Die Hydrierung wird üblicherweise nicht unter Inertgasatmosphäre durchgeführt. Der Reduktionsschritt kann auch in mehreren Schritten erfolgen, so dass beispielsweise zunächst die Sauerstoffunktion A in C8-Position reduktiv entfernt und anschließend die Stickstoffunktion B in C5-Position in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Ein umgekehrter Reaktionsablauf ist ebenfalls möglich.
Insbesondere im Falle mehrerer Reduktionsschritte können die jeweiligen Schritte mit unterschiedlichen Reduktionsmitteln und in mehreren Schritten durchgeführt werden.
Als weitere mögliche Reduktionsmittel können Metallhydride, bevorzugt LiAIH4, Redal, NaBH4 oder DIBAH usw., oder Metalle wie Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder AI, Fe, Zn usw. vorteilhaft jeweils wie üblich in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. Alkoholen, flüssigem Ammoniak, niederen Carbonsäuren wie AcOH usw. verwendet werden. Auch die als Birch-Reduktion bekannten Bedingungen mit diversen Metallen in flüssigem Ammoniak oder Aminen können verwendet werden (siehe z.B. W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986, Seiten 440 - 450).
In den Fällen a1 ), a2), b1 ) und b2), in welchen die Gruppe E einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, erfolgt im Reduktionsschritt A) eine Ringöffnung, bevorzugt selektiv an der C8-A-Bindung, ggfs. unter Bruch der Bindung A-B. Je nach den gewählten Bedingungen ist auch ein umgekehrter Reaktionsablauf möglich, wobei zunächst die A-B Bindung gespalten und danach die A-Funktion in der Position C8 reduktiv entfernt wird.
In Abhängigkeit von der gewählten Reaktionsroute wird entweder A oder B an C5- Position erhalten und in eine Aminofunktion umgewandelt.
Wie oben beschrieben erfolgt die Reihenfolge der Reduktion (Spaltung der A-B Bindung und reduktive Entfernung der A-Funktion in der C8-Position sowie die Bildung der Aminofunktion in der C5-Position) abhängig von den verwendeten Reduktionsmitteln und gewählten Bedingungen. Wird z.B. der Reduktionsschritt mit Wasserstoff ausgeführt wird bevorzugt die A-B Bindung zunächst gespalten unter gleichzeitiger oder nachfolgender Bildung der Aminofunktion in der Position C5 und anschließender reduktiver Entfernung der A-Funktion aus der Position C8.
Die Lactonöffnung gemäß Schritt B) erfolgt ebenfalls auf an sich bekannte Weise in einem oder mehreren Schritten durch Umsetzung z.B. mit Wasser, einem Alkohol oder Aminen in die entsprechende Carbonsäure, Ester oder Amid (siehe z.B. H. P. Latscha, H.A. Klein Organische Chemie", 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin, 1997 oder EP 0678 503). Wenn beispielsweise das Lacton mit Wasser in die entsprechende Carbonsäure überführt wird, kann die erhaltene Säure direkt oder über eine aktivierte Form wie z.B. das Säurechlorid usw., in das entsprechende Amid-Derivat umgewandelt werden.
Die Lactonöffnung kann sowohl während des Reduktionsschritts A) als auch nach der Reduktion erfolgen. Wird z.B. als Lösungsmittel Alkohol für den Reduktionsschritt verwendet, erfolgt die Öffnung des Lactons unter gleichzeitiger Bildung eines entsprechenden Esters.
Wie oben erwähnt, kann die Reihenfolge der Schritte A), B) und C) geändert werden. Es kann somit vor dem Reduktionsschritt A) das Lacton zunächst mit Wasser und/oder Alkohol oder direkt mit einem Amin unter gleichzeitiger Bildung der Carbonsäure, des Esters oder des Amids geöffnet werden (Schritt B und ggfs. C) gefolgt durch einen Reduktionsschritt A) an einem entsprechenden delactonisierten Derivat der Carbonsäure. So kann z.B. das Lacton zunächst mit einem Amin in ein Amid überführt werden, unter Bedingungen, wie z.B. in der EP 0678 503 beschrieben, und der Reduktionsschritt A) wie z.B. kat. Hydrierung in Gegenwart eines heterogenen Katalysators bevorzugt Pt1 Pd oder Raney-Ni in protischen Lösungsmitteln wie Alkohol unter den oben angegebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Bevorzugt kann die Lactonöffnung gleichzeitig mit dem Reduktionsschritt A) erfolgen. Die ggfs. zusätzliche Derivatisierung gemäß Verfahrensschritt C) erfolgt wiederum nach für den Fachmann an sich bekannten Methoden (siehe z.B. EP 0 678 503 und darin angegebene Literaturstellen).
Beispielsweise kann aus einem Carbonsäureester durch Umsetzung mit Aminen in Gegenwart von Trialkylaluminium oder Dialkylaluminiumhalogenid oder einer Lewis Säure oder Base das Carbonsäureamid erhalten werden (siehe z.B. S. Weinreb, Org. Synthesis, Vl1 S.49, 1988).
Das Säurehalogenid wird auf bekannte Weise durch Umsetzung der freien Säure oder des Säuresalzes mit einem Halogenierungsmittel, z.B.Thionylchlorid, gewünschtenfalls lösungsmittelfrei oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Hexan ggfs. in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Zinkchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen bevorzugt zwischen 20 und 1200C erhalten (siehe z.B. EP 0 258 183).
Ein Carbonsäureester oder ein Carbonsäureamid kann beispielsweise durch alkalische Verseifung in die freie Säure überführt werden.
Unter Derivatisierung C) wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Überführung einer erhaltenen Verbindung mit mindestens einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz, die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz verstanden, wie dies z.B. in der EP 0 678 503 und EP 0 258 183 beschrieben ist.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können erfindungsgemäß entsprechend den nachfolgenden Synthesewegen erhalten werden, wobei die einzelnen Umsetzungsschritte auf dem Fachmann an sich bekannte Weise erfolgen.
Eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahren, wie in Schema 1 angegeben, geht von Verbindungen der Formel (IVa) oder (IVb) aus
(IVa) (IVb) worin
Ri, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a1 ) - b2) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, die erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R-i, R2, A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Chlor, Brom, lod, NCS oder NBS, bevorzugt Brom oder NBS1 zu einer Verbindung der Formel (III)
worin
Ri, R2, A, B die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (III) durch intramolekulare Cyclisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb). Die Halolactonisierung erfolgt dabei nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise in der EP 0 258 183 beschrieben, z.B. mit N-Bromsuccinimid (NBS) oder mit Brom in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Wasser, etc. bei Temperaturen zwischen -80 und 50cC, bevorzugt zwischen 0 und 300C.
Die Reaktionsbedingungen für die intramolekulare Cyclisierung sowie die Bildung der Produkte IVa und IVb sind abhängig von den jeweils verwendeten A und B Gruppen: Die Reaktion kann gewünschtenfalls in polaren protischen oder aprotischen sowie apolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugt werden Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF1 Wasser, N-Methylpyrrolidon (NMP) usw. verwendet, die für eine SN2-Substitution üblicherweise verwendet werden. Die Reaktion kann außerdem mit Basen wie z.B. Alkalimetallhydroxiden, Alkoholaten oder Metallhydriden oder auch Aminbasen wie Alkylaminen bevorzugt Triethylamin katalysiert werden. Auch Säuren besonders Lewis-Säuren können verwendet werden. Wenn A und B Stickstoffatome sind, sind die bevorzugten Lösungsmittel DMF, NMP, Acetonitril oder Toluol und die Reaktion wird entweder ohne oder in Gegenwart einer Base wie z.B. organische Trialkylamine oder Alkalimetall-Alkoxide durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt zwischen -200C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formeln (IVa) oder (IVb) können erfindungsgemäß ebenfalls erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, und A1 die für A unter b3) und b4) angegebene Bedeutung hat, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
a) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Chlor, Brom, lod, NCS oder NBS, zu einer Verbindung der Formel (VII) worin
Ri, R2 und A1 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon unter den oben angegebenen Bedingungen für die Halolactonisierung und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (VII) durch Umsetzung mit einer Verbindung HA-BH, worin A und B die in Formel (IVa) oder (IVb) angegebene Bedeutung haben, bevorzugt Hydrazin, in die Zielverbindung der Formel (IVa) oder (IVb), wie auch in Schema 2 dargestellt.
Abhängig von der eingesetzten Verbindung HA-BH und der Verbindung der Formel VII kann die Reaktion in einem oder mehreren Teilschritten erfolgen. Entweder reagiert zunächst die Verbindung HA-BH mit der Funktion A in der C8- Postion gefolgt durch eine intramolekulare Cyclisierung oder auch umgekehrt, indem zunächst eine SN2-Subst.itut.i0n der Y-Gruppe erfolgt mit anschließender Reaktion der HA-Gruppe mit A' in der C8-Position. Auch in diesem Fall werden bevorzugt Bedingungen verwendet wie sie oben für die intramolekulare Cyclisierung angegeben sind.
oder
b) mit einem Epoxidierungsmittel, wie z.B. Persäure, Peroxid, ggfs. in Gegenwart eines üblichen Katalysators, bspw. auf Basis von Übergangsmetallen, wie z.B. Ti-Alkoxide, V, Mo1 W, deren Salze oder Komplexe mit anorganischen oder organischen Liganden, z.B. unter Bedingungen beschrieben als "Sharpless Epoxidation" (siehe z.B. W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986, Seiten 374 - 377), zu einer Verbindung der Formel (IX) und/oder (X)
(IX) (X) worin
R-i, R2, A1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die Verbindung der Formel (IX) ggfs. z.B. durch Hydratisierung in die Verbindung der Formel (X) überführt wird und ggfs. die Hydroxy-Gruppe in 5- Stellung in eine Abgangsgruppe, wie z.B. Mesylat oder Tosylat überführt wird,
und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung HA-BH, worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben, bevorzugt Hydrazin zur Zielverbindung der Formel (IVa) oder (IVb) unter den oben angegebenen Bedingungen (siehe auch Schema 3).
Weitere bevorzugte Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind Verbindungen der Formel (IVc)
(IVc) worin
R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
A und B die oben unter b3) - b4) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, die erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R-I, R2, A1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon a) mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, lod, NCS oder NBS, bevorzugt Brom oder NBS zur Verbindung der Formel (VII)
worin
R-i, R2 und A1 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon und anschließende Umsetzung mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, wie Ammoniak, Cyanamiden oder ggfs. Aziden oder Aminen, unter an sich bekannten Bedingungen, die zur SN2-Substitution angewendet werden, so z.B. DMF, Acetonitril oder NMP als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkoxide oder org. Aminbasen, zur Zielverbindung der Formel (IVc), wie auch in Schema 2 dargestellt, oder
b) mit einem Epoxidierungsmittel, wie Persäure, Peroxid, ggfs. in Gegenwart eines üblichen Katalysators bspw. auf Basis von Übergangsmetallen wie z.B. Ti-Alkoxide, V, Mo, W, deren Salze oder Komplexe mit anorganischen oder organischen Liganden, z.B. unter Bedingungen beschrieben als "Sharpless Epoxidation" (siehe z.B. W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986, Seiten 374 - 377), zu einer Verbindung der Form
(IX) (X) worin
Ri, R2, A1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die Verbindung der Formel (IX) ggfs. z.B. durch Hydratisierung in die Verbindung der Formel (X) überführt wird, und ggfs. die Hydroxy-Gruppe in 5- Stellung in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat oder Tosylat überführt wird,
und Überführung in die Zielverbindung der Formel (IVc) durch Umsetzung mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, wie Ammoniak, Cyanamiden oder ggfs. Aziden oder Aminen, unter an sich bekannten Bedingungen, die zur SN2-Substitution angewendet werden, so z.B. DMF, Acetonitril oder NMP als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkoxide oder org. Aminbasen, wie auch in Schema 3 dargestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Schritt A) in einem ersten Schritt die an das C8-Atom gebundene Sauerstoff- oder Stickstoffunktionalität A reduktiv entfernt und gleichzeitig oder nachfolgend die Gruppe B durch Reduktion, ggfs. unter Bruch der Bindung zwischen A und B, in die an das C5-Atom gebundene Amingruppe überführt wird. Der Reduktionsschritt A) kann mit Wasserstoff bevorzugt in Gegenwart eines üblichen homogenen oder heterogenen Katalysators wie oben beschrieben durchgeführt werden. Der Reduktionsschritt kann auch in mehreren Schritten erfolgen, so dass zunächst die A-B Bindung gespalten wird und danach die A Funktion in der Position C8 reduktiv entfernt wird oder aber auch umgekehrt, wobei wie oben dargelegt jeweils verschiedene Reduktionsmittel und -bedingungen angewendet werden können.
Wie oben beschrieben erfolgt die Reihenfolge der Reduktion (Spaltung der A-B Bindung und reduktive Entfernung der A-Funktion in der C8-Position sowie die Bildung der Aminofunktion in der C5-Position) abhängig von den verwendeten Reduktionsmitteln und gewählten Bedingungen. Wird z.B. der Reduktionsschritt mit Wasserstoff ausgeführt, wird bevorzugt die A-B Bindung gespalten unter gleichzeitiger Bildung der Amino-Funktion in der Position C5 und anschließend wird die A-Funktion aus der Position C8 ausreduziert.
Der Reduktionsschritt A) wird erfindungsgemäß bevorzugt mit Wasserstoff, Metall hydrid oder Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren oder mit Lewissäuren insbesondere bei einer Temperatur von -2O0C bis Rückflußtemperatur des geeigneten Lösungsmittels durchgeführt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formeln (IV), insbesondere (IVa - c), sowie (II), (III), (VII), (IX) und (X) sowie deren Verwendung zur Herstellung von biologischen Wirkstoffen, insbesondere 8- Aryl-Octanoylderivaten.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
haben die angegebenen Reste die folgenden Bedeutungen:
Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und X für Wasserstoff, Halogen, O", OR3 steht, worin R3 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHg)2CONH2 stehen; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für NR7 steht, worin R7 CH=O, Ri8 oder COORi8 bedeutet, worin Ri8 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht, und
B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, wobei bevorzugt R7 nicht für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl steht, wenn B für Wasserstoff steht; oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, und
B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; wobei bevorzugt B nicht für Wasserstoff steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), worin A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht, und insbesondere B für NHCH=O oder NHR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet, oder für NHCOORs steht worin R8 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), worin
R1 für 1-Methoxymethyl, 1 -Methoxy-2-ethyl, 1-Methoxy-3-propyl, 1-Methoxy-4- butyl steht, R2 für Methyl steht,
X für O" oder OR3 steht, worin R3 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Aralkyl bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHs)2CONH2 stehen; A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht;
B für NHCH=O oder NHR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet, oder für NHCOOR8 steht worin R8 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) kann analog dem Verfahren erfolgen, wie in der nicht vorveröffentlichten DE 10 2005 052 195.9 beschrieben, auf weiche vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können danach erhalten werden z.B. durch Addition einer Verbindung der Formel (1)
worin R1 und R2 die für die Verbindung der Formel (II) angegebene Bedeutung haben und R20 beispielsweise für Alkalimetall oder Metallhalogenid steht, worin das Metall für Mg, AI, B, Mn, Cu, Cd, Zn und Sn stehen kann, an eine chirale Verbindung der Formel (2)
worin
W für z.B. für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei die Gruppe C(O)W z.B. auch durch Nitril ersetzt sein kann, und
R21 für verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Gruppe OR21 auch für Halogen, bevorzugt Cl stehen kann,
gefolgt von einer nachgeordneten Manipulation der funktionellen Gruppe in Abhängigkeit der Bedeutung des Restes X der Verbindung der Formel (II). Die Reaktion kann auch mit anderen als den angegebenen Isomeren der jeweiligen Verbindungen oder deren Mischungen durchgeführt werden, was zu entsprechenden Isomeren und/oder Mischungen der Verbindung der Formel (II) führt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen -78°C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen, bevorzugt ist THF bei 00C oder RT.
Verbindungen der Formel (II) können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit einer Verbindung HA-BH, wobei A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, bevorzugt mit Hydrazin oder dessen Derivaten unter an sich bekannten Bedingungen erhalten werden.
Die entsprechende Aminoverbindung (Verbindung VI; mit Einfachbindung; A'= NH2) kann nach an sich bekannten Methoden aus der beschriebenen Ketoverbindung (Verbindung VI; mit Doppelbindung; A'= O) dargestellt werden. Dazu eigenen sich die reduktive Aminierung, die Reduktion der entsprechenden Iminverbindungen, die ebenfalls aus der Ketoverbindung nach an sich bekannten Methoden zugänglich sind, sowie die Reduktion geeigneter Hydrazoniumderivate, welche ihrerseits aus den beschriebenen Hydrazinderivaten darstellbar sind.
Für die Iminbildung können Aminderivate wie NH3 oder NH4CI oder substituierte Amine eingesetzt werden. Die Iminbildung kann hierbei durch den Einsatz von Lewis-Säuren wie z.B. AIMe3,Ti(O'Pr)4, oder BF3 • OEt2 beschleunigt werden. Als Reduktionsmittel können hierbei z.B. komplexe Metallhydride, bevorzugt NaBH4, NaBH(OAc)3 oder NaBH3CN wie auch Siliziumhydride wie z.B. Et3SiH jeweils in den üblichen protischen oder aprotischen Lösungsmitteln Anwendung finden. Auch die reduktive Aminierung nach Leuckart-Wallach mit Ammoniumformiat sowie deren Varianten kann Anwendung finden. Die Reduktion der Hydrazone kann hierbei ebenfalls durch den Einsatz von Reduktionsmitteln unter Zuhilfenahme von Lewis-Säuren, Brönstedt-Säuren oder z.B. der Alkylierung zu den Trialkylhydrazonium-Salzen erfolgen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen;
Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für NR7 steht, worin R7 CH=O, Ri8 oder COORi8 bedeutet, worin R18 für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht, und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (III), worin A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (III) können wie oben beschrieben aus Verbindungen der Formel (II) erhalten und auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IVb)
(IVb) worin Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; B für NCH=O, NR8 oder NCOORe steht, worin Re Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder
Trialkylsilyl bedeutet; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für NR7 steht, worin R7 CH=O, R8 oder COOR8 bedeutet, worin R8 für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht; oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IVb), worin A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht und B für NCH=O, NR8 oder NCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (IVb) können wie oben beschrieben aus Verbindungen der Formel (VI) über Verbindungen der Formel (VII) gemäß Schema 2 oder über Verbindungen der Formeln (IX) und/oder (X) gemäß Schema 3 erhalten und auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa) worin Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht; und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IVa), worin A über eine Einfachbindung gebunden ist und für N steht und B für Wasserstoff steht, oder A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht.
Die Verbindungen der Formel (IVa) können wie oben beschrieben aus Verbindungen der Formel (VI) über Verbindungen der Formel (VII) gemäß Schema 2 oder über Verbindungen der Formeln (IX) und/oder (X) gemäß Schema 3 erhalten und auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen;
Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden
A' für OR6 steht, worin
R6 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden
A für O steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Bevorzugt ist in Verbindungen der Formel (VII) A1 über eine Doppelbindung gebunden und bedeutet Sauerstoff.
Die Verbindungen der Formel (VII) können wie oben beschrieben aus Verbindungen der Formel (VI) erhalten und auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IVc)
(IVc) worin Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden
A für ORβ steht, worin
Rβ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet,
B für eine Stickstoff-Funktionalität steht, welche nicht für eine Azido- oder Aminogruppe stehen kann, bevorzugt NH-NR8Rg, worin R8 und Rg unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten, oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden
A für O steht,
B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR8Rg oder NH-NR8R9, steht, worin R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten,
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
Bevorzugt ist in Verbindungen der Formel (IVc) A über eine Doppelbindung gebunden und steht für Sauerstoff.
Die Verbindungen der Formel (IVc) können wie oben beschrieben aus Verbindungen der Formel (VI) über Verbindungen der Formel (VII) gemäß Schema 2 oder über Verbindungen der Formeln (IX) und/oder (X) gemäß Schema 3 erhalten und auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Chlor und Brom.
"Alkyl" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf geradkettige oder verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe oder deren Kombinationen mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl oder 1 ,3-Cyclobutadienyl.
"Alkoxy" bezieht sich auf über Sauerstoff gebundenes geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5, ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkoxygruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können substituiert sein durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C-ι-C6-Alkoxy, Nitro, Amino, Ci-Cβ-Alkylamino, Di-Ci-Cβ-Alkylamino, Carboxy, C-I-C6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Halogenethyl, Dihalogenethyl, Trihalogenethyl, Tetrahalogenethyl, Pentahalogenethyl.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen cyclischen oder polycyclischen Ring, bestehend aus vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituentengruppen, die oben für die Alkyl- und Alkoxygruppen angegeben sind. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Methoxyphenyl, Naphthyl, 4- Thionaphthyl, Tetralinyl, Anthracinyl, Phenanthrenyl, Benzonaphthenyl, Fluorenyl, 2-Acetamidofluoren-9-yl und 4'-Brombiphenyl.
Der Ausdruck "Salze" bezieht sich bevorzugt auf Säureadditionssalze, Salze mit Basen und Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze. Salze, Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen. Im erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen ggfs. als Salz, Hydrat oder Solvat eingesetzt oder erhalten werden.
Der Ausdruck "delactonisiertes Derivat" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein von einem Lacton unter Öffnung des Lactonrings abgeleitetes Derivat, wie z.B. die freie Carbonsäure oder entsprechende Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureamide, Carbonsäureester, etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II), (III), (IV) und (VII) sowie die Verbindungen der Formel (I), (V), (IX) und (X) besitzen chirale Zentren und können in jeder stereoisomeren Form vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt jegliche stereoisomere Formen oder deren Mischungen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zielverbindung, wobei es bekannt ist, wie die optisch aktiven Formen (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Rekristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale bzw. asymmetrische Synthese oder durch chromatographische Trennung mittels einer chiralen stationären Phase) erhalten werden können.
Die in den Schemata 1 bis 3 dargestellten bevorzugten Reaktionsabläufe zeigen, daß die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) zweckmäßig aus 8-Aryl- Octensäurederivaten, insbesondere 8-Oxo-8-Aryl-Octensäurederivaten (Il und VI) erhalten werden durch Funktionalisierung der Doppelbindung mittels Epoxidierung oder Halogenierung, bevorzugt Bromierung, oder Hydrohalogenierung, bevorzugt Hydrobromierung, und Lactonisierung oder direkt mittels entsprechender Halolactonisierung, zu den Epoxiden (IX bzw. X) oder Halolactonen (III, VII, IVc). Wobei zusätzlich eine inter- oder intramolekulare Einführung einer Stickstoffunktion in C5-Position durch geeignete stickstoffhaltige Reagenzien, wie Azide, Ammoniak, Cyanamide, Amine, Hydrazine oder deren Derivaten etc. über SN2-Substitution des Halogens oder über Epoxidöffnung erfolgt.
Die in den jeweiligen Verbindungen vorhandenen funktionellen Gruppen, beispielsweise Carboxy, Amino oder Hydroxy, können statt in freier auch in geschützter Form vorliegen. Entsprechende geeignete Schutzgruppen und ihre Einführung und Abspaltung sind z. B. in Standardwerken, wie J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 , in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981 , sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxyfunktion ist z.B. ein Estergruppe. Eine Amino-Gruppe kann z. B. Form einer Acylamino- oder Arylmethylamino-Gruppe geschützt werden. Durch z.B. einen Acylrest ist eine Hydroxyfunktion geschützt.
Eine nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel (I) oder eines der genannten Zwischenprodukte der Formeln (II), (III), (V), (VI), (VII), (IX) und (X) oder eine Ausgangsverbindung der Formel (IV) kann in eine andere Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes entsprechendes Zwischenprodukt der Formeln (II), (III), (V)1 (VI), (VII), (IX) und (X) oder in eine andere entsprechende Ausgangsverbindungen der Formel (IV) umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt auch in diejenigen Ausführungsformen, bei denen Zwischenprodukte isoliert, Ausgangsstoffe und Reagenzien in situ hergestellt werden und/oder Zwischen- und Endprodukte ohne Isolierung weiterverarbeitet werden.
Die einzelnen Verfahrensstufen werden nach Standardmethoden, wie beispielsweise in den oben angegebenen Literaturstellen beschrieben, ggfs. in Gegenwart von Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, bevorzugt im Bereich des Siedepunkts des jeweiligen Lösungsmittels, bei Atmosphärendruck oder Überdruck, ggf. unter Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und organische Lösungsmittel, die auch als Gemische von mindestens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind ggfs. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethan oder Chlorbenzol; Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Carbonsäureester und Lactone, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester oder Valerolacton; N,N-substituierte Carbonsäureamide und Lactame, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon; Ketone, wie Aceton oder Cyclohexanon; Sulfoxide und Sulfone, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Hexanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, Ethylenglycol, oder Propandiol; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diethylamin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylmorpholin; und organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure.
Die Zielverbindungen können mittels bekannter Methoden isoliert werden, wie z. B. Extraktion, Kristallisation oder Filtration und deren Kombinationen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.
Beispiel 1 frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4- ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=O; X=NEt2JR2=Me; Ri=-(CH2)3θMe)
Zu einer Mischung von fraπs-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (2,5 g; 5,7 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird Oxalylchlorid (1 ,3 g; 10 mmol) zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur (RT) für 16h gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und 3 mal mit Methylcyclohexan coevaporiert. Der Rückstand wird in Dichlormethan (20ml) aufgenommen und es wird Diethylamin (2 ml) zugegeben. Die Mischung wird für 2h bei 23°C gerührt. Dann wird Wasser (20ml) zugegeben und für 3 min gerührt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Flash-Chromatographie (Heptan: Isopropylacetat 1:1) gereinigt. Man erhält frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3- methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (2,5 g; 5,1 mmol; 90%) als farbloses Öl.
DC: (Isopropylacetat); Rf = 0,47.
1H-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ = 0.83-1 ,21 (m, 18 H); 1.82 (m, 1 H); 1.93-2.5 (m, 7 H); 3.15-3.36 (m, 5 H); 3.37 (s, 3 H); 3.58 (dd, Ji=J2= 7Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.17 (dd, J1=J2=7Hz, 2 H); 5.35 (m, 2 H); 6.88 (m, 1 H); 7.02 (m, 2 H).
Beispiel 2
3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-4- oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung VII, mit A'=O; Y=Br; R2=Me; R1=(CH2J3OMe)
Zu einer Mischung von frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (800mg; 1 ,6mmol) in Dichlormethan/Wasser (1 :1 ; 16ml) wird langsam N-Bromsuccinimid (400mg) gegeben und die Mischung wird bei 200C für 2,5 h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Flash-Chromatographie (Heptan: Isopropylacetat 2:1 ) gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl. (490mg; 0,96mmol).
DC: (Isopropylacetat); Rf = 0,73
1H-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ = 0.85-1 ,38 (m, 12 H); 1.92-2.64 (m, 7 H); 3.35 (s, 3 H); 3.56 (dd, J1=J2= 7Hz, 2 H); 3.94 (s, 3 H); 4.14 (m, 3 H); 4,65 (m,1 H); 5.34 (m, 1 H); 6.91 (m, 1 H); 7.63 (m, 2 H).
Beispiel 3
3-lsopropyl-5-(1-azido-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-4- oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung VII, mit A'=O; Y = N3; R2=Me; Ri=(CH2)3OMe) Zu einer Mischung von 3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (350mg; 0,68mmol) in Toluol/Wasser (5:1 ; 12ml) werden Phasentransferkatalysator (Aliquat 330; 300mg) und Natriumazid (180mg; 2,8 mmol) gegeben und die Mischung wird bei 8O0C für 6 Tage gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit tert-Butylmethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene schwach gelbliche Öl (295mg; 0,62mmol) wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 4
3-lsopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung V, mit R2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Eine Mischung von 3-lsopropyl-5-(1-azido-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (250mg; 0,53mmol), Ethanol (12ml), Ethanolamin (0,4 ml) und Palladium auf Kohle (10%; 200mg) wird bei Normaldruck für 20h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 5 frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=N-NH2; X=NEt2;R2=Me; Ri=(CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von £rans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (489mg; 1 ,0 mmol) in trockenem THF (8 ml) werden wasserfreies Hydrazin (2ml ; 2M in THF) und Titan-tetra- isopropoxid (1 ,42g) zugegeben und die Mischung wird für 12h bei 800C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht, mit Dichlormethan (20ml) verdünnt und Wasser (1 ,8 ml) wird zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und die erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als Öl (470 mg; 93%).
DC: (Isopropylacetat + 5% Triethylamin); Rf = 0,13.
Beispiel 6 frans-7-{benzyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=N-NHBn; X=NEt2;R2=Me; Ri=(CH2)3OMe)
Eine Mischung von Benzylhydrazindihydrochlorid (78mg; 0,4 mmol), Toluol (2ml) und Triethylamin (40mg) wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Zur organischen Phase wird dann Trimethylaluminium (2M in Toluol; 200μL; 0,4 mmol) gegeben und die Mischung wird bei 700C für 1 h gerührt. Dann wird fra/is-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (100mg; 0,2 mmol) zugegeben und die Mischung wird für 6 Tage bei 700C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht und Wasser (2 ml) wird zugegeben. Die wässrige Phase wird mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als schwach gelbliches Öl (118 mg), welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
DC: (Isopropylacetat); Rf = 0,55
Beispiel 7
3-lsopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung V, R2=Me; Ri=(CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von frans-7-{benzyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (94 mg, 0,16 mmol) in Toluol/Wasser (2:1 ; 3 ml) wird N-Bromsuccinimid (35 mg) gegeben und die Mischung wird bei RT für 16h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan (1 ml) aufgenommen und Triethylamin (150μl) wird zugegeben. Die Mischung wird bei erhöhter Temperatur für mehrere Stunden gerührt. Dann wird die Mischung im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und mit Palladium auf Kohle (10%; 100mg) versetzt und mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 8 frans-7-{Ethyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]- methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=N- NHCO2Et; X=NEt2JR2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Zu einer Lösung von frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (13mg) in Chlorameisensäureethylester (0,2ml) wird Triethylamin (5mg) gegeben und die Mischung wird für 5min gerührt. Dann wird Wasser (1ml) zur Mischung gegeben und mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl.
DC: (Isopropylacetat); Rf = 0,42
Beispiel 9 frans-7-{tert-Butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=N-NHCO2fBu; X=NEt2;R2=Me; R1=(CH2J3OMe) Eine Mischung von frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (27mg), Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester (110mg) und Triethylamin (10mg) wird für 1 h bei 800C gerührt. Dann wird Wasser (1 ml) zur Mischung gegeben und bei RT mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als schwach gelbliches Öl. (32 mg).
DC: (Isopropylacetat); Rf = 0,45
Beispiel 10
3-lsopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl)-tetrahydofuran-2-on
Zu einer Lösung von frans-7-{tert-Butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3- methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-isopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (28 mg, 0,046mmol) in Toluol/Wasser (2:1 ; 1 ,5 ml) wird N-Bromsuccinimid (11 mg) gegeben und die Mischung wird bei RT für 18h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan (1 ml) aufgenommen und Triethylamin (150μl) wird zugegeben. Die Lösung wird bei erhöhter Temperatur für mehrere Stunden gerührt. Dann wird eine wässrige Ammoniumchloridlösung (2 ml) zugegeben. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und dann mit Trifluoressigsäure (100 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 3h gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und mit Palladium auf Kohle (10%; 100mg) versetzt und mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung. Beispiel 11 frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure (Verbindung VI, mit A'=N-NH2; X=OH; R2=Me;
Zu einer Lösung von frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (245mg; 0,56 mmol) in trockenem THF (3 ml) wird wasserfreies Hydrazin (1ml ; 2M in THF) und Titan(IV)-isopropoxid (710mg) zugegeben und die Mischung wird für 16h bei 60°C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht, mit Dichlormethan (20ml) verdünnt und Wasser (2 ml) wird zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und die erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl (272 mg).
DC: (Isopropylacetat + 5% Diethylamin); Rf = 0,14.
Beispiel 12 frans-7-{tert-Butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure (Verbindung VI, mit A'=N- NHCO2fBu; X=OH1R2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Eine Mischung von frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl)-2-isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure (88mg), Pyrokohlensäure-di- tert.-butylester (300mg) und Triethylamin (30mg) wird für 1 h bei 800C gerührt. Dann wird Wasser (3ml) zur Mischung gegeben und bei RT mit tert- Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 13
3-lsopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung V, R2=Me; R1=(CH2J3OMe)
Zu einer Lösung von frans-7-{tert-Butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3- methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-isopropyl-8-methyl-non-4-ensäure (75 mg) in Dichlormethan (3 ml) wird N-Bromsuccinimid (30 mg) gegeben und die Mischung wird bei RT für 16h gerührt. Dann wird Wasser (4 ml) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan (3 ml) aufgenommen und Triethylamin (300μl) wird zugegeben. Die Lösung wird bei erhöhter Temperatur für mehrere Stunden gerührt. Dann wird eine wässrige Ammoniumchloridlösung (4 ml) zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und dann mit Trifluoressigsäure (200 mg) versetzt und bei 300C für 3h gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und mit Palladium auf Kohle (10%; 100mg) versetzt und mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer wässrigen Nathumbicarbonatlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 14 frans-7-{Benzyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl}-2-isopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=N-NHCO2Bn; X=NEt2;R2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Zu einer Lösung von frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl)-2-isopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (55mg) in Dimethylformamid (2 ml) wird Triethylamin (20 mg) und
Chlorameisensäurebenzylester (Z-Cl, 100mg) gegeben und die Mischung wird für 3 Tage bei 600C gerührt. Dann wird Wasser (2ml) zur Mischung gegeben und mehrfach mit Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 15
3-lsopropyl-5-{1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl}-tetrahydofuran-2-on Zu einer Lösung von frans-7-{Benzyloxycarboxy-hydrazono-[4-methoxy-3-(3- methoxy-pFopoxy)-phenyl]-methyl}-2-isopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (45 mg) in Toluol/Wasser (2:1 ; 1 ,8 ml) wird N-Bromsuccinimid (18 mg) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 18h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan (1 ,5 ml) aufgenommen und Triethylamin (100μl) wird zugegeben. Die Mischung wird bei erhöhter Temperatur für mehrere Stunden gerührt. Dann wird die Mischung im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und mit Palladium auf Kohle (10%; 60mg) versetzt und mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Isopropylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 16 frans-7-{dimethyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}- 2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung VI, mit A'=N-NMe2; X=NEt2JR2=Me; Ri= (CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von Dimethylhydrazon (60mg, 1mmol) in trockenem Toluol (0,5 ml) wird Trimethylaluminium (2M in Toluol; 500μL; 1 mmol) zugegeben und die Mischung wird bei 7O0C für 2h gerührt. Dann wird frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy- 3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (245mg; 0,5 mmol) zugegeben und die Mischung wird für 1 ,5 h bei 700C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht und eine gesättigte wässrige Kochsalzlösung (2 ml) wird zugegeben. Die wässrige Phase wird mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie (tert- ButylmethyletheπDiethylamin, 99:1 ) gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl (213mg, 80%). DC: (tert-Butylmethylether:Diethylamin, 99:1 ) Rf = 0,75
Beispiel 17 frans-7-{Semicarbazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=N- NHC(O)NH2; X=NEt2JR2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Eine Mischung von Semicarbazidhydrochlorid (111mg; 1 mmol), Isopropylacetat (5ml) und Triethylamin (102mg) wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Ethanol (3 ml) aufgenommen und frans-7-{Dimethyl-hydrazono- [4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-isopropyl-8-methyl-non-4- ensäurediethylamid (55 mg, 0,1mmol) wird zugegeben. Die Mischung wird bei 8O0C für mehrere Tage gerührt. Nach Einengen im Vakuum und chromatographischer Reinigung erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 18
3-lsopropyl-5-(1-iodo-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-4- oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung VII, mit A'=O; Y = I; R2=Me; R1=(CHz)3OMe)
Zur einer Lösung von frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (0,87g) in 20 ml Dichlormethan werden portionsweise 0.60 g N-Iodsuccinimid gegeben. Die Mischung wird für 2 h bei RT gerührt, mit 20 ml H2O verdünnt und 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 19
3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-4- oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung VII, mit A'=O; Y = Br; R2=Me; Ri=(CH2)3OMe) Zur einer Lösung von frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (0.435 g) in 10 ml Acetonitril wird portionsweise 0.425 g N-Bromsuccinimid gegeben. Die Mischung wird für 4 h bei RT gerührt, mit 10 ml H2O verdünnt und 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 20
3-lsopropyl-5-(1-hydroxy-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- 4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung X, mit A'=O; R2=Me; Ri=(CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von 3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (0.82 g) in 10 ml Isopropanol werden tropfenweise 150 mg LiOH gelöst in 2 ml H2O gegeben. Die Lösung wird für 2 h gerührt und direkt weiterverwendet. Zu dieser Lösung werden bei 0 0C 6 ml einer 1 N HCI-Lösung tropfenweise gegeben. Die Lösung wird für 4 h gerührt, mit H2O verdünnt, mit TBME extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 21
3-lsopropyl-5-(1-methylsulfonyloxy-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung VII, mit A'=O; Y = OMs; R2=Me; R1=(CH2J3OMe)
Zur einer Lösung von 3-lsopropyl-5-(1-hydroxy-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (0.40 g) und 140 mg Et3N in 3 ml Dichlormethan wird unter Argon bei 0 0C tropfenweise 112 mg Mesylchlorid in 1 ml Dichlormethan gegeben. Die Lösung wird innerhalb von 4 h auf 200C erwärmt, mit 5 ml H2O versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Nach Filtration über ein Bett aus Kieselgel wird die Titelverbindung isoliert. Beispiel 22
3-lsopropyl-5-(1-p-tolylsulfonyloxy-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung VII, mit A'=O; Y = OTs; R2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Zur einer Lösung von 3-lsopropyl-5-(1-hydroxy-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (0.20 g) und 50 mg Pyridin in 1 ml Dichlormethan werden unter Argon bei 0 0C portionsweise 120 mg p-TsCI gegeben. Die Lösung wird für 48 h gerührt, mit 2 ml ges. Nh^CI-Lösung versetzt, mit TBME extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 23
3-lsopropyl-5-(1-azido-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-4- oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (Verbindung IVc, mit A'=O; B = N3; R2=Me; R1=(CHs)3OMe)
Zu einer Mischung von 3-lsopropyl-5-(1-methylsulfonyloxy-3-isopropyl-4-[4- methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-4-oxo-butyl)-tetrahydofuran-2-on (450 mg, 0,85mmol) in Toluol/Wasser (5:1 ; 5 ml) werden Phasentransferkatalysator (Aliquat® 330; 40 mg) und Natriumazid (260 mg; 4 mmol) gegeben und bei 800C für 6 Tage gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit TBME extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel (LM) im Vakuum entfernt. Die erhaltene Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung direkt für die Hydrierung verwendet.
Beispiel 24
2,7-Diisopropyl-1-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-8-pyrrolidin-1-yl-4- octen-1 ,8-dion (Verbindung VII, mit A'=O; Y = N3; R2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Mischung von frans-2-lsopropyl-7-[4- methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (0.87 g, 2,0 mmol) in 10 ml wasserfreiem THF bei 0 0C nacheinander Pyrrolidin (171 mg, 2,4 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (HOBTH2O) (324 mg 2,4 mmol), 4- Methylmorpholin (405 mg, 4.0 mmol), und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC *HCI) (460 mg, 2.4 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf 200C erwärmt und für 16 h weitergerührt. Die Lösung wird auf ges. NH4Ci-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch 2 mal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Es wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
Beispiel 25 frans-7-(lmino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-isopropyl-8- methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=NH; X=NEt2;R2=Me;
Zur einer Lösung von 54 mg Ammoniumchlorid in 1 ml wasserfreiem Toluol werden unter Argonatmosphäre langsam 0.5 ml einer 2 M Lösung von AIMe3 (1.0 mmol) in Toluol getropft. Die Lösung wird für 2 h bei RT gerührt. Eine Lösung von frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4- ensäurediethylamid (217 mg) in 0.5 ml Toluol wird tropfenweise dazugegeben und für 24h auf 60 0C erhitzt. Die erhaltene Lösung der Titelverbindung wird direkt weiter im nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 26
3-(2-Bromo-2-{4-isopropyl-5-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)phenyl]-3,4- dihydro-2H-pyrrol-2-yl}-ethyl)-4-methyl-pentan-2-on
Die Lösung von frans-7-(lmino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]- methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (0,44mmol) wird mit 105 mg N-Bromsuccinimid versetzt und für 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegeben und mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das LM unter Vakuum entfernt Man erhält das cyclische Imin in Form eines trüben zähen Öls. Beispiel 27 frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4- ensäurebutylamid (Verbindung VI, mit A'=O; X=NHBu;R2=Me; Ri=(CH2)3OMe)
Zu einer Mischung von frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (250 mg; 0,57 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird Oxalylchlorid (0,13 g; 1 mmol) zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 16h gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und 3 mal mit Methylcyclohexan coevaporiert. Der Rückstand wird in Dichlormethan (5ml) aufgenommen und es wird n-Butylamin (0,2 ml) zugegeben. Die Mischung wird für 2h bei 23°C gerührt. Dann wird Wasser (5 ml) zugegeben und für 3 min gerührt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung eingeengt. Diese Verbindung kann zu Zyklisierungsreaktionen analog zu den Beispielen 2-4, bzw. 19-23 verwendet werden.
Beispiel 28 frans-7-{Acetylhydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2- isopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung VI, mit A'=N-NHCOMe; X=NEt2;R2=Me; R1=(CH2)SOMe)
Zu einer Lösung von frans-7-(hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (120 mg) in Pyridin (2ml), Essigsäureanhydrid (2ml) wird Dimethylaminopyridin (5mg) gegeben und die Mischung wird für 20h gerührt. Dann wird Wasser (10ml) zur Mischung gegeben und mehrmals mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung eingeengt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und
X für Wasserstoff, Halogen, O", OR3 steht, worin R3 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHs)2CONH2 stehen;
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte durchführt
A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
E für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
(a) (b) worin in Formel a a1 ) A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für N steht, und
B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder a2) A über eine Doppelbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für N steht, und in Formel b b1 ) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für NR7 steht, worin R7 CH=O, R18 oder COORi8 bedeutet, worin Ri8 für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht; und
B für NCH=O, NR8 oder NCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder b2) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
A über eine Doppelbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für N steht, und
B für NCH=O, NR8 oder NCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder b4) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt;
A über eine Doppelbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für O steht und
B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR8R9 oder NH-NR8R9, steht, worin R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
oder deren delactonisierter Derivate
in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoff- oder Sauerstoffunktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position zu einer Verbindung der Formel (I) bzw. Formel (V)
(V)
B) Öffnung des Lactonrings bei einer Verbindung der Formel (IV) oder (V),
C) ggfs. Überführung einer Verbindung der Formel (I) oder eines delactonisierten Derivats einer Verbindung der Formel (IV) in ein weiteres geeignetes Derivat, bevorzugt für eine der oben angegebenen Bedeutungen von X.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
(IVa) (IVb) worin
R-i, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a1 ) - b2) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) worin
Ri. R2, A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS oder NBS, und anschließende Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (III)
worin
Ri, R2, A, B die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (III) durch intramolekulare Cyclisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder
(IVb).
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
(IVa) (IVb) worin
R-i, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a1) - b2) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R-i, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, und A1 die für A unter b3) und b4) angegebene Bedeutung hat, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
a) mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS oder NBS, und anschließende Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (VII)
worin
R-i, R2 und A1 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (VII) durch Umsetzung mit einer Verbindung HA-BH, worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in die Zielverbindung der Formel (IVa) oder (IVb), oder b) mit einem Epoxidierungsmittel, wie Persäure, Peroxid, ggfs. in
Gegenwart eines Katalysators, zu einer Verbindung der Formel (IX)
(IX) (X) worin
Ri, R2, A1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die Verbindung der Formel (IX) ggfs. in die Verbindung der
Formel (X) überführt wird, und ggfs. die Hydroxy-Gruppe in 5-Stellung in eine Abgangsgruppe, wie
Mesylat oder Tosylat überführt wird, und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung HA-BH, worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben, zur Zielverbindung der Formel (IVa) oder (IVb).
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVc)
(IVc) worin
R-I, R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
A und B die oben unter b4) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R1, R2, A' und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
a) mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS oder NBS, und anschließende Lactonisierung zur Verbindung der Formel (VII)
worin
R-I, R2 und A1 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon und und anschließende Umsetzung mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, wie Aziden, Ammoniak, Cyanamiden oder Aminen, zur Zielverbindung der Formel (IVc), oder b) mit einem Epoxidierungsmittel, wie Persäure, Peroxid, ggfs. in
Gegenwart eines Katalysators, zu einer Verbindung der Formel (IX) und/oder (X)
(IX) (X) worin
R-i, R2, A' und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die Verbindung der Formel (IX) ggfs. in die Verbindung der Formel (X) überführt wird, und ggfs. die Hydroxy-Gruppe in 5-Stellung in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat oder Tosylat überführt wird, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (VII) durch Umsetzung mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, wie Aziden, Ammoniak, Cyanamiden oder Aminen, in die Zielverbindung der Formel (IVc).
5. Verfahren nach einem der Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt die an das C8-Atom gebundene Sauerstoff- oder Stickstoffunktionalität A reduktiv entfernt wird und gleichzeitig oder nachfolgend die Gruppe B durch Reduktion, ggfs. unter Bruch der Bindung zwischen A und B, in die an das C5-Atom gebundene Amingruppe überführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Schritt A) mit Metallhydrid oder Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren oder mit Lewissäuren durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Schritt A) bei einer Temperatur von -200C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen
worin
R-i, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Verbindungen der Formel (IV), in welchen die Gruppe E die Formel b) bedeutet, worin b3) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt; A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für ORβ steht, worin R6 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl,
Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, und
B für eine Stickstoff-Funktionalität steht, ausgenommen Azid und NR8Rg, bevorzugt NH-NR8Rg, worin R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten,
in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoff- oder Sauerstoffunktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position zu einer Verbindung der Formel (V) wie oben definiert umsetzt, B) die Verbindung der Formel (V) einer Lactonringöffnung unterwirft,
C) ggfs. derivatisiert,
oder
B) Verbindungen der Formel (IV)1 in welchen die Gruppe E die Formel b) bedeutet, worin b3) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt; A über eine Einfachbindung an das benachbarte Benzyl-C8-Atom gebunden ist und für ORβ steht, worin Re Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl,
Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, und
B für eine Stickstoff-Funktionalität steht, ausgenommen Azid, bevorzugt NR8Rg oder NH-NR8Rg, worin R8 und Rg unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten,
einer Lactonringöffnungsreaktion unterwirft,
C) ggfs. das erhaltene delactonisierte Derivat derivatisiert,
A) das delactonisierte Derivat in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoffoder Sauerstoffunktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position Formel (I) umsetzt,
C) ggfs. derivatisiert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVc)
(IVc) worin
R-i, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter b3) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
worin
Ri, R2, A1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
a) mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS oder NBS, und anschließende Lactonisierung zur Verbindung der Formel (VII)
worin
R-i, R2 und A1 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon und und anschließende Umsetzung mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, wie Aziden, Ammoniak, Cyanamiden, N-Phthalimiden oder Aminen, zur
Zielverbindung der Formel (IVc), oder b) mit einem Epoxidierungsmittel, wie Persäure, Peroxid, ggfs. in
Gegenwart eines Katalysators, zu einer Verbindung der Formel (IX)
(IX) (X) worin
R-i, R2, A' und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei die Verbindung der Formel (IX) ggfs. in die Verbindung der Formel (X) überführt wird, und ggfs. die Hydroxy-Gruppe in 5-Stellung in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat oder Tosylat überführt wird, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (VII) durch Umsetzung mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, Ammoniak, Cyanamiden oder ggfs. Aminen, ausgenommen Azide, in die Zielverbindung der Formel (IVc).
10. Verfahren nach einem der Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt die an das C8-Atom gebundene Sauerstoff- oder Stickstoffunktionalität A reduktiv entfernt wird und gleichzeitig oder nachfolgend die Gruppe B durch Reduktion in die an das C5-Atom gebundene Amingruppe überführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 - 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Schritt A) mit Metallhydrid oder Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren oder mit Lewissäuren durchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 - 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Schritt A) bei einer Temperatur von -200C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und
X für Wasserstoff, Halogen, O", OR3 steht, worin R3 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl, Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHa)2CONH2 stehen; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für NR7 steht, worin R7 CH=O, R18 oder COORi8 bedeutet, worin R18 für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht, und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht.
15. Verbindungen nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß B für NHCH=O oder NHR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet, oder für NHCOOR8 steht worin R8 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet.
16. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für 1-Methoxymethyl, 1-Methoxy-2-ethyl, 1-Methoxy-3-propyl, 1-Methoxy-4- butyl steht,
R2 für Methyl steht,
X für O" oder OR3 steht, worin R3 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei
M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Aralkyl bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl,
Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHa)2CONH2 stehen;
A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht;
B für NHCH=O oder NHR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet, oder für
NHCOOR8 steht worin R8 verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, oder
Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen;
Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für NR7 steht, worin R7 CH=O, Ri8 oder COORi8 bedeutet, worin Ri8 für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht, und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVb)
(IVb) worin Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; B für NCH=O, NR8 oder NCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder
Trialkylsilyl bedeutet; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für NR7 steht, worin R7 CH=O, R8 oder COOR8 bedeutet, worin R8 für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl steht; oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht und B für NCH=O, NR8 oder NCOOR8 steht, worin R8 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl, bevorzugt Benzyl bedeutet.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
(IVa) worin Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht; und B für Wasserstoff, NHCH=O, NHR8, OR8 oder NHCOOR8 steht, worin R8
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet; oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für N steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
22. Verbindungen nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß A über eine Einfachbindung gebunden ist und für N steht und B für Wasserstoff steht, oder A über eine Doppelbindung gebunden ist und für N steht.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
worin
Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen;
Y für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden A1 für OR6 steht, worin
R6 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet, oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden A für O steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
24. Verbindungen nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß A1 über eine Doppelbindung gebunden ist und für O steht.
25. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVc)
(IVc) worin
Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und wenn über eine Einfachbindung an das C8-Atom gebunden
A für OR6 steht, worin
R6 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeutet,
B für eine Stickstoff-Funktionalität steht, welche nicht für eine Azido- oder Aminogruppe stehen kann, bevorzugt NH-NReRg, worin R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten, oder wenn über eine Doppelbindung an das C8-Atom gebunden
A für O steht,
B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR8Rg oder NH-NR8R9, steht, worin R8 und Rg unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten,
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
26. Verbindungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß A über eine Doppelbindung gebunden ist und für O steht.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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PL1904469T3 (pl) * 2005-07-11 2012-02-29 Novartis Ag Nowe pochodne pirokatechiny

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