EP1216216A1 - Verfahren zur friedel-crafts-alkylierung organischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur friedel-crafts-alkylierung organischer verbindungen

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Publication number
EP1216216A1
EP1216216A1 EP00969265A EP00969265A EP1216216A1 EP 1216216 A1 EP1216216 A1 EP 1216216A1 EP 00969265 A EP00969265 A EP 00969265A EP 00969265 A EP00969265 A EP 00969265A EP 1216216 A1 EP1216216 A1 EP 1216216A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microreactor
alkylation
particularly preferably
compounds
alkylated
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00969265A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kai Fabian
Joeran Stoldt
Hanns Wurziger
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1216216A1 publication Critical patent/EP1216216A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2/00—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms
    • C07C2/54—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms by addition of unsaturated hydrocarbons to saturated hydrocarbons or to hydrocarbons containing a six-membered aromatic ring with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C2/64—Addition to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C2/66—Catalytic processes
    • C07C2/70—Catalytic processes with acids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00835—Comprising catalytically active material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00905—Separation
    • B01J2219/00916—Separation by chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects

Definitions

  • the present invention relates to processes for Fhedel-Crafts alkylation of organic compounds and alkylation microreactors for carrying out these processes.
  • Another object was to provide an apparatus for performing this method.
  • This object is achieved according to the invention by providing new processes for Friedel-Crafts alkylation of organic compounds in which the organic compound in liquid or dissolved form in the presence of a catalyst in liquid or dissolved form with an alkylating reagent in liquid or dissolved form in at least one microreactor is mixed, reacted during a residence time and the alkylated organic compound is isolated from the reaction mixture. -? -
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume ⁇ 100 ⁇ l in which the liquids and / or solutions are mixed intimately at least once.
  • the volume of the microreactor is preferably ⁇ 10 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 1 ⁇ l.
  • a microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is very particularly preferably a static micromixer, as described in WO 96/30113, which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are preferably mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably from 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably from 30 ⁇ m to 400 ⁇ m.
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through them at a flow rate of 0.1 ⁇ l / min to 10 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
  • the microreactor can preferably be tempered.
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the organic compounds, catalysts and alkylation reagents or their solutions and the working up of this reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the processes according to the invention depends on various parameters, such as the reactivity of the organic compounds, catalysts and alkylation reagents used, the desired degree of alkylation or the temperature. It is possible for a person skilled in the art to adapt the dwell time to these parameters and thus to achieve a timely response.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor if appropriate in the microreactor and the residence zone, is preferably ⁇ 3 hours, preferably ⁇ 1 hour.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in parallel or in series. The result of this is that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components of the alkylation reaction used are converted almost completely to the desired alkylated organic compound (s).
  • the number and the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) are varied in such a way that the residence zone is lengthened, so that here too, with an increased flow rate, an almost complete conversion to the desired alkylated one or more organic compounds) is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the system used can also be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
  • the processes according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the materials used for the construction of the microreactor, possibly the residence zone, and further constituents, such as, for example, connections and seals, and the physical properties of the solutions used and / or Liquids is limited.
  • the processes according to the invention are preferably carried out at a temperature of from -90 to +150 to ° C, particularly preferably from -20 to +100 ° C, very particularly preferably from -10 to +80 ° C.
  • the processes according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. They are preferably carried out continuously.
  • the course of the alkylation reaction in the processes according to the invention can be followed and, if necessary, regulated using the various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by gas chromatography, and, if appropriate, regulated.
  • the alkylated organic compounds can also be isolated by the various methods known to the person skilled in the art.
  • the alkylated product (s) is / are preferably isolated from the reaction mixture by extraction, preferably with an organic solvent or by precipitation, preferably with an organic solvent and / or water, particularly preferably with water.
  • Aromatic or heteroaromatic compounds are preferably used as organic compounds. These aromatic or heteroaromatic compounds include both monocyclic and polycyclic compounds, as well as compounds which have a monocyclic and / or polycyclic, homo- or heteroaromatic basic structure or a partial structure, e.g. in the form of substituents.
  • aromatic compounds are benzene, naphthalene, azulene, anthracene, phenanthrene, pyrene, fluorene, quinones such as ortho and para-benzoquinone, naphthoquinones, flouronones, anthrones, phenanthrones, anthraquinones and / or their derivatives, in particular their alkyl, derivatives used.
  • Particularly preferred heteroaromatic compounds are oxygen-containing, heteroaromatic compounds and / or their derivatives, very particularly preferably furans, such as, for example, benzanellated furans, dibenzofurans, dibenzodioxanes, pyrylium cations and benzopyranones.
  • nitrogen-containing, heteroaromatic compounds and / or their derivatives such as, for example, pyrroles, pyrazoles, imidazoles, triazoles, tetrazoles, pyridines, pyrazines, pyrimidines, pyridinium salts, triazines, tetrazines, pyridine-N-oxides, benzanellated pyrroles , such as indoles, carbazoles, benzimizazoles or benzotriazoles, phenanzine, quinolines, isoquinolines, cinnolines, quinazolines, quinoxalines, phenanthroline, bipyridyls and their higher homologues, acridines, acridones, and / or pyrene.
  • pyrroles such as, for example, pyrroles, pyrazoles, imidazoles, triazoles, tetrazoles, pyridines, pyr
  • Sulfur-containing, heteroaromatic compounds and / or their derivatives such as, for example, thiophenes, benzanellated thipophenes, in particular benzothiophenes or dibenzothiophenes, and also acenaphthylenes, thiazoles, isothiazoles, biphenylenes, purines, benzothiadiazoles, oxazoles and / or
  • organometallic compounds whose organic partial structure can be alkylated by a Friedel-Crafts alkylation.
  • organometallic compounds are metallocenes of metals in the fourth to eighth subgroup of the periodic table, very particularly preferably metallocenes of metals in the fourth to eighth subgroup of the periodic table with at least one cyclopentadienyl ligand in the processes according to the invention.
  • alkylation reagents are olefins, particularly preferably ethene, propene, dodecene or linear olefins with a chain length of 20 to 30 carbon atoms, alkyl halides, particularly preferably methyl chloride, methyl iodide, ethyl chloride, isopropyl chloride, tert-butyl chloride, benzyl chloride or cyclohexyl chloride, alcohols, ethers, esters inorganic and organic acids, epoxides, aldehydes, ketones, thiols, dialkyl sulfates, alkyl p-tolyl sulfonates, trifluoromethanesulfonic acid or their esters, aliphatic diazo compounds and / or trialkyloxonium t
  • the organic compounds, alkylation reagents and catalysts used are either themselves liquid or are in dissolved form. If these compounds are not themselves already in liquid form, they must therefore be used in a suitable one before carrying out the processes according to the invention
  • Solvent are dissolved.
  • Preferred solvents are halogenated hydrocarbons, particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or 1, 1, 2,2-tetrachloroethane, paraffins, particularly preferably hexane or ligroin, ether, particularly preferably diethyl ether, acid amides, particularly preferably N, N-dimethylformamide, nitriles, particularly preferably acetonitrile, carbon disulfide, nitroaliphatics, particularly preferably nitromethane, nitroaromatics, particularly preferably nitrobenzene or mixtures thereof.
  • Ionic liquids which are liquid eutectics at room temperature are also preferably used as solvents.
  • Particularly preferred ionic liquids are N-butyl-N-methylimidazolium tetrachloroaluminate, N-ethyl-N-methylimidazolium tetrachloroaluminate, N-ethyl-N-methylimidazolium tetrafluoroborate, N-alkylated pyridinium imidazolium salts, in particular their tetrafluoro or hexafluorobluoro or hexafluorobluorobluorobluoroborate or their tetrafluoro or hexafluoroborate or hexafluoroborate or especially their tetrafluoro or hexafluoroborate or hexafluorobluorobluoride or especially their tetrafluoro or hexafluoroborate or their te
  • the molar ratio of organic compound to alkylation reagent used in the processes according to the invention depends on the one hand on the reactivity of the organic compounds, catalysts and alkylation reagents used and on the other hand on the desired degree of alkylation.
  • the degree of alkylation itself depends on a number of other parameters, such as the concentration of the reagents used, e.g. Temperature, type of catalyst or residence time. It is possible for the person skilled in the art to adapt the various parameters to the respective alkylation reaction in such a way that the desired single or multiple alkylated product is obtained.
  • the molar ratio of organic compound to alkylating reagent is preferably 1 to 10, preferably 1, 1 to 2 and particularly preferably 1, 2 to 1, 5 for the preparation of a mono-alkylated compound.
  • All catalysts known to the person skilled in the art and suitable for Friedel-Crafts alkylations can be used as catalysts in the processes according to the invention.
  • Lewis acids are preferably also used as catalysts, if appropriate also dissolved in ionic liquids, protonic acids, ionic liquids, organometallic catalysts and / or mixtures thereof.
  • catalysts chloroacetic acid, trifluoroacetic sigklad, trifluoromethanesulfonic anhydride, dihalogenated phosphoric, sulfuric, hydrochloric, phosphoric, sulfonic acids, very particularly preferably alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic acid or arylsulfonic acid, iron trihalides, tin tetrachloride, aluminum halides, alkylaluminum halides, boron trihalides, ionic liquids, which at Eutectics which are liquid at room temperature, such as, for example, N-butyl-N-methylimidazolium tetrachloroaluminate, N-ethyl-N-methylimidazolium tetrachloroaluminate, N-ethyl-N-methylimidazolium tetrafluoroborate or N-alkylated pyridinium imidazolium
  • the amount of the catalyst used in the process according to the invention is preferably between 0.1 and 110 mol%, particularly preferably between 1 and 100 mol%, based on the amount of organic compound used.
  • Another object of the invention is an alkylation microreactor for carrying out the process according to the invention.
  • This alkylation micro-reactor has at least one mixing element and optionally a residence zone and its volume, without the volume of the residence zone, is preferably ⁇ 10 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 1 ⁇ l.
  • the alkylation microreactor is a static micromixer. In a further preferred embodiment of the alkylation microreactor, it has a residence zone which is a capillary which is connected to an outlet of the alkylation microreactor.
  • the capillary is preferably a temperature-controllable capillary.
  • the alkylation microreactor itself can likewise preferably be temperature-controlled.
  • the risk to humans and the environment from chemicals being released is considerably reduced. Furthermore, the risk of explosion in the case of very strongly exothermic alkylation reactions is reduced, inter alia, by an improved mass and heat transport compared to conventional systems.
  • An official approval according to the BlmschG (BGBI. I No. 71 of October 26, 1998 p. 3178) for the operation of systems for the implementation of the method according to the invention is therefore much easier to obtain.
  • the processes according to the invention can be carried out continuously. As a result, they can be carried out more quickly and more cost-effectively than conventional methods, and it is possible to produce any amounts of the alkylated organic compounds without great expenditure on measurement and control.
  • the course of the alkylation reaction can be regulated very quickly in the process according to the invention.
  • the alkylation of organic compounds by the processes according to the invention also enables better control over the reaction time and reaction temperature than is possible in the conventional processes.
  • the proportion of mono-alkali products can be increased compared to double and triple-alkali products.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system. The alkylated organic products can thus be obtained in very good and reproducible yields.
  • the total pressure loss across all 11 mixing stages was approx. 1000 Pa.
  • the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connector component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.25 mm and a length of 0.9 m.
  • the static micromixer and the Teflon capillary were tempered in a double-jacket vessel filled with ethanol and thermostated at 0 ° C.
  • a 20 ml polypropylene syringe was filled with a mixture of 4 ml (0.045 mol) benzene and 5 ml cyclohexene and a 1 ml glass syringe with a metal tip was filled with 1 ml (0.019 mol) 96% sulfuric acid.
  • the contents of both syringes were then transferred to the static micromixer using a metering pump (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA). The flow rate was set at 10 ul / min.
  • the mixed reaction solution was stirred into a beaker with 50 ml of water.
  • the system of static micromixer and Teflon capillary was then rinsed first with 10 ml of water and then with 10 ml of dichloromethane.
  • the combined liquid phases were then extracted three times with 20 ml dichloromethane each time.
  • the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. 8.3 g (corresponding to 58% of the theoretical yield) of a colorless oil were obtained, which crystallized out at a temperature of ⁇ 20 ° C. in the form of white crystals.
  • the content of simply alkylated product (3) was 50 by a combined GC-MS analysis Area% of the chromatogram determined. In addition, 20 area% of cyclohexene and 5 area% of double-alkylated products were detected.

Landscapes

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Friedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen sowie Alkylierungsmikroreaktoren zur Durchführung dieser Verfahren.

Description

VERFAHREN ZUR FRIEDEL-CRAFTS-ALKYLIERUNG ORGANISCHER VERBINDUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Fhedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen sowie Alkylierungsmikroreaktoren zur Durchführung dieser Verfahren.
Die Friedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Friedel-Crafts-Alkylierungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen, zum anderen verlaufen Friedel-Crafts-Alkylierungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BlmSchG (BGBI. I Nr.71 vom 26. 10. 1998 S. 3178) für das Betreiben von Anlagen zur Friedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein neues Verfahren zur Friedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen zur Verfügung zu stel- len, welches in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für
Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar ist. Eine weitere Aufgabe bestand darin, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens zur Verfügung zu stellen.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt erfindungsgemäß durch das Bereitstellen neuer Verfahren zur Friedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen, bei denen die organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form in Gegenwart eines Katalysators in flüssiger oder gelöster Form mit einem Alkylie- rungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikrore- aktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die alkylierte organische Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird. - ? -
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 100 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors < 10 μl, besonders bevorzugt < 1 μl. Ein Mikroreaktor wird bevorzugt aus dün- nen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen-hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt.
Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen vorzugsweise durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 μm bis 400 μm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,1 μl/min bis 10 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der organischen Verbindungen, Katalysatoren und Alkylierungs- reagenzien bzw. deren Lösungen und der Aufarbeitung dieser Reaktionslö- sung zur Analyse bzw. Isolierung der/des gewünschten Produkte(s).
Die erforderliche Verweilzeit in den erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindungen, Katalysatoren und Alkyiierungsreagenzien, dem gewünschten Grad der Alkylierung oder der Temperatur. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen op- timalen Reaktionsverlauf zu erzielen. Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 3 Stunden, vorzugsweise < 1 Stunde.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr, parallel oder in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Alkylierungsreaktion nahezu vollständig zu der/den gewünschten alkyiierten organischen Verbindungen) umgesetzt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilstrecke verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine nahezu vollständige Umsetzung zu der/den gewünschten alkyiierten organischen Verbindungen) erreicht wird.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann auch durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, ggf der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verfahren bei einer Temperatur von -90 bis +150 bis °C, besonders bevorzugt -20 bis +100 °C, ganz besonders bevorzugt von -10 bis +80 °C durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise werden sie kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren zur Friedel-Crafts- Alkylierung organischer Verbindungen ist es erforderlich, daß die Alkylie- rungsreaktion in homogener flüssiger Phase durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopfen.
Der Reaktionsverlauf der Alkylierung in den erfindungsgemäßen Verfahren kann mit den verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt gaschromatogra- phisch verfolgt und gegebenenfalls geregelt.
Die Isolierung der alkyiierten organischen Verbindungen kann ebenfalls nach den verschiedenen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Vorzugsweise wird/werden das/die alkylierte(n) Produkte durch Extraktion, vorzugsweise mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Fällung , vorzugsweise mit einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser, besonders bevor- zugt mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als organische Verbindungen können in den erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktionen bekannten organischen Verbindungen eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden als organische Verbindungen aromatische oder heteroaromatische Verbindungen eingesetzt. Diese aromatischen oder heteroaromatischen Verbindungen umfassen sowohl monocyclische als auch poly- cyclische Verbindungen, sowie Verbindungen, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches, homo- oder heteroaromatisches Grundagerüst oder eine Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen.
Als aromatische Verbindungen werden besonders bevorzugt Benzol, Naphthalin, Azulen, Anthracen, Phenanthren, Pyren, Fluoren, Chinone wie z.B. ortho und para-Benzochinon, Naphthochinone, Flourenone, Anthrone, Phen- anthrone, Anthrachinone und/oder deren Derivate, insbesondere deren Alkyl- derivate eingesetzt. Als heteroaromatische Verbindungen werden besonders bevorzugt sauer- stoffhaltige, heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, ganz besonders bevorzugt Furane, wie z.B. benzanellierte Furane, Dibenzofurane, Dibenzodioxane, Pyryliumkationen, Benzopyranone eingesetzt. Ebenfalls be- sonders bevorzugt sind stickstoffhaltige, heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, wie z.B. Pyrrole, Pyrazole, Imidazole, Triazole, Te- trazole, Pyridine, Pyrazine, Pyrimidine, Pyridiniumsalze, Triazine, Tetrazine, Pyridin-N-oxide, benzanellierte Pyrrole, wie z.B. Indole, Carbazole, Benzimi- dazole oder Benzotriazole, Phenanzin, Chinoline, Isochinoline, Cinnoline, Chinazoline, Chinoxaline, Phenanthrolin, Bipyridyle und deren höhere Homologe, Acridine, Acridone, und/oder Pyren. Weiterhin besonders bevorzugt sind schwefelhaltige, heteroraromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, wie z.B. Thiophene, benzanellierte Thipophene, insbesondere Ben- zothiophene oder Dibenzothiophene sowie Acenaphthylene, Thiazole, Isothiazole, Biphenylene, Purine, Benzothiadiazole, Oxazole und/oder
Isoaxazole.
Ebenfalls bevorzugt werden als organische Verbindungen metallorganische Verbindungen eingesetzt, deren organische Teilstruktur durch eine Friedel- Crafts-Alkylierung alkyliert werden kann. Besonders bevorzugt werden als metallorganische Verbindungen Metallocene von Metallen der vierten bis achten Nebengruppe des Periodensystems, ganz besonders bevorzugt Metallocene von Metallen der vierten bis achten Nebengruppe des Periodensystems mit wenigstens einem Cyclopentadienylliganden in den erfindungsge- mäßen Verfahren eingesetzt.
Als Alkylierungsreagenzien können in den erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, Alkylierungsreagenzien eingesetzt werden. Vorzugsweise werden als Alkylierungsreagenzien Olefine, besonders bevorzugt Ethen, Propen, Dodecen oder lineare Olefine mit einer Kettenlänge von 20 bis 30 Kohlenstoffatomen, Alkylhalogenide, besonders bevorzugt Methylchlorid, Methyliodid, Ethylchlorid, Isopropylchlorid, tert- Butylchlorid, Benzylchlorid oder Cyclohexylchlorid, Alkohole, Ether, Ester anorganischer und organischer Säuren, Epoxide, Aldehyde, Ketone, Thiole, Dialkylsulfate, Alkyl-p-tolylsulfonate, Trifluormethansulfonsäure oder deren Ester, aliphatische Diazoverbindungen und/oder Trialkyloxoniumtetrafluoro- borate eingesetzt. Für die erfindungsgemäßen Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Verbindungen, Alkylierungsreagenzien und Katalysatoren entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern diese Verbindungen nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren in einem geeigneten
Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt haloge- nierte Kohlenwasserstoffe, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethan, Paraffine, besonders bevorzugt Hexan oder Ligroin, Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Säurea- mide, besonders bevorzugt N,N-Dimethylformamid, Nitrile, besonders bevorzugt Acetonitril, Schwefelkohlenstoff, Nitroaliphaten, besonders bevorzugt Nitromethan, Nitroaromaten, besonders bevorzugt Nitrobenzol oder deren Gemische eingesetzt.
Ebenfalls bevorzugt werden als Lösungsmittel ionische Flüssigkeiten eingesetzt, die bei Raumtemperatur flüssige Eutektika sind. Besonders bevorzugt werden als ionische Flüssigkeiten N-Butyl-N-methylimidazolium- tetrachloroaluminat, N-Ethyl-N-methylimidazolium-tetrachloroaluminat, N- Ethyl-N-methylimidazolium-tetrafluoroborat, N-alkylierte Pyridinium- imidazoliumsalze, insbesondere deren Tetrafluoroborate und/oder Hexafluo- rophosphate oder deren Gemische eingesetzt.
Das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu eingesetztem Alkylie- rungsreagens in den erfindungsgemäßen Verfahren hängt zum einen von der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindungen, Katalysatoren und Alkylierungsreagenzien ab, und zum anderen von dem gewünschten Grad der Alkylierung. Der Grad der Alkylierung selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. Temperatur, Art des Katalysators oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Al- kylierungsreaktion so abzustimmen, daß das gewünschte einfach oder mehrfach alkylierte Produkt erhalten wird.
Vorzugsweise beträgt das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu Alkylierungsreagenz 1 bis 10, vorzugsweise 1 ,1 bis 2 und besonders bevor- zugt 1 ,2 bis 1 ,5 für die Herstellung einer einfach alkyiierten Verbindung. Als Katalysatoren können in den erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für Friedel-Crafts-Alkylierungen geeigneten Katalysatoren eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden als Katalysatoren Lewis-Säuren gebenenfalls auch gelöst in ionischen Flüssigkeiten, Protonensäuren, ionische Flüssigkeiten, metallorganische Katalysatoren und/oder deren Gemische eingesetzt.
Besonders bevorzugt werden als Katalysatoren Chloressigsäure, Trifluores- sigsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, dihalogenierte Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, Sulfonsäuren, ganz besonders bevorzugt Alkylsulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure oder Arylsulfonsäure, Eisentrihalogenide, Zinntetrachlorid, Aluminiumhalogenide, Alkylaluminiumhalogenide, Bortrihalogenide, ionische Flüssigkeiten, die bei Raumtemperatur flüssige Eutektika sind, wie beispielsweise N-Butyl-N- methylimidazolium-tetrachloroaluminat, N-Ethyl-N-methylimidazolium- tetrachloroaluminat, N-Ethyl-N-methylimidazolium-tetrafluoroborat oder N- alkylierte Pyridinium-imidazoliumsalze, insbesondere deren Tetrafluoroborate und/oder Hexafluorophosphate, Antimonhalogenide, BeCI2, CdCI2, ZnCI2, GaCI3, BiCI3. TiCU, ZrCI4, VCI , Metallalkyle, Metallalkoxide, TiCI2(CH3)2, Pd(PPh3) , RuCI2(PPh3)2 oder Gemische aus diesen Katalysatoren eingesetzt.
Die Menge des eingesetzten Katalysators in den erfindungsgemäßen Verfahren beträgt vorzugsweise zwischen 0,1 und 110 Mol-%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 100 Mol-% bezogen auf die eingesetzte Menge an organischer Verbindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Alkylierungsmikroreaktor zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dieser Alkylierungsmikro- reaktor weist wenigstens ein Mischelement und gegebenenfalls eine Verweilstrecke auf und sein Volumen, ohne das Volumen der Verweilstrecke, beträgt vorzugsweise < 10 μl, besonders bevorzugt < 1 μl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Alkylierungsmikroreaktor ein statischer Mikromischer. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Alkylierungsmikroreak- tors weist er eine Verweilstrecke auf, die eine Kapillare ist, welche mit einem Auslaß des Alkylierungsmikroreaktors verbunden ist. Vorzugsweise ist die Kapillare eine temperierbare Kapillare.
Ebenfalls bevorzugt ist der Alkylierungsmikroreaktor selbst temperierbar.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert. Desweiteren wird unter anderem durch einen gegenüber herkömmlichen Systemen verbesserten Massen- und Wärmetransport die Gefahr einer Explosion bei sehr stark exothermen Alkylierungsreaktionen vermindert. Eine behördliche Genehmigung nach dem BlmschG (BGBI. I Nr.71 vom 26. 10. 1998 S. 3178) für das Betreiben von Anlagen zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist daher wesentlich einfacher zu bekommen. Besonders vorteilhaft ist auch, daß die erfindungsgemäßen Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden können. Hierdurch können sie im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren, schneller und kostengünstiger durchgeführt werden und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der alkyiierten organischen Verbindungen herzustellen. Der Reaktionsverlauf der Alkylierung ist in den erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell regelbar. Die Alkylierung organischer Verbindungen nach den erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht auch eine bessere Kontrolle über Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. So kann durch die Realisierung kurzer Reaktionszeiten der Anteil an einfach alkyiierten Produkten gegenüber zweifach und dreifach alkyiierten Produkten gesteigert werden. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Die alkyiierten organischen Produkte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispies erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den all- gemeien Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiel
Friedel-Crafts-Alkylierung von Benzol mit Cvclohexen:
(1) (2) (3)
Die Friedel-Crafts-Alkylierung von Benzol (1) mit Cyclohexen (2) erfolgte in einem statischen Mikromischer mit 11 integrierten Mischstufen (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) Jede einzelne Mischstufe hatte eine Baugröße von 0,8 mm x 0,8 mm x 0,6 mm und ein Volumen von 0,125 μl.
Der Gesamtdruckverlust über alle 11 Mischstufen betrug ca. 1000 Pa. Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck- HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon- Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,25 mm und einer Länge von 0,9 m verbunden. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden in einem mit Ethanol gefüllten, auf 0 °C thermostatierten Doppelmantelgefäß temperiert.
Es wurde eine 20 ml Polypropylen-Spritze mit einem Gemisch aus 4 ml (0,045 mol) Benzol und 5 ml Cyclohexen und eine 1 ml Glasspritze mit Metallaufsatz mit 1 ml (0,019 mol) 96%iger Schwefelsäure befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Durchflußgeschwindigkeit wurde dabei auf 10 μl/min eingestellt.
Zur Bestimmung der Ausbeute der alkyiierten Reaktionsprodukte wurde die durchmischte Reaktionslösung in ein Becherglas mit 50 ml Wasser eingerührt. Anschließend wurde das System aus statischem Mikromischer und Teflon-Kapillare zunächst mit 10 ml Wasser und anschließend mit 10 ml Dichlormethan gespült. Die vereinigten flüssigen Phasen wurden dann dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 8,3 g (entsprechend 58 % der theoretischen Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten, welches bei einer Temperatur von - 20 °C in Form von weißen Kristallen auskristallisierte. Der Gehalt an einfach alkyliertem Produkt (3) wurde durch eine kombinierte GC-MS-Analyse zu 50 Flächen-% des Chromatogramms bestimmt. Daneben wurden noch 20 Flä- chen-% Cyclohexen, sowie 5 Flächen-% an zweifach alkyiierten Produkten nachgewiesen.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Friedel-Crafts-Alkylierung organischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form in Gegenwart eines Katalysators in flüssiger oder gelöster Form, mit einem Alkylierungsreagenz in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die alkylierte organische Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 10 μl, vorzugsweise < 1 μl beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt 30 μm bis 400 μm aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,1 μl/min bis 10 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, ge- gebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 3 Stunden, vorzugsweise < 1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -90 bis +150 bis °C, vorzugsweise -20 bis +100 °C, besonders bevorzugt von -10 bis +80 °C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise gaschroma- tographisch verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird. 0
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß das alkylierte Produkt durch Extraktion oder Fällung aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
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13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsreagenzien Olefine, Alkylhalogenide, Alkohole, Ether, Ester anorganischer oder organischer Säuren, Epoxide, Aldehyde, Keto- ne, Thiole, Dialkylsulfate, Alkyl-p-tolylsulfonate, Trifluormethansuifonsäu- re oder deren Ester, aliphatische Diazoverbindungen und/oder Trialky-
20 loxoniumtetrafluoroborate eingesetzt werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu Alkylierungs- reagenz 1 bis 10, vorzugsweise 1 ,1 bis 2 und besonders bevorzugt 1 ,2 bis 1 ,5 für die Herstellung einer einfach alkyiierten Verbindung.
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15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Lewis-Säuren, gebenenfalls auch gelöst in ionischen Flüssigkeiten, Protonensäuren, ionische Flüssigkeiten, metallorganische Katalysatoren und/oder deren Gemische eingesetzt werden.
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16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen 0,1 und 110 Mol-%, bevorzugt zwischen 1 und 100 Moi-% des Katalysators bezogen auf die eingesetzte Menge an organischer Verbindung eingesetzt werden.
_
17. Alkylierungsmikroreaktor aufweisend wenigstens ein Mischelement und gegebenenfalls eine Verweilstrecke, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Alkylierungsmikroreaktors, ohne das Volumen der Verweilstrecke, < 10 μl, vorzugsweise < 1 μl beträgt.
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