EP1272474A1 - Substituierte 5-methyldihydropyridazinone und ihre verwendung in der prophylaxe und/oder der behandlung von anämien - Google Patents

Substituierte 5-methyldihydropyridazinone und ihre verwendung in der prophylaxe und/oder der behandlung von anämien

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Publication number
EP1272474A1
EP1272474A1 EP01925339A EP01925339A EP1272474A1 EP 1272474 A1 EP1272474 A1 EP 1272474A1 EP 01925339 A EP01925339 A EP 01925339A EP 01925339 A EP01925339 A EP 01925339A EP 1272474 A1 EP1272474 A1 EP 1272474A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
different
substituted
optionally substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01925339A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gabriele Bräunlich
Michael Lögers
Jürgen STOLTEFUSS
Carsten Schmeck
Ulrich Nielsch
Werner STÜRMER
Christoph Gerdes
Klemens Lustig
Michael Sperzel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Definitions

  • the present invention relates to the field of erythropoiesis.
  • the present invention relates to the use of substituted 5-methyldihydropyridazinones for the production of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
  • new substituted 5-methyldihydropyridazinones and their preparation are described.
  • Anemia also known as anemia, is characterized by a decrease in the number of erythrocytes, hemoglobin concentration and / or hematocrit below the age-appropriate and gender-specific reference values.
  • the anemia is characterized by the reduced oxygen transport capacity of the blood, inter alia by a disturbance in oxygen-dependent metabolic and organ functions; with acute development (e.g. due to blood loss), symptoms of shock may appear, and with chronic development there is often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnoea and tachycardia.
  • anemia can be classified or classified either according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etiology (eg post-hemorrhagic anemia, pregnancy anemia, tumor anemia, infectious anemia or deficiency anemia). It is also possible to classify the various forms of anemia according to their pathogenesis, taking into account the possible causes, for example in anemia caused by over moderate blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis (e.g.
  • iron preparations are generally used, which are administered either orally or parenterally.
  • gastrointestinal disorders are observed as a side effect.
  • parenteral iron therapy which also proves to be difficult due to the low iron binding capacity of the plasma, it can lead to nausea, vomiting, heart and headache, heat sensation as well as a sharp drop in blood pressure with collapse, in addition to the accumulation of iron in the Reticuloendothelium (hemosiderosis) come; the walls of the vessels are damaged by the intravenous injection; thrombophlebitis and thrombosis must also be expected.
  • Dosage proves to be extremely difficult because all iron that cannot be bound physiologically with parenteral administration has a toxic effect (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann and
  • rhEPO erythropoietin
  • Rh EPO erythropoietin
  • EPO Erythropoietin
  • rh EPO intraperitoneally
  • i.p. intravenously
  • s.c. sub-cutan
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, (-C ö ⁇ alkyl, hydroxy, halogen or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
  • R 1 represents hydrogen or (-C ⁇ alkyl
  • R 2 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which is optionally mono- to tetrasubstituted, identically or differently, by substituents which are selected from the group: (C_-C 6 ) alkyl, (-C ö ⁇ Alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl and (C 6 -C 1 o) aryl, where aryl is optionally substituted one to three times, identically or differently, by halogen,
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, (dC ö ⁇ alkyl or (C 1 -C 6) acyl,
  • phenyl which for its part may be mono- to trisubstituted, by identical or different (C 1 -C 6) alkoxy or (C ⁇ -C6) - alkyl may be substituted,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
  • R 9 is hydrogen, (C. ⁇ Alkyl or -C (C 2 -C 6) -alkenyl, which is optionally substituted by (C 6 -C 1 o) aryl,
  • (C 1 -C 10 ) alkyl optionally by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or by a 5- to 6-membered, aromatic or saturated, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or a radical -NR 10 is substituted as a ring member,
  • R » ⁇ ⁇ o ⁇ is hydrogen, phenyl or (C ⁇ -C 6 ) alkyl
  • ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, (dC 6 ) -A_kyl, (C 6 -C 10 ) aryl, phenoxy, (dC 8 ) alkoxy, (dC 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR ⁇ R 12 ,
  • R 11 and R 12 identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
  • R 2 represents (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
  • R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, Alkoxycarbonyl, (C 6 -C 1 o) aryl-carbonyl or (dC 6) acyl mean or (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle with up to 3 heter atoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed optionally substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, (dC 6 ) - alkyl, (C_-C 6 ) - AUkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy , Halogen, nitro, trifluoromethyl and radicals of the formula -CO-NR 15 R 16 and -SO 2 -NR 17 R 18 ,
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen, (C 6 -C ⁇ o) -A ⁇ yl or (dC 6 ) -alkyl,
  • R 13 or R 14 (Ci-C ⁇ ) - alkyl which is optionally substituted by phenyl, which in turn can optionally be substituted one to three times, identically or differently, by halogen,
  • R 2 represents (dC 4 ) alkoxy or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which is optionally substituted by (C 6 -do) aryl,
  • the compounds according to the invention can be in stereoisomeric forms which are either like images and mirror images
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds used according to the invention can optionally also be in the form of their tautomers.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts with customary bases can also be mentioned, for example
  • Alkali metal salts e.g. sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts e.g. calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylain, procaine, dibenzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine, 1-ephenolamine or methylpiperidine.
  • Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C 6 -C ⁇ n) aryl also as a constituent of other substituents, represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • D-do alkyl also as a constituent of other substituents, stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms is particularly preferred.
  • (d-C) -alkoxy stands for a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 8
  • Carbon atoms examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C j -C 6 ) alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C j -C 6 ) acyl also as a constituent of other substituents, represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl. A straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Acetyl and ethylcarbonyl are particularly preferred.
  • (C 6 -C 6 ) alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-l-yl.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N or a radical of the formula -NH represents, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or hnidazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • the compounds of the general formula (J) are preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemias,
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 1 represents hydrogen or (dC 4 ) -alkyl
  • R represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally mono- to trisubstituted, are substituted by identical or different substituents selected from the group: (C_-C 4) - alkyl, (dC 4) alkoxy, (dC 4 ) -
  • R represents phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylthio, dihydropyridinone, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, furyl or thienyl, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group:
  • R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (dC 3 ) -acyl,
  • phenyl which in turn may optionally be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine, hydroxy, (-C 4 -C) alkyl or (dC 4 ) - alkoxy .
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
  • R 9 is hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
  • (dC 8 ) -alkyl is optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, P phheennyyll ,, NNaapphhttlhyl, pyridyl, thienyl, furyl or by a radical -NR 10 ,
  • R ⁇ is hydrogen, phenyl or (dC 3 ) alkyl
  • ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, (dC 4 ) - Alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C6) alkoxy, (dC 4 ) alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR 1 * R 12 , worm
  • R 11 and R 12 identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
  • R 2 represents (dC 6 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
  • R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (dC 4 ) -acyl,
  • (Cj-C) - Alkoxycarbonyl benzoyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl, pyridyl, thienyl or furyl, the ring systems listed optionally being substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, (dC 4 ) alkyl, (dC 4 ) alkoxy, (C_-C 4 ) - alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl and residues of the formula -CO-NR 15 R 16 or -SO 2 -NR 17 R 18 ,
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, phenyl, naphthyl or (dC 4 ) alkyl,
  • R 13 or R 14 denotes (C_-C 4 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine or chlorine,
  • R represents (C 2 -C 6 ) alkenyl which is optionally substituted by phenyl,
  • the compounds of the general formula (I) are particularly preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemia
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 1 represents hydrogen or (dC 3 ) -alkyl
  • R represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally mono- to trisubstituted, are substituted by identical or different substituents selected from the group: (dC 4) - alkyl, alkoxy, (dC (C -C.) 4 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl, phenyl and naphthyl, where phenyl and naphthyl are optionally substituted one to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine or bromine,
  • R 2 represents phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylthio, dihydropyridinone, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, furyl or thienyl, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: Trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Fluorine, chlorine, bromine, (dC 4 ) -alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (dC 4 ) -alkoxy, (dC 4 ) -alkoxycarbonyl and a radical of the formula -NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are identical or different and denote hydrogen, (C_-C 4 ) -alkyl or (dC 4 ) -acyl,
  • phenyl which in turn can be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine, hydroxyl, (dC . ) alkyl or (C 1 -C 3 ) alkoxy .
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
  • R 9 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 2 -C) -alkenyl, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
  • R 10 denotes hydrogen, phenyl or (dC 3 ) alkyl
  • ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (dC 3 ) -alkyl, Phenyl, naphthyl, phenoxy, (C_- C 4 ) alkoxy, (dC 3 ) -A_koxycarbonyl ,.
  • substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (dC 3 ) -alkyl, Phenyl, naphthyl, phenoxy, (C_- C 4 ) alkoxy, (dC 3 ) -A_koxycarbonyl ,.
  • substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cycl
  • R n and R 12 identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
  • R 2 represents (dC 4 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
  • R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (C_-C 3 ) -acyl or phenyl, pyridyl, thienyl or furyl, the ring systems listed optionally being substituted up to 2 times, the same or different, by substituents, which are selected from the group: hydroxy, (C_-C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (dC 3 ) alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl and residues of the formula -CO-NR 15 R 16 or -SO 2 -NR 17 R 18 ,
  • R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, phenyl, naphthyl or (dC 3 ) - alkyl,
  • R 13 or R 14 denotes (dC 4 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine or chlorine,
  • R represents vinyl which is optionally substituted by phenyl
  • the present invention also relates to new substances which are listed in Table A: TabeUe A. ⁇
  • R 2 has the meaning given above
  • T is hydroxy or halogen, preferably chlorine
  • R 2 represents a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
  • R 2 has the meaning given above
  • Organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or Hexamethylphosphoramide. It is also possible to use mixtures of the solvents.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene
  • hydrocarbons such as benzene
  • carboxylic acid-activating reagents for the purposes of the present invention are carbodiimides such as, for example, diisopropylcarbodiimide,
  • bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiper
  • Thionyl chloride is also suitable.
  • Preferred carboxylic acid activating reagents are carbonyldiimidazole (CDI) and thionyl chloride.
  • carboxylic acid activating reagents are compounds which can convert the carboxylic acid function into the corresponding carboxylic acid halide, e.g. Thionyl chloride.
  • the carboxylic acid reactivating reagent is used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to the reflux temperature, preferably in a range from -78 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • anemia such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal failure, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
  • anemia such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal failure, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
  • the application is preferably oral, transdermal or perenteral. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rhEPO known from the prior art.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin
  • Erythropoietin sensitizers are compounds which are capable of influencing the effect of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are also orally active, which makes therapeutic use with the exclusion or reduction of known side effects significantly improved and simplified at the same time.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemias, preferably severe anemias such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, as a result of which the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention thus furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general formula (I) according to the invention together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for
  • Stimulation of erythropoiesis in particular for the purposes of prophylaxis and / or treatment of anemia, such as e.g. Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • anemia such as e.g. Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • the CD34-positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
  • the CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Techno- logies Inc. resuspended. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3
  • the cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v ⁇ aCl solution for 15 min
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally, subcutaneously or by os.
  • Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
  • test substances administered according to the present invention lead to a significant increase in the hematocrit.
  • the new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be in a concentration of about 0.5 to
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, for example when used of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • the mixture is stirred for 10 minutes at -5 ° C., 30 minutes at room temperature, diluted with dichloromethane, washed 3 times with 1N hydrochloric acid, with water / sodium hydrogen carbonate solution and again water and dried.
  • the solution is implemented directly without further purification.
  • a third of the dichloromethane solution from Example 1A is diluted to 15 ml and 142.5 mg (1.05 mmol) of salicylamide are added. Solution occurs first, then colorless crystals precipitate. It is stirred overnight, suction filtered and washed with ethanol. 120 mg of crystals with a melting point of 212-213 ° C. are obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere werden 5-Methyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I) und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.

Description

SUBSTITUIERTE 5-METHYLDIHYDROPYRIDAZINONE UND IHRE VERWENDUNG IN DER PROPHYLAXE UND/ODER DER BEHANDLUNG VON ANÄMIEN
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von substituierten 5-Methyldihydro- pyridazinonen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. Des Weiteren werden neue substituierte 5-Methyldihydro- pyridazinone und ihre Herstellung beschrieben.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet.
Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine
Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren
Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter
Verlag, Seite 59 ff., Stichwort „Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5,
1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organfunktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z.B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio- logie (z.B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranärnie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des Weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch über- mäßigen Blutverlust (z.B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Ery- throzytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort
„Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort „Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahlreiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im Allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli- kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte- stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf- schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Ablagerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muss mit einer Thrombo- phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, dass rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so dass es als Antianämikum in der Therapie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muss daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub- cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer
Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, „Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe „Epoetin alfa" und „Epoetin beta"). Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung sowohl aus dem Stand der Technik an sich bekannter als auch neuer Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die substituierten 5-Methyldihydro- pyridazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, ( -Cö^Alkyl, Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für ( -C^-Alkyl steht,
R für Reste der Formeln
steht,
oder aber
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C_-C6)-Alkyl, ( -Cö^Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl und (C6-C1o)-Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert ist,
oder aber
R für (C6-C_o)-A_yl, (Cö-C^-Aryloxy, (C6-C1o)-Arylthio, Dihydropyridinon oder für einen gegebenenfalls benzokondensierten 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Halogen, (C3-C6)-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Carboxyl oder durch mono-, di-, oder trihalogensubstituiertes Phenoxy-substituiertes ( -Ce)- Alkyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (Ct-C^-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C6- Cι.o)-Arylcarbonyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
woπn
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (d-Cö^Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkoxy oder (Cι-C6)- Alkyl substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (Ci-Cio)- Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, (C_-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C6)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (C.-C^-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C1o)-Aryl substituiert ist,
oder
(C1-C10)-Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten, gegebenenfalls auch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder einem Rest -NR10 als Ringglied substituiert ist,
worin
R »ιιoυ Wasserstoff, Phenyl oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Trifluor- methyl, (d-C6)-A_kyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, (d-C8)-Alkoxy, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NRπR12,
woπn
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, (C6-C1o)-Arylcarbonyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten, oder (C6-C10)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (d-C6)- Alkyl, (C_-C6)- AUkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 und -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C6-Cιo)-Aιyl oder (d-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (Ci-Cβ)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (d-C4)-Alkoxy oder (C2-C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-do)-Aryl substituiert ist,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutions- muster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstόffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen A inen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropyla in, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmo holin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C -C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-Cιn)-Aryl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(d-do Alkyl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
(d-C )-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cj-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Meth- oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxy- carbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cj-C6)-Acyl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
(C -C6)-Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl. Ein 5- bis 6-ghedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N oder einem Rest der Formel -NH steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder hnidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt verwendet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (J),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (d-C4)-Alkyl steht,
R für Reste der Formeln
steht, oder aber
R für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C_-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-
Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, oder Brom substituiert sind,
oder aber
R für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon, Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe:
Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C_-C )- Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (C_- C )-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Benzoyl und einem Rest der Formel
-NR3R4,
woπn
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (d-C3)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkyl oder (d-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber für (d-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (d-G -Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C4)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
R9 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder
(d-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, P Phheennyyll,, NNaapphhttlhyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
worin
Rιυ Wasserstoff , Phenyl oder (d-C3)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR1 *R12, worm
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
woπn
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C4)-Acyl,
(Cj-C )- Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C_-C4)- Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder (d-C4)- Alkyl bedeuten,
oder R13 oder R14 (C_-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder aber
R für (C2-C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
und ihre Tautomeren und deren jeweilige Salze.
Besonders bevorzugt für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien verwendet werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (d-C3)-Alkyl steht,
R für Reste der Formeln
steht,
oder aber
R für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (d-C4)- Alkyl, (C.-C )-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
oder aber
R2 für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon, Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Tri- fluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl imd einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C_-C4)-Alkyl oder (d-C4)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (d-C.)-Alkyl oder (C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber
R für (d-C7)- Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Acetoxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9, ~
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C )-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder (C1-C7)- Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff , Phenyl oder (d-C3)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (d-C3)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (C_- C4)-Alkoxy, (d-C3)-A_koxycarbonyl,. Carboxyl und einem Rest der Formel
-NRπR12,
woπn
Rn und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (d-C4)- Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
woπn R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C_-C3)-Acyl oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (C_-C3)- Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, (d-C3)-Alkoxy- carbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder (d-C3)- Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (d-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder aber
R für Vinyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweiligen Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe, die in der Tabelle A aufgeführt sind: TabeUe A.¬
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen und die neuen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R2-CO-T (πi), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet,
in inerten Lösemitteln, im Fall der Carbonsäure (T = OH) in Anwesenheit von carbonsäureaktivierenden Reagenzien, umsetzt werden,
oder
[B] im Fall, dass R2 für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R2-N=C=O (IV), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
direkt in inerten Lösemitteln umgesetzt werden,
oder zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Diphosgen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden und in einem zweiten Schritt mit Aminen der allgemeinen Formel (VI)
H2N-R2 (VI), in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: [A]
[A]
[B]
[B]
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen.
Als carbonsäureaktivierende Reagenzien im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid,
Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimemylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxa- zoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propan- phosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(di- methylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphenylester- amid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Ebenfalls geeignet ist Thionylchlorid. Bevorzugte carbonsäureaktivierende Reagenzien sind Carbonyldiimidazol (CDI) und Thionylchlorid. Als carbonsäureaktivierende Reagenzien geeignet sind darüber hinaus Verbindungen, welche die Carbonsäurefunktion in das entsprechende Carbon- säurehalogenid umwandeln können, so z.B. Thionylchlorid.
Das carbonsäurereaktivierende Reagenz wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen
Formel (III) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind dem Fachmann teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. z.B. EP 122 494]. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) sind den Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erl_rankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Patienten, d.h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-
Sensitizer. Als „Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, dass die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluss oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur
Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV- Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken. A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Allgemeine Testmethoden
a) Testbeschreibung (in vitro)
Zeilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifttgiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d=1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0,9 % Methylzellulose, 30 % Kälberserum, 1 % Albumin (Rind), 100 μM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Techno- logies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3
(Interleukin-3) und 0-10 μM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μLNertiefung (Mikrotiterplatt mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5 % CO2 / 95 % Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0,9 % w/v ΝaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei
600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9 % w/v ΝaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 μl der Zellsuspension zu 10 μl Benzidin- Färbelösung (20 μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30 μl H2O2 und 60 μl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt. Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter
Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die thera- peutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösungsmitteln und oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungsbeispiele
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
6-(4-Isocyanatophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
1,2 g (5 mmol) 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden mit 2,14 g (10 mmol) 1,8-Bisdimethylamino-naphthalin in 15 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. Es wird bei -5°C eine Lösung von 1,02 g (3,5 mmol) Chlor- kohlensäuretrichlormethylester in 10 ml Dichlormehan zugetropft. Es wird 10 Minuten bei -5°C, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, 3 mal mit 1 N Salzsäure, mit Wasser / Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Herstellung der Wirkstoffe
Beispiel 1
N-[4-(4-Methyl-l,4,5,6,-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-phenyl]-N'-(2- aminocarbonylphenyl)-harnstoff
Ein Drittel der Dichlormethan-Lösung aus Beispiel 1A werden auf 15 ml verdünnt und mit 142,5 mg (1,05 mmol) Salicylamid versetzt. Zuerst tritt Lösung ein, dann fallen farblose Kristalle aus. Es wird über Nacht gerührt, abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Man erhält 120 mg Kristalle vom Schmelzpunkt 212-213°C.
Beispiel 2
3-Chlor-N-[4-(4-memyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahy-ho-pyrida__in-3-yl)-phenyl]-benzamid
Zu einer Lösung von 101 mg (0,5 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihy- dro-2H-pyridazin-3-on in 2 ml DMF gibt man 175 mg (1,0 mmol) 3-Chlor-benzo- ylchlorid und rührt 90 Minuten bei 20°C. Nach Zugabe von 5 ml einer 0,25 M ΗC1- Lösung lässt man über Nacht bei 4°C stehen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, 0,5 M NaOΗ und erneut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 87 mg (51 %) Rf = 0,46 (EtOAc/Cyclohexan/HOAc 5:5:1).
Beispiel 3
Cycloheptancarbonsäure [4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)- phenyl]amid
Zu einer Lösung von 75 mg (0,53 mmol) Cycloheptancarbonsäure und 71 mg (0,35 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on in 1,4 ml DMF gibt man bei 0°C eine Lösung von 80 mg (0,42 mmol) EDC Ηydrochlorid und 51 mg (0,42 mmol) DMAP in 1,2 ml DMF. Man rührt 60 Minuten bei dieser
Temperatur und 16h bei 20°C. Nach Zugabe von 5 ml 1 M ΗCl-Lösung wird mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M NaOΗ und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Na2SO4, engt ein und entfernt Lösungsmittelspuren im Hochvakuum. Ausbeute: 103 mg (89 %)
Rf = 0,47 (EtOAc/Cyclohexan/HOAc 5:5:1).
Beispiel 4
l-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)- phenylj-harnstoff
Zu einer Lösung von 50 mg (0,25 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihy- dro-2H-pyridazin-3-on in 3 ml DMF gibt man einen Tropfen Triethylamin und 51 mg (0,34 mmol) 4-Methoxyphenyl-isocyanat und rührt 16 h bei 20°C. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigester und Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 83 mg (92 %) Rf = 0,29 (EtOAc/Cyclohexan/HOAc 5:5:1).
Beispiel 5
l,3-Bis-[4-(4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-ρyridazin-3-yl)-ρhenyl]-harnstoff
Eine Lösung von 150 mg (0,74 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 2H-pyridazin-3-on und 120 mg (0,74 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol in 15 ml abs.
Toluol wird 16 h refluxiert. Man lässt abkühlen und gibt das Gemisch auf 10 ml
Wasser und lässt abkühlen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 97 mg (61 %) Rf = 0,23 (EtOAc/Cyclohexan/ΗOAc 7:2: 1).
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 bis 5 werden die in den folgenden Tabellen 1, 2, 3, 4 und 5 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Bei den Strukturen,
die den oder die Reste ^N^ beinhalten, ist stets eine j_j -Funktion gemeint. Tabelle 1 33
Tabelle 1 ko
Tabelle 2 «|1
Tabelle 3 W
Tabelle 3 <*3
Tabelle 4 H
Tabelle 4 k$
Tabelle 4 t
Tabelle 4 k
Tabelle 4 8
Tabelle 4 iß
Tabelle 4 SO
Tabelle 4 51
Tabelle 4 S
Tabelle 4 53
Tabelle 4 5(.
Tabelle 4 55
Tabelle 4 u
Tabelle 4 5*
Tabelle 4 58
Tabelle 4 59
Tabelle 4 60
Tabelle 4 (Λ
Tabelle 4
Tabelle 4 63
Tabelle 4 6
Tabelle 4 65
Tabelle 4 66
Tabelle 4 6*
Tabelle 4 62
Tabelle 4 69
Tabelle 4 *0
1
Tabelle 4
Tabelle 4 τi
Tabelle 4 *3
Tabelle 4 %
Tabelle 4 ?5
Tabelle 5 ?6
Tabelle 5 ??
Tabelle 5 78
Tabelle 5 79
Tabelle 5 90
Tabelle 5 «1
Tabelle 5 s
Tabelle 5 83
Tabelle 5 βl*
Tabelle 5 85
Tabelle 5 36
Tabelle 5 8*

Claims

Patentansprttche
Nerwendung von substituierten 5-Methyldihydropyridazinonen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und flir Wasserstoff, (C_-C6)- Alkyl, Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (CrC^-Alkyl steht,
R für Reste der Formeln
steht, oder aber
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (Ci-Cβ)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, ( -
C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl und (C6-C10)-Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert ist,
oder aber
R2 für (C6-Cιo)-Aιyl, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Arylthio, Dihydro- pyridinon oder für einen gegebenenfalls benzokondensierten 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Halogen, (C3-C6)-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Carboxyl oder durch mono-, di-, oder trihalo- gensubstituiertes Phenoxy-substituiertes (C.-CÖ)- Alkyl, Phenoxy,
(CrC6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (CÖ- O)- Arylcarbonyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
woπn
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden,' durch (Q-Cό -Alkoxy oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (Cι-Cιo)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, (Q-Ce)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl,
(C_-C6)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
wonn
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C1o)-Aryl substituiert ist,
oder
(C_-C_o)-Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-
Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten, gegebenenfalls auch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder einem Rest -NR10 als Ringglied substituiert ist,
worin
R .1i0υ Wasserstoff, Phenyl oder (C_-C6)-Alkyl bedeutet, wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis { dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, (C -C6)- Cycloalkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C_-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, (C_-C8)-Alkoxy, (CrC^-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NRnR12,
worin
R11 und R12, gleich oder veschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch (Cö- o)-
Aryl substituiert sind, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (CrC6)- Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Arylcarbonyl oder ( -C^-Acyl bedeuten,
oder (Cö-C^-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, ( -Ce)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 und -SO2- R17R18,
wonn
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden, sind und
Wasserstoff, (Cö-C^-Aryl oder (Q-CÖ)- Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert sein kann,
oder aber
R2 für ( -G -Alkoxy oder (C -C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-Cιo)-Aryl substituiert ist,
und ihrer Tautomeren sowie deren jeweilige Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
Nerwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen
Formel (I) A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C_-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht,
oder aber
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (d-C4)- Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, oder Brom substituiert sind, oder aber
R2 für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon, Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C_-C4)- Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl,
Benzoyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (d-C4)-
Alkyl oder (C1-C3)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch
Phenyl substituiert sind, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis zwei- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (d-C )-
Alkyl oder (C_-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (Ci-Cs)- Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C4)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
worin R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
R9 Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder
(d-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff , Phenyl oder (d-C3)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (d-C6)-Alkoxy, (d-C4)-
1 1 1
Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR R ,
woπn
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind, oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C )- Acyl, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxy- carbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasser- stoff, Phenyl, Naphthyl oder (C C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (d-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder aber
R »2 für (C2-C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
Nerwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei in der oben genannten allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (d-C3)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht,
oder aber R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (d-C )-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl,
Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
oder aber
R für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon,
Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (d-C )-Alkoxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
woπn
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C )- Al yl oder (d-C4)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (d-C3)-Alkyl oder (d- C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber •y für (d-C7)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-A_koxycarbonyl, Carboxyl, Acetoxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
woπn
R5, R , R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene
Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder
(d-C7)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
woπn
R .1ι0υ Wasserstoff , Phenyl oder (d-C3)- Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (d-C3)- Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (C.-C4)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NRπR12,
woπn
Rn und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung vvoonn 1 R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (d-C4)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C3)- Acyl oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (d-C_)-Alkyl,
(d-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder (d-C3)- Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (d-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder aber
R für Vinyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
4. Nerwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arznei- mitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Νieren- insuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIN-
Patienten.
5. Nerwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel oder Zusammensetzungen peroral appliziert werden.
7. 5-Methyldihydropyridazinone mit folgender Struktur:
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein 5-Methyl-dihydropyridazinon der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
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